氮杂环丁烷衍生物的硼酸酯的制作方法

技术特征：
1.式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，其中，环a选自苯基或5-10元杂芳基；每一个r1独立地选自卤素、cn、oh、nh2、c
1-6
烷基或c
1-6
杂烷基，其中所述c
1-6
烷基或c
1-6
杂烷基任选地被一个或多个选自卤素、oh或nh2的基团取代；n选自0、1、2、3、4或5；r2和r3分别独立地选自h或c
1-6
烷基；r4选自c
1-6
烷基；r5选自h或c
1-3
烷基；环d选自5-10元杂环基，其中所述5-10元杂环基至少被一个＝o取代；每一个r6独立地选自、卤素、oh、nh2、cooh、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
杂烷基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
杂烷基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自cooh、卤素、oh、nh2或sh的基团取代；m选自0、1、2、3、4或5。2.如权利要求1所述的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，其中环a选自苯基或5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基含有至少一个选自氮或硫的环原子；优选地，环a选自苯基、吡啶基或噻唑基；更优选地，环a选自苯基；任选地，其中结构单元选自优选地，结构单元选自更优选地，结构单元选自3.如权利要求1或2所述的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，其中每一个r1独立地选自卤素、cn、oh、nh2、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基，其中所述c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、oh或nh2的基团取代；优选地，每一个r1独立地选自卤素、cn、c
1-3
烷基或被一个或多个卤素取代的c
1-3
烷基；更优选
地，每一个r1独立地选自氟、氯、溴、碘、cn、c
1-3
烷基或被1、2或3个氟取代的c
1-3
烷基；进一步优选地，每一个r1独立地选自氟、cn或三氟甲基；最优选地，每一个r1独立地选自氟；任选地，其中n选自0、1或2；优选地，n选自1或2；更优选地，n选自2。4.如权利要求1-3中任一项所述的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，其中r2和r3分别独立地选自h或c
1-3
烷基；优选地，r2和r3分别独立地选自h；任选地，其中r4选自c
3-5
烷基；优选地，r4选自c4烷基；更优选地，r4选自异丁基；任选地，其中r5选自h或甲基；优选地，r5选自h。5.如权利要求1-4中任一项所述的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，其中环d选自5-10元杂环基，其中所述5-10元杂环基被一个＝o取代；优选地，环d选自5-10元杂环基，其中环d为更优选地，环d选自5-10元杂环基，其中环d为且所述5-10元杂环基的环原子中的杂原子只含有硼原子和氧原子；进一步更优选地，环d选自5元、6元或10元杂环基，其中环d为且所述5元、6元或10元杂环基的环原子中的杂原子只含有硼原子和氧原子；最优选地，环d选自任选地，其中结构单元为优选地，结构单元选自更优选地，其中结构单元选自进一步
cooh取代，或者r
c
与r
d
相互连接形成3-6元环；更优选地，r
a
、r
b
、r
c
或r
d
各自独立地选自氢或c
1-6
烷基，或者r
a
与r
b
相互连接形成3-6元环，或者r
c
与r
d
相互连接形成3-6元环；进一步优选地，r
a
、r
b
各自独立地选自氢或c
1-6
烷基，或者r
c
与r
d
相互连接形成5-6元环；再进一步优选地，r
a
、r
b
各自独立地选自氢或c
1-3
烷基，或者r
c
与r
d
相互连接形成苯基；最优选地，r
a
选自甲基，r
b
选自氢，或者r
c
与r
d
相互连接形成苯基；任选地，其中结构单元选自选自优选地，结构单元选自选自8.一种化合物i-1的结晶，其特征在于，在使用cu kα射线的x-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在6.00、11.98、17.88、20.88、21.48度处有衍射峰；优选地，以2θ角度表示在6.00、8.90、11.98、17.88、20.88、21.48、24.60、25.44度处有衍射峰；更优选地，以2θ角度表示在6.00、8.90、11.98、13.70、16.50、17.88、20.88、21.48、24.60、25.44度处有衍射峰；进一步优选地，以2θ角度表示在6.00、8.90、11.98、12.80、13.70、16.50、17.88、20.88、21.48、24.60、25.44、27.66、28.94、30.25度处有衍射峰，9.一种药物组合物，其包含如权利要求1-7中任一项所述的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体，和/或如权利要求8所述的化合物i-1的结晶。10.如权利要求1-7中任一项所述的所述的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，如权利要求8所述的化合物i-1的结晶，或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防或治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。

技术总结
本申请公开了一种氮杂环丁烷衍生物的硼酸酯化合物，具体地涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，以及其在制备用于治疗或预防多发性骨髓瘤的药物中的用途。预防多发性骨髓瘤的药物中的用途。预防多发性骨髓瘤的药物中的用途。


技术研发人员：熊剑 谢程 徐雄彬 陈新海 黎健 陈曙辉 张爱明 张喜全 田心
受保护的技术使用者：正大天晴药业集团股份有限公司
技术研发日：2019.08.02
技术公布日：2023/3/10