一种2,4,6-三取代嘧啶类化合物的制备方法及其应用与流程

1.本发明涉及一种2,4,6-三取代嘧啶类化合物的制备方法及其应用，属于药品生产技术领域。


背景技术：

2.米诺地尔，化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，是一种2,4,6-三取代嘧啶类有机化合物，呈白色或类白色结晶性粉；其用途是在降血压药物，用于顽固性、原发性或肾性高血压。
3.目前，有文献及专利报道：以氰乙酸甲酯和硝酸胍为原料，经过环合、氯化、氧化、缩合四步反应得到米诺地尔，总收率小于30％，且此方法使用的原料硝酸胍是火炸药原料，极易爆炸，存在严安全隐患，不易工业化生产，也有文献及专利报道：以2,4-二氨基-6-氯嘧啶为起始原料，先与过氧苯甲酸氧化后，再与哌啶缩合形成米诺地尔，其收率小于90％，纯度也有待提高。


技术实现要素：

4.针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种2,4,6-三取代嘧啶类化合物的制备方法及其应用，制备了高收率和高纯度的2,4,6-三取代嘧啶类化合物米诺地尔，该2,4,6-三取代嘧啶类化合物可用于制备治疗局部脱发的药物。
5.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种2,4,6-三取代嘧啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
6.(1)制备中间产物2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物：在冰浴条件下，将2,4-二氨基-6-氯嘧啶与3.5％wt稀盐酸搅拌混合至澄清，再升温至10～15℃，通入空气鼓泡并缓慢加入30％wt过氧化氢溶液，进行氧化反应，完全加入后，空气鼓泡反应4～5h，反应结束后，滴加亚硫酸钠溶液淬灭，再置于冰浴条件下，加入2％wt的氢氧化钠溶液中和至ph为7～8，降温至5℃，抽滤，冷纯水洗涤过滤，干燥，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物；
7.(2)制备米诺地尔粗品：将上述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物和哌啶混合，加入催化剂碱性离子液，搅拌加热至80～90℃，进行氮氧化反应，反应4～6h，降温至5℃，抽滤，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物粗品，即米诺地尔粗品；
8.(3)米诺地尔精制：将上述的米诺地尔粗品，先用丙酮和95％wt乙醇洗涤过滤，再用冷纯水洗涤过滤，干燥，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，即米诺地尔。
9.优选地，在步骤(1)中，所述2,4-二氨基-6-氯嘧啶与3.5％wt稀盐酸的重量比为1:7.5～7.7，3.5％wt稀盐酸的用量过小，不利于2,4-二氨基-6-氯嘧啶的氧化反应，不利于后续氧化反应；3.5％wt稀盐酸的用量过多，造成3.5％wt稀盐酸、氢氧化钠溶液的浪费，增加抽滤时间；另外用质量分数小于3.5％wt的稀盐酸，用量过大，增加抽滤时间；用质量分数小于3.5％wt的稀盐酸，用量需要减少，不利于2,4-二氨基-6-氯嘧啶的氧化反应，若增大该稀盐酸的用量，会造成氢氧化钠溶液的浪费；
10.所述2,4-二氨基-6-氯嘧啶与30％wt过氧化氢溶液的重量比1:1.1～1.4，30％wt过氧化氢溶液的用量过小，会发生2,4-二氨基-6-氯嘧啶不能完全被氧化，其的纯度和收率低；2,4-二氨基-6-氯嘧啶的量过多，造成2,4-二氨基-6-氯嘧啶的浪费。
11.优选地，在步骤(1)中，30％wt过氧化氢溶液的缓慢加入速度为5～10g/min。
12.优选地，在步骤(2)中，所述哌啶与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1～1.2:1，哌啶的用量过小，会发生2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物反应不完全，目标产物米诺地尔的纯度和收率低；哌啶的量过多，会造成过滤时间长，造成哌啶的浪费。
13.优选地，在步骤(2)中，所述碱性离子液为1-丁基-3-甲基咪唑锚氢氧化物([bmim]oh)或氢氧型n,n,n
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,n
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四甲基-n
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丁基胍离子液体([btmg]oh)的一种。
[0014]
优选地，在步骤(2)中，所述碱性离子液的用量为2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物的1.5～2％，碱性离子液的用量过小，会造成反应时间长或者反应不完全，影响目标产物米诺地尔的纯度和收率；碱性离子液的用量过多，会造成碱性离子液的浪费。
[0015]
优选地，在步骤(3)中，先用丙酮洗涤过滤2～3次后再用95％的乙醇洗涤过滤2～3次。
[0016]
其中，每次丙酮的用量为米诺地尔粗品重量的1.5～2倍。
[0017]
其中，每次95％的乙醇的用量为米诺地尔粗品重量的1～1.5倍。
[0018]
优选地，在步骤(3)中，所述冷纯水洗涤过滤1～2次。
[0019]
其中，每次冷纯水的用量为米诺地尔粗品重量的1倍。
[0020]
优选地，在步骤(1)和步骤(3)中，所述冷纯水的温度为0～6℃，冷纯水的温度高于这个温度，会造成米诺地尔的收率降低。
[0021]
本发明提供的一种2,4,6-三取代嘧啶类化合物为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，该2,4,6-三取代嘧啶类化合物可用于制备治疗局部脱发的药物。
[0022]
本发明的有益效果：本发明制备中间产物是以2,4-二氨基-6-氯嘧啶为原料，使用盐酸酸化为2,4-二氨基-6-氯嘧啶盐酸盐，以30％wt过氧化氢溶液为氧化剂，制备中间产物2,4-二氨基-6-氯嘧啶氧化物，以稀盐酸为溶剂、以双氧水为氧化剂，副产物为水，相对其他有机化合物更环保、价廉易得，纯化简单，中间产物产量高、收率高，为提高目标产物的产量奠定一定的基础；本发明由中间产物2,4-二氨基-6-氯嘧啶氧化物、哌啶、碱性离子液构成反应体系，可直接过滤得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物粗品，操作简单方便，便于后续粗品的精制；本发明依次采用丙酮和95％wt乙醇、冷的纯水进行洗涤目标产物粗品，操作简单、可控，提高目标产物的收率和纯度，收率可以达到96％，纯度可以达到99.9％；本发明制备2,4,6-三取代嘧啶类化合物米诺地尔的方法，原料价廉易得，生产工艺操作可控，安全环保，能够适用工业生产；本发明的2,4,6-三取代嘧啶类化合物可用于制备治疗局部脱发的药物。
具体实施方式
[0023]
为了对本发明作出更加清楚完整地说明，下面用具体实施例说明本发明，但并不是对发明的限制。
[0024]
实施例1 2,4,6-三取代嘧啶类化合物米诺地尔的制备方法
[0025]
具有步骤如下：(1)在冰浴条件下，向反应釜中加入3.5％wt稀盐酸542g，再加入2,
4-二氨基-6-氯嘧啶72.25g，搅拌混合至澄清，升温至10～15℃，通入空气鼓泡并以5g/min缓慢加入30％wt过氧化氢溶液79.5g，进行氧化反应，空气鼓泡反应5h，反应结束后，滴加亚硫酸钠溶液淬灭，再在冰浴条件下，加入2％wt的氢氧化钠溶液中和至ph为7～8，降温至5℃，进行抽滤，再用70ml冷纯水洗涤过滤2次，干燥，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物79.16g，纯度为99.8％，收率为98.64％；
[0026]
(2)制备米诺地尔粗品：向反应釜中加入哌啶42.5g，再加入上述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物79.16g，搅拌混合，后加入碱性离子液1-丁基-3-甲基咪唑锚氢氧化物([bmim]oh)1.19g，搅拌加热至80～90℃，进行氮氧化反应，反应4h，后降温至5℃，抽滤，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物粗品，即米诺地尔粗品101.95g；
[0027]
(3)米诺地尔精制：将上述的米诺地尔粗品，先用154g丙酮洗涤一遍过滤，再用165g丙酮洗涤一遍过滤，再用103g 95％的乙醇洗涤一遍过滤，再用150g 95％的乙醇洗涤一遍过滤，再用135g 95％的乙醇洗涤一遍过滤，再用101.6g0～6℃的冷纯水洗涤一遍，再用101.6g0～6℃的冷纯水洗涤一遍，干燥，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，即米诺地尔98.36g，纯度为99.8％，总收率为94.12％。
[0028]
实施例2 2,4,6-三取代嘧啶类化合物米诺地尔的制备方法
[0029]
具有步骤如下：(1)在冰浴条件下，向反应釜中加入3.5％wt稀盐酸758.5g，再加入2,4-二氨基-6-氯嘧啶101.15g，搅拌混合至澄清，升温至10～15℃，通入空气鼓泡并以10g/min缓慢加入30％wt过氧化氢溶液121.5g，进行氧化反应，空气鼓泡反应4h，反应结束后，滴加亚硫酸钠溶液淬灭，再在冰浴条件下，加入2％wt的氢氧化钠溶液中和至ph为7～8，降温至5℃，进行抽滤，再用100ml冷纯水洗涤过滤2次，干燥，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物110.92g，纯度为99.9％，收率为98.73％；
[0030]
(2)制备米诺地尔粗品：向反应釜中加入哌啶65.45g，再加入上述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物110.92g，搅拌混合，后加入碱性离子液1-丁基-3-甲基咪唑锚氢氧化物([bmim]oh)2.0g，搅拌加热至80～90℃，进行氮氧化反应，反应5h，后降温至5℃，抽滤，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物粗品，即米诺地尔粗品142.97g；
[0031]
(3)米诺地尔精制：将上述的米诺地尔粗品，先用215g丙酮洗涤一遍过滤，再用255g丙酮洗涤一遍过滤，再用285g丙酮洗涤一遍过滤，再用143g 95％的乙醇洗涤一遍过滤，再用200g 95％的乙醇洗涤一遍过滤，再用143g0～6℃的冷纯水洗涤一遍，干燥，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，即米诺地尔139.73g，纯度为99.7％，总收率为95.51％。
[0032]
实施例3 2,4,6-三取代嘧啶类化合物米诺地尔的制备方法
[0033]
具有步骤如下：(1)在冰浴条件下，向反应釜中加入3.5％wt稀盐酸556g，再加入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.25g，搅拌混合至澄清，升温至10～15℃，通入空气鼓泡并以8g/min缓慢加入30％wt过氧化氢溶液101.1g，进行氧化反应，空气鼓泡反应4.5h，反应结束后，滴加亚硫酸钠溶液淬灭，再在冰浴条件下，加入2％wt的氢氧化钠溶液中和至ph为7～8，降温至5℃，进行抽滤，再用75ml冷纯水洗涤过滤2次，干燥，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物79.63g，纯度为99.7％，收率为99.23％；
[0034]
(2)制备米诺地尔粗品：向反应釜中加入哌啶51g，再加入上述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物79.63g，搅拌混合，后加入碱性离子液氢氧型n,n,n
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四甲基-n
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丁基胍
离子液体([btmg]oh)1.59g，搅拌加热至80～90℃，进行氮氧化反应，反应6h，后降温至5℃，抽滤，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物粗品，即米诺地尔粗品102.35g；
[0035]
(3)米诺地尔精制：将上述的米诺地尔粗品，先用154g丙酮洗涤一遍过滤，再用170g丙酮洗涤一遍过滤，再用204g丙酮洗涤一遍过滤，接着用105g95％的乙醇洗涤一遍过滤，再用125g 95％的乙醇洗涤一遍过滤，再用150g 95％的乙醇洗涤一遍过滤，接着用103g0～6℃的冷纯水洗涤一遍，再用102g0～6℃的冷纯水洗涤一遍，干燥，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，即米诺地尔98.89g，纯度为99.9％，总收率为94.63％。
[0036]
实施例4 2,4,6-三取代嘧啶类化合物米诺地尔的制备方法
[0037]
具有步骤如下：(1)在冰浴条件下，向反应釜中加入3.5％wt稀盐酸642g，再加入2,4-二氨基-6-氯嘧啶86.7g，搅拌混合至澄清，升温至10～15℃，通入空气鼓泡并以10g/min缓慢加入30％wt过氧化氢溶液109.5g，进行氧化反应，空气鼓泡反应5h，反应结束后，滴加亚硫酸钠溶液淬灭，再在冰浴条件下，加入2％wt的氢氧化钠溶液中和至ph为7～8，降温至5℃，进行抽滤，再用90ml冷纯水洗涤过滤2次，干燥，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物95.39g，纯度为99.8％，收率为99.06％；
[0038]
(2)制备米诺地尔粗品：向反应釜中加入哌啶61.2g，再加入上述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物95.39g，搅拌混合，后加入碱性离子液氢氧型n,n,n
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四甲基-n
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丁基胍离子液体([btmg]oh)1.9g，搅拌加热至80～90℃，进行氮氧化反应，反应6h，后降温至5℃，抽滤，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物粗品，即米诺地尔粗品122.56g；
[0039]
(3)米诺地尔精制：将上述的米诺地尔粗品，先用185g丙酮洗涤一遍过滤，再用220g丙酮洗涤一遍过滤，再用244g丙酮洗涤一遍过滤，接着用125g95％的乙醇洗涤一遍过滤，再用138g 95％的乙醇洗涤一遍过滤，再用165g 95％的乙醇洗涤一遍过滤，接着用122.5g0～6℃的冷纯水洗涤一遍，再用123g0～6℃的冷纯水洗涤一遍，干燥，得到6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，即米诺地尔119.22g，纯度为99.9％，总收率为95.07％。
[0040]
对比例1
[0041]
本对比例2与实施例1相比，不同在于：步骤(1)中，3.5％wt稀盐酸的添加量为520g时，测定的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物70.3g，纯度为98.7％，收率为87.6％；米诺地尔85.32g，纯度为99.8％，总收率为81.65％；由于3.5％wt稀盐酸添加量较小，不利于2,4-二氨基-6-氯嘧啶的氧化反应，导致2,4-二氨基-6-氯嘧啶不能完全被氧化，造成米诺地尔纯度和收率较低。
[0042]
对比例2
[0043]
本对比例2与实施例1相比，不同在于：步骤(1)中，30％wt过氧化氢溶液的添加量为72g时，测定的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物72.35g，纯度为99.0％，收率为90.15％；米诺地尔90.12g，纯度为99.7％，总收率为86.24％；由于30％wt过氧化氢溶液的添加量较小，导致2,4-二氨基-6-氯嘧啶不能完全被氧化，造成米诺地尔纯度和收率较低。
[0044]
对比例3
[0045]
本对比例3与实施例1相比，不同在于：步骤(1)中，30％wt过氧化氢溶液的添加量为108g时，测定的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物78.89g，纯度为99.9％，收率为98.30％；米诺地尔98.93g，纯度为99.7％，总收率为94.7％；得到的米诺地尔纯度和收率较高，由于30％wt过氧化氢溶液的添加量较大，造成抽滤时间长。
[0046]
对比例4
[0047]
本对比例4与实施例1相比，不同在于：步骤(2)中，哌啶的添加量为40.375g，测定的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物78.76g，纯度为99.9％，收率为98.14％；米诺地尔93.23g，纯度为99.8％，总收率为89.22％；由于30％wt哌啶的添加量较小，导致2,4-二氨基-6-氯嘧啶氧化物有剩余，造成米诺地尔收率较低。
[0048]
对比例5
[0049]
本对比例5与实施例1相比，不同在于：步骤(3)中，使用纯水，纯水温度为10～15℃，测定的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物79.23g，纯度为99.7％，收率为98.73％；米诺地尔94.07g，纯度为99.9％，总收率为90.02％；虽然米诺地尔的收率达到了90％，但是仍然有4～5％的米诺地尔被水溶解，降低了米诺地尔的收率。
[0050]
对比例6
[0051]
本对比例6与实施例1相比，不同在于：步骤(1)中，不使用空气鼓泡；测定的2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物54.38g，纯度为99.7％，收率为67.76％；米诺地尔65.58g，纯度为99.9％，总收率为62.76％；不进行空气鼓泡，不利于过氧化氢对2,4-二氨基-6-氯嘧啶进行氧化，降低了米诺地尔的收率。
[0052]
对比例7
[0053]
本对比例7与实施例1相比，不同在于：
[0054]
(1)一个反应釜中加入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.25g和无水乙醇1150g，搅拌使体系溶清，另一反应釜加入间氯过氧苯甲酸130g和无水乙醇500g，然后将含有间氯过氧苯甲酸的无水乙醇以0.5l/min滴加到含有2,4-二氨基-6-氯嘧啶的无水乙醇中，室温反应5h，反应完全后，向体系中加入加入0.5％wt的氢氧化钠溶液中和，搅拌降温至5℃，过夜析晶，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，干燥，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物78.23g，纯度为99.45％，收率为97.48％；
[0055]
(2)向反应釜中加入2,4-二氨基-6-氯嘧啶-1-氧化物78.23g和哌啶42.5g搅拌升温至103℃，回流反应4h，反应完全后，搅拌降温至5℃，过夜析晶，抽滤，滤饼用哌啶洗涤一次，干燥，得类白色固体米诺地尔粗品100.95g；
[0056]
(3)向反应釜中加入100.95g米诺地尔粗品、280g异丙醇和300g纯化水，搅拌升温至75℃，回流反应1h，使体系溶清，搅拌降温至5℃，过夜析晶，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤一次，干燥，得类白色固体米诺地尔89.78g，产品纯度为99.75，收率为85.91％。
[0057]
本对比例7的米诺地尔的收率相比于实施例1的米诺地尔的收率，低了近8.2％，且反应中使用了大量的有机溶剂，环保性差。
[0058]
实施例5 2,4,6-三取代嘧啶类化合物米诺地尔的应用
[0059]
米诺地尔凝胶药物：将200mg米诺地尔和800mg聚山梨醇酯80溶于500ml水中，搅拌15～20min，再加入0.2％的卡波普940增稠，以获得用于局部施用的合适粘度，粘度为1.24mpa
·
s。
[0060]
效果分析：对于本实验，将雌性小鼠12只以剂量1mg/日接受皮下注射1％睾酮(睾酮分散于在水中的聚山梨醇酯80混合物中(100mg/ml))，注射一周，5次/周，第二周第一天，全部动物均用脱毛乳膏剂从其背部移除毛发，以便总体移除毛发，12只小鼠分两组治疗组和对照组，对于治疗组涂本发明的米诺地尔凝胶药物，对应对照组仅是涂由500ml纯水、
800mg聚山梨醇酯80和0.2％的卡波普940增稠制成的凝胶，每天涂膜两次，每次涂豆粒大小的药物，在第15天观察每个组6只动物的背部，发现治疗组治疗的全部动物上观察到更完整的毛发覆盖，毛发长度约0.5mm，对照组的仍显示未完全被新毛覆盖的一些区域，所以2,4,6-三取代嘧啶类化合物米诺地尔能够制备治疗局部脱发的药物。
[0061]
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。