用于通过测量电荷转移来优化受感染金属植入物的处理的方法与流程

用于通过测量电荷转移来优化受感染金属植入物的处理的方法
1.相关申请的交叉引用
2.根据《美国法典》第35章第119条和第120条的相关部分，本技术要求2020年7月2日提交的ussn 63/047,308的优先权。该在先申请全文以引用方式并入本文。
技术领域
3.本技术整体涉及用于从金属表面破坏或根除细菌的处理系统的领域。更具体地，本技术涉及用于基于所测量的电荷转移来可靠地控制受感染金属植入的装置的处理的系统和相关方法或技术。


背景技术：

4.植入物用于患有多种不同伤害或医疗问题的患者。例如，诸如膝关节、髋关节和肩关节置换物的各种外科植入的矫形装置是常规的。类似地，植入物可用于需要在牙科规程中置换牙齿的任何个体。这些植入物通常由诸如钛、钴铬合金或不锈钢的金属制成。一般来讲，金属植入物的一个潜在问题是这些装置往往允许细菌在表面生长，从而增加患者感染的风险。在细菌在诸如金属的异物表面上定植时，形成生物膜。生物膜是保护性细胞外基质材料，这些材料将细菌菌落封装到表面上并保护这些菌落。生物膜对抗生素的抵抗力是普通浮游细菌的500-5000倍，因为抗生素不能穿透生物膜。
5.植入物相关感染是医疗干预的毁灭性后果，导致患者发病率增加，且医疗保健系统成本上升。不幸的是，当前护理标准通常需要移除受感染植入物、长期抗生素处理以及最终的二次置换。本领域的最新发展提供了一种处理系统，如美国专利号9,616,142中所述。可在患者身上执行所描述的处理系统，而无需移除植入的装置。更具体地并且根据这项技术，电化学电池是使用两个或更多个电极(优选三个电极)创建的，每个电极都耦接到能够递送刺激电压的装置(诸如稳压器)。反电极和稳定参考电极各自连同工作电极一起附接到患者身上，形成基于电化学的电路，工作电极是金属植入物。所施加的刺激电压足以破坏和根除生物膜层。
6.不幸的是，在感染真正清除之前，尚不清楚使用如上所述的电刺激处理患者需要多长时间。由于患者生理、水合作用、脂肪含量和其他患者特定变量的差异，每个患者在保持恒定电压的同时接受不同水平的施加电流。目前的方法不允许以科学和数学支持的方式准确确定根除生物材料相关感染需要多少处理。目前，处理时间的选择是基于时间足够长以杀死感染的假设。然而，考虑到如上所述的患者特定变量的数量，该处理持续时间可能不够长而不会有效，或者可能比必要的处理时间更长。
7.电刺激的作用已被广泛研究并已知具有杀菌作用，并且文献中已经表明，预防或根除金属表面感染所需的总处理量是这些效果的驱动力。由于患者体型不同，生理特征不同，固有电阻也不同，因此即使电压或电流保持恒定，处理也不统一。此外，直流电压的递送不会随着植入物尺寸而线性缩放，因此电流会变化；因此，仅基于尺寸来确定总处理量具有
挑战性。
8.因此，本领域普遍需要提供一种更有效且可靠地处理以从植入装置根除细菌的技术。


技术实现要素：

9.根据一个方面，提供了一种用于处理金属表面以便根除该金属表面上的细菌的方法，该方法包括：向该金属表面施加足以破坏细菌的刺激电压；测量随时间的累积电荷；将该累积电荷与阈值电平进行比较；以及继续施加该刺激电压，直到该累积电荷超过该阈值电平。
10.根据另一方面，提供了一种用于处理受感染金属植入物的系统，该系统包括：能够施加刺激电压的装置；工作电极，该工作电极耦接到该能够施加刺激电压的装置，其中该工作电极是该金属植入物；反电极；参考电极，该反电极和该参考电极中的每一者耦接到该能够施加该刺激电压的装置并与该工作电极形成电化学电路；和处理器，该处理器被编程为测量累积电荷，以便控制该金属植入物的处理的持续时间。
11.本发明是一种通过基于电荷的电刺激来处理患有金属植入物相关感染的患者的改善方法。这可使用双电极系统、三电极系统或四电极系统来完成。优选的实施方案是三电极刺激处理系统，因为其能够通过使用稳定参考电极来提供恒定电压。更具体地，本发明通过测量电荷转移作为预防或根除金属表面感染的方法，解决了影响处理时间的患者特定因素的问题。本发明需要测量转移到植入物中的总电荷，或从刺激源汲取的电流和随时间供应的电流的积分。然后，本发明利用电荷转移的计算来确定递送到患者的处理量，并使用此计算作为用于确定植入物感染是否已被适当清除或预防的手段。
12.本发明涉及对金属表面进行电压控制的电处理作为防止和根除表面上的微生物定殖的方法的用途。当dc电流施加到金属植入物时，实施本发明。如上所述，处理系统需要至少两个电极，但也可利用三个电极或四个电极。具体地，并且根据优选的实施方案，利用三(3)个电极，包括工作电极、反电极和参考电极。反电极将电流递送到工作电极，以相对于稳定参考电极保持稳定dc电势。具有两个电极的处理系统不具有稳定参考电极，因此电压不稳定。
13.本发明获取关于从反电极递送到工作电极的电流的信息，并通过将该值随时间积分来计算电荷。这允许测量在电刺激期间递送到系统的累积电荷以确定所施加的处理的水平以及处理的最终持续时间。这些需要杀菌的变量的具体值取决于具体的处理条件、受感染植入物的表面积和感兴趣的病原体。此外，患者体型、水合作用和其他生理参数将决定从基于皮肤的反电极到工作电极植入物存在多少电阻。如前所述，这些参数决定了有多少电流被传递到植入物，以及最终在特定时间内递送多少电荷。这在患者之间可能有很大差异，使得在一段时间内，在所施加的电压的相同输入参数下，两个不同的患者可能接受不同的处理。本发明是优选的和有利的，因为它在这些变量中的每个变量上使处理标准化，从而允许应用已知的基于电荷的处理，而不管刺激输入参数如何，并且其中时间不再是完成成功处理的决定因素。
14.使用本发明，可以通过计算传递到系统中的总电荷以及结果清除了多少感染来确定处理的确切量。考虑到身体电阻、电流、持续时间和电压参数的差异，这种方法论将根除
和预防处理时间标准化。这种方法可确保每位患者接受相同的处理。根据至少一种型式，处理系统可被配置为在累积电荷转移达到预定阈值时自动终止处理。在另一种型式中，处理系统可被配置为即使累积电荷尚未达到预定阈值但处理已超过时间阈值，也中断处理。
15.基于电荷的处理独特地考虑到患者解剖和电化学处理之间的所有参数，由此使处理标准化，以防止或根除金属表面的感染，从而确保每个患者都得到相同的处理。本发明是独特的，因为它允许实时准确地计算转移的电荷总量，从而实现患者之间的标准化电刺激处理。
16.根据应该结合附图阅读的以下具体实施方式，这些和其他特征和优点将显而易见。
附图说明
17.图1是采用本文所述方法的示例性植入物处理系统的示意图；
18.图2a和图2b分别是比较患者之间基于时间的处理和基于电荷的处理的图形表示；
19.图3是描绘在-2.0v对比ag/agcl下累积电荷转移(以库仑为单位)与处理持续时间相比的图形表示；
20.图4是描绘六(6)种临床相关细菌菌株的电荷转移与活菌落形成单位(cfu)数之间的关系的图形表示，结果显示为剩余的生物膜相关细菌；并且
21.图5是显示图4的六(6)种临床相关细菌菌株的电荷转移与活菌落形成单位(cfu)数之间的关系的图形表示，其中所示结果表示剩余的浮游细菌。
具体实施方式
22.以下涉及一种用于使用刺激电压从金属植入物(诸如整形外科或牙科器具)中根除细菌的处理方法，在该刺激电压下处理的程度基于累积电荷转移。应当理解，在本发明的范围内可以进行各种修改。
23.如前所述，用于金属植入物上的感染控制的电刺激通常可在双电极系统、三电极系统和四电极系统中实现，诸如通过将由稳压器或类似装置施加的阴极刺激电压施加到植入物来实现，其中该植入物是处理系统的工作电极。该处理系统(cvces)的原理在美国专利9,612,142中有所描述，该专利的全部内容以引用方式并入本文。在双电极处理系统中，电流从反电极传递到工作电极，并且工作电极上的电压可以变化。在这种情况下，载流电极也被用于感测测量。双电极系统测量跨电化学电池从工作电极、通过电解质到反电极的整个电池电压降。四电极处理系统测量跨溶液相间相的阻抗，从而允许准确测量溶液电阻或跨某种材料表面的电阻。然而，四电极处理系统并不提供有关在工作电极或反电极处发生的电化学反应的信息。虽然本发明适用于双电极系统和四电极系统两者，但三(3)电极处理系统是优选的。
24.因此，根据本发明使用的三电极处理系统100在图1中示意性地示出并且更具体地与具有金属胫骨和股骨部件的外科植入的膝关节置换物(植入物200)一起使用。稳压器220通过至少一个电引线242电耦接到植入物200，该电引线包括与植入物200直接接触放置的针。反电极240和参考电极230也分别经由电引线246和244耦接到稳压器220。根据该示例性实施方案，处理器250耦接到稳压器220，并进一步使用处理逻辑或软件/固件进行编程，其
中分别经由连接到工作电极引线242和反电极引线246的单独引线247、248测量工作电极200与反电极240之间的电流，如本文所讨论。
25.三电极设置将稳定参考电极230与反电极240分开，并将参考电极230放置在紧邻工作电极(例如，植入物200)的位置。与双电极系统相比，这种配置具有明显的优势，因为其仅测量电化学电池的一半(工作电极)的电势，从而清楚地指示植入物表面发生的电化学情况。另外，与四电极系统相比，三电极配置是优选的，因为这种配置允许直接分析工作电极上的电化学反应。工作电极的电势变化独立于反电极上可能发生的变化来测量。由于这种隔离，三电极配置是电化学实验中优选的处理方法，并且是本发明优选实施方案的基础。
26.所有的腐蚀反应都具有阴极半电池反应、阳极半电池反应、电解质溶液以及阴极半电池反应与阳极半电池反应之间的电子传输方式。在使用三电极刺激配置的阴极区域中，用于金属植入物上的感染控制的电刺激的应用通常保持恒定。金属植入物通常是钝化金属，诸如钛合金、不锈钢和钴铬合金等。在人体中，软组织代表电子传输方式。阴极半电池反应由氧和水还原反应代表，并且阳极半电池反应由金属氧化组成。反应速率通过电子流(电流)来测量。递送到植入物的电流受电输入参数以及外部因素的影响，外部因素如患者电阻、反电极与工作电极之间的距离、反电极与参考电极之间的间距、电极之间的电阻以及植入物的尺寸等。
27.植入物接收的电流量直接影响到这项技术根除和预防感染的能力，电流越大通常与更高的杀伤率和功效相关。由于每位患者都不同，因此需要有一种使不同患者的感染控制电刺激标准化，确保达到预期杀菌效果的方法。当存在净阴极电流时，还原反应占主导地位，而当存在净阳极电流时，氧化反应占主导地位。氧和水还原反应由以下等式1和等式2表示：
28.等式1：o2 h2o 4e-→
4oh-29.等式2：2h2o 2e-→
h2 2oh-30.在ph值为7时，与人体中的ph值一样，氧还原的标准还原电势为 0.8v，并且水还原的标准还原电势为-0.4v。在所施加的阴极电势下，氧还原反应变得扩散受限，并且水还原成为主要的阴极半电池反应。所施加的用于预防和根除金属植入物感染的电势在这些氧和水还原范围内。从等式1和等式2可以看出，并且通过在两种情况下产生oh-(氢氧根离子)，直接围绕金属植入物的微环境中的ph值会增加并杀死感染。h-的产生取决于反应速率，如流经电极-电解质界面的电流(或电子)所决定。在用于人体感染控制的电刺激的情况下，电极-电解质界面的电阻因患者而异；因此，即使在相同的施加电压下，递送的电流也可能发生变化。由于杀菌活性的速率取决于oh-的产生，因此电流越大，杀菌速度越快。因此，本发明将反应产物与电荷转移联系起来，允许不同的植入物接受来自恒定电压的相同处理，同时由于电阻的差异而接受不同的电流。转移到系统中的电荷总量将产生相等数量的反应产物。
31.随着电流的增加，oh-离子的产生也会增加。因此，这种增加的产量使植入物周围微环境中的ph值更加碱性，并最终达到杀菌水平。在较高水平的电荷转移下，反应已完成更多次，导致ph值比较低的电荷转移更快地增加。这结果导致更快速的杀菌效果。
32.如果仅基于时间对患者进行处理，则某些患者会接受过多的处理，而其他患者可能无法接受足够的处理来根除细菌。图2a和图2b中描绘了基于时间的处理与基于电荷的处
理之间的差异。图2a示出了在针对两个不同患者(即患者a和患者b)的基于时间的刺激电压处理的情况下通常可能发生的情况的虚构示例，其中相对于处理时间(以小时为单位测量)绘制以库仑为单位的电荷。在这种情况下，假设患者a(曲线图620)和患者b(曲线图640)具有相同的处理电压和处理时间。因此可以看出，对于某些个体来说，有可能接受比必要的处理更多或更少的处理，其中在该例示性示例中，患者a接受4库仑的电荷，而患者b仅接受2库仑的电荷。
33.图2b提供了基于电荷的处理的视觉表示以示出本发明的方法论。在这种表示中，处理考虑了因电阻而进入不同患者的不同电流递送速率，并对系统中的电荷累积进行计数。然后，在达到指定电荷量后，处理被视为完成，并且不再进行额外的处理。在这个假设示例中，根据曲线图660，患者a仅2小时后就完成处理，而根据曲线图680，患者b需要4小时才能完成处理。因此，前述图2a和图2b提供了在用于金属植入物的感染控制的电刺激的情况下需要本发明的原因的极端示例。
34.本发明涉及一种确保基于电荷的处理以便递送电刺激以用于处理和预防金属相关生物膜感染的方法。如所讨论的，本文所描述的方法可包括以下任何或全部：
35.1.每秒采样一次电流，并对所采样的电流进行求和，以实时给出电荷转移；
36.2.随时间间歇地对电流进行积分以确定给定时间的总电荷；
37.3.当实现阈值或目标电荷转移处理时停止处理；
38.4.能够显示基于累积电荷转移的处理完成百分比，并估计完成时间；以及
39.5.提供超驰特征，该超驰特征允许在设定时间量后关闭处理，即使尚未实现总电荷转移。下文将详细描述这些特征中的每个特征以进一步描述这项技术。
40.出于下文描述的目的，处理系统(诸如图1的处理系统100)可包括耦接到稳压器220的专门编程的处理器250，或者另选地，稳压器220可被适当地编程而无需单独的装置250。流入系统中的电荷量由电流以及如处理器250所测量的电流流动时间指定，该处理器经由连接引线247、248从工作电极200和反电极240接收电流。等式3示出了用于计算电荷转移的式：
41.等式3：q＝i*t
42.其中q为电荷，以库仑(c)为单位测量，i为电流，以安培(a)为单位测量，并且t表示时间，以秒(s)为单位测量。鉴于此信息，处理器或稳压器被编程为以安培为单位，每秒或每其他预定采样间隔测量和记录电流输出，并跟踪电流值的连续总和。基于等式1，此求和将提供在刺激电压已被递送的任何给定时间段之后递送到处理系统中的以库仑为单位的总电荷转移的指示。
43.此方法的替代方案利用等式4，在该等式中电流随时间间歇性地积分以确定总电荷。等式4指出：
44.等式4：q＝∫idt
45.这是允许通过恒定输出电流对比时间曲线图的积分来计算电荷转移的替代实施方案。在这种情况下，不需要有1秒的采样周期，而是采样周期可以更快或更慢。虽然这获得与由等式1表示的第一想法相同的结果，但这种方法更麻烦并且因此是替代实施方案。
46.本发明与当前实践的一个重要区别是它能够基于电荷而不是时间或持续时间来终止处理。根据本发明的方法论，当电荷转移达到优选由稳压器或处理器250存储的特定、
预定和设定的极限(累积电荷转移阈值)时，将中断向植入物200递送电流。出于此方法的目的，图1的处理器250在每次采样之后将求和电流与累积电荷转移阈值进行比较。与已知的基于时间的处理系统和方法论相比，这是当前设计中的一个重要因素。当达到适当的电荷量时，设置截止点或阈值将确保没有患者受到过度处理，也没有患者处理不足，并通过电刺激来进行植入物感染控制。根据一种型式，可在软件中计算并输出估计的完成百分比，以供患者或护理人员基于当时已转移的总电荷量来查看。根据优选实施方案，该系统还配置有显示器，其中处理器250或稳压器220被编程为显示处理完成的百分比(基于测量/求和的电荷转移量)并估计完成时间，使得患者能够知道他们的处理可能剩余多少时间。
47.根据另一方面，稳压器220或单独处理器250还可使用定时器进行编程，其中即使尚未达到总库仑转移阈值，刺激处理也会在设定时间量后自动关闭。应当理解，在积极处理递送期间，患者将主要保持不动。这种移动性的缺乏对于确保所施加的处理是恒定的、电刺激设备未脱离以及确保向患者递送一致的电荷是至关重要的。然而，现实情况是，任何患者能够保持不动的时间是有限的。本文描述的基于电荷的处理递送不取决于将处理施加到植入物的设定时间。因此，如果因患者相关因素或因处理系统异常而延长处理，则患者将无法活动太久。因此并且根据优选型式，本文描述的处理系统包括超驰特征，在该超驰特征中处理器被编程为当达到总电荷(阈值)时或当已达到预定时间量时关闭处理。上述终止特征维护了患者安全，并消除了患者处理过长的可能性。
48.所描述的发明是对仅基于任意时间段的当前处理递送参数的显著改进。本发明利用电流和时间的输出来实时计算电荷，以便施加预定电荷水平的处理。这种方法论使所施加电压的结果标准化。另外，针对反电极与工作电极之间的电流的任何差异使处理标准化，这些差异可因患者体重、皮肤/脂肪组成、归因于水合的电导率、植入物材料和电极放置的变化而产生。最后，并且最重要的是，本文描述的方法论确保每个患者通过患者特定的处理参数得到相同的处理。
49.另外，处理或预防感染所需的电荷转移量取决于植入物的尺寸。较大的植入物具有较大的通过电极/电解质界面的总电流。因此，总电荷转移将随着植入物尺寸的增加而增加，并且较大的植入物将需要更多的电荷才能达到杀菌水平。这提出了电荷密度的重要概念。穿过1cm2植入物材料的电荷将在所有植入物尺寸上保持相对恒定，而穿过界面的总电荷将是植入物尺寸的函数。
50.上述概念和方法论已在测试中证明是有效的。图3表示在测试期间收集的数据，该数据根据经验示出等式4，其中当使用相同的处理电压处理时，更长的处理时间导致更大量的电荷被转移，这显示为随时间周期性进行并延长至八(8)小时持续时间的累积电荷转移(库仑)。
51.图4和图5示出了当基于累积电荷转移比较图2的所有持续时间时，在用于根除预成形生物膜结构的处理期间，活菌落形成单位(cfu)数与转移到系统中的累积电荷之间明显的反比关系。更具体地，图4表示在不同水平的处理后电荷转移增加并涉及来自六(6)种不同临床相关菌株的生物膜相关细菌的结果。图5表示在测试中收集的数据，该数据显示针对根据图4的相同六(6)种临床相关菌株的活浮游菌、自由漂浮菌、cfu和累积电荷的相同关系。在每种情况下，转移到系统中的电荷越多，生存能力的降低就越大。
52.创建本发明时出现的一个挑战包括理解电荷转移的值以及该参数与杀死细菌的
关系。如图3至图5所示，通过使用多种病原体和材料类型进行大量实验解决了这一挑战。该实验能够确定杀死多种革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体所需的最低电荷量。另一个挑战是提供一种在电压、电流或持续时间存在差异时统一比较数据的方法。根据本发明并使用电荷转移，可以计算患者处理在特定电压或电流水平下为了其杀菌效果而需要运行的时间量。这项技术将来自各种不同处理参数的数据标准化，否则这些参数无法进行比较。因此，本发明的总体方法论改善了患者处理结果，以及患者之间的处理递送的一致性。
53.图1至图5的零件列表
54.100 处理系统
55.200 植入物(工作电极)
56.220 稳压器
57.230 参考电极
58.240 反电极
59.242 电引线
60.244 电引线
61.246 电引线
62.247 引线
63.248 引线
64.250 处理器
65.620 曲线图
66.640 曲线图
67.660 曲线图
68.680 曲线图
69.显而易见的是，在本发明的预期范围内，并且根据所附权利要求，其他修改和/或变化也是可能的。