一种用于乳腺癌、黑色素瘤和/或结直肠癌联合免疫治疗的药物组合物及其应用

1.本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种用于乳腺癌、黑色素瘤和/或结直肠癌联合免疫治疗的药物组合物及其应用。


背景技术：

2.乳腺癌已成为全球女性最常见的恶性肿瘤之一。临床上可将乳腺癌划分为四类：luminal a型(er /pr ，her-2-)、luminal b型(er /pr ,her-2 )、her-2 型(er-/pr-/her-2 )和basal-like型(er-/pr-/her-2-)。目前上临床上比较棘手处理的“三阴性乳腺癌”(指er、pr及her-2均阴性的乳腺癌)，其恶性程度高，复发转移快，病死率高，占所有乳腺癌的15％～20％，并多发于年轻的女性。临床尚无可利用的分子靶向药物，改善患者预后差的现状。
3.恶性黑色素瘤是一种具有高度侵袭性的肿瘤类型，属于最难有效治疗的恶性肿瘤之一。免疫治疗在恶性黑色素瘤的长期治疗实践中取得了肯定疗效。但免疫治疗在恶性黑色素瘤患者的响应率大概是40％作用，仍有大部分的人无法受益于免疫治疗。
4.结直肠癌(colorectal cancer，crc)是世界范围内最为常见的恶性肿瘤之一，发病率占胃肠道肿瘤的前列。此外，结直肠癌的死亡率非常高，主要由于频发的术后转移和对化疗药物产生的多重耐药性造成的。故而，寻找有效的治疗结直肠癌的药物已经成为临床亟待解决的重要问题。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用于乳腺癌、黑色素瘤和/或结直肠癌联合免疫治疗的药物组合物及其应用。
6.本发明提供了一种用于乳腺癌、黑色素瘤和/或结直肠癌联合免疫治疗的药物组合物，包括极光激酶抑制剂和免疫检查点阻断抗体。
7.优选的，所述极光激酶抑制剂包括alisertib；所述alisertib的结构式如式i所示：
[0008][0009]
优选的，所述免疫检查点阻断抗体包括以下至少一种抗体：抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗b7-h4抗体和抗ctla4抗体。
[0010]
优选的，所述极光激酶抑制剂和免疫检查点阻断抗体的质量比为(10～100)：(3～10)。
[0011]
本发明提供了极光激酶抑制剂或所述药物组合物在制备联合免疫治疗癌症的药物中的应用；所述癌症包括乳腺癌、黑色素瘤和/或结直肠癌。
[0012]
优选的，所述乳腺癌包括以下几种亚型：luminala型、luminal b型、her-2 型和basal-like型。
[0013]
优选的，所述黑色素瘤包括原位恶性黑色素瘤和/或侵袭性恶性黑色素瘤。
[0014]
优选的，所述结直肠癌的亚型包括结肠或直肠癌病理组织学分型中的腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、髓样癌、未分化癌和癌肉瘤。
[0015]
优选的，所述药物组合物中极光激酶抑制剂alisertib和免疫检查点阻断抗体采用同步或顺序给药；
[0016]
优选的，所述顺序给药包括先给药alisertib后再给药免疫检查点抗体或者在前后两次免疫检查点抗体给药间隔时给药alisertib。
[0017]
本发明提供的用于乳腺癌、黑色素瘤和/或结直肠癌联合免疫治疗的药物组合物，包括极光激酶抑制剂和免疫检查点阻断抗体。本发明在动物水平上，将极光激酶抑制剂与抗pdl1抗体联合治疗小鼠原位接种的乳腺癌，结果表明两者联合治疗，具有协同促进免疫治疗的效果，可以明显抑制肿瘤的生长和提高小鼠的生存率；在动物水平上，将极光激酶抑制剂与抗pdl1抗体联合治疗小鼠皮下接种黑色素瘤，结果表明，两者联合治疗具有协同促进免疫治疗的效果，可以明显抑制肿瘤的生长和提高小鼠的生存率；在动物水平上，将极光激酶抑制与抗pdl1抗体联合治疗小鼠皮下接种结直肠癌细胞成瘤，结果表明，两者联合给药具有协同促进免疫治疗的效果，可以明显抑制肿瘤的生长和提高小鼠的生存率。本发明提供的药物组合物能够同时针对乳腺癌、黑色素瘤和结直肠癌三种癌症进行联合治疗，联合用药方式可明显提高免疫治疗乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌的效率，具有较大的应用价值。
[0018]
同时本发明提供的药物组合物在肿瘤免疫治疗领域给alisertib提供了新的临床
应用价值，不仅为其进一步的市场应用提供了广阔的前景，也为肿瘤患者提供了更加有效的治疗方案。
附图说明
[0019]
图1为极光激酶抑制剂alisertib与pdl1阻断抗体联合处理抑制小鼠乳腺癌发展进程；
[0020]
图2为极光激酶抑制剂alisertib与pdl1阻断抗体联合处理提高乳腺癌小鼠的存活率；
[0021]
图3为极光激酶抑制剂alisertib与pdl1阻断抗体联合处理抑制小鼠黑色素瘤发展进程；
[0022]
图4为极光激酶抑制剂alisertib与pdl1阻断抗体联合处理提高黑色素瘤小鼠的存活率；
[0023]
图5为极光激酶抑制剂alisertib与pdl1阻断抗体联合处理抑制小鼠结直肠癌发展进程；
[0024]
图6为极光激酶抑制剂alisertib与pdl1阻断抗体联合处理提高结直肠癌小鼠的存活率。
具体实施方式
[0025]
本发明提供了一种用于乳腺癌、黑色素瘤和/或结直肠癌联合免疫治疗的药物组合物，包括极光激酶抑制剂和免疫检查点阻断抗体。
[0026]
在本发明中，所述极光激酶抑制剂优选包括alisertib；所述alisertib(mln8237)的分子式为c
27h20
clfn4o4，分子量为518.92，cas no.1028486-01-2。本发明对所述alisertib的来源不做特殊限制，采用本领域所熟知的alisertib的来源即可。所述alisertib的结构式优选如式i所示：
[0027][0028]
在本发明中，将极光激酶抑制剂联合免疫检查点阻断抗体用于免疫治疗能够显著抑制肿瘤生长以及提高患者生存率。所述免疫检查点阻断抗体优选包括以下至少一种抗体：pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗b7-h4抗体和抗ctla4抗体。本发明实施例中，以抗pd-l1抗体
为例说明，将极光激酶抑制剂联合免疫检查点阻断抗体对3种癌症免疫治疗的效果，但这不能理解对本发明保护范围的限制。
[0029]
在本发明中，所述极光激酶抑制剂和免疫检查点阻断抗体的质量比优选为(10～100)：(3～10)，更优选为(20～90):(4～8)，进一步优选为(35～80):(5～7)，最优选为10:1。本发明对所述药物组合物制备方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的药物组合物的制备方法即可。所述极光激酶抑制剂和免疫检查点阻断抗体优选独立分装。
[0030]
本发明提供了极光激酶抑制剂或所述药物组合物在制备联合免疫治疗癌症的药物中的应用；所述癌症包括乳腺癌、黑色素瘤和/或结直肠癌。
[0031]
在本发明中，所述乳腺癌优选包括以下几种亚型：luminal a型(er /pr ,her-2-)、luminal b型(er /pr ,her-2 )、her-2 型(er-/pr-/her-2 )和basal-like型(er-/pr-/her-2-，三阴性乳腺癌)。所述黑色素瘤优选包括原位恶性黑色素瘤和/或侵袭性恶性黑色素瘤。所述结直肠癌的亚型优选包括结肠或直肠癌病理组织学分型中的腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、髓样癌、未分化癌和癌肉瘤。
[0032]
在本发明中，所述药物中极光激酶抑制剂alisertib和免疫检查点阻断抗体优选制成复配药物制剂以及独立分装药物制剂。在药物使用时，可复配一种药物制剂使用，也可将独立分装药物制剂先后使用，先后给药时应当在先用药物仍对机体有效的期间内向机体施加其它药物，优选先给药alisertib后在alisertib的药物有效期内再给药免疫检查点抗体或者在前后两次免疫检查点抗体给药间隔时给药alisertib。
[0033]
本发明对所述药物制剂的剂型以及制备方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的基因治疗药物的剂型以及制备方法即可。所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料或载体。所述药学上可接受的辅料或载体是指当分子本体和组合药物适当的给与动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。“药学上可接受的载体或辅料”应当与极光激酶抑制剂相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物组合物的效果。可作为药学上可接受的载体或辅料的一些物质的具体例子时糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；明胶；滑石；固体润滑剂；多元醇；乳化剂；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服情况下产生可接受的口感或气味。除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成针剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸、喷剂等剂型，可通过常规方法进行制备，药物剂型的选择应与给药方式相匹配。免疫检查点阻断抗体常用的用药方法为静脉注射、静脉滴注或动脉灌注。其用法用量可参考现有技术。所述极光激酶抑制剂的用药方式优选胃肠道给药或者胃肠外给药。
[0034]
下面结合实施例对本发明提供的一种用于乳腺癌、黑色素瘤和/或结直肠癌联合免疫治疗的药物组合物及其应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0035]
实施例1
[0036]
一、实验方法：
[0037]
以8周龄雌鼠bablc小鼠为研究对象，在环境温度22℃
±
0.5℃下正常饲养，12小时/12小时明暗交替。给与小鼠原位脂肪垫接种5
×
104小鼠乳腺癌细胞(4t1)，待小鼠肿瘤
长至大于50mm3，将小鼠随机分成对照组(vehicle igg)组、pd-l1阻断抗体组(vehicle anti-pdl1)、alisertib单独治疗组(alisertib igg)和联合治疗组(alisertib anti-pdl1)组。给与alisertib四天后，每隔两天给与以下免疫检查点阻断抗体治疗(anti-pdl1)一共给与四次，14天的免疫治疗期间，每隔两天测量一次肿瘤大小，给药结束后，记录小鼠的死亡情况。所有实验数据用均数
±
标准误差表示。
[0038]
结果分析：首先，根据图1及图2中所示，可以看出在治疗乳腺癌小鼠模型时，与对照组(vehicle igg)相比，单独给与pd-l1阻断抗体(vehicle anti-pdl1)进行肿瘤治疗时，并不能减缓小鼠乳腺癌肿瘤的生长速度(图1)及乳腺癌小鼠的生存天数(图2)。与对照组相比(vehicle igg及vehicle anti-pdl1)，alisertib联合抗pdl1抗体(alisertib anti-pdl1)治疗后，明显减缓了乳腺癌肿瘤的生长速度，并且延长了乳腺癌小鼠的生存天数，这说明alisertib和免疫检查点阻断抗体联合使用可以增强乳腺癌免疫治疗抗体的治疗效果。极光激酶抑制剂alisertib与pdl1阻断抗体联合处理抑制小鼠乳腺癌发展进程，提高乳腺癌小鼠的存活率。
[0039]
实施例2
[0040]
以8周龄雄鼠c57bl/6小鼠为研究对象，在环境温度22℃
±
0.5℃下正常饲养，12小时/12小时明暗交替。给与小鼠皮下接种5
×
104小鼠黑色素瘤细胞(b16-f10)，待小鼠肿瘤长至大于10mm3，将小鼠随机分成对照组(vehicle igg)，anti-pdl1单独治疗组(vehicle anti-pdl1)，alisertib单独治疗组(alisertib igg)，联合治疗组(alisertib anti-pdl1)。给与alisertib四天后，每隔两天给与以下免疫检查点阻断抗体治疗(anti-pdl1)一共给与四次，14天的alisertib治疗期间，每隔两天测量一次肿瘤大小，给药结束后，记录小鼠的死亡情况。所有实验数据用均数
±
标准误差表示。
[0041]
结果分析：首先，根据图3及图4中所示，可以看出在治疗黑色素瘤小鼠模型时，与对照组(vehicle igg)相比，单独给与pdl1阻断抗体(vehicle anti-pdl1)进行肿瘤治疗时，可以轻微减缓小鼠乳黑色素瘤的生长速度(图3)及黑色素瘤小鼠的生存天数(图4)。与对照组相比(vehicle igg及vehicle anti-pdl1)，alisertib联合pdl1阻断抗体治疗后，明显减缓了黑色素瘤的生长速度，并且延长了黑色素瘤小鼠的生存天数，这说明alisertib和免疫检查点阻断抗体联合使用可以增强黑色素瘤免疫治疗抗体的治疗效果。极光激酶抑制剂alisertib与pdl1阻断抗体联合处理抑制小鼠黑色素瘤发展进程，提高黑色素瘤小鼠的存活率。
[0042]
实施例3
[0043]
3.8周龄雄鼠bablc小鼠，饲养条件：环境温度22摄氏度
±
0.5℃，12小时/12小时明暗交替。所有实验数据用均数
±
标准误差表示。给与小鼠皮下接种5
×
104小鼠结直肠癌细胞(ct26)，待小鼠肿瘤长至大于10mm3，将小鼠随机分成vehicle igg组，vehicle anti-pdl1组，alisertib igg组，alisertib anti-pdl1组。给与alisertib四天后，每隔两天给与以下免疫检查点阻断抗体治疗(anti-pdl1)一共给与四次，14天的alisertib治疗期间，每隔两天测量一次肿瘤大小，给药结束后，记录小鼠的死亡情况。
[0044]
结果分析：首先，根据图5及图6中所示，可以看出在治疗结直肠癌小鼠模型时，与对照组(vehicle igg)相比，单独给与pdl1阻断抗体(vehicle anti-pdl1)进行肿瘤治疗时，并不能减缓小鼠结直肠癌肿瘤的生长速度(图5)及结直肠癌小鼠的生存天数(图6)。与
对照组相比(vehicle igg及vehicle anti-pdl1)，alisertib联合pdl1阻断抗体治疗后，明显减缓了结直肠癌肿瘤的生长速度，并且延长了结直肠癌小鼠的生存天数，这说明alisertib和免疫检查点阻断抗体联合使用可以增强结直肠癌免疫治疗抗体的治疗效果。因此极光激酶抑制剂alisertib与pdl1阻断抗体联合处理抑制小鼠结直肠癌发展进程，提高结直肠癌小鼠的存活率。
[0045]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。