抑制烟碱乙酰胆碱受体活性的肽组合物和方法与流程

抑制烟碱乙酰胆碱受体活性的肽组合物和方法交叉引用1.本专利申请要求2020年4月9日提交的美国临时专利申请号63/007,827的权益；该申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术：
：：2.神经和肌肉细胞连接处的突触传递由肌肉型烟碱乙酰胆碱受体介导。乙酰胆碱与肌肉型烟碱乙酰胆碱受体的结合导致肌肉收缩。技术实现要素：3.本发明涉及新型合成肽拮抗剂。这些肽拮抗剂可用于化妆品或药品中，例如，预防或改善包括皱纹在内的不良皮肤特征的外观。本发明的合成肽拮抗剂与肌肉型烟碱乙酰胆碱受体(肌肉nachr)活性部位的结合减少其天然配体乙酰胆碱(ach)的结合。在一些实施方案中，本发明包括包含本发明的肽拮抗剂的化妆品或药物组合物。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂在用于预防或改善皮肤皱纹外观或相关皮肤状况的局部化妆品或药物组合物中有用。在一些实施方案中，本发明涉及用于预防或治疗通过抑制肌肉nachr而改善的病症例如偏头痛的药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及使用包含本发明的肽拮抗剂的化妆品或药物组合物的方法。在一些实施方案中，本发明涉及使用本发明的组合物或方法阻断或抑制神经肌肉传递和/或ach与肌肉nachr结合的方法。4.本发明包括一种肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含氨基酸序列xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11-xaa12-xaa13-xaa14，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3和xaa8形成连接xaa3-xaa8；xaa4和xaa14形成连接xaa4-xaa14；xaa5选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、ser、thr、arg、his或lys的衍生物；n末端任选地被修饰；并且c末端任选地被修饰。5.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys、asn、asp、gln、glu和arg、his、lys、asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。6.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是所阐述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。7.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是所阐述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。8.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是所阐述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。9.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是所阐述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。10.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂包含seqidno:80-99中任一个所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂由seqidno:80-99中任一个所示的氨基酸序列组成。11.本发明包括一种肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含氨基酸序列xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11-xaa12-xaa13-xaa14，其中：xaa1不存在或选自ala、gly、val、leu、ile以及ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa2不存在或选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu、ile和asn、asp、gln、glu、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa3和xaa8形成连接xaa3-xaa8；xaa4和xaa14形成连接xaa4-xaa14；xaa5选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、ser、thr、arg、his或lys的衍生物；n末端任选地被修饰；并且c末端任选地被修饰。12.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。13.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。14.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。15.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。16.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在或选自ala、gly、val、leu、ile和ala、gly,val、leu或ile的衍生物；xaa2不存在或选自：asn、asp、gln、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu、ile和asn、asp、gln、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa3-xaa8连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asp、gln、glu、arg、his、lys和asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：gly、val、leu、ile和gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、val、leu、ile和ala、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：his、lys和his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、lys和asn、asp、gln、glu、arg或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe或trp的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、thr、arg、his或lys的衍生物。17.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在或选自ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa2不存在或选自：asn、asp、gln、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu、ile和asn、asp、gln、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa3-xaa8连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asp、gln、glu、arg、lys和asp、gln、glu、arg或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：gly、val、leu、ile和gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、val、leu、ile和ala、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his和arg或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、lys和asn、asp、gln、glu、arg或lys的衍生物；xaa12选自：trp、tyr和trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、thr、arg、his或lys的衍生物。18.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在或选自ala、val、leu、ile和ala、val、leu或ile的衍生物；xaa2不存在或选自：asn、asp、gln、glu、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu、ile和asn、asp、gln、glu、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa3-xaa8连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asn、asp、gln、glu、arg、lys和asn、asp、gln、glu、arg或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：gly、val、leu、ile和gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、val、leu、ile和ala、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his和arg或his的衍生物；xaa11选自：asp、gln、glu、arg、his、lys和asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp和phe或trp的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、thr、arg、his或lys的衍生物。19.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在或选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：arg、his、lys、asn、asp、gln、glu和arg、his、lys、asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。20.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在或选自：arg和arg的衍生物arg；xaa3-xaa8连接是cys-cys连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接和胱硫醚连接；xaa5选自：his和his的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala和ala的衍生物；xaa9选自：gly和gly的衍生物；xaa10选自：arg、lys和arg或lys的衍生物；xaa11选自：his、asn和his或asn的衍生物；xaa12选自：tyr和tyr的衍生物；且xaa13选自：ser和ser的衍生物。21.在一些实施方案中，xaa3-xaa8连接和xaa4-xaa14连接独立地选自：cys-cys连接；sec-sec连接；胱硫醚连接；内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接。在一些实施方案中，硫醚连接是羊毛硫氨酸连接。在一些实施方案中，xaa3与xaa8之间的连接在xaa3和xaa8各自的α碳或几何中心之间的空间间隔为约3.5至约10埃，其中xaa4与xaa14之间的连接在xaa4和xaa14各自的α碳或几何中心之间的空间间隔为约3.5至约10埃，或两者兼具。22.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中n末端被修饰为包含c1-c6酰基、c1-c8烷基、c6-c12芳烷基、c5-c10芳基、c4-c8杂芳基、甲酰基或脂质。在一些实施方案中，n末端没有被氨基酸或氨基酸的衍生物修饰。23.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中c末端被修饰为包含nh2、氨基-酰基、氨基-c1-c8烷基、氨基-c6-c12-芳烷基、氨基-c5-c10芳基、氨基-c4-c8杂芳基或o-(c1-c8烷基)。在一些实施方案中，c末端没有被氨基酸或氨基酸的衍生物修饰。24.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中脂质被共价附接到半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸、苏氨酸或酪氨酸。在一些实施方案中，脂质被共价附接到半胱氨酸或赖氨酸。在一些实施方案中，脂质包含c6-c20烷基、c6-c20烯基、c6-c20炔基或c6-c20酰基。在一些实施方案中，脂质包含牻牛儿基、法呢基或牻牛儿基牻牛儿基。在一些实施方案中，脂质包含十一碳酰基、月桂酰基、十三碳酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或硬脂酰基。在一些实施方案中，脂质是通过棕榈酰化或异戊二烯化添加的cys的共价修饰。25.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含至少一种衍生物，该衍生物是选自以下的非规范氨基酸：芳族侧链氨基酸；非芳族侧链氨基酸；脂肪族侧链氨基酸；侧链酰胺氨基酸；侧链酯氨基酸；杂芳族侧链氨基酸；侧链硫醇氨基酸；β氨基酸；和骨架修饰的氨基酸。在一些实施方案中，芳族侧链氨基酸是酪氨酸、组氨酸、色氨酸或苯丙氨酸的衍生物。在一些实施方案中，非芳族侧链氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸或亮氨酸的衍生物。在一些实施方案中，至少一种衍生物是选自以下的非规范氨基酸：2-氨基己二酸；3-氨基己二酸；β-丙氨酸；β-氨基丙酸；2-氨基丁酸；4-氨基丁酸；哌啶酸(piperidinicacid)；6-氨基己酸；2-氨基庚酸；2-氨基异丁酸；3-氨基异丁酸；2-氨基庚二酸；2,4-二氨基丁酸；锁链素；2,2'-二氨基庚二酸；2,3-二氨基丙酸；n-乙基甘氨酸；n-乙基天冬酰胺；羟赖氨酸；别羟赖氨酸；3-羟脯氨酸；4-羟脯氨酸；异锁链素；别异亮氨酸；n-甲基甘氨酸；肌氨酸；n-甲基异亮氨酸；6-n-甲基赖氨酸；n-甲基缬氨酸；正缬氨酸；正亮氨酸；和鸟氨酸。26.在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂是本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述肽中的一个或多个氨基酸具有d-氨基酸构型，并且所述肽中的其余氨基酸具有l-氨基酸构型。27.在一些实施方案中，本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂选择性地抑制肌肉型烟碱乙酰胆碱受体。在相关实施方案中，ic50为约1毫摩尔至约1皮摩尔。在一些实施方案中，ic50为：约1毫摩尔至约1皮摩尔，小于约200nm，小于约150nm，或小于约100nm。在一些实施方案中，ic50通过活性测定来确定。在一些实施方案中，活性测定是竞争结合测定或抑制乙酰胆碱受体离子通道传导的测定。28.在一些实施方案中，本发明包括包含本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂的化妆品或药物组合物，用于在对象中预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观。在一些实施方案中，化妆品或药物组合物被配制用于局部使用。在一些实施方案中，化妆品或药物组合物包含一种或多种选自以下的赋形剂：水、缓冲液、吸收促进剂、稳定性增强剂、二氨基丁酰苄基酰胺、二乙酸盐、甘油、树胶、亲水胶体或衍生物、纤维素衍生物、乳化剂、脂肪醇、丙烯酸衍生物、矿物质、表面活性剂、脂肪、油、防腐剂、单糖、二糖、多糖、糖胺聚糖和螯合剂。在一些实施方案中，吸收促进剂选自：脂质体递送体系、传递体(transfersome)递送体系、醇质体(ethosome)递送体系、短链醇、长链醇、多元醇、尿素、氨基酸、氨基酸酯、胺、酰胺、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮1-十二烷基氮杂环庚-2-酮衍生物、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物、萜烯、萜烯衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、大环化合物、tenside、亚砜、卵磷脂囊泡、水表面活性剂、多元醇、小分子三肽、四肽、五肽、六肽、七肽或八肽、异鲸蜡醇聚醚-20、乙氧基二甘醇、二甲基亚砜、二甲基异山梨醇酯和根皮素。在一些实施方案中，稳定性增强剂是小分子肽。在一些实施方案中，小分子肽选自：三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、乙酰基六肽-3化妆品局部肽、美拉诺坦ii、acvr2b(ace-031)、乙酸酯、阿基瑞林、五胜肽乙酸酯(棕榈酰五肽)、肽ghk与铜的自发络合物、棕榈酰四肽-3、阿基瑞林、乙酰谷氨酰七肽、matrixyltm、snap-8、-tacks、-coll、-hycan、-tight、pep4-17和在一些实施方案中，化妆品或药物组合物还包含一种或多种其他活性成分。在一些实施方案中，一种或多种其他活性成分选自：第二种不同的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂、抗氧化剂、类视黄醇、生长因子、胶原刺激肽、载体肽、抑制ttat超氧化物歧化酶的肽、抑制蛋白酶的肽、刺激透明质酸合酶2的肽和基于角蛋白的肽。在一些实施方案中，化妆品或药物组合物包含脂质体递送体系。在一些实施方案中，化妆品或药物组合物是乳膏、香膏、凝胶、溶液、血清、化妆品、液体、洗剂、软膏、乳液、乳、喷雾、面膜等。在一些实施方案中，化妆品或药物组合物包含约0.01％至约5％w/w的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂。29.在一些实施方案中，本发明包括一种包含本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂的化妆品或药物组合物，用于在对象中：预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观；治疗膀胱过度活动症(oab)；治疗尿失禁；预防头痛；预防或治疗慢性或阵发性偏头痛、治疗上下肢痉挛；治疗颈肌张力障碍；治疗多涎；治疗与肌张力障碍相关的眼睑痉挛；或治疗斜视。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于皮内、皮下、肌内或逼尿肌内施用。在一些实施方案中，化妆品或药物组合物包含一种或多种赋形剂。30.在一些实施方案中，本发明包括一种用于预防或暂时改善对象的外观的方法，用于预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观，包括向该对象应用有效量的包含本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂的化妆品或药物组合物。在该方法的一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂以一个或多个剂量的化妆品或药物组合物应用。在一些实施方案中，约每小时一次至约每2周一次应用单剂量的化妆品或药物组合物。在一些实施方案中，约每天一次应用单剂量的化妆品或药物组合物。在一些实施方案中，可以无限期地应用化妆品或药物组合物，而没有不良反应。在一些实施方案中，化妆品或药物组合物的剂量为亚免疫学剂量。31.本发明还包括一种方法，其用于在对象中：预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观；治疗膀胱过度活动症(oab)；治疗尿失禁；预防头痛；预防或治疗慢性或阵发性偏头痛、治疗上下肢痉挛；治疗颈肌张力障碍；治疗多涎；治疗与肌张力障碍相关的眼睑痉挛；或治疗斜视，包括向该对象施用有效量的包含本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂的药物或化妆品组合物。在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂在采用药物组合物的一次或多次治疗中施用。在一些实施方案中，每次治疗的施用包括通过向一个或多个治疗部位进行注射来注射药物组合物。在一些实施方案中，每次治疗包括亚免疫学剂量的药物组合物。援引并入32.本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。具体实施方式定义33.如本文所用的，术语“包含”或其变化形式如“包括”或“含有”应理解为指示包含任何列举的特征，但不排除其他任何特征。因此，如本文所用的，术语“包含”是包含性的，并且不排除其他的、未列举的特征。在本文提供的任何组合物和方法的一些实施方案中，“包含”可以用“基本上由......组成”或“由......组成”代替。本文使用短语“基本上由......组成”来表示需要指定的特征以及实质上不影响请求保护的发明的特性或功能的那些特征。如本文所用的，术语“组成”用来指示单独存在所列举的特征。34.如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。[0035]“氨基”是指-nh2基团。[0036]“氰基”是指-cn基团。[0037]“硝基”是指-no2基团。[0038]“氧杂”是指-o-基团。[0039]“氧代”是指＝o基团。[0040]“硫代”是指＝s基团。[0041]“亚氨基”是指＝n-h基团。[0042]“肟基”是指＝n-oh基团。[0043]“肼基”是指＝n-nh2基团。[0044]“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，c1-c15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，c1-c13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，c1-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，c1-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，c1-c4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，c1-c3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，c1-c2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，c1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，c5-c15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，c5-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5碳原子(例如，c2-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，c3-c5烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1,1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与该分子的其余部分连接。除非在说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tra(其中t为1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。[0045]“烷氧基”是指通过氧原子键合的式-o-烷基的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。[0046]“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确规定，否则烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tra(其中t为1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。[0047]“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至6个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确规定，否则炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tra(其中t为1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。[0048]“亚烷基”或“亚烷基链”是指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度并具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与该分子的其余部分连接并通过单键与该基团连接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如，c1-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(例如，c1-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如，c1-c4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如，c1-c3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如，c1-c2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，c1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5至8个碳原子(例如，c5-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如，c2-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3至5个碳原子(例如，c3-c5亚烷基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烷基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-s(o)tora(其中t为1或2)、-s(o)tra(其中t为1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。[0049]“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5-18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(hückel)理论包含环状、离域的(4n 2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tora(其中t为1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，否则其中上述取代基中的每一个为未取代的。[0050]“芳烷基”是指式-rc-芳基的基团，其中rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。[0051]“碳环基”或“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。该碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅包含单一c-c键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tora(其中t为1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，否则其中上述取代基中的每一个为未取代的。[0052]“碳环基烷基”是指式-rc-碳环基的基团，其中rc为如上文所定义的亚烷基链。该亚烷基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。[0053]“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。[0054]“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。[0055]“杂环基”或“杂环烷基”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其任选地包括稠环或桥环体系。杂环基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子连接至分子的其余部分。这类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上所定义的杂环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tora(其中t为1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，否则其中上述取代基中的每一个为未取代的。[0056]“n-杂环基”或“n-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的氮原子。n-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的n-杂环基基团的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。[0057]“c-杂环基”或“c-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上定义的杂环基基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的碳原子。c-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的c-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。[0058]“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(hückel)理论包含环状、离域的(4n 2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl，benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tra(其中t为1或2)、-rb-s(o)tora(其中t为1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t为1或2)，其中每个ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。[0059]“n-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团，并且其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。n-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。[0060]“c-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。c-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。[0061]在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(r)-或(s)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意在涉及本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开意在同时包括e和z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的e或z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。[0062]“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和ph。互变异构平衡的一些实例包括：[0063]在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含2h、3h、11c、13c和/或14c含量的形式。在一个特定实施方案中，所述化合物在至少一个位置处被氘化。这类氘化形式可通过美国专利号5,846,514和6,334,997所述的程序制备。如美国专利号5,846,514和6,334,997所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。[0064]除非另有说明，否则本文所示的结构旨在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被13c-或14c-富集的碳替代之外具有本结构的化合物也在本公开的范围内。[0065]本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可使用同位素如氘(2h)、氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)标记化合物。用2h、11c、13c、14c、15c、12n、13n、15n、16n、16o、17o、14f、15f、16f、17f、18f、33s、34s、35s、36s、35cl、37cl、79br、81br、125i进行的同位素取代均在预期之内。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本发明的范围内。[0066]在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部1h原子被2h原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，仅作为非限制性实例，包括以下合成方法。[0067]使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：dean,dennisc.编.recentadvancesinthesynthesisandapplicationsofradiolabeledcompoundsfordrugdiscoveryanddevelopment.[于：curr.,pharm.des.,2000；6(10)]2000,110pp；georgew.；varma,rajenders.thesynthesisofradiolabeledcompoundsviaorganometallicintermediates,tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及evans,e.anthony.synthesisofradiolabeledcompounds,j.radioanal.chem.,1981,64(1-2),9-32中。[0068]氘化起始材料容易获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可以从化学供应商如aldrichchemicalco.商购获得。[0069]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。[0070]“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，berges.m等人,“pharmaceuticalsalts,”journalofpharmaceuticalscience,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过按照熟练技术人员熟悉的方法和技术使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。[0071]“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见berge等人，同上。[0072]如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，在一些实施方案中，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。[0073]“前药”意在表示在一些实施方案中在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药当施用于对象时一般是无活性的，而在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物在哺乳动物生物体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，bundgard,h.,designofprodrugs(1985),pp.7-9,21-24(elsevier,amsterdam))。[0074]关于前药的讨论在higuchi,t.等人,“pro-drugsasnoveldeliverysystems,”a.c.s.symposiumseries,第14卷和bioreversiblecarriersindrugdesign,ed.edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中提供。[0075]术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这种前药施用至哺乳动物对象时该载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任何基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物对象时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，等等。[0076]肌肉型烟碱乙酰胆碱受体[0077]本发明涉及肌肉型烟碱乙酰胆碱受体(也称为肌肉nachr)的肽拮抗剂。[0078]肌肉nachr是一种配体激活的离子通道受体，其结构通常被描述为四个相关的、但在遗传学和免疫学上不同的亚单位的异五聚体。亚单位围绕膜中的中心孔组织化，化学计量为两个α亚单位以及β、δ和γ各一个。肌肉nachr被神经肌肉接头处的神经释放的内源性神经递质乙酰胆碱(ach，天然受体激动剂)激活。ach与受体结合，导致通道激活或门控信号的传递。[0079]本发明的肽拮抗剂在肌肉nachr的活性位点中结合，抑制ach与受体的结合。这导致神经肌肉突触后膜的非去极化阻断，使得来自神经的信号(ach释放)不再有效刺激肌肉收缩。参见，例如，albuquerque等人,2009,“mammaliannicotinicacetylcholinereceptors:fromstructuretofunction,”physiol.rev.89(1):73-120，和kalamida等人,2007,“muscleandneuronalnicotinicacetylcholinereceptors,”thefebsjournal274:3799-3845，各自通过引用整体并入本文。[0080]使用以下抗胆碱能肉毒杆菌毒素产品已经实现意向性肌肉去神经支配：onabotulinumtoxina(btx-a，销售名为)、abobotulinumtoxinaincobotulinumtoxinarimabotulinumtoxinb和prabotulinumtoxina-xvfsbtx-a阻止存在于神经细胞囊泡中的ach从突触处的神经细胞分泌。这导致了突触处不存在ach，并且无法对肌肉细胞进行神经支配。因此，这些毒素的作用机制是突触前的。肉毒杆菌毒素指示用于例如，预防或改善例如面部中的皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹(鱼尾纹)，与额肌活动相关的中度至重度前额纹的外观；治疗膀胱过度活动症(oab)；治疗尿失禁；预防患有慢性偏头痛的成人患者的头痛；预防或治疗阵发性偏头痛；治疗上下肢痉挛；治疗颈肌张力障碍；治疗多涎(也称为涎分泌过多或流涎)；治疗与肌张力障碍相关的眼睑痉挛；或治疗和处理斜视。(参见，例如，botoxcosmeticbla103000，2018年5月修订的botoxcosmetic的产品标签，2017年4月修订的botox的产品标签，dysportbla125274，2017年6月修订的dysport的产品标签，xeominbla125360，2018年7月修订的xeomin的产品标签，2019年8月修订的myobloc的产品标签，和2019年7月修订的jeuveaubla761085的产品标签，各自通过引用并入本文)。[0081]相反，本发明的肽拮抗剂占据肌肉细胞achr中的ach活性位点(突触后)。当结合时，本发明的肽拮抗剂阻断从神经细胞分泌的ach的结合。[0082]肌肉型烟碱乙酰胆碱受体的肽拮抗剂[0083]本发明提供了包括人类肌肉nachr在内的哺乳动物肌肉nachr的肽拮抗剂。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂具有期望的性质，或相对于本领域已知的肌肉nachr拮抗剂改进的性质。这样的性质可包括，例如，药代动力学性质(包括但不限于吸收、生物利用度、分布、代谢和排泄)、药效学性质(包括但不限于：受体结合特性，例如结合半衰期；受体后效应；和化学相互作用)、增强的活性(例如，由ic50表示)、稳定性(例如，由半衰期表示)、可溶性(例如，在制剂中)或渗透性(例如，含有肽拮抗剂的制剂对皮肤的穿透性)。在一些实施方案中，含有本发明的肽拮抗剂的制剂具有期望的性质，或相对于含有本领域已知的肌肉nachr拮抗剂的制剂改进的性质。在一些实施方案中，本发明制剂的期望的或改进的性质是与该制剂用于如本文别处所述的适应症的用途有关的性质，例如用于减少或改善皮肤皱纹外观的用途。[0084]肽拮抗剂[0085]在一些实施方案中，本发明的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂具有12-14个残基，并且包含氨基酸序列：[0086]xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11-xaa12-xaa13-xaa14[0087]其中：[0088]xaa1不存在或选自ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0089]xaa2不存在或选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu、ile和asn、asp、gln、glu、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0090]xaa3和xaa8形成连接xaa3-xaa8：[0091]xaa4和xaa14形成连接xaa4-xaa14：[0092]xaa5选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；[0093]xaa6选自：pro及其衍生物；[0094]xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0095]xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0096]xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0097]xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；[0098]xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；[0099]xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、ser、thr、arg、his或lys的衍生物；[0100]n末端任选地被修饰；并且[0101]c末端任选地被修饰。[0102]在一些实施方案中，xaa12选自：trp和tyr和trp或tyr的衍生物。[0103]在一些实施方案中，xaa10-xaa11不具有序列arg-his。在一些实施方案中，xaa10-xaa11不具有序列lys-asn。在一些实施方案中，xaa10-xaa11不具有序列arg-his，且xaa10-xaa11不具有序列lys-asn。在一些实施方案中，当xaa5是his时，xaa10-xaa11不具有序列arg-his或lys-asn。在一些实施方案中，当xaa5是asn时，xaa10-xaa11不是lys-asn。在一些实施方案中，当xaa5是asn或his时，xaa10-xaa11不具有序列arg-his或lys-asn。[0104]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0105]glu-cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-arg-his-tyr-ser-cys(seqidno:1)[0106]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(α-芋螺毒素gi，或cgi)。[0107]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0108]glu-cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-lys-his-phe-ser-cys(seqidno:2)[0109]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接。[0110]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0111]glu-cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-his-phe-ser-cys(seqidno:56)[0112]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(α-芋螺毒素gii序列)。[0113]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0114]gly-arg-cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-asn-tyr-ser-cys(seqidno:3)[0115]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(α-芋螺毒素mi，或cmi)。[0116]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0117]arg-cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-asn-tyr-ser-cys(seqidno:29)[0118]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接，并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接。[0119]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0120]arg-cys-(cyt)-his-pro-ala-cys-gly-lys-asn-tyr-ser-(cyt)(seqidno:73)[0121]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个残基(xaa4-xaa14)通过胱硫醚连接来连接。[0122]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0123]cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-lys-asn-tyr-ser-cys(seqidno:60)[0124]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接，并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接。[0125]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0126]cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-arg-his-tyr-ser-cys(seqidno:61)[0127]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接，并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接。[0128]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0129]cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-lys-asn-tyr-lys-cys(seqidno:62)[0130]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接，并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接。[0131]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0132]cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-asn-tyr-ser-cys(seqidno:78)[0133]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接，并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接。[0134]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0135]asn-gly-arg-cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-his-phe-asn-cys(seqidno:100)[0136]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(ac1.1a,genbankdq359138的成熟肽，和liu等人,2007,actabiochetbiophyssinica39(6):438-444，两者通过引用并入本文)。[0137]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0138]asn-gly-arg-cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-his-phe-ser-cys(seqidno:101)[0139]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(ac1.1b,genbankdq3591389的成熟肽，通过引用并入本文，和liu等人,2007)。[0140]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0141]cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-his-phe-ser-cys(seqidno:102)[0142]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(ac1.1bδn,liu等人,2007)。[0143]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0144]gly-arg-cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-tyr-tyr-ser-cys(seqidno:103)[0145]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(cnia,liu等人,2007)。[0146]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0147]cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-tyr-tyr-ser-cys(seqidno:104)[0148]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(cnib)。[0149]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0150]ile-cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-pro-lys-tyr-ser-cys(seqidno:105)[0151]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(si,liu等人,2007)。[0152]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0153]glu-cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-arg-his-tyr-ser-cys-gly-lys(seqidno:106)[0154]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(gia,nishiuchi,1982,febsletters148(2):260-262，通过引用并入本文)。[0155]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0156]glu-cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-arg-his-tyr-ser-cys-lys-gly-gly(seqidno:107)[0157]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(gib,liu等人,2007)[0158]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0159]gly-cys-cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-pro-asn-tyr-gly-cys-gly-thr-ser-cys-ser(seqidno:108)[0160]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(sii)。[0161]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0162]ile-cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-ala-lys-tyr-ser-cys(seqidno:109)[0163]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(croskey,2004,kem.ind.53(7-8):333-338,通过引用并入本文)。[0164]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由以下序列组成：[0165]tyr-cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-asn-phe-asp-cys(seqidno:110)[0166]其中第一个和第三个半胱氨酸残基(xaa3-xaa8)连接并且第二个和第四个半胱氨酸残基(xaa4-xaa14)连接(sia,croskey,2004)。[0167]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的氨基酸序列不由seqidno:1、2、3、29、56、60、61、62、73、78、82、85、91、95、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110中的任一个或多个所示的序列组成。[0168]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂中氨基酸残基的数目不超过12个、不超过13个或不超过14个。在实施方案中，本发明的肽拮抗剂由12、13或14个氨基酸残基组成。[0169]本发明的肽拮抗剂的非限制性实例如表1所示。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂包含表1中所示的氨基酸序列或由表1中所示的氨基酸序列组成。本文所述的肽拮抗剂(包括表1中所示的那些)可包含公开的氨基酸序列或由公开的氨基酸序列组成，该氨基酸序列具有除所示那些之外的氨基和/或羧基末端修饰。[0170]表1.肽拮抗剂的实例[0171]1在(xaa3-xaa8)处包含胱硫醚(cyt-cyt)连接；2在(xaa4-xaa14)处包含胱硫醚(cyt-cyt)连接；3在(xaa3-xaa8)处包含二硫化物(cys-cys)连接；4在(xaa4-xaa14)处包含二硫化物(cys-cys)连接；5在(xaa3-xaa8)处包含sec-sec连接；6在(xaa4-xaa14)处包含sec-sec连接；均指本文提供的xaal-xaa14编号。[0172]除非在表格中另有说明，否则表1中列出的肽可包含所有l-氨基酸或所有d-氨基酸。[0173]氨基酸置换[0174]在本文的任何实施方案中，根据需要在一个或多个位置处进行氨基酸置换。[0175]氨基酸可以根据其侧链的化学和结构特性进行分类，例如，天然存在的氨基酸可以分为疏水性(正亮氨酸、met、ala、val、leu和ile)、中性亲水性(cys、ser、thr、asn和gln)、酸性(asp和glu)、碱性(his、lys和arg)、链定向(gly和pro)和芳族的(trp、tyr和phe)。[0176]在一些实施方案中，通过将上述类别之一的氨基酸置换为该类别的不同成员来进行保守氨基酸置换。在一些实施方案中，保守置换包括非天然存在的氨基酸残基，包括拟肽和其他反向或倒转形式的氨基酸部分。[0177]在一些实施方案中，通过将上述类别之一的氨基酸置换为不同类别的成员来进行非保守置换。[0178]在一些实施方案中，置换考虑氨基酸的亲水指数(参见，例如，kyte等人,1982,1982,j.mol.biol.157:105-131，通过引用并入本文)。可以通过给每个氨基酸一个数值或亲水指数，并沿肽链重复地平均这些值来计算肽的亲水分布(hydropathicprofile)。在这样的实施方案中，基于疏水性和电荷特性为每个氨基酸分配亲水指数。在一些实施方案中，使用的亲水指数是：异亮氨酸( 4.5)；缬氨酸( 4.2)；亮氨酸( 3.8)；苯丙氨酸( 2.8)；半胱氨酸/胱氨酸( 2.5)；甲硫氨酸( 1.9)；丙氨酸( 1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。在一些实施方案中，氨基酸被亲水指数在原始氨基酸的0.1至0.5内的不同氨基酸置换。在一些实施方案中，亲水指数在原始氨基酸的0.1、0.2、0.3、0.4或0.5以内。[0179]在一些实施方案中，基于亲水性进行氨基酸置换。在一些实施方案中，所使用的亲水性值为：精氨酸( 3.0)；赖氨酸( 3.0)；天冬氨酸( 3.0. -.1)；谷氨酸( 3.0. -.1)；丝氨酸( 0.3)；天冬酰胺( 0.2)；谷氨酰胺( 0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5. -.1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。[0180]在一些实施方案中，氨基酸被亲水性值在原始氨基酸的0.1至0.5内的不同氨基酸置换。在一些实施方案中，亲水性值在原始氨基酸的0.1、0.2、0.3、0.4或0.5以内。[0181]在一些实施方案中，氨基酸如下表所示被置换。在一些实施方案中，氨基酸被如表2(i)中所示的保守置换或保守置换的衍生物(在本文中也称为类似物)所替换。在一些实施方案中，氨基酸被如表2(ii)(其中显示了每个氨基酸的备选物的各自完整列表)中所示的备选置换或备选置换的衍生物所替换。[0182]表2.氨基酸置换[0183]约束结构(constrainingstructures)[0184]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂包含约束结构，包括但不限于两个位置处的残基之间的连接、桥或任何连接方式。在一些实施方案中，肽受到其末端或在肽内的位置处或两者的限制。在一些实施方案中，约束结构影响肽拮抗剂性质，例如，药代动力学性质(包括但不限于吸收、生物利用度、分布、代谢和排泄)、药效学性质(包括但不限于：受体结合特性，例如结合半衰期；受体后效应；和化学相互作用)、增强的活性(例如，由ic50表示)、稳定性(例如，由半衰期表示)、可溶性(例如，在制剂中)或渗透性(例如，含有肽拮抗剂的制剂对皮肤的穿透性)。在某些实施方案中，约束结构增强肽拮抗剂的稳定性。在某些实施方案中，约束结构增强肽拮抗剂通过皮肤的渗透性。在某些实施方案中，约束结构增强肽拮抗剂在制剂例如局部制剂中的可溶性。[0185]在实施方案中，如本文所述被约束的肽拮抗剂被称为大环肽或结构。大环肽是指由肽中两个位置之间的连接在分子内形成的线性肽的闭环结构，称为连接氨基酸、连接氨基酸衍生物、连接分子、连接部分、连接残基、连接实体等，视情况而定。两个连接氨基酸、连接氨基酸衍生物、连接分子、连接部分、连接残基或连接实体彼此被两个或更多个氨基酸残基隔开、彼此直接结合、通过接头结合，等等。[0186]在实施方案中，本发明的肽拮抗剂的连接由通过例如二硫键、肽键、烷基键、烯基键、酯键、硫酯键、醚键、硫醚键、膦酸酯醚键、偶氮键、c‑‑s‑‑c键、c＝n‑‑c键、c＝n‑‑c键、酰胺键、内酰胺桥、氨基甲酰基键、脲键、硫脲键、胺键、硫代酰胺键等彼此结合的两个连接氨基酸、连接氨基酸衍生物、连接分子、连接部分、连接残基或连接实体形成。大环化可以由肽的n末端氨基酸与c末端氨基酸之间的键、末端氨基酸与非末端氨基酸之间的键或非末端氨基酸之间的键形成。[0187]为方便起见，提及连接中涉及的特定氨基酸可以使用未连接的氨基酸的命名法(例如，在连接形成之前它可能具有的结构)。还应理解，某些连接，例如合成连接，可能不是通过连接本领域中通常提及的两个氨基酸或衍生物而形成的。因此，在此提及连接的氨基酸可以使用最接近的语言来描述肽拮抗剂中给定残基位置处的每个涉及的化学实体。相应地，肽序列中的连接的实体，例如xaa3、xaa4、xaa8和xaa14，可被称为连接的氨基酸，尽管它们不是本领域中通常提及的氨基酸。在一些实施方案中，xaa3和xaa8，以及xaa4和xaa14，当为连接的实体(例如，形成xaa3-xaa8连接和xaa4-xaa14连接)时，可以备选地被称为连接的(或连接形成)氨基酸、连接的(或连接形成)氨基酸衍生物、连接的(或连接形成)分子、连接的(或连接形成)部分、连接的(或连接形成)残基或连接的(或连接形成)实体。备选地，这些术语可用来指代存在于xaa3、xaa4、xaa8或xaa14中任一个处的氨基酸、分子、部分、残基或实体(当连接或未连接时)。例如，当在本发明的肽拮抗剂中未连接但打算连接时，两个连接氨基酸也可以备选地被称为连接的(或连接形成)氨基酸、连接的(或连接形成)氨基酸衍生物、连接的(或连接形成)分子、连接的(或连接形成)部分、连接的(或连接形成)残基或连接的(或连接形成)实体。当连接时，两个连接氨基酸可以备选地被称为连接的(或连接形成)氨基酸、连接的(或连接形成)氨基酸衍生物、连接的(或连接形成)分子、连接的(或连接形成)部分、连接的(或连接形成)残基或连接的(或连接形成)实体。当未连接并且不打算连接时，两个氨基酸可称为未连接的(或非连接形成)氨基酸、未连接的(或非连接形成)氨基酸衍生物、未连接的分子、未连接的部分、未连接的残基或未链接的实体。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂中非连接氨基酸位置处的每个残基可称为氨基酸、氨基酸衍生物、分子、部分、残基或实体，或称为未连接的(或非连接形成)氨基酸、未连接的(或非连接形成)氨基酸衍生物、未连接的(或非连接形成)分子、未连接的(或非连接形成)部分、未连接的(或非连接形成)残基或未连接的(或非连接形成)实体。[0188]本领域技术人员已知的任何约束结构都被考虑用于连接残基。约束结构及其各自的连接残基的实例包括但不限于选自以下的连接或桥：二硫键(例如，cys-cys连接，其中每个连接氨基酸是cys)；sec-sec连接(硒代半胱氨酸连接，其中每个连接氨基酸是硒代半胱氨酸)；胱硫醚连接或桥(例如，ser-同型半胱氨酸连接)，在本文中也称为cyt-cyt(例如，ch2-ch2-s-ch2)；内酰胺桥(例如，asp-lys或glu-lys连接)、硫醚连接(例如，羊毛硫氨酸连接，包括但不限于cys-脱氢丙氨酸或甲基变体)和二碳连接(例如，含烯烃的氨基酸例如烯丙基甘氨酸或异戊二烯基甘氨酸的连接)。在一些实施方案中，连接选自：具有连接残基cys-cys的二硫键；具有连接残基sec-sec的硒代半胱氨酸连接；具有连接残基ser-同型半胱氨酸的胱硫醚连接；具有残基asp-lys或glu-lys的内酰胺桥；具有连接残基cys-脱氢丙氨酸或甲基变体的羊毛硫氨酸连接，和具有连接残基烯丙基甘氨酸或异戊二烯基甘氨酸的二碳连接。在实施方案中，连接氨基酸、连接氨基酸衍生物、连接分子、连接部分、连接残基或连接实体选自cys、sec、ser、同型半胱氨酸、asp、lys、glu、脱氢丙氨酸或含烯烃的氨基酸(例如，烯丙基甘氨酸或异戊二烯基甘氨酸)。[0189]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的xaa3-xaa8和xaa4-xaa14连接中的每一个是独立地选自以下的连接：由两个cys连接残基形成的二硫键，由两个硒代半胱氨酸连接残基形成的sec-sec连接，由ser和同型半胱氨酸连接残基形成的胱硫醚连接，由asp和lys连接残基或glu和lys连接残基形成的内酰胺桥，作为由cys和脱氢丙氨酸或甲基变体残基形成的羊毛硫氨酸连接的硫醚连接，由含烯烃的连接残基例如烯丙基甘氨酸或异戊二烯基甘氨酸连接残基形成的二碳连接，或由本领域已知和描述的连接残基形成的任何这些连接。在一些实施方案中，xaa3-xaa8或xaa4-xaa14连接彼此相同或不同。[0190](参见，例如，knerr等人,2011,“synthesisandactivityofthioether-containinganaloguesofthecomplementinhibitorcompstatin,”acschembiol.6(7):753–760；dimarco等人,2006,“discoveryofnovel,highlypotentandselectiveb-hairpinmimeticcxcr4inhibitorswithexcellentanti-hivactivityandpharmacokineticprofiles,”bioorganic&medicinalchemistry14:8396–8404；dekan等人,2011,“α-conotoxinimiincorporatingstablecystathioninebridgesmaintainsfullpotencyandidenticalthree-dimensionalstructure,”j.am.chem.soc.2011,133:15866–15869；nguyen和wong,2017,“makingcircles:recentadvanceinchemicalandenzymaticapproachesinpeptidemacrocyclization,”journalofbiochemistryandchemicalsciences1(1):1-13；tam和wong,2012,“chemicalsynthesisofcircularproteins,”thejournalofbiologicalchemistry287(32):27020–27025，各自通过引用整体并入本文。)在一些实施方案中，考虑由使用本领域已知的连接残基产生的任何合适的约束结构用于本发明的肽拮抗剂中。[0191]在一些实施方案中，基于其对降解(例如，由二硫键约束结构的还原引起的降解)的抵抗力来选择特定的约束结构。在一些实施方案中，肽拮抗剂包含抵抗通过还原的降解的约束结构。例如，在还原环境中，二硫键可能易于降解并导致活性或其他所需肽拮抗剂性质的丧失。在一些实施方案中，胱硫醚连接或至少两个c1-c6杂环烷基环的连接赋予相对于二硫键增加的稳定性。[0192]在一些实施方案中，链中的两个氨基酸通过连接接合在一起以产生大环结构。在一些实施方案中，连接模拟肽中的发夹转角。在一些实施方案中，连接包含规范或非规范氨基酸之间的共价键，如胱硫醚连接、内酰胺桥或硫醚桥(例如，羊毛硫氨酸连接)。在一些实施方案中，连接包含二肽。在一些实施方案中，连接包含规范或非规范氨基酸之间的共价键，如羊毛硫氨酸或甲基羊毛硫氨酸连接。在一些实施方案中，连接包含至少一个芳族或非芳族环。在一些实施方案中，连接包含至少一个环烷基环。在一些实施方案中，连接包含至少一个杂环。在一些实施方案中，连接包含至少两个杂环。在一些实施方案中，连接包含至少一个含氮杂环烷基环。[0193]在一些实施方案中，连接包含结构其中a和b是杂环。在一些实施方案中，连接包含结构其中a和b是杂环。[0194]在一些实施方案中，连接包含吡咯烷、哌啶、脱氢吡咯烷、脱氢哌啶、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、噁唑烷或噻唑烷。在一些实施方案中，连接包含两个c1-c6杂环烷基环。在一些实施方案中，连接包含至少一个五元杂环烷基环。在一些实施方案中，连接包含至少一个六元杂环烷基环。在一些实施方案中，连接包含两个五元杂环烷基环。在一些实施方案中，连接包含两个五元杂环烷基环，其中每个环包含至少一个氮原子。在一些实施方案中，连接包含两个五元杂环烷基环，其中至少一个环包含至少一个氮原子。在一些实施方案中，连接包含两个六元杂环烷基环。在一些实施方案中，连接包含通过酰胺键连接的两个c1-c6杂环烷基环。在一些实施方案中，连接包含通过–c(＝o)nh-连接的两个c1-c6杂环烷基环。在一些实施方案中，连接包含两个吡咯烷环。在一些实施方案中，连接包含至少一个非规范氨基(非天然)酸残基。在一些实施方案中，连接包含两个氨基酸(规范或非规范的)，其中第一个氨基酸在α位具有(s)构型，而第二个氨基酸在α位具有(r)构型。在一些实施方案中，连接包含通过肽键连接的两个氨基酸(规范或非规范的)。在一些实施方案中，连接包含两个脯氨酸残基(二脯氨酸连接)。在一些实施方案中，连接包含通过肽键连接的两个脯氨酸残基。在一些实施方案中，连接包含d-脯氨酸和l-脯氨酸(d-脯氨酸-l-脯氨酸或l-脯氨酸-d-脯氨酸)。[0195]在一些实施方案中，连接包含d-脯氨酸和l-脯氨酸，或其衍生物。在一些实施方案中，此类衍生物包含脯氨酸的吡咯烷环的取代。在一些实施方案中，连接包含选自3-氟脯氨酸、4-氟脯氨酸、3-羟脯氨酸、4-羟脯氨酸、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、3,4-脱氢脯氨酸、氮杂环丙烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、哌可酸(pipecolicacid)、4-氧杂-脯氨酸、3-硫杂脯氨酸或4-硫杂脯氨酸的非规范氨基酸残基。在一些实施方案中，连接包含两个选自脯氨酸、3-氟脯氨酸、4-氟脯氨酸、3-羟脯氨酸、4-羟脯氨酸、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、3,4-脱氢脯氨酸、氮杂环丙烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、哌可酸、4-氧杂-脯氨酸、3-硫杂脯氨酸或4-硫杂脯氨酸的氨基酸。[0196]在一些实施方案中，连接包含规范或非规范氨基酸内酰胺桥之间的共价键。在一些实施方案中，连接包含结构：[0197]在一些实施方案中，连接包含规范或非规范氨基酸硫醚桥之间的共价键。在一些实施方案中，连接包含结构含结构[0198]这些和类似的约束结构可用来连接肽中末端和/或非末端位置的残基。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的xaa3和xaa8连接在一起。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的xaa4和xaa14连接在一起。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的xaa3和xaa8以及xaa4和xaa14连接在一起。[0199]连接间距[0200]在一些实施方案中，基于所得到的受约束残基之间的空间间隔来选择本文所述的约束结构。在一些实施方案中，空间间隔影响如上所述的肽拮抗剂性质。本发明的肽拮抗剂可包含约束结构，其在两个连接的氨基酸残基的α-碳之间或两个连接的残基(例如氨基酸衍生物)的几何中心之间赋予约3.5至约10埃的空间间隔。在一些实施方案中，两个连接的氨基酸残基的α-碳之间的空间间隔，或两个连接的残基的几何中心之间的空间间隔为约3.5埃至约10埃。在一些实施方案中，两个连接的氨基酸残基的α-碳之间的空间间隔，或两个连接的残基的几何中心之间的空间间隔为至少约3.5埃。在一些实施方案中，两个连接的氨基酸残基的α-碳之间的空间间隔，或两个连接的残基的几何中心之间的空间间隔为至多约10埃。在一些实施方案中，两个连接的氨基酸残基的α-碳之间的空间间隔，或两个连接的残基的几何中心之间的空间间隔为约3.5埃至约4.5埃、约3.5埃至约5埃、约3.5埃至约5.5埃、约3.5埃至约6埃、约3.5埃至约6.5埃、约3.5埃至约7埃、约3.5埃至约7.5埃、约3.5埃至约8埃、约3.5埃至约8.5埃、约3.5埃至约9埃、约3.5埃至约10埃、约4.5埃至约5埃、约4.5埃至约5.5埃、约4.5埃至约6埃、约4.5埃至约6.5埃、约4.5埃至约7埃、约4.5埃至约7.5埃、约4.5埃至约8埃、约4.5埃至约8.5埃、约4.5埃至约9埃、约4.5埃至约10埃、约5埃至约5.5埃、约5埃至约6埃、约5埃至约6.5埃、约5埃至约7埃、约5埃至约7.5埃、约5埃至约8埃、约5埃至约8.5埃、约5埃至约9埃、约5埃至约10埃、约5.5埃至约6埃、约5.5埃至约6.5埃、约5.5埃至约7埃、约5.5埃至约7.5埃、约5.5埃至约8埃、约5.5埃至约8.5埃、约5.5埃至约9埃、约5.5埃至约10埃、约6埃至约6.5埃、约6埃至约7埃、约6埃至约7.5埃、约6埃至约8埃、约6埃至约8.5埃、约6埃至约9埃、约6埃至约10埃、约6.5埃至约7埃、约6.5埃至约7.5埃、约6.5埃至约8埃、约6.5埃至约8.5埃、约6.5埃至约9埃、约6.5埃至约10埃、约7埃至约7.5埃、约7埃至约8埃、约7埃至约8.5埃、约7埃至约9埃、约7埃至约10埃、约7.5埃至约8埃、约7.5埃至约8.5埃、约7.5埃至约9埃、约7.5埃至约10埃、约8埃至约8.5埃、约8埃至约9埃、约8埃至约10埃、约8.5埃至约9埃、约8.5埃至约10埃或约9埃至约10埃。在一些实施方案中，两个连接的氨基酸残基的α-碳之间的空间间隔，或两个连接的残基的几何中心之间的空间间隔为约3.5埃、约4.5埃、约5埃、约5.5埃、约6埃、约6.5埃、约7埃、约7.5埃、约8埃、约8.5埃、约9埃或约10埃。在实施方案中，使用本领域已知的接头或间隔分子实现特定的空间间隔。[0201]氨基酸衍生物[0202]本发明考虑在本发明的任何肽拮抗剂中使用任何氨基酸的氨基酸衍生物或类似物。在一些实施方案中，可以使用任何已知方法化学地进行氨基酸修饰。选择性的蛋白质修饰在文献中有所描述，例如，spicer和davis,2014,“selectivechemicalproteinmodification,”naturecommunications5:4740，通过引用并入本文。[0203]在一些实施方案中，氨基酸衍生物是非规范氨基酸。在一些实施方案中，非规范氨基酸在α位置处具有(s)构型。在一些实施方案中，非规范氨基酸在α位置处具有(r)构型。在一些实施方案中，非规范氨基酸是α氨基酸。在一些实施方案中，非规范氨基酸是β或γ氨基酸。在一些实施方案中，非规范氨基酸选自：芳族侧链氨基酸；非芳族侧链氨基酸；脂肪族侧链氨基酸；侧链酰胺氨基酸；侧链酯氨基酸；杂芳族侧链氨基酸；侧链硫醇氨基酸；β氨基酸；和骨架修饰的氨基酸。在一些实施方案中，非规范氨基酸是酪氨酸、组氨酸、色氨酸或苯丙氨酸的衍生物。在一些实施方案中，氨基酸的衍生物包含该氨基酸的酯、酰胺、二硫化物、氨基甲酸酯、脲、磷酸酯、醚。在一些实施方案中，非芳族侧链氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸或亮氨酸的衍生物。在一些实施方案中，非规范氨基酸选自2-氨基己二酸；3-氨基己二酸；β-丙氨酸；β-氨基丙酸；2-氨基丁酸；4-氨基丁酸；哌啶酸；6-氨基己酸；2-氨基庚酸；2-氨基异丁酸；3-氨基异丁酸；2-氨基庚二酸；2,4-二氨基丁酸；锁链素；2,2'-二氨基庚二酸；2,3-二氨基丙酸；n-乙基甘氨酸；n-乙基天冬酰胺；羟赖氨酸；别羟赖氨酸；3-羟脯氨酸；4-羟脯氨酸；异锁链素；别异亮氨酸；n-甲基甘氨酸；肌氨酸；n-甲基异亮氨酸；6-n-甲基赖氨酸；n-甲基缬氨酸；正缬氨酸；正亮氨酸；和鸟氨酸。在一些实施方案中，非规范氨基酸是脯氨酸衍生物。在一些实施方案中，脯氨酸衍生物是3-氟脯氨酸、4-氟脯氨酸、3-羟脯氨酸、4-羟脯氨酸、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、3,4-脱氢脯氨酸、氮杂环丙烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、哌可酸、4-氧杂-脯氨酸、3-硫杂脯氨酸或4-硫杂脯氨酸。在一些实施方案中，非规范氨基酸包含脂质。[0204]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂包含一个或多个氨基酸衍生物或类似物，例如本领域技术人员已知的和文献或本文中描述的。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12或1-13个氨基酸衍生物。[0205]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂中存在的每种氨基酸衍生物为独立地选自以下的非规范氨基酸：芳族侧链氨基酸；非芳族侧链氨基酸；脂肪族侧链氨基酸；侧链酰胺氨基酸；侧链酯氨基酸；杂芳族侧链氨基酸；侧链硫醇氨基酸；β氨基酸；和骨架修饰的氨基酸，选自例如本文所述的或本领域已知的以及在发表的文献中描述的非规范氨基酸。[0206]在一些实施方案中，肽拮抗剂包含具有d-氨基酸构型的一个或多个氨基酸，并且所述肽中的其余氨基酸具有l-氨基酸构型。[0207]在一些实施方案中，非规范氨基酸是脯氨酸衍生物。在一些实施方案中，脯氨酸衍生物在吡咯烷环上包含一个或多个取代。在一些实施方案中，脯氨酸衍生物在吡咯烷环上包含一个或多个取代，其中该取代包含卤素、烷氧基、氨基、羟基、烷基(甲基、乙基)、巯基或烷硫基。在一些实施方案中，脯氨酸衍生物在吡咯烷环上包含一个或多个取代，其中该取代包含卤素或烷基(甲基、乙基)。在一些实施方案中，脯氨酸衍生物在吡咯烷环上包含一个或多个取代，其中该取代包含卤素。在一些实施方案中，脯氨酸衍生物在吡咯烷环上包含一个或多个取代，其中该取代包含烷氧基、羟基、氨基。在一些实施方案中，脯氨酸衍生物在吡咯烷环上包含一个或多个取代，其中该取代包含卤素、烷氧基、烷基(甲基、乙基)、巯基或烷硫基。[0208]肽拮抗剂示踪[0209]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂包含促进肽拮抗剂示踪的示踪氨基酸衍生物。在测定期间或将肽组合物施用于对象或患者之后检测肽拮抗剂中存在的非规范示踪氨基酸可以提供关于肽拮抗剂性质的有用信息，例如药代动力学性质(包括但不限于吸收、生物利用度、分布、代谢和排泄)、药效学性质(包括但不限于：受体结合特性，例如结合半衰期；受体后效应；和化学相互作用)、增强的活性(例如，由ic50表示)、稳定性(例如，由半衰期表示)、可溶性(例如，在制剂中)或渗透性(例如，含有肽拮抗剂的制剂对皮肤的穿透性)。[0210]在一些实施方案中，使用任何适用于检测肽拮抗剂中存在的特定示踪氨基酸衍生物的测定来检测包含示踪氨基酸衍生物的肽。在一些实施方案中，色氨酸衍生物是示踪氨基酸。在一些实施方案中，该测定包括光谱学或放射性标记检测方法。在一些实施方案中，该测定测量药代动力学或药效学肽拮抗剂性质。[0211]肽拮抗剂的n末端修饰[0212]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的n末端氨基被修饰(n末端修饰)。在一些实施方案中，肽拮抗剂的n末端没有用另外的氨基酸或氨基酸衍生物修饰。在一些实施方案中，未修饰的n末端包含氢。在一些实施方案中，n末端修饰包含c1-c6酰基、c1-c8烷基、c6-c12芳烷基、c5-c10芳基、c4-c8杂芳基、甲酰基或脂质。在一些实施方案中，n末端修饰包含c6-c12芳烷基。在一些实施方案中，n末端修饰包含c1-c6酰基。在一些实施方案中，n末端修饰包含乙酰基(ac)。在一些实施方案中，n末端修饰包含c1-c6烷基。在一些实施方案中，n末端修饰包含甲基、乙基、丙基或叔丁基。在一些实施方案中，n末端修饰包含c1-c6芳烷基。在一些实施方案中，n末端修饰包含苄基。在一些实施方案中，n末端修饰包含甲酰基。在一些实施方案中，本文所述的肽，例如具有表1中所列氨基酸序列的任何肽(不考虑表中所示的n末端)，具有这些n末端修饰中任一个或未修饰的n末端。[0213]肽拮抗剂的c末端修饰[0214]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的c末端酸基团被修饰(c末端修饰)。在一些实施方案中，c末端没有用另外的氨基酸或氨基酸衍生物修饰。在一些实施方案中，c末端没有用甘氨酸残基修饰。在一些实施方案中，未修饰的c末端包含-oh。在一些实施方案中，c末端修饰包含氨基，其中该氨基任选地被取代。在一些实施方案中，c末端修饰包含氨基，其中该氨基是未取代的(-nh2)。在一些实施方案中，c末端修饰包含氨基，其中该氨基被取代。在一些实施方案中，c末端修饰包含-nh2、-氨基-酰基、-氨基-c1-c8烷基、-氨基-c6-c12-芳烷基、-氨基-c5-c10芳基或-氨基-c4-c8杂芳基、-氨基-c4-c8杂芳基或-o-(c1-c8烷基)。在一些实施方案中，c末端修饰包含-氨基-c6-c12-芳烷基。在一些实施方案中，c末端修饰包含-o-(c1-c8烷基)。在一些实施方案中，c末端修饰包括-氨基-c6-c12-芳烷基。在一些实施方案中，c末端修饰包含–nh-ch2苯基。在一些实施方案中，c末端修饰包含-oet。在一些实施方案中，c末端修饰包含-ome。在一些实施方案中，本文所述的肽，例如具有表1中所列氨基酸序列的任何肽(不考虑表中所示的c末端)，具有任何这些c末端修饰中任一个或未修饰的c末端。[0215]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的n末端氨基和c末端酸基团都被修饰。在一些实施方案中，本文所述的肽，例如具有表1中所列氨基酸序列的任何肽(不考虑表中所示的n末端和c末端)，具有独立地选自本文所述的任何n和c末端。在一些实施方案中，本文所述的肽，例如具有表1中所列氨基酸序列的任何肽(不考虑表中所示的n末端和c末端)，具有独立地选自ac、nh2和h的n末端和c末端。[0216]脂质[0217]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂包含脂质部分。在一些实施方案中，脂质部分被共价附接到肽中的氨基酸。在一些实施方案中，脂质被附接到n末端。在一些实施方案中，脂质被附接到肽拮抗剂的半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基(本文中也分别称为“cys-脂质”、“ser-脂质”、“lys-脂质”、“thr-脂质”或“tyr-脂质”)。在一些实施方案中，脂质被共价附接到肽拮抗剂的半胱氨酸或赖氨酸残基。在一些实施方案中，脂质被附接到非规范氨基酸。在一些实施方案中，脂质包含疏水性基团。在一些实施方案中，脂质包含脂肪酸基团。在一些实施方案中，脂质包含c6-c20脂肪酸基团。在一些实施方案中，脂质包含类固醇。在一些实施方案中，脂质包含蜡。在一些实施方案中，脂质包含烷基。在一些实施方案中，脂质包含c6-c20烷基、c6-c20烯基、c6-c20炔基或c6-c20酰基。在一些实施方案中，脂质包含一个或多个异戊二烯基部分。在一些实施方案中，所述脂质包含牻牛儿基、法呢基或牻牛儿基牻牛儿基。在一些实施方案中，脂质包含十一碳酰基、月桂酰基、十三碳酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或硬脂酰基。在一些实施方案中，本文所述的肽包含脂肪酸的酯、酰胺或硫酯。[0218]在一些实施方案中，脂质是通过棕榈酰化添加的半胱氨酸的共价修饰。在一些实施方案中，通过棕榈酰化添加的脂质是c6-c20烷基或棕榈酰基。[0219]在一些实施方案中，脂质是通过异戊二烯化添加的半胱氨酸的共价修饰。在一些实施方案中，通过异戊二烯化添加的脂质是c6-c20烯基、牻牛儿基、法呢基或牻牛儿基牻牛儿基。[0220]在一些实施方案中，cys-脂质具有结构i或ii。[0221]结构i：[0222]结构ii：[0223]肽拮抗剂的评价[0224]在一些实施方案中，测定本发明的肽拮抗剂以评价一种或多种肽性质，所述性质包括但不限于药代动力学性质(例如吸收、生物利用度、分布、代谢、排泄等)、药效学性质(包括：受体结合特性，例如结合半衰期；受体后效应；化学相互作用等)、增强的活性(例如，由ic50表示)、稳定性(例如，由半衰期表示)、可溶性(例如，在制剂中)或渗透性(例如，含有肽拮抗剂的制剂对皮肤的穿透性)。[0225]已经鉴定了天然肌肉型nachr拮抗剂，例如来自蛇银环蛇(bungarusmulticinctus)的α-芋螺毒素(描述于，例如，美国专利号8,735,541，“α-conotoxinpeptides”，通过引用并入本文)、α-银环蛇毒素(描述于，例如，albuquerque等人,2009，通过引用并入本文)、来自蛇灰蓝扁尾海蛇(laticaudacolubrina)的神经毒素lc-a(描述于，例如，kim和tamiya,1982,biochem.j.207:215-223，通过引用并入本文)和来自蛇白头蝰(azemiopsfeae)的神经毒素azemiopsin(描述于，例如，utkin等人,2012,azemiopsinfromazemiopsfeaevipervenom,anovelpolypeptideligandofnicotinicacetylcholinereceptor,j.ofbiol.chem.287(32):27079-27086，通过引用并入本文)。[0226]在一些实施方案中，本领域已知的适用于测试潜在肽拮抗剂对离子通道蛋白的影响的任何体内或体外测定被考虑用于评价本发明的肽拮抗剂。在一些实施方案中，例如在竞争结合测定中测定肽拮抗剂与肌肉nachr受体的结合。在一些实施方案中，使用基于通量的测定来评估离子通道活性的变化。在一些实施方案中，使用电生理学测定通过在小膜片内提供单个单元或单通道水平的离子通道功能数据来测量肽拮抗剂-通道相互作用的效力。在一些实施方案中，电生理学测定是自动化测定。在一些实施方案中，该自动化测定使用可商购获得的平台，例如patchxpress和ionflux(moleculardevices,llc,sunnyvale,ca,usa)、qpatchht/htx(sophion,copenhagen)或patchliner和synchropatch(naniontechnologiesgmbh,munich)。在一些实施方案中，基于荧光的测定测量荧光的膜电位依赖性或离子浓度依赖性变化。在一些实施方案中，使用电压敏感染料测定，使用电位依赖性积累和再分布来测量跨细胞膜的电压变化。在一些实施方案中，在测量细胞内离子浓度或荧光共振能量转移(fret)机制的测定中使用离子特异性荧光探针。在一些实施方案中，该测定是高通量测定。[0227]可用于评价本发明的肽拮抗剂的性质的其他测定包括例如皮肤和组织渗透测定。在一些实施方案中，测定测量对象的表观治疗效果，例如皮肤皱纹的潜在减少的评估可用来评价肽拮抗剂。用于评价本发明的肽拮抗剂的具体示例性测定在本文的实施例中详细描述。[0228]在一些实施方案中，在测定中将肽拮抗剂与对照进行比较。在一些实施方案中，对照是阴性对照，例如随机肽。在一些实施方案中，对照是阳性对照。在一些实施方案中，对照是本领域已知的任何肌肉nachr肽拮抗剂。在一些实施方案中，对照是本领域已知的具有表征的活性水平的任何肌肉nachr肽拮抗剂。在实施方案中，对照肽是seqidno:1-3、53-59和100-110中任一个所示的肽。在实施方案中，对照是例如，glu-cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-arg-his-tyr-ser-cys(seqidno:1)；glu-cys-cys-asn-pro-ala-cys-gly-lys-his-phe-ser-cys(seqidno:2)；或gly-arg-cys-cys-his-pro-ala-cys-gly-lys-asn-tyr-ser-cys(seqidno:3)或其灭活的或毒性较低的形式。在一些实施方案中，有用的对照是如美国专利号9,550,808(参见，例如，其中的图2)和国际公开号wo2017/102588,“noveluse”中描述的肽，各自通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，对照肽具有氨基酸序列trp-tyr-pro-lys-pro(seqidno:53)，描述于美国专利号9,550,808，gly-pro-arg-pro-ala(seqidno:54)([inci:五肽-3]，由pentapharm/dsm销售)，或(-ake[inci：二肽二氨基丁酰基苄基酰胺二乙酸盐]，由pentapharm/dsm销售)。在一些实施方案中，对照是通过不同机制起作用的肌肉nachr抑制剂，例如inylinetm[inci：乙酰基六肽-30](由lipotec销售)，其干扰乙酰胆碱受体的聚簇。[0229]在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂相对于神经元nachr优先抑制肌肉nachr。[0230]在一些实施方案中，肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂选择性地抑制肌肉型烟碱乙酰胆碱受体。在相关实施方案中，肽拮抗剂具有约1毫摩尔至约1皮摩尔的ic50。ic50可通过本文所述或本领域已知的任何合适的活性测定来确定。在实施方案中，ic50表示50％的与受体激动剂结合的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体被阻断时的肽拮抗剂的浓度。[0231]在一些实施方案中，ic50为约1毫摩尔至约1微摩尔、约1毫摩尔至约500微摩尔、约500微摩尔至约100微摩尔、约100微摩尔至约1微摩尔、约1微摩尔至约1纳摩尔、约1微摩尔至约1纳摩尔、约1微摩尔至约500纳摩尔、约500纳摩尔至约100纳摩尔、约100纳摩尔至约1纳摩尔、约1纳摩尔至约1皮摩尔、约1纳摩尔至约500皮摩尔、约500皮摩尔至约100皮摩尔、约100微摩尔至约1皮摩尔、约或小于约1毫摩尔、约或小于约500毫摩尔、约或小于约100毫摩尔、约或小于约1毫摩尔、约或小于约1微摩尔、约或小于约500微摩尔、约或小于约100微摩尔、约或小于约50微摩尔、约或小于约20微摩尔、约或小于约10微摩尔、约或小于约5微摩尔、约或小于约2微摩尔、约或小于约1微摩尔、约或小于约1纳摩尔、约或小于约500纳摩尔、约或小于约100纳摩尔、约或小于约1纳摩尔、约或小于约1皮摩尔、约或小于约500皮摩尔、约或小于约100皮摩尔或者约或小于约1皮摩尔。在一些实施方案中，ic50为约20纳摩尔至约125纳摩尔。在一些实施方案中，ic50为约20纳摩尔至约25纳摩尔、约20纳摩尔至约30纳摩尔、约20纳摩尔至约40纳摩尔、约20纳摩尔至约50纳摩尔、约20纳摩尔至约60纳摩尔、约20纳摩尔至约70纳摩尔、约20纳摩尔至约75纳摩尔、约20纳摩尔至约80纳摩尔、约20纳摩尔至约90纳摩尔、约20纳摩尔至约100纳摩尔、约20纳摩尔至约125纳摩尔、约25纳摩尔至约30纳摩尔、约25纳摩尔至约40纳摩尔、约25纳摩尔至约50纳摩尔、约25纳摩尔至约60纳摩尔、约25纳摩尔至约70纳摩尔、约25纳摩尔至约75纳摩尔、约25纳摩尔至约80纳摩尔、约25纳摩尔至约90纳摩尔、约25纳摩尔至约100纳摩尔、约25纳摩尔至约125纳摩尔、约30纳摩尔至约40纳摩尔、约30纳摩尔至约50纳摩尔、约30纳摩尔至约60纳摩尔、约30纳摩尔至约70纳摩尔、约30纳摩尔至约75纳摩尔、约30纳摩尔至约80纳摩尔、约30纳摩尔至约90纳摩尔、约30纳摩尔至约100纳摩尔、约30纳摩尔至约125纳摩尔、约40纳摩尔至约50纳摩尔、约40纳摩尔至约60纳摩尔、约40纳摩尔至约70纳摩尔、约40纳摩尔至约75纳摩尔、约40纳摩尔至约80纳摩尔、约40纳摩尔至约90纳摩尔、约40纳摩尔至约100纳摩尔、约40纳摩尔至约125纳摩尔、约50纳摩尔至约60纳摩尔、约50纳摩尔至约70纳摩尔、约50纳摩尔至约75纳摩尔、约50纳摩尔至约80纳摩尔、约50纳摩尔至约90纳摩尔、约50纳摩尔至约100纳摩尔、约50纳摩尔至约125纳摩尔、约60纳摩尔至约70纳摩尔、约60纳摩尔至约75纳摩尔、约60纳摩尔至约80纳摩尔、约60纳摩尔至约90纳摩尔、约60纳摩尔至约100纳摩尔、约60纳摩尔至约125纳摩尔、约70纳摩尔至约75纳摩尔、约70纳摩尔至约80纳摩尔、约70纳摩尔至约90纳摩尔、约70纳摩尔至约100纳摩尔、约70纳摩尔至约125纳摩尔、约75纳摩尔至约80纳摩尔、约75纳摩尔至约90纳摩尔、约75纳摩尔至约100纳摩尔、约75纳摩尔至约125纳摩尔、约80纳摩尔至约90纳摩尔、约80纳摩尔至约100纳摩尔、约80纳摩尔至约125纳摩尔、约90纳摩尔至约100纳摩尔、约90纳摩尔至约125纳摩尔或约100纳摩尔至约125纳摩尔。在一些实施方案中，ic50为约20纳摩尔、约25纳摩尔、约30纳摩尔、约40纳摩尔、约50纳摩尔、约60纳摩尔、约70纳摩尔、约75纳摩尔、约80纳摩尔、约90纳摩尔、约100纳摩尔或约125纳摩尔。在一些实施方案中，ic50为至少约20纳摩尔、约25纳摩尔、约30纳摩尔、约40纳摩尔、约50纳摩尔、约60纳摩尔、约70纳摩尔、约75纳摩尔、约80纳摩尔、约90纳摩尔或约100纳摩尔。在一些实施方案中，ic50为至多约25纳摩尔、约30纳摩尔、约40纳摩尔、约50纳摩尔、约60纳摩尔、约70纳摩尔、约75纳摩尔、约80纳摩尔、约90纳摩尔、约100纳摩尔或约125纳摩尔。[0232]在一些实施方案中，肽拮抗剂的ic50为约25纳摩尔至约150纳摩尔。在一些实施方案中，肽拮抗剂的ic50为至少约25纳摩尔。在一些实施方案中，肽拮抗剂的ic50为至多约150纳摩尔。在一些实施方案中，肽拮抗剂的ic50为约25纳摩尔至约35纳摩尔、约25纳摩尔至约40纳摩尔、约25纳摩尔至约45纳摩尔、约25纳摩尔至约50纳摩尔、约25纳摩尔至约60纳摩尔、约25纳摩尔至约70纳摩尔、约25纳摩尔至约75纳摩尔、约25纳摩尔至约100纳摩尔、约25纳摩尔至约110纳摩尔、约25纳摩尔至约125纳摩尔、约25纳摩尔至约150纳摩尔、约35纳摩尔至约40纳摩尔、约35纳摩尔至约45纳摩尔、约35纳摩尔至约50纳摩尔、约35纳摩尔至约60纳摩尔、约35纳摩尔至约70纳摩尔、约35纳摩尔至约75纳摩尔、约35纳摩尔至约100纳摩尔、约35纳摩尔至约110纳摩尔、约35纳摩尔至约125纳摩尔、约35纳摩尔至约150纳摩尔、约40纳摩尔至约45纳摩尔、约40纳摩尔至约50纳摩尔、约40纳摩尔至约60纳摩尔、约40纳摩尔至约70纳摩尔、约40纳摩尔至约75纳摩尔、约40纳摩尔至约100纳摩尔、约40纳摩尔至约110纳摩尔、约40纳摩尔至约125纳摩尔、约40纳摩尔至约150纳摩尔、约45纳摩尔至约50纳摩尔、约45纳摩尔至约60纳摩尔、约45纳摩尔至约70纳摩尔、约45纳摩尔至约75纳摩尔、约45纳摩尔至约100纳摩尔、约45纳摩尔至约110纳摩尔、约45纳摩尔至约125纳摩尔、约45纳摩尔至约150纳摩尔、约50纳摩尔至约60纳摩尔、约50纳摩尔至约70纳摩尔、约50纳摩尔至约75纳摩尔、约50纳摩尔至约100纳摩尔、约50纳摩尔至约110纳摩尔、约50纳摩尔至约125纳摩尔、约50纳摩尔至约150纳摩尔、约60纳摩尔至约70纳摩尔、约60纳摩尔至约75纳摩尔、约60纳摩尔至约100纳摩尔、约60纳摩尔至约110纳摩尔、约60纳摩尔至约125纳摩尔、约60纳摩尔至约150纳摩尔、约70纳摩尔至约75纳摩尔、约70纳摩尔至约100纳摩尔、约70纳摩尔至约110纳摩尔、约70纳摩尔至约125纳摩尔、约70纳摩尔至约150纳摩尔、约75纳摩尔至约100纳摩尔、约75纳摩尔至约110纳摩尔、约75纳摩尔至约125纳摩尔、约75纳摩尔至约150纳摩尔、约100纳摩尔至约110纳摩尔、约100纳摩尔至约125纳摩尔、约100纳摩尔至约150纳摩尔、约110纳摩尔至约125纳摩尔、约110纳摩尔至约150纳摩尔或约125纳摩尔至约150纳摩尔。在一些实施方案中，肽拮抗剂的ic50为约25纳摩尔、约35纳摩尔、约40纳摩尔、约45纳摩尔、约50纳摩尔、约60纳摩尔、约70纳摩尔、约75纳摩尔、约100纳摩尔、约110纳摩尔、约125纳摩尔或约150纳摩尔。[0233]在一些实施方案中，肽拮抗剂包含具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽或由其组成。在一些实施方案中，具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽具有约1毫摩尔至约1皮摩尔、小于约200nm，小于约150nm、小于约100nm或小于约50nm的ic50。在一些实施方案中，具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽具有约10纳摩尔、约15纳摩尔、20纳摩尔、25纳摩尔、约30纳摩尔、约35纳摩尔、约40纳摩尔、约45纳摩尔、约50纳摩尔、约55纳摩尔、约60纳摩尔、约65纳摩尔、约70纳摩尔、约75纳摩尔、约80纳摩尔、约85纳摩尔、约90纳摩尔、约100纳摩尔、约110纳摩尔、约125纳摩尔或约150纳摩尔的ic50。在一些实施方案中，具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽具有约10纳摩尔至约50纳摩尔的ic50。在一些实施方案中，具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽具有约10纳摩尔至约15纳摩尔、约10纳摩尔至约20纳摩尔、约10纳摩尔至约25纳摩尔、约10纳摩尔至约30纳摩尔、约10纳摩尔至约35纳摩尔、约10纳摩尔至约40纳摩尔、约10纳摩尔至约45纳摩尔、约10纳摩尔至约50纳摩尔、约15纳摩尔至约20纳摩尔、约15纳摩尔至约25纳摩尔、约15纳摩尔至约30纳摩尔、约15纳摩尔至约35纳摩尔、约15纳摩尔至约40纳摩尔、约15纳摩尔至约45纳摩尔、约15纳摩尔至约50纳摩尔、约20纳摩尔至约25纳摩尔、约20纳摩尔至约30纳摩尔、约20纳摩尔至约35纳摩尔、约20纳摩尔至约40纳摩尔、约20纳摩尔至约45纳摩尔、约20纳摩尔至约50纳摩尔、约25纳摩尔至约30纳摩尔、约25纳摩尔至约35纳摩尔、约25纳摩尔至约40纳摩尔、约25纳摩尔至约45纳摩尔、约25纳摩尔至约50纳摩尔、约30纳摩尔至约35纳摩尔、约30纳摩尔至约40纳摩尔、约30纳摩尔至约45纳摩尔、约30纳摩尔至约50纳摩尔、约35纳摩尔至约40纳摩尔、约35纳摩尔至约45纳摩尔、约35纳摩尔至约50纳摩尔、约40纳摩尔至约45纳摩尔、约40纳摩尔至约50纳摩尔或约45纳摩尔至约50纳摩尔的ic50。在一些实施方案中，具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽具有至多约15纳摩尔、约20纳摩尔、约25纳摩尔、约30纳摩尔、约35纳摩尔、约40纳摩尔、约45纳摩尔或约50纳摩尔的ic50。[0234]在一些实施方案中，ic50通过如本文所述或本领域已知的任何合适的活性测定来确定。在一些实施方案中，ic50代表50％的通过受体通道的电流被阻断时的肽拮抗剂的浓度。[0235]在一些实施方案中，使用本发明的肽拮抗剂观察到的ic50低于对照肌肉nachr肽拮抗剂的ic50。在一些实施方案中，本发明的对照肽拮抗剂是本领域已知的肌肉nachr肽拮抗剂。在一些实施方案中，使用本发明的肽拮抗剂观察到的ic50比本领域已知的肌肉nachr肽拮抗剂的ic50低约2x至约10x或更多，即ic50是在本领域已知的肌肉nachr肽拮抗剂中观察到的ic50的50％至20％。在一些实施方案中，相对于如美国专利号9,550,808，“peptideinhibitorsofnicotinicacetylcholinereceptor”(例如，其中图2所示)和国际公开号wo2017/102588，“noveluse”(各自通过引用整体并入本文)中描述的肌肉nachr肽拮抗剂观察这种效果。在一些实施方案中，对照肽具有氨基酸序列trp-tyr-pro-lys-pro(seqidno:53)，描述于美国专利号9,550,808中。在实施方案中，对照肽是seqidno:1-3、53-59和100-110中任一个所示的肽。[0236]在一些实施方案中，对照肽是芋螺毒素gi(cgi,seqidno:1)。在一些实施方案中，对照肽是芋螺毒素mi(cmi,seqidno:3)。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50约1.25倍至约8倍。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50至少约1.25倍。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50至多约8倍。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50约1.25倍至约1.5倍、约1.25倍至约2倍、约1.25倍至约2.5倍、约1.25倍至约3倍、约1.25倍至约4倍、约1.25倍至约4.5倍、约1.25倍至约5倍、约1.25倍至约6倍、约1.25倍至约7倍、约1.25倍至约7.5倍、约1.25倍至约8倍、约1.5倍至约2倍、约1.5倍至约2.5倍、约1.5倍至约3倍、约1.5倍至约4倍、约1.5倍至约4.5倍、约1.5倍至约5倍、约1.5倍至约6倍、约1.5倍至约7倍、约1.5倍至约7.5倍、约1.5倍至约8倍、约2倍至约2.5倍、约2倍至约3倍、约2倍至约4倍、约2倍至约4.5倍、约2倍至约5倍、约2倍至约6倍、约2倍至约7倍、约2倍至约7.5倍、约2倍至约8倍、约2.5倍至约3倍、约2.5倍至约4倍、约2.5倍至约4.5倍、约2.5倍至约5倍、约2.5倍至约6倍、约2.5倍至约7倍、约2.5倍至约7.5倍、约2.5倍至约8倍、约3倍至约4倍、约3倍至约4.5倍、约3倍至约5倍、约3倍至约6倍、约3倍至约7倍、约3倍至约7.5倍、约3倍至约8倍、约4倍至约4.5倍、约4倍至约5倍、约4倍至约6倍、约4倍至约7倍、约4倍至约7.5倍、约4倍至约8倍、约4.5倍至约5倍、约4.5倍至约6倍、约4.5倍至约7倍、约4.5倍至约7.5倍、约4.5倍至约8倍、约5倍至约6倍、约5倍至约7倍、约5倍至约7.5倍、约5倍至约8倍、约6倍至约7倍、约6倍至约7.5倍、约6倍至约8倍、约7倍至约7.5倍、约7倍至约8倍或约7.5倍至约8倍。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂的ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50约1.25倍、约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约4倍、约4.5倍、约5倍、约6倍、约7倍、约7.5倍、约8倍、约8.5倍、约9倍、约9.5倍或约10倍。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂是具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽，其ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50约9.5倍至约15倍。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂是具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽，其ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50约9.5倍至约10倍、约9.5倍至约10.5倍、约9.5倍至约11倍、约9.5倍至约11.5倍、约9.5倍至约12倍、约9.5倍至约12.5倍、约9.5倍至约13倍、约9.5倍至约13.5倍、约9.5倍至约14倍、约9.5倍至约14.5倍、约9.5倍至约15倍、约10倍至约10.5倍、约10倍至约11倍、约10倍至约11.5倍、约10倍至约12倍、约10倍至约12.5倍、约10倍至约13倍、约10倍至约13.5倍、约10倍至约14倍、约10倍至约14.5倍、约10倍至约15倍、约10.5倍至约11倍、约10.5倍至约11.5倍、约10.5倍至约12倍、约10.5倍至约12.5倍、约10.5倍至约13倍、约10.5倍至约13.5倍、约10.5倍至约14倍、约10.5倍至约14.5倍、约10.5倍至约15倍、约11倍至约11.5倍、约11倍至约12倍、约11倍至约12.5倍、约11倍至约13倍、约11倍至约13.5倍、约11倍至约14倍、约11倍至约14.5倍、约11倍至约15倍、约11.5倍至约12倍、约11.5倍至约12.5倍、约11.5倍至约13倍、约11.5倍至约13.5倍、约11.5倍至约14倍、约11.5倍至约14.5倍、约11.5倍至约15倍、约12倍至约12.5倍、约12倍至约13倍、约12倍至约13.5倍、约12倍至约14倍、约12倍至约14.5倍、约12倍至约15倍、约12.5倍至约13倍、约12.5倍至约13.5倍、约12.5倍至约14倍、约12.5倍至约14.5倍、约12.5倍至约15倍、约13倍至约13.5倍、约13倍至约14倍、约13倍至约14.5倍、约13倍至约15倍、约13.5倍至约14倍、约13.5倍至约14.5倍、约13.5倍至约15倍、约14倍至约14.5倍、约14倍至约15倍或约14.5倍至约15倍。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂是具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽，其ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50约9.5倍、约10倍、约10.5倍、约11倍、约11.5倍、约12倍、约12.5倍、约13倍、约13.5倍、约14倍、约14.5倍或约15倍。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂是具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽，其ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50至少约9.5倍、约10倍、约10.5倍、约11倍、约11.5倍、约12倍、约12.5倍、约13倍、约13.5倍、约14倍或约14.5倍。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂是具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽，其ic50低于针对对照例如cgi、cmi或两者观察到的ic50至多约10倍、约10.5倍、约11倍、约11.5倍、约12倍、约12.5倍、约13倍、约13.5倍、约14倍、约14.5倍或约15倍。[0237]在一些实施方案中，相对于使用本领域已知的不同肌肉nachr肽拮抗剂在相同或可比较的测定中测量的性能，在本文所述或本领域已知的活性测定中测量的本发明的肽拮抗剂的性能得到了改善。在一些实施方案中，改善了约2x至约10x或更多。在一些实施方案中，本发明的肽拮抗剂是具有seqidno:80至99之一所示的氨基酸序列的肽，并且改善了约2x至约15x或更多。[0238]适应症[0239]考虑将本发明的肽拮抗剂用于对象的化妆品用途，其适应症包括但不限于：预防或暂时改善皮肤皱纹；皮肤松弛；与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹；与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹(鱼尾纹)；以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观。[0240]在一些实施方案中，考虑将本发明的肽拮抗剂用于onabotulinum毒素a(btx-a)已被监管机构批准的任何美容适应症。目前批准的onabotulinum毒素a化妆品的适应症可从美国食品和药品管理局(10903newhampshireavenue,silverspring,md20993)获得。[0241]考虑将本发明的肽拮抗剂用于对象中的药物用途，其适应症包括但不限于：预防或暂时改善例如面部中的皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹(鱼尾纹)，和与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观；治疗膀胱过度活动症(oab)；治疗尿失禁；预防头痛；预防或治疗阵发性或慢性偏头痛、治疗上下肢痉挛；治疗颈肌张力障碍；治疗多涎(也称为涎分泌过多或流涎)；治疗与肌张力障碍相关的眼睑痉挛；和治疗斜视。[0242]在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在特定实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该人对象是任何年龄的儿科或成年对象。[0243]制剂[0244]本发明的肽拮抗剂可以以化妆品或药物组合物的形式提供。在一些实施方案中，本发明的化妆品或药物组合物：使用对角质组织例如皮肤无毒并且在美容、药学和/或皮肤病学上可接受的赋形剂或载体来配制；并且在包含亚免疫学剂量的组合物的治疗中施用。[0245]预期向对象施用本发明的制剂，例如化妆品或药物组合物，不会导致不良反应，即使在重复和经常施用时，例如，如本文所述。在实施方案中，不良反应很小、很少或不存在。局部应用的不良反应可包括例如轻度至重度皮肤疼痛、发红、灼痛、瘙痒、刺激或通常与局部组合物相关的其他任何副作用。本发明的制剂避免的更严重的反应可包括与产品标签中描述的可注射神经毒素相关的副作用，例如，如本文所提及的。[0246]化妆品和药物组合物[0247]本发明包括包含本发明的肽拮抗剂的化妆品组合物。在一些实施方案中，所述化妆品组合物被配制用于局部施用。在一些实施方案中，所述化妆品组合物被配制用于以乳膏、香膏、凝胶、溶液、血清、化妆品、液体、洗剂、软膏、乳液、乳、喷雾、面膜等形式局部施用。[0248]在一些实施方案中，局部化妆品或药物组合物包含赋形剂或载体或2、3种或更多种赋形剂或载体的合适组合。在一些实施方案中，任何合适的赋形剂或载体或多种赋形剂和/或载体的组合选自本领域技术人员已知的和文献中描述的赋形剂，例如在局部制剂中有用的赋形剂。在一些实施方案中，在局部制剂中有用的赋形剂或载体选自：惰性赋形剂或载体、缓冲液、吸收促进剂(渗透剂)和稳定性增强剂。在一些实施方案中，惰性赋形剂或载体是水、异丙醇、气态碳氟化合物、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、香料、产凝胶材料、硬脂醇、硬脂酸、鲸蜡、失水山梨醇单油酸酯或甲基纤维素。在一些实施方案中，赋形剂是无机化合物。在一些实施方案中，赋形剂是碳水化合物。在一些实施方案中，赋形剂是二氨基丁酰基苄基酰胺、二乙酸盐、甘油、树胶、亲水胶体或衍生物、纤维素衍生物、乳化剂、脂肪醇、丙烯酸衍生物、矿物质、表面活性剂、脂肪、油、防腐剂、单糖、双糖、多糖、糖胺聚糖或螯合剂。[0249]在一些实施方案中，所述吸收促进剂选自：脂质体递送体系、传递体递送体系、醇质体递送体系、短链醇、长链醇、多元醇、尿素、氨基酸、氨基酸酯、胺、酰胺、氮杂环化合物(例如，1-十二烷基氮杂环庚-2-酮或1-十二烷基氮杂环庚-2-酮衍生物)、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物、萜烯、萜烯衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、大环化合物、tenside、亚砜、卵磷脂囊泡、水表面活性剂、多元醇、小分子三肽、四肽、五肽、六肽、七肽或八肽、异鲸蜡醇聚醚-20、乙氧基二甘醇、二甲基亚砜(dmso)、二甲基异山梨醇酯和根皮素。在一些实施方案中，选择具有最小的变态反应或刺激作用的吸收促进剂。[0250]在一些实施方案中，所述稳定性增强剂是小分子肽。在一些实施方案中，所述小分子肽选自：三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、乙酰基六肽-3化妆品局部肽、美拉诺坦ii、acvr2b(ace-031)、乙酸酯、阿基瑞林、五胜肽乙酸酯(棕榈酰五肽)、肽ghk与铜的自发络合物、棕榈酰四肽-3、阿基瑞林、乙酰谷氨酰七肽、matrixyltm、snap-8,-tacks、-coll、-hycan、-tight、pep4-17和[0251]在一些实施方案中，所述化妆品组合物进一步包含一种或多种附加活性成分。在一些实施方案中，所述一种或多种附加活性成分选自：第二种不同的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂、抗皱纹剂、类视黄醇、抗氧化剂、类视黄醇、生长因子、胶原刺激肽、载体肽、抑制ttat-超氧化物歧化酶的肽、抑制蛋白酶的肽、刺激透明质酸合酶2的肽和基于角蛋白的肽。[0252]在一些实施方案中，所述化妆品组合物包含脂质体递送体系。在一些实施方案中，该脂质体递送体系可包括例如水包油乳液、胶束、混合胶束或脂质体。在一些实施方案中，胶体体系是脂质体或微球。在一些实施方案中，组合物被配制为聚(d,l)交酯微球。在一些实施方案中，化妆品组合物被配制为包含如下所述的特征，以用于药物组合物。[0253]在一些实施方案中，使用本领域技术人员已知的方法选择赋形剂和/或脂质体递送体系以实现所需的渗透程度，例如实现基本上局部递送。[0254]本发明还包括包含本发明的肽拮抗剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物如上文对于包含本发明的肽拮抗剂的化妆品组合物所述进行配制。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于局部注射，例如皮内、逼尿肌内或皮下注射。在一些实施方案中，该药物组合物可包含生理学相容的盐水溶液。在一些实施方案中，可注射药物组合物可包含本领域技术人员已知的和文献中描述的任何一种或多种合适的赋形剂、载体、添加剂等。[0255]在一些实施方案中，所述组合物被包封在适合局部注射的缓释递送媒介物中，例如胶体分散体系或聚合物稳定的晶体中。胶体分散体系可包括例如纳米胶囊、微球、珠和基于脂质的体系。基于脂质的体系(脂质体递送体系)包括例如水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。在一些实施方案中，胶体体系是脂质体或微球。在一些实施方案中，组合物被配制为聚(d,l)交酯微球。[0256]在一些实施方案中，本发明的化妆品或药物组合物使用任何适合于施用途径的赋形剂、载体或添加剂来配制，如在例如最新版本的remington:thescienceandpracticeofpharmacy,l.allen,编辑，第22版，和美国专利号9,815,875，“postsynapticallytargetedchemodenervationagentsandtheirmethodsofuse”中所描述的，均通过引用并入本文。[0257]使用化妆品或药物组合物的方法[0258]本发明还涉及使用包含本发明的肽拮抗剂的化妆品或药物组合物的方法。在一些实施方案中，本发明涉及使用所述化妆品或药物组合物预防或暂时改善对象例如面部中的皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹(鱼尾纹)，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观的方法，其包括向所述对象的皮肤应用有效量的所述化妆品或药物组合物。[0259]在一些实施方案中，将所述化妆品或药物组合物局部应用于对象。本文提及的局部应用可指应用到一个或多个表面上，例如，角质组织上。局部应用可涉及直接应用到所需区域。当作为液体或气雾剂组合物存在时，局部化妆品或药物组合物或制品可以通过例如倾倒、滴落或喷雾来应用；当作为软膏、洗剂、乳膏、凝胶或类似组合物的形式时，通过抹平、刮擦、涂抹等来应用；当作为粉末时，通过喷粉来应用；或者通过其他任何适当的手段来应用。[0260]在一些实施方案中，在用可注射神经毒素例如onabotulinum毒素a治疗之间的时间段期间，用有效量的局部化妆品或药物组合物治疗对象，其中可注射神经毒素治疗旨在预防或暂时改善对象一种或多种特征的外观，包括例如面部中的皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹(鱼尾纹)，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹。在这些实施方案中，用本发明的局部化妆品或药物组合物进行的治疗实际上延长了预防或暂时改善由onabotulinum毒素a治疗赋予的一种或多种特征的外观的时间。在一些实施方案中，从用可注射神经毒素治疗后第二天、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26周开始，定期用本发明的局部化妆品或药物组合物治疗对象。[0261]在一些实施方案中，通过在治疗过程中局部应用有效量的化妆品或药物组合物一次或多次来治疗对象，例如每天1-3次、每周1-21次、每天1次、每天2次或每天3次。在一些实施方案中，对象用有效量的化妆品或药物组合物治疗约1次/周至约12次/周。在一些实施方案中，对象用有效量的化妆品或药物组合物治疗至少约1次/周。在一些实施方案中，对象用有效量的化妆品或药物组合物治疗至多约12次/周。在一些实施方案中，对象用有效量的化妆品或药物组合物治疗约1次/周至约2次/周、约1次/周至约3次/周、约1次/周至约4次/周、约1次/周至约5次/周、约1次/周至约6次/周、约1次/周至约7次/周、约1次/周至约8次/周、约1次/周至约9次/周、约1次/周至约10次/周、约1次/周至约11次/周、约1次/周至约12次/周、约2次/周至约3次/周、约2次/周至约4次/周、约2次/周至约5次/周、约2次/周至约6次/周、约2次/周至约7次/周、约2次/周至约8次/周、约2次/周至约9次/周、约2次/周至约10次/周、约2次/周至约11次/周、约2次/周至约12次/周、约3次/周至约4次/周、约3次/周至约5次/周、约3次/周至约6次/周、约3次/周至约7次/周、约3次/周至约8次/周、约3次/周至约9次/周、约3次/周至约10次/周、约3次/周至约11次/周、约3次/周至约12次/周、约4次/周至约5次/周、约4次/周至约6次/周、约4次/周至约7次/周、约4次/周至约8次/周、约4次/周至约9次/周、约4次/周至约10次/周、约4次/周至约11次/周、约4次/周至约12次/周、约5次/周至约6次/周、约5次/周至约7次/周、约5次/周至约8次/周、约5次/周至约9次/周、约5次/周至约10次/周、约5次/周至约11次/周、约5次/周至约12次/周、约6次/周至约7次/周、约6次/周至约8次/周、约6次/周至约9次/周、约6次/周至约10次/周、约6次/周至约11次/周、约6次/周至约12次/周、约7次/周至约8次/周、约7次/周至约9次/周、约7次/周至约10次/周、约7次/周至约11次/周、约7次/周至约12次/周、约8次/周至约9次/周、约8次/周至约10次/周、约8次/周至约11次/周、约8次/周至约12次/周、约9次/周至约10次/周、约9次/周至约11次/周、约9次/周至约12次/周、约10次/周至约11次/周、约10次/周至约12次/周或约11次/周至约12次/周。在一些实施方案中，对象用有效量的化妆品或药物组合物治疗约1次/周、约2次/周、约3次/周、约4次/周、约5次/周、约6次/周、约7次/周、约8次/周、约9次/周、约10次/周、约11次/周、约12次/周、约13次/周或约14次/周。在一些实施方案中，将本发明的药物组合物施用给对象，其适应症包括但不限于：预防或暂时改善例如面部中的皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹(鱼尾纹)，和与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观；治疗膀胱过度活动症(oab)；治疗尿失禁；预防头痛；预防或治疗慢性或阵发性偏头痛、治疗上下肢痉挛；治疗颈肌张力障碍；治疗多涎(也称为涎分泌过多或流涎)；治疗与肌张力障碍相关的眼睑痉挛；和治疗斜视。本发明的组合物的施用可根据具体治疗的需要进行，例如通过局部注射。在一些实施方案中，例如，通过皮内、逼尿肌内或皮下注射施用本发明的组合物。[0262]在一些实施方案中，本发明的局部化妆品组合物是自应用的或由患者施用。在一些实施方案中，本发明的化妆品或药物组合物由医学专业人员例如在医疗办公室环境中应用或施用。概要段落[0263]1.一种肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含氨基酸序列：xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11-xaa12-xaa13-xaa14其中：xaa1不存在或选自ala、gly、val、leu、ile以及ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa2不存在或选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu、ile和asn、asp、gln、glu、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa3和xaa8形成连接xaa3-xaa8；xaa4和xaa14形成连接xaa4-xaa14；xaa5选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、ser、thr、arg、his或lys的衍生物；n末端任选地被修饰；并且c末端任选地被修饰。[0264]2.根据段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；并且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。[0265]3.根据段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；并且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。[0266]4.根据段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；并且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。[0267]5.根据段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在；xaa2不存在；xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa11选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；并且xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。[0268]6.根据段落1-5中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在或选自ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa2不存在或选自：asn、asp、gln、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu、ile和asn、asp、gln、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa3-xaa8连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asp、gln、glu、arg、his、lys和asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：gly、val、leu、ile和gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、val、leu、ile和ala、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：his、lys和his或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、lys和asn、asp、gln、glu、arg或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp、tyr和phe或trp的衍生物；并且xaa13选自：cys、met、sec、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、thr、arg、his或lys的衍生物；[0269]7.根据段落1-5中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在或选自ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa2不存在或选自：asn、asp、gln、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu、ile和asn、asp、gln、arg、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa3-xaa8连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asp、gln、glu、arg、lys和asp、gln、glu、arg或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：gly、val、leu、ile和gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、val、leu、ile和ala、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his和arg或lys的衍生物；xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、lys和asn、asp、gln、glu、arg或lys的衍生物；xaa12选自：trp、tyr和trp或tyr的衍生物；并且xaa13选自：cys、met、sec、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、thr、arg、his或lys的衍生物；[0270]8.根据段落1-5中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：xaa1不存在或选自ala、val、leu、ile和ala、val、leu或ile的衍生物；xaa2不存在或选自：asn、asp、gln、glu、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu、ile和asn、asp、gln、glu、his、lys、phe、trp、tyr、ala、gly、val、leu或ile的衍生物；xaa3-xaa8连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa4-xaa14连接选自：sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；xaa5选自：asn、asp、gln、glu、arg、lys和asn、asp、gln、glu、arg或lys的衍生物；xaa6选自：pro及其衍生物；xaa7选自：gly、val、leu、ile和gly、val、leu或ile的衍生物；xaa9选自：ala、val、leu、ile和ala、val、leu或ile的衍生物；xaa10选自：arg、his和arg或his的衍生物；xaa11选自：asp、gln、glu、arg、his、lys和asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；xaa12选自：phe、trp和phe或trp的衍生物；并且xaa13选自：cys、met、sec、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、thr、arg、his或lys的衍生物；[0271]9.根据段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述xaa3-xaa8连接和xaa4-xaa14连接独立地选自：(i)cys-cys连接；(ii)sec-sec连接；(iii)胱硫醚连接；(iv)内酰胺桥，(v)硫醚连接，和(vi)二碳连接。[0272]10.根据段落9所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述硫醚连接是羊毛硫氨酸连接。[0273]11.根据段落1-10中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中xaa3与xaa8之间的连接在xaa3和xaa8各自的α碳或几何中心之间的空间间隔为约3.5至约10埃，其中xaa4与xaa14之间的连接在xaa4和xaa14各自的α碳或几何中心之间的空间间隔为约3.5至约10埃，或两者兼具。[0274]12.根据段落1-11中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中n末端被修饰为包含c1-c6酰基、c1-c8烷基、c6-c12芳烷基、c5-c10芳基、c4-c8杂芳基、甲酰基或脂质。[0275]13.根据段落1-12中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中n末端没有被氨基酸或氨基酸的衍生物修饰。[0276]14.根据段落1-13中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中c末端被修饰为包含nh2、氨基-酰基、氨基-c1-c8烷基、氨基-c6-c12-芳烷基、氨基-c5-c10芳基、氨基-c4-c8杂芳基或o-(c1-c8烷基)。[0277]15.根据段落1-14中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体大环肽拮抗剂，其中c末端没有被氨基酸或氨基酸的衍生物修饰。[0278]16.根据段落1-15中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中脂质被共价附接到半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸、苏氨酸或酪氨酸。[0279]17.根据段落16所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述脂质被共价附接到半胱氨酸或赖氨酸。[0280]18.根据段落1-17中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述脂质包含c6-c20烷基、c6-c20烯基、c6-c20炔基或c6-c20酰基。[0281]19.根据段落1-17中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述脂质包含牻牛儿基、法呢基或牻牛儿基牻牛儿基。[0282]20.根据段落1-17中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述脂质包含十一碳酰基、月桂酰基、十三碳酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或硬脂酰基。[0283]21.根据段落1-17中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述脂质是通过棕榈酰化或异戊二烯化添加的cys的共价修饰。[0284]22.根据段落1-21中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含至少一种衍生物，所述衍生物是选自以下的非规范氨基酸：芳族侧链氨基酸；非芳族侧链氨基酸；脂肪族侧链氨基酸；侧链酰胺氨基酸；侧链酯氨基酸；杂芳族侧链氨基酸；侧链硫醇氨基酸；β氨基酸；和骨架修饰的氨基酸。[0285]23.根据段落22所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述芳族侧链氨基酸是酪氨酸、组氨酸、色氨酸或苯丙氨酸的衍生物。[0286]24.根据段落22所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述非芳族侧链氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸或亮氨酸的衍生物。[0287]25.根据段落1-22中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含作为选自以下的非规范氨基酸的衍生物：2-氨基己二酸；3-氨基己二酸；β-丙氨酸；β-氨基丙酸；2-氨基丁酸；4-氨基丁酸；哌啶酸；6-氨基己酸；2-氨基庚酸；2-氨基异丁酸；3-氨基异丁酸；2-氨基庚二酸；2,4-二氨基丁酸；锁链素；2,2'-二氨基庚二酸；2,3-二氨基丙酸；n-乙基甘氨酸；n-乙基天冬酰胺；羟赖氨酸；别羟赖氨酸；3-羟脯氨酸；4-羟脯氨酸；异锁链素；别异亮氨酸；n-甲基甘氨酸；肌氨酸；n-甲基异亮氨酸；6-n-甲基赖氨酸；n-甲基缬氨酸；正缬氨酸；正亮氨酸；和鸟氨酸。[0288]26.根据段落1-25中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述肽中的一个或多个氨基酸具有d-氨基酸构型，并且所述肽中的其余氨基酸具有l-氨基酸构型。[0289]27.根据段落1-26中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述拮抗剂选择性地抑制肌肉型烟碱乙酰胆碱受体。[0290]28.根据段落27所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中ic50为约1毫摩尔至约1皮摩尔。[0291]29.根据段落28所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中ic50通过活性测定来确定。[0292]30.根据段落29所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述活性测定是竞争结合测定或抑制乙酰胆碱受体离子通道传导的测定。[0293]31.一种化妆品组合物，其包含根据段落1-30和55中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，用于预防或暂时改善对象中皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观。[0294]32.根据段落31所述的化妆品组合物，其被配制用于局部使用。[0295]33.根据段落32所述的化妆品组合物，其包含一种或多种选自以下的赋形剂：水、缓冲液、吸收促进剂、稳定性增强剂、二氨基丁酰苄基酰胺、二乙酸盐、甘油、树胶、亲水胶体或衍生物、纤维素衍生物、乳化剂、脂肪醇、丙烯酸衍生物、矿物质、表面活性剂、脂肪、油、防腐剂、单糖、双糖、多糖、糖胺聚糖和螯合剂。[0296]34.根据段落33所述的化妆品组合物，其中所述吸收促进剂选自：脂质体递送体系、传递体递送体系、醇质体递送体系、短链醇、长链醇、多元醇、尿素、氨基酸、氨基酸酯、胺、酰胺、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮1-十二烷基氮杂环庚-2-酮衍生物、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物、萜烯、萜烯衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、大环化合物、tenside、亚砜、卵磷脂囊泡、水表面活性剂、多元醇、小分子三肽、四肽、五肽、六肽、七肽或八肽、异鲸蜡醇聚醚-20、乙氧基二甘醇、二甲基亚砜、二甲基异山梨醇酯和根皮素。[0297]35.根据段落34所述的化妆品组合物，其中所述稳定性增强剂是小分子肽。[0298]36.根据段落35所述的化妆品组合物，其中所述小分子肽选自：三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、乙酰基六肽-3化妆品局部肽、美拉诺坦ii、acvr2b(ace-031)、乙酸酯、阿基瑞林、五胜肽乙酸酯(棕榈酰五肽)、肽ghk与铜的自发络合物、棕榈酰四肽-3、阿基瑞林、乙酰谷氨酰七肽、matrixyltm、snap-8、-tacks、-coll、-hycan、-tight、pep4-17和[0299]37.根据段落31-36中任一项所述的化妆品组合物，其进一步包含一种或多种其他活性成分。[0300]38.根据段落37所述的化妆品组合物，其中所述一种或多种其他活性成分选自：第二种不同的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂、抗氧化剂、类视黄醇、生长因子、胶原刺激肽、载体肽、抑制ttat-超氧化物歧化酶的肽、抑制蛋白酶的肽、刺激透明质酸合酶2的肽和基于角蛋白的肽。[0301]39.根据段落31-37中任一项所述的化妆品组合物，其包含脂质体递送体系。[0302]40.根据段落31-39中任一项所述的化妆品组合物，其中所述化妆品组合物是乳膏、香膏、凝胶、溶液、血清、化妆品、液体、洗剂、软膏、乳液、乳、喷雾、面膜等。[0303]41.根据段落31-39中任一项所述的化妆品组合物，其包含约0.01％至约5％w/w的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂。[0304]42.一种药物组合物，其包含根据段落1-30和55中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，用于在对象中：预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观；治疗膀胱过度活动症(oab)；治疗尿失禁；预防头痛；治疗痉挛；治疗颈肌张力障碍；治疗多涎；治疗与肌张力障碍相关的眼睑痉挛；或治疗斜视。[0305]43.根据段落42所述的药物组合物，其被配制用于皮内、皮下、肌内或逼尿肌内施用。[0306]44.根据段落43所述的药物组合物，其包含一种或多种赋形剂。[0307]45.一种用于预防或暂时改善对象的外观的方法，用于预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观，其包括向所述对象的皮肤应用有效量的根据段落31-40中任一项所述的化妆品组合物。[0308]46.根据段落45所述的方法，其中所述肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂以一个或多个剂量的化妆品组合物应用。[0309]47.根据段落46所述的方法，其中约每小时一次至约每2周一次应用单剂量的化妆品组合物。[0310]48.根据段落47所述的方法，其中约每天一次应用单剂量的化妆品组合物。[0311]49.根据段落45-48中任一项所述的方法，其中可以无限期地应用所述化妆品组合物，而没有不良反应。[0312]50.根据段落45-49中任一项所述的方法，其中所述化妆品组合物的剂量为亚免疫学剂量。[0313]51.一种方法，其用于在对象中：预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观；治疗膀胱过度活动症(oab)；治疗尿失禁；预防头痛；治疗痉挛；治疗颈肌张力障碍；治疗多涎；治疗与肌张力障碍相关的眼睑痉挛；或治疗斜视，其包括向所述对象施用有效量的根据段落42-44中任一项所述的药物组合物。[0314]52.根据段落51所述的方法，其中所述肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂在采用药物组合物的一次或多次治疗中施用。[0315]53.根据段落52所述的方法，其中每次治疗的施用包括通过向一个或多个治疗部位进行注射来注射所述药物组合物。[0316]54.根据段落51-53中任一段所述的方法，其中每次治疗包括亚免疫学剂量的所述药物组合物。[0317]55.一种肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含seqidno:4-52和60-79中任一个所示的氨基酸序列。[0318]56.根据段落55所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含seqidno:60、61、62、73和78中任一个所示的氨基酸序列。[0319]附加概述段落[0320]1.一种肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含氨基酸序列：[0321]xaa1-xaa2-xaa3-xaa4-xaa5-xaa6-xaa7-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11-xaa12-xaa13-xaa14[0322]其中：[0323]xaa1不存在；[0324]xaa2不存在；[0325]xaa3和xaa8形成连接xaa3-xaa8；[0326]xaa4和xaa14形成连接xaa4-xaa14；[0327]xaa5选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；[0328]xaa6选自：pro及其衍生物；[0329]xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0330]xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0331]xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0332]xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；[0333]xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；[0334]xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr、arg、his、lys和cys、met、sec、ser、thr、arg、his或lys的衍生物；[0335]n末端任选地被修饰；且[0336]c末端任选地被修饰。[0337]2.根据附加概述段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：[0338]xaa1不存在；[0339]xaa2不存在；[0340]所述xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0341]所述xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0342]xaa5选自：arg、his、lys、asn、asp、gln、glu和arg、his、lys、asn、asp、gln或glu的衍生物；[0343]xaa6选自：pro及其衍生物；[0344]xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0345]xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0346]xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0347]xaa11选自：asn、asp、gln、glu、arg、his、lys和asn、asp、gln、glu、arg、his或lys的衍生物；[0348]xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且[0349]xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。[0350]3.根据附加概述段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：[0351]xaa1不存在；[0352]xaa2不存在；[0353]所述xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0354]所述xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0355]xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0356]xaa6选自：pro及其衍生物；[0357]xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0358]xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0359]xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0360]xaa11选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；[0361]xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且[0362]xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。[0363]4.根据附加概述段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：[0364]xaa1不存在；[0365]xaa2不存在；[0366]所述xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0367]所述xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0368]xaa5选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0369]xaa6选自：pro及其衍生物；[0370]xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0371]xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0372]xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0373]xaa11选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0374]xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且[0375]xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。[0376]5.根据附加概述段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：[0377]xaa1不存在；[0378]xaa2不存在；[0379]所述xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0380]所述xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0381]xaa5选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；[0382]xaa6选自：pro及其衍生物；[0383]xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0384]xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0385]xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0386]xaa11选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；[0387]xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且[0388]xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。[0389]6.根据附加概述段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中：[0390]xaa1不存在；[0391]xaa2不存在；[0392]所述xaa3-xaa8连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0393]所述xaa4-xaa14连接选自：cys-cys连接、sec-sec连接、胱硫醚连接、内酰胺桥、硫醚连接和二碳连接；[0394]xaa5选自：asn、asp、gln、glu和asn、asp、gln或glu的衍生物；[0395]xaa6选自：pro及其衍生物；[0396]xaa7选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0397]xaa9选自：ala、gly、val、leu、ile和ala、gly、val、leu或ile的衍生物；[0398]xaa10选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0399]xaa11选自：arg、his、lys和arg、his或lys的衍生物；[0400]xaa12选自：phe、trp、tyr和phe、trp或tyr的衍生物；且[0401]xaa13选自：cys、met、sec、ser、thr和cys、met、sec、ser或thr的衍生物。[0402]7.根据附加概述段落1所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述xaa3-xaa8连接和所述xaa4-xaa14连接独立地选自：[0403]cys-cys连接；[0404]sec-sec连接；[0405]胱硫醚连接；[0406]内酰胺桥，[0407]硫醚连接，和[0408]二碳连接。[0409]8.根据附加概述段落7所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述硫醚连接是羊毛硫氨酸连接。[0410]9.根据附加概述段落1-8中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述n末端被修饰为包含c1-c6酰基、c1-c8烷基、c6-c12芳烷基、c5-c10芳基、c4-c8杂芳基、甲酰基或脂质。[0411]10.根据附加概述段落1-9中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述c末端被修饰为包含nh2、氨基-酰基、氨基-c1-c8烷基、氨基-c6-c12-芳烷基、氨基-c5-c10芳基、氨基-c4-c8杂芳基或o-(c1-c8烷基)。[0412]11.根据附加概述段落1-10中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述n末端没有被氨基酸或氨基酸的衍生物修饰，并且其中所述c末端没有被氨基酸或氨基酸的衍生物修饰。[0413]12.根据附加概述段落1-11中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中脂质被共价附接到半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸、苏氨酸或酪氨酸。[0414]13.根据附加概述段落1-12中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含至少一种衍生物，所述衍生物是选自以下的非规范氨基酸：芳族侧链氨基酸；非芳族侧链氨基酸；脂肪族侧链氨基酸；侧链酰胺氨基酸；侧链酯氨基酸；杂芳族侧链氨基酸；侧链硫醇氨基酸；β氨基酸；和骨架修饰的氨基酸。[0415]14.根据附加概述段落1-13中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中所述拮抗剂选择性地抑制肌肉型烟碱乙酰胆碱受体。[0416]15.根据附加概述段落14所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中ic50为：约1毫摩尔至约1皮摩尔，小于约200nm，小于约150nm，或小于约100nm。[0417]16.一种肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其包含seqidno:80-99中任一个所示的氨基酸序列。[0418]17.根据附加概述段落1-16中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，其中(i)xaa10-xaa11不具有序列arg-his，(ii)xaa10-xaa11不具有序列lys-asn，或(i)和(ii)两者。[0419]18.一种化妆品组合物，其包含根据附加概述段落1-17中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，用于在对象中预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观。[0420]19.根据附加概述段落18所述的化妆品组合物，其被配制用于局部使用。[0421]20.一种药物组合物，其包含根据附加概述段落1-17中任一项所述的肌肉型烟碱乙酰胆碱受体肽拮抗剂，用于在对象中：预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观；治疗膀胱过度活动症(oab)；治疗尿失禁；预防头痛；预防或治疗慢性或阵发性偏头痛、治疗上下肢痉挛、治疗痉挛；治疗颈肌张力障碍；治疗多涎；治疗与肌张力障碍相关的眼睑痉挛；或治疗斜视。[0422]21.一种用于预防或暂时改善对象的外观的方法，用于预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观，包括向所述对象的皮肤应用有效量的根据附加概述段落18或19所述的化妆品组合物。22.一种方法，其用于在对象中：预防或暂时改善皮肤皱纹、皮肤松弛、与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹、与眼轮匝肌活动相关的中度至重度外眦纹，以及与额肌活动相关的中度至重度前额纹中的一种或多种的外观；治疗膀胱过度活动症(oab)；治疗尿失禁；预防头痛；预防或治疗阵发性偏头痛、治疗上下肢痉挛；治疗颈肌张力障碍；治疗多涎；治疗与肌张力障碍相关的眼睑痉挛；或治疗斜视，包括向所述对象施用有效量的根据附加概述段落20所述的药物组合物。实施例[0423]实施例1.使用拮抗剂放射性配体竞争测定评价肌肉型nachr肽拮抗剂与nachr(α1)人离子通道的结合[0424]在竞争测定中评价本发明的肌肉型nachr肽拮抗剂与nachr的α1亚单位的结合。使用人横纹肌肉瘤细胞在ph7.4的林格氏溶液中制备烟碱乙酰胆碱银环蛇毒素敏感性肌膜。对于乙酰胆碱位点竞争结合测定，富含nachr的膜(240mg/ml)的悬浮液与0.6nm[125i]的α-银环蛇毒素在25℃下孵育1小时。将膜悬浮液应用到预先浸泡在0.25％聚乙烯亚胺中的玻璃gf/f过滤器(whatman，maidstone，uk)上，并通过用50mmtris/hcl缓冲液(ph8.0)洗涤(3x3ml)从过滤器上去除未结合的放射性。洗涤过滤器并计数，以测量特异性结合的[125i][0430]实施例3.使用动态通量测定评价肽拮抗剂对人皮肤的渗透[0431]在体外用franz扩散池在动态通量测定中测试本发明的肽拮抗剂的皮肤渗透和穿透。使用人表皮膜和膜进行实验。franz扩散池由玻璃制成，接触面积为1.35cm，用硅烷化剂预处理。franz扩散池由供体室和受体室组成。将膜安装在细胞室之间，并用o形环定位膜。将两个细胞室用夹钳固定在一起。受体室的容积为4.3ml，并用pbs缓冲液填充。通过外部水套循环水将其保持在37℃。在用受体溶液将膜平衡30分钟后，通过移液管将200μl测试肽拮抗剂溶液施加到供体室中。然后用封口膜(parafilm)覆盖供体室以防止溶剂蒸发。通过以400rpm旋转磁棒连续搅拌受体溶液。以不同的时间间隔通过受体室的取样口取出受体溶液样品，2.0ml等分试样。通过质谱法评估测试肽拮抗剂的存在与否。在实验过程中用受体溶液重新填充池以保持受体溶液的体积恒定。实验运行25小时。一式三份进行来自至少三个不同供体的皮肤渗透。[0432]使用该测定，将本发明的肽拮抗剂的皮肤渗透与具有seqidno:53所示氨基酸序列的肽，或具有seqidno:1-3和53-59中任一个所示序列的肽进行比较。[0433]实施例4.与安慰剂相比，肌肉型nachr肽拮抗剂治疗面部皱纹的安全性和有效性评价[0434]在一项随机、双盲人类临床试验中，与安慰剂相比，测试本发明的肌肉型nachr肽拮抗剂在治疗面部皱纹(皮肤皱纹)和眉间皱眉纹方面的安全性和有效性。患者(每组50名)在第1天使用应用于双侧前额和皱眉纹区域的包含肌肉型nachr肽拮抗剂的局部制剂或对照(如安慰剂)进行治疗。[0435]主要结局指标：在最大眉毛抬高时，前额纹通过使用photonumericguide(fws)的面部皱纹量表的研究者评估获得无或轻度评分的参与者的百分比。[0436]在第30天，使用采用photonumericguide(fws)的4分面部皱纹量表：0＝无，1＝轻度，2＝中度，或3＝重度，评估患者前额纹在最大眉毛抬高时的严重程度。确定评分为无或轻度的参与者的百分比。[0437]主要结局指标：在最大眉毛抬高时，前额纹通过使用photonumericguide(fws)的面部皱纹量表的对象评估获得无或轻度评分的参与者的百分比。[0438]同样在第30天，患者使用采用photonumericguide(fws)的4分面部皱纹量表：0＝无，1＝轻度，2＝中度，或3＝重度，评估其前额纹在最大眉毛抬高时的严重程度，并确定评分为无或轻度的参与者的百分比。[0439]次要结局指标：通过对象对前额纹外观满意度的评估(参与者评估)，获得满意或非常满意的参与者的百分比。[0440]在第30天，参与者使用5分量表：1＝非常不满意，2＝不满意，3＝一般，4＝满意，或5＝非常满意，对其前额纹区域外观的总体满意度进行评级。确定评级为满意或非常满意的参与者的百分比。[0441]次要结局指标：研究者评估的静止时前额纹fws比基线改善＝1级的参与者的百分比。[0442]在基线时和第30天，研究者使用4分fws：0＝无，1＝轻度，2＝中度，或3＝重度，评估患者静止时前额纹的严重程度。确定比基线时改善＝1级的参与者的百分比。[0443]次要结局指标：对象评估的静止时前额纹fws比基线改善＝1级的参与者的百分比。[0444]在基线时和第30天，参与者使用4分fws：0＝无，1＝轻度，2＝中度，或3＝重度，评估其静止时前额纹的严重程度。确定比基线时改善＝1级的参与者的百分比。[0445]实施例5.使用基于nachr(α1/β1/δ/ε)人离子通道细胞的拮抗剂ionflux测定评价肌肉型nachr肽拮抗剂对离子通道活性的影响：与cmi的比较[0446]进一步使用实施例2中描述的测定评价如表1中所列的肽，包括如实施例2中所述测试的肽，以及具有seqidno:3所示氨基酸序列的阳性对照肽(芋螺毒素mi，也称为cmi)。基于例如计算的ic50选择具有高拮抗剂活性的测试肽用于进一步研究，并用于本文所述的方法和组合物中。[0447]虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。[0448]表4：列出的序列表当前第1页12当前第1页12