用作il-17调节剂的二氟环己基衍生物
1.本发明涉及杂环化合物及其在治疗中的应用。更特别地，本发明涉及药理学活性的取代的4,4-二氟环己基衍生物。这些化合物充当il-17活性的调节剂并且相应地具有充当药剂的益处，所述药剂用于治疗和/或预防病理学病症，包括不利的炎性和自身免疫障碍。
2.il-17a(最初命名为ctla-8并且还称为il-17)是促炎性细胞因子和il-17家族的创立成员(rouvier et al.,j.immunol.,1993,150,5445-5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(il-17b至il-17f)，包括最为密切相关的il-17f(ml-1)，其与il-17a共享大约55％氨基酸序列同源性(moseley et al.,cytokine growth factor rev.,2003,14,155-174)。il-17a和il-17f通过最近定义的t辅助细胞自身免疫相关亚型th17表达，它们也表达il-21和il-22签名细胞因子(korn et al.,ann.rev.immunol.,2009,27,485-517)。il-17a和il-17f表示为同型二聚体，但是也可以表示为il-17a/f异二聚体(wright et al.,j.immunol.,2008,181,2799-2805)。il-17a和f通过受体il-17r，il-17rc或il-17ra/rc受体复合物进行信号转导(gaffen,cytokine,2008,43,402-407)。il-17a和il-17f两者已与许多自身免疫性疾病关联。
3.本发明化合物是人il-17活性的有效调节剂，并因此在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
4.另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。从而，本发明化合物可以在测试中用作放射性配体以检测药理学活性化合物。
5.wo 2013/116682和wo 2014/066726涉及不同类别的化合物，其据称调节il-17活性和待用于治疗包括炎性疾病的医学病况。
6.wo 2018/229079和wo 2020/011731描述螺环分子，据称其充当il-17活性的调节剂，并从而在治疗包括不利的炎性障碍和自身免疫障碍的病理学病症当中具有益处。
7.wo 2019/138017描述一类稠合双环咪唑衍生物，据称其充当il-17活性的调节剂，并从而在治疗包括不利的炎性障碍和自身免疫障碍的病理学病症当中具有益处。
8.wo 2019/223718描述包括苯并咪唑衍生物的杂环化合物，据称其抑制il-17a并且用作免疫调节剂。
9.同时未决的国际专利申请pct/ep2019/082774和pct/ep2019/082779(均在2020年6月18日公开，分别是wo 2020/120140和wo 2020/120141)，同时未决的国际专利申请pct/ib2020/055970、pct/ep2020/067758和pct/ep2020/067759(全部在2020年12月30日公开，分别是wo 2020/261141、wo 2020/260425和wo 2020/260426，分别要求英国专利申请1909190.9、1909191.7和1909194.1的优先权)和同时未决的国际专利申请pct/ep2021/054519和pct/ep2021/054523(分别要求英国专利申请2002635.7和2002636.5的最早优先权)描述分散类别的化合物，据称其充当il-17活性调节剂并且从而有益于治疗包括不利的炎性和自身免疫障碍的病理学病症。
10.但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的4,4-二氟环己
基衍生物的精确结构类别。
11.除了作为人类il-17活性的有效调节剂，按照本发明的化合物还具有其它显著优势。尤其是，本发明化合物显示有价值的代谢稳定性，如在微粒体或肝细胞温育中所确定。
12.本发明提供式(i)化合物或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]
其中
[0015]
a代表c-r1或n；
[0016]
e代表c-r2或n；
[0017]
r1代表氢或氟；
[0018]
r2代表氢或氟；
[0019]
r3代表-nr
3ar3b
；或者r3代表式(wa)基团：
[0020][0021]
其中星号(*)代表与分子其余部分的连接点；
[0022]
w代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有3至6个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自n、o和s的额外杂原子，但含有不超过1个o或s原子；或
[0023]
w代表任选经取代的饱和双环环系残基，所述环系含有4至10个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自n、o和s的额外杂原子，但含有不超过1个o或s原子；或者
[0024]
w代表任选经取代的饱和螺环环系残基，所述环系含有5至10个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自n、o和s的额外杂原子，但含有不超过1个o或s原子；
[0025]r3a
代表氢或c
1-6
烷基；
[0026]r3b
代表c
1-6
烷基，c
3-7
环烷基，c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0027]r4a
代表氢，氟或羟基；或者r
4a
代表c
1-6
烷基，该基团可以任选由一个或多个取代基
取代；和
[0028]r4b
代表氢，氟或c
1-6
烷基；或者
[0029]r4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，代表c
3-9
环烷基或c
3-7
杂环烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0030]
r6代表-or
6a
或-nr
6ar6b
；或者r6代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，c
3-7
杂环烷基，c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代；
[0031]r6a
代表c
1-6
烷基；或者r
6a
代表c
3-9
环烷基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代；
[0032]r6b
代表氢或c
1-6
烷基；和
[0033]r6c
代表氢或c
1-6
烷基；或者
[0034]r6b
和r
6c
，与它们均连接至的氮原子一起，代表氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中任一个可以任选被一个或多个取代基取代。
[0035]
本发明也提供如前文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0036]
本发明也提供如前文所定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗中。
[0037]
本发明也提供如前文所定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防指示给予il-17功能的调节剂的障碍。
[0038]
本发明也提供如上文定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防指示给予il-17功能的调节剂的障碍。
[0039]
本发明也提供治疗和/或预防指示给予il-17功能的调节剂的障碍的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予有效量的如上文定义的式(i)化合物或其n-氧化物或其药学上可接受的盐。
[0040]
当将以上式(i)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。一般地，所述基团将是未经取代的，或者被1、2、3或4个取代基取代。一般地，所述基团将是未经取代的，或被1、2或3个取代基取代。适宜地，此类基团是未被取代的或者被一个或两个取代基取代。
[0041]
为了用于药物，式(i)化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备式(i)化合物或它们的药学上可接受的盐。选择和制备药学上可接受的盐的基础标准原理描述于例如handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use,ed.p.h.stahl&c.g.wermuth,wiley-vch,2002。式(i)化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(i)化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
[0042]
本发明也在其范围内包括上述式(i)化合物的共晶。技术术语"共晶"用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见pharmaceutical salts and co-crystals,j.wouters和
l.quere编,rsc publishing,2012)。
[0043]
可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链c
1-6
烷基，例如c
1-4
烷基。典型实例包括甲基和乙基，和直链的或支化的丙基、丁基和戊基。具体的烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生出的表达比如"c
1-6
烷氧基"、"c
1-6
烷硫基"、"c
1-6
烷基磺酰基"和"c
1-6
烷基氨基"有待相应地解释。
[0044]
本文中使用的术语"c
3-9
环烷基"表示从饱和单环烃衍生出的3-9个碳原子的单价基团，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的c
3-9
环烷基包括环丙基，环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基，环庚基，环辛基和环壬烷基。
[0045]
本文中使用的术语"芳基"表示衍生自单个芳族环或多个缩合的芳族环的单价碳环芳族基团。适宜的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。
[0046]
合适的芳基(c
1-6
)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。
[0047]
本文中使用的术语"c
3-7
杂环烷基"表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环，且可以包括其苯并稠合的类似物。适宜的杂环烷基包括氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，二氢苯并-呋喃基，二氢苯并噻吩基，吡咯烷基，吲哚啉基，异吲哚啉基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，色满基，四氢-噻喃基，哌啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢喹喔啉基，六氢-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]-吡嗪基，高哌嗪基，吗啉基，苯并噁嗪基，硫吗啉基，氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
[0048]
术语"杂芳基"如本文所用是指衍生自单环或多个稠环的含有至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已用一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。适宜的杂芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并[2,3-c]吡唑基，噻吩并[3,4-b]-[1,4]二氧杂环己二烯基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]-吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吡唑并[1,5-a]-吡嗪基，吲唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并[2,1-b]-噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并-[4,5-b]吡啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，咪唑并-[1,2-c]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，酞嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基，蝶啶基，三嗪基和色烯基。
[0049]
本文中使用的术语"卤素"意图包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴。
[0050]
当式(i)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(i)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(i)的化合物可以作为互
变异构体存在，例如互变异构体或互变异构体。除另有说明或展示外，式(i)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
[0051]
应当理解，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为实例，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1h、2h(氘)或3h(氚)原子存在，优选1h。类似地，作为实例，在式(i)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为
12
c、
13
c或
14
c原子存在，优选
12
c。
[0052]
在一种实施方式中，a代表c-r1。在又一实施方式中，a代表n。
[0053]
在一种实施方式中，e代表c-r2。在又一实施方式中，e代表n。
[0054]
在特别的实施方式中，a代表c-r1或n；和e代表c-r2。在该实施方式的一个方面中，a代表c-r1；和e代表c-r2。
[0055]
适宜地，本发明提供式(i-1)或(i-2)化合物或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐：
[0056][0057]
其中r1，r2，r3，r
4a
，r
4b
和r6如前文所定义。
[0058]
在第一实施方式中，r1代表氢。在第二实施方式中，r1代表氟。
[0059]
在第一实施方式中，r2代表氢。在第二实施方式中，r2代表氟。
[0060]
在第一实施方式中，r3代表-nr
3ar3b
。在第二实施方式中，r3代表如前文所定义的式(wa)基团。
[0061]
在第一实施方式中，r
3a
代表氢。在第二实施方式中，r
3a
代表c
1-6
烷基，特别是甲基或乙基。在该实施方式的第一方面中，r
3a
代表甲基。在该实施方式的第二方面中，r
3a
代表乙基。
[0062]
一般地，r
3b
代表c
1-6
烷基，c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基或杂芳基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0063]
适宜地，r
3b
代表c
1-6
烷基或c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0064]
在第一实施方式中，r
3b
代表任选经取代的c
1-6
烷基。在第二实施方式中，r
3b
代表任选经取代的c
3-7
环烷基。在第三实施方式中，r
3b
代表任选经取代的c
3-7
环烷基(c
1-6
)烷基。在第四实施方式中，r
3b
代表任选经取代的芳基。在第五实施方式中，r
3b
代表任选经取代的芳基(c
1-6
)烷基。在第六实施方式中，r
3b
代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第七实施方式中，r
3b
代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基。在第八实施方式中，r
3b
代表任选经取代的杂芳基。在第九实施方式中，r
3b
代表任选经取代的杂芳基(c
1-6
)烷基。
[0065]r3b
的典型值包括乙基，n-丙基，异丙基，2-甲基丙基，环丙基甲基和吡啶基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0066]r3b
的示例性值包括乙基，n-丙基，异丙基，2-甲基丙基和环丙基甲基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0067]r3b
上任选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，羟基，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，二氟乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基，二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基亚砜亚胺基。
[0068]r3b
上任选取代基的适当实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，c
1-6
烷基，三氟甲基，c
1-6
烷基氨基羰基和二(c
1-6
)烷基氨基羰基。
[0069]r3b
上任选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，c
1-6
烷基氨基羰基和二-(c
1-6
)烷基氨基羰基。
[0070]r3b
上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，三氟甲基，羟基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，二氟乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙基磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基和二甲基亚砜亚胺基。
[0071]r3b
上具体取代基的适当实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，甲基，三氟甲基，甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
[0072]r3b
上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
[0073]r3b
的适当值包括三氟乙基，三氟丙基，三氟异丙基，甲基氨基羰基-2-甲基丙基，二甲基氨基羰基-2-甲基丙基，二氟-环丙基甲基和(甲基)(三氟甲基)吡啶基。额外的值包括二氟乙基和(环丙基)(三氟甲基)甲基。额外的值包括二氟丙基和(氟)(甲基)丙基。
[0074]r3b
的所选值包括二氟乙基，三氟乙基，二氟丙基，三氟丙基，三氟异丙基，(氟)(甲基)丙基，甲基氨基羰基-2-甲基丙基，二甲基氨基羰基-2-甲基丙基，(环丙基)(三氟甲基)-甲基和二氟环丙基甲基。
[0075]r3b
的典型值包括二氟乙基，三氟乙基，三氟丙基，三氟异丙基，甲基氨基羰基-2-甲基丙基，二甲基氨基羰基-2-甲基丙基，(环丙基)(三氟甲基)甲基和二氟环丙基甲基。
[0076]r3b
的适宜值包括三氟乙基，三氟丙基，三氟异丙基，甲基氨基羰基-2-甲基丙基，二
甲基氨基羰基-2-甲基丙基和二氟环丙基甲基。
[0077]
在第一实施方式中，w代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有3至6个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自n、o和s的额外杂原子，但含有不超过1个o或s原子。在该实施方式的第一方面中，w代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有3或4个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自n、o和s的额外杂原子，但含有不超过1个o或s原子。
[0078]
在第二实施方式中，w代表任选经取代的饱和双环环系残基，所述环系含有4至10个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自n、o和s的额外杂原子，但含有不超过1个o或s原子。在该实施方式的第一方面中，w代表任选经取代的饱和双环环系残基，所述环系含有5、6或7个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自n、o和s的额外杂原子，但含有不超过1个o或s原子。
[0079]
在第三实施方式中，w代表任选经取代的饱和螺环环系残基，所述环系含有5至10个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自n、o和s的额外杂原子，但含有不超过1个o或s原子。在该实施方式的第一方面中，w代表任选经取代的饱和螺环环系残基，所述环系含有5、6或7个碳原子，1个氮原子，和0、1、2或3个独立选自n、o和s的额外杂原子，但含有不超过1个o或s原子。
[0080]
适宜地，w代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有3或4个碳原子，1个氮原子，和0或1个氧原子。在第一实施方式中，w代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有3或4个碳原子和1个氮原子。在该实施方式的第一方面中，w代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有3个碳原子和1个氮原子。在该实施方式的第二方面中，w代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有4个碳原子和1个氮原子。在第二实施方式中，w代表任选经取代的饱和单环残基，所述单环含有4个碳原子，1个氮原子，和1个氧原子。
[0081]
在第一实施方式中，式(wa)基团代表饱和单环，所述单环含有1个氮原子并且无额外的杂原子(也即其是任选经取代的氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或六氢氮杂-1-基环)。在第二实施方式中，式(wa)基团代表饱和单环，所述单环含有1个氮原子和1个选自n、o和s的额外杂原子。在该实施方式的第一方面中，式(wa)基团是任选经取代的吗啉-4-基部分。在第三实施方式中，式(wa)基团代表饱和单环，所述单环含有1个氮原子和2个选自n、o和s的额外杂原子，其中不超过1个是o或s。在第四实施方式中，式(wa)基团代表饱和单环，所述单环含有1个氮原子和3个选自n、o和s的额外杂原子，其中不超过1个是o或s。
[0082]
式(wa)基团的典型值包括氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，咪唑烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，高哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，氮杂环庚烷-1-基，[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基，[1,4]二氮杂环庚烷-1-基，[1,4]硫杂二氮杂环庚烷-4-基，氮杂环辛烷-1-基，3-氮杂二环-[3.1.0]己烷-3-基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基，6-氮杂二环[3.2.0]庚烷-6-基，3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基，6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基，3-氮杂二环-[4.1.0]庚烷-3-基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷-5-基，3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基，8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基，3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基，3,8-二氮杂二环-[3.2.1]辛烷-3-基，3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基，3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-基，3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-6-基，3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基，3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基，3,
9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-3-基，3,9-二氮杂二环[4.2.1]-壬烷-9-基，5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基，3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基，6-硫杂-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基，7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基，2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基，2,4,8-三氮杂螺[4.5]-癸烷-2-基，2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0083]
式(wa)基团的适当值包括氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基和吗啉-4-基，所述环中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0084]
式(wa)基团的适宜值包括氮杂环丁烷-1-基和吡咯烷-1-基，所述环中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0085]
在第一实施方式中，式(wa)基团是未经取代的。在第二实施方式中，式(wa)基团被一个或多个取代基取代，一般被1至6个取代基取代，适宜被2至4个取代基取代。在该实施方式的第一方面中，式(wa)基团被1个取代基取代。在该实施方式的第二方面中，式(wa)基团被2个取代基取代。在该实施方式的第三方面中，式(wa)基团被3个取代基取代。在该实施方式的第四方面中，式(wa)基团被4个取代基取代。在该实施方式的第五方面中，式(wa)基团被5个取代基取代。在该实施方式的第六方面中，式(wa)基团被6个取代基取代。
[0086]
式(wa)基团上任选取代基的典型实例包括卤素，c
1-6
烷基，三氟甲基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷氧基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基磺酰基，氰基，氧代，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，羧基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基，c
2-6
烷氧羰基(c
1-6
)烷基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基-氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰氨基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基和二(c
1-6
)烷基氨基羰基。
[0087]
式(wa)基团上任选取代基的适宜实例包括卤素。
[0088]
式(wa)基团上具体取代基的典型实例包括氟，氯，溴，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，甲硫基，乙硫基，甲磺酰基，氰基，氧代，甲酰基，乙酰基，乙基羰基，叔丁基羰基，羧基，羧甲基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氧羰基甲基，乙氧基羰基甲基，氨基，氨基甲基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，叔丁氧羰基氨基，甲基磺酰氨基，氨基羰基，甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。
[0089]
式(wa)基团上具体取代基的适宜实例包括氟。
[0090]
式(wa)基团的适当值包括二氟氮杂环丁烷-1-基，四氟吡咯烷-1-基和四氟吗啉-4-基。
[0091]
式(wa)基团的典型值包括二氟氮杂环丁烷-1-基和四氟吡咯烷-1-基。
[0092]
一般地，r
4a
代表氢或氟；或者r
4a
代表c
1-6
烷基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0093]
一般地，r
4a
代表氢；或者r
4a
代表c
1-6
烷基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0094]
适宜地，r
4a
代表c
1-6
烷基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0095]
在第一实施方式中，r
4a
代表氢。在第二实施方式中，r
4a
代表氟。在第三实施方式中，r
4a
代表羟基。在第四实施方式中，r
4a
代表c
1-6
烷基，特别是甲基或乙基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。在该实施方式的第一方面中，r
4a
代表任选经取代的甲基。在该实施方式的第二方面中，r
4a
代表任选经取代的乙基。在该实施方式的第三方面中，r
4a
代表任选经取代的丙基。
[0096]r4a
上任选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，羟基，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，二氟乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，c
2-6
烷基-羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰氨基，甲酰基，c
2-6
烷基-羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二-(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基，二(c
1-6
)烷基氨基-磺酰基和二(c
1-6
)烷基亚砜亚胺基。
[0097]r4a
上任选取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，c
1-6
烷氧基和c
1-6
烷基磺酰基。
[0098]r4a
上任选取代基的适当实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素和c
1-6
烷基磺酰基。
[0099]r4a
上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，二氟乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙基磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基和二甲基亚砜亚胺基。
[0100]r4a
上的具体取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，甲氧基和乙基磺酰基。
[0101]r4a
上具体取代基的适当实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟和乙基磺酰基。
[0102]r4a
的示例性值包括氢，氟，羟基，甲基，二氟乙基，三氟乙基和乙基磺酰基乙基。额外的值包括甲氧基甲基和二氟丙基。
[0103]r4a
的所选值包括甲基，甲氧基甲基，二氟乙基，三氟乙基，乙基磺酰基乙基和二氟丙基。
[0104]r4a
的典型值包括甲基，二氟乙基，三氟乙基和乙基磺酰基乙基。
[0105]
在第一实施方式中，r
4b
代表氢。在第二实施方式中，r
4b
代表氟。在第三实施方式中，r
4b
代表c
1-6
烷基，特别是甲基或乙基。在该实施方式的第一方面中，r
4b
代表甲基。在该实施方式的第二方面中，r
4b
代表乙基。
[0106]r4b
的典型值包括氢和氟，特别是氢。
[0107]
另选地，r
4a
和r
4b
可以一起形成任选经取代的螺连接体。从而，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以代表c
3-7
环烷基或c
3-7
杂环烷基，所述基团中任意种可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。
[0108]
在第一实施方式中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表c
3-7
环烷基，该基团可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取
代。作为该实施方式的一般示例，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述基团中任意种可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。作为该实施方式的具体示例，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表环丁基或环己基，所述基团中任意种可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。在该实施方式的第一方面中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表环丙基环，其可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。在该实施方式的第二方面中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表环丁基环，其可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。在该实施方式的第三方面中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表环戊基环，其可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。在该实施方式的第四方面中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表环己基环，其可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。
[0109]
在第二实施方式中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表c
3-7
杂环烷基，该基团可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。作为该实施方式的一般示例，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基或哌啶基，所述基团中任意种可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。作为该实施方式的具体示例，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表吡咯烷基、四氢吡喃基或哌啶基，所述基团中任意种可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。在该实施方式的第一方面中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表氧杂环丁烷基环，其可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。在该实施方式的第二方面中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表吡咯烷基环，其可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。在该实施方式的第三方面中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表四氢吡喃基环，其可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。在该实施方式的第四方面中，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以适宜地代表哌啶基环，其可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。
[0110]
一般地，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡喃基或哌啶基，所述基团中任意种可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。
[0111]
适当地，r
4a
和r
4b
，与它们均连接至的碳原子一起，可以代表环丁基，环己基，吡咯烷基，四氢吡喃基或哌啶基，所述基团中任意种可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代，一般被1个或2个取代基取代。
[0112]
由r
4a
和r
4b
形成的螺环上任选取代基的典型实例包括c
1-6
烷基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟乙基，羟基，c
1-6
烷氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，c
2-6
烷基羰基，c
2-6
烷氧羰基，氨基，c
1-6
烷基氨基和二(c
1-6
)烷基氨基。
[0113]
由r
4a
和r
4b
形成的螺环上任选取代基的适当实例包括c
1-6
烷基，卤素，三氟乙基和c2-6
烷氧羰基，特别是卤素。
[0114]
由r
4a
和r
4b
形成的螺环上任选取代基的适宜实例包括卤素和c
2-6
烷氧羰基。
[0115]
由r
4a
和r
4b
形成的螺环上具体取代基的典型实例包括甲基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟乙基，羟基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，乙酰基，甲氧羰基，乙氧基羰基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。
[0116]
由r
4a
和r
4b
形成的螺环上具体取代基的适当实例包括甲基，氟，三氟乙基和甲氧羰基，特别是氟。
[0117]
由r
4a
和r
4b
形成的螺环上具体取代基的适宜实例包括氟和甲氧羰基。
[0118]
由r
4a
和r
4b
形成的螺环的典型实例包括环丙基，二氟环丁基，环戊基，二氟环己基，氧杂环丁烷基，甲氧羰基-吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基和甲氧羰基哌啶基。
[0119]
由r
4a
和r
4b
形成的螺环的适当实例包括二氟环丁基，二氟环己基，甲氧羰基吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基和甲氧羰基哌啶基。
[0120]
一般地，r6代表-or
6a
或-nr
6ar6b
；或r6代表c
1-6
烷基，c
3-9
环烷基，c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基，芳基，芳基(c
1-6
)烷基，杂芳基或杂芳基-(c
1-6
)烷基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0121]
更特别地，r6代表-or
6a
或-nr
6br6c
；或者r6代表c
3-9
环烷基，芳基或杂芳基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0122]
适当地，r6代表-or
6a
或-nr
6br6c
；或者r6代表芳基或杂芳基，所述基团中任一种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0123]
适当地，r6代表-or
6a
；或者r6代表杂芳基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0124]
在第一实施方式中，r6代表任选经取代的c
1-6
烷基。在第二实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-9
环烷基。在第三实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-9
环烷基(c
1-6
)烷基。在第四实施方式中，r6代表任选经取代的芳基。在第五实施方式中，r6代表任选经取代的芳基(c
1-6
)烷基。在第六实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基。在第七实施方式中，r6代表任选经取代的c
3-7
杂环烷基(c
1-6
)烷基。在第八实施方式中，r6代表任选经取代的杂芳基。在第九实施方式中，r6代表任选经取代的杂芳基(c
1-6
)烷基。在第十实施方式中，r6代表-or
6a
。在第十一实施方式中，r6代表-nr
6ar6b
。
[0125]
r6的典型值包括-or
6a
或-nr
6ar6b
；和甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，环己基甲基，苯基，苄基，苯基乙基，吡唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基，三唑基甲基，苯并三唑基甲基或吡啶基甲基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。r6的额外值包括三唑基，该基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0126]
r6的典型实例包括-or
6a
或-nr
6ar6b
；和环丙基，苯基，吡唑基，异噁唑基，噁二唑基或三唑基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0127]
r6的代表性值包括-or
6a
或-nr
6ar6b
；和苯基，吡唑基，异噁唑基或噁二唑基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0128]
r6的示例性值包括-or
6a
；和吡唑基，异噁唑基或噁二唑基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0129]
r6的代表性实例包括环丙基，苯基，吡唑基，异噁唑基，噁二唑基和三唑基，所述基
团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0130]
r6的所选实例包括环丙基，苯基，吡唑基，噁二唑基和三唑基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0131]
r6的适当值包括苯基，吡唑基，异噁唑基和噁二唑基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0132]
r6的更适当值包括苯基，吡唑基和噁二唑基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0133]
r6的适宜值包括吡唑基，异噁唑基和噁二唑基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0134]
r6的适当值包括吡唑基和噁二唑基，所述基团中任意种可以任选由一个或多个取代基取代。
[0135]
r6的具体值包括噁二唑基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0136]r6c
上任选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基-羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基，二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基和二-(c
1-6
)烷基亚砜亚胺基。额外的实例包括环丙基。
[0137]
r6上的任选取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，c
1-6
烷基和环丙基。
[0138]
r6上的任选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素和c
1-6
烷基。
[0139]
在r6上的任选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自c
1-6
烷基。
[0140]
r6上具体取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，苯基，氟苯基，羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基-氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，四氢吡喃基，吗啉基，哌嗪基，乙酰氨基，乙酰氨基乙基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基-氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基和二甲基亚砜亚胺基。额外的实例包括环丙基。
[0141]
r6上具体取代基的所选实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，甲基，乙基，异丙基和环丙基。
[0142]
r6上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，甲基和乙基。
[0143]
r6上具体取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自甲基和乙基。
[0144]
r6的具体值的示例性实例包括甲基，二氟甲基，甲磺酰基甲基，氨基甲基，甲基氨基甲基，二氟乙基，羧乙基，二氟丙基，2-甲基丙基，丁基，氰基环丙基，甲基环丙基，乙基环丙基，二甲基环丙基，三氟甲基环丙基，苯基环丙基，氟苯基环丙基，羟基环丙基，氨基环丙基，环丁基，三氟甲基环丁基，环己基，环己基甲基，苯基，氟苯基，氯苯基，氰基苯基，甲基苯基，羟基苯基，甲磺酰基苯基，二甲基-亚砜亚胺基苯基，苄基，氟苄基，二氟苄基，氯苄基，(氯)(氟)苄基，二氯苄基，(氯)(二氟)苄基，溴苄基，氰基苄基，甲基苄基，二甲基苄基，三氟甲基苄基，苯基苄基，羟基苄基，羟基甲基苄基，苯甲酰基，甲氧基苄基，二甲氧基苄基，三氟甲氧基苄基，甲磺酰基苄基，氨基甲基苄基，氨基乙基苄基，二甲基氨基-苄基，吡咯烷基苄基，(二甲基)(吡咯烷基)苄基，吗啉基苄基，(二甲基)(吗啉基)苄基，哌嗪基苄基，乙酰氨基乙基苄基，苯基乙基，氯苯基乙基，甲基吡唑基，乙基吡唑基，(甲基)(四氢吡喃基)吡唑基，甲基异噁唑基，乙基异噁唑基，甲基噁二唑基，乙基噁二唑基，吡啶基，三唑基甲基，苯并三唑基甲基，吡啶基甲基和氨基吡啶基甲基。额外的实例包括氟环丙基，环丙基噁二唑基和异丙基三唑基。
[0145]
r6的有利值包括甲基吡唑基，乙基吡唑基，甲基异噁唑基，乙基异噁唑基，甲基噁二唑基和乙基噁二唑基。
[0146]
r6的所选值包括甲基吡唑基，乙基吡唑基，甲基噁二唑基和乙基噁二唑基。
[0147]
r6的具体值的所选实例包括氟环丙基，氟苯基，甲基吡唑基，甲基噁二唑基，乙基噁二唑基，环丙基噁二唑基和异丙基三唑基。
[0148]
r6的具体值的代表性实例包括氟苯基，甲基吡唑基，甲基噁二唑基和乙基噁二唑基。
[0149]
r6的重要值包括甲基吡唑基，甲基噁二唑基和乙基-噁二唑基。
[0150]
r6的所选值的具体实例包括甲基噁二唑基和乙基噁二唑基。
[0151]
在第一实施方式中，r
6a
代表c
1-6
烷基。在第二实施方式中，r
6a
代表任选经取代的c
3-9
环烷基。
[0152]
一般地，r
6a
代表c
1-6
烷基；或者r
6a
代表环丁基，所述基团可以任选由一个或多个取代基取代。
[0153]r6a
上的任选取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素，氰基，硝基，c
1-6
烷基，三氟甲基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氧代，c
1-6
烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，c
1-6
烷硫基，c
1-6
烷基亚磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，氨基，氨基(c
1-6
)烷基，c
1-6
烷基氨基，二(c
1-6
)烷基氨基，c
2-6
烷基羰基氨基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基，甲酰基，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基羰基，c
1-6
烷基氨基羰基，二(c
1-6
)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，c
1-6
烷基氨基磺酰基和二(c
1-6
)烷基氨基磺酰基。
[0154]r6a
上的任选取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自卤素。
[0155]r6a
上的特定取代基的典型实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基羟基，羟基甲基，氧代，甲氧基，叔丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，氨基，氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲氧羰基氨基，甲磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，氨基羰基，甲基氨基-羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基-氨基磺酰基。
[0156]r6a
上的特定取代基的适宜实例包括1、2或3个取代基，所述取代基独立选自氟。
[0157]r6a
的特定值的示例性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，环丁基和二氟环丁基。
[0158]
一般地，r
6a
代表环丁基。
[0159]
一般地，r
6b
代表氢或甲基。
[0160]
在第一实施方式中，r
6b
代表氢。在第二实施方式中，r
6b
代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0161]
一般地，r
6c
代表氢或甲基。
[0162]
在第一实施方式中，r
6c
代表氢。在第二实施方式中，r
6c
代表c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0163]
另选地，部分-nr
6br6c
可以适宜地代表氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-2-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，哌嗪-1-基，高哌啶-1-基，高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基团中任意种可以任选被一个或多个取代基取代。
[0164]
在杂环部分-nr
6br6c
上的适宜取代基的所选实例包括c
1-6
烷基，c
1-6
烷基磺酰基，羟基，羟基(c
1-6
)烷基，氨基(c
1-6
)烷基，氰基，氧代，c
2-6
烷基羰基，羧基，c
2-6
烷氧羰基，氨基，c
2-6
烷基羰基-氨基，c
2-6
烷基羰基氨基(c
1-6
)烷基，c
2-6
烷氧羰基氨基，c
1-6
烷基磺酰基氨基和氨基羰基。
[0165]
在杂环部分-nr
6br6c
上的特定取代基的所选实例包括甲基，甲磺酰基，羟基，羟基甲基，氨基甲基，氰基，氧代，乙酰基，羧基，乙氧基羰基，氨基，乙酰氨基，乙酰氨基甲基，叔丁氧基-羰基氨基，甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
[0166]
本发明化合物的一个子类由式(iia)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0167][0168]
其中
[0169]r16
代表甲基(包括-cd3)，乙基，异丙基或环丙基；和
[0170]
a，e，r3，r
4a
和r
4b
如前文所定义。
[0171]
一般地，r
16
代表甲基(包括-cd3)或乙基。
[0172]
在第一实施方式中，r
16
代表甲基。在该实施方式的第一方面中，r
16
代表-ch3。在该实施方式的第二方面中，r
16
代表-cd3。在第二实施方式中，r
16
代表乙基。在第三实施方式中，r16
代表异丙基。在第四实施方式中，r
16
代表环丙基。
[0173]
本发明化合物的又一子类由式(iib)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0174][0175]
其中
[0176]
x代表ch或n；和
[0177]
a，e，r3，r
4a
，r
4b
和r
16
如前文所定义。
[0178]
在第一实施方式中，x代表ch。在第二实施方式中，r
16
代表n。
[0179]
本发明化合物的又一子类由式(iic)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的盐代表：
[0180][0181]
其中
[0182]r26
代表卤素；和
[0183]
a，e，r3，r
4a
和r
4b
如前文所定义。
[0184]
适宜地，r
26
代表氟或氯，特别是氟。
[0185]
在第一实施方式中，r
26
代表氟。在第二实施方式中，r
26
代表氯。
[0186]
本发明化合物的又一子类由式(iid)化合物及其n-氧化物，及其药学上可接受的
盐代表：
[0187][0188]
其中
[0189]r36
代表卤素；和
[0190]
a，e，r3，r
4a
和r
4b
如前文所定义。
[0191]
适宜地，r
36
代表氟或氯，特别是氟。
[0192]
在第一实施方式中，r
36
代表氟。在第二实施方式中，r
36
代表氯。
[0193]
按照本发明的具体新化合物包括其制备描述于所附实施例的每个化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
[0194]
本发明化合物在治疗和/或预防各种人类病恙、包括炎性和自身免疫障碍中有益。
[0195]
本发明化合物用于治疗和/或预防由促炎性il-17细胞因子介导的或与促炎性il-17细胞因子的增加水平有关的病理学障碍。一般来说，病理学病症选自感染(病毒、细菌、真菌和寄生物)，与感染有关的内毒素休克，关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(jia)，系统性红斑狼疮(sle)，哮喘，慢性阻塞性气道病(coad)，慢性阻塞性肺病(copd)，急性肺损伤，盆腔炎性疾病，阿尔茨海默病，克罗恩病，炎性肠病，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，castleman病，中轴型脊椎关节炎，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，皮肤肌炎，心肌炎，葡萄膜炎，突眼，自身免疫性甲状腺炎，佩罗尼氏病，腹腔病，胆囊病，潜毛性疾病，腹膜炎，牛皮癣，特应性皮炎，化脓性汗腺炎，血管炎，手术粘连，卒中，自身免疫糖尿病，i型糖尿病，莱姆关节炎，脑膜脑炎，免疫介导的中枢和周围神经系统炎性病症比如多发性硬化和格-巴二氏综合征，其它自身免疫障碍，胰腺炎，创伤(手术)，移植物抗宿主病，移植排斥，纤维化障碍包括肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，硬皮病或系统性硬化症，癌症(实体肿瘤比如黑色素瘤，肝胚细胞瘤，肉瘤，鳞状细胞癌，移行细胞癌，卵巢癌和血液学恶性和尤其是急性髓性白血病，慢性髓性白血病，慢性淋巴性白血病，胃癌和结肠癌)，心脏病包括缺血疾病比如心肌梗死以及动脉粥样硬化，血管内凝血，骨吸收，骨质疏松症，牙周炎，胃酸过少和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
[0196]
wo 2009/089036揭示可以给予il-17活性的调节剂来抑制眼炎性病症、尤其是眼表炎性病症包括干眼综合征(des)或降低其严重性。因而，本发明化合物用于治疗和/或预防il-17-介导的眼炎性障碍，尤其是il-17-介导的眼表炎性障碍包括干眼综合征。眼表炎
性病症包括干眼综合征，穿透角膜移植术，角膜移植，层间或部分厚度移植，选择性内皮移植，角膜新血管形成，人工角膜手术，角膜眼表炎性病况，结膜瘢痕形成障碍，眼自身免疫病况，类天疱疮综合征，史-约综合征，眼变态反应，严重变应性(特应性)眼病，结膜炎和微生物性角膜炎。具体类别的干眼综合征包括干燥性角结膜炎(kcs)，斯耶格伦氏综合征，斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，非斯耶格伦氏综合征相关性干燥性角结膜炎，干性角膜炎，干燥综合征，干眼症，泪膜障碍，减少的眼泪产生，水液性泪液不足(atd)，睑板腺功能障碍和蒸发损失。
[0197]
示例性地，本发明化合物可以用于治疗和/或预防选自下述的病理学障碍：关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，全身发作性幼年特发性关节炎(jia)，系统性红斑狼疮(sle)，哮喘，慢性阻塞性呼吸道病，慢性阻塞性肺病，特应性皮炎，化脓性汗腺炎，硬皮病，系统性硬化症，肺纤维化，炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)，中轴型脊椎关节炎，强直性脊柱炎和其它脊椎关节病，癌症和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。
[0198]
适宜地，本发明化合物用于治疗和/或预防牛皮癣，牛皮癣性关节炎，化脓性汗腺炎，中轴型脊柱关节炎或强直性脊柱炎。
[0199]
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0200]
根据本发明的药物组合物可以呈适于口服，颊，肠胃外，鼻，局部，眼或直肠给药的形式，或适于吸入或吹入法给药的形式。
[0201]
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂比如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法包覆。口服给药的液体制剂可以呈例如溶液、糖浆剂或悬浮液形式，或者它们可以作为在使用前用水或其它适宜媒介物构造的干燥产品存在。所述液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂比如助悬剂，乳化剂，非水媒介物或防腐剂来制备。制剂还可以酌情含有缓冲剂盐，调味剂，着色剂或甜味剂。
[0202]
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的控释。
[0203]
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0204]
可以将本发明化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的配制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多剂量容器例如玻璃小瓶中。用于注射的组合物可以呈比如油性或水性媒介物中的悬浮液，溶液或乳液形式，并且可以含有配制用试剂比如助悬剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂。另选地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前用适宜媒介物例如无菌无热原水构造。
[0205]
除了上述的制剂以外，还可以将本发明化合物配制为贮库制剂。所述长效配制剂可以通过植入或通过肌内注射给予。
[0206]
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
[0207]
如果希望，组合物可以呈包装或分配装置，其可以含有含活性成分的一种或多种
单元剂型。包装或分配装置可以伴随给药指导。
[0208]
对于局部施用，本发明化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特别的载体包括例如矿物油，液体石油，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯，乳化蜡和水。备择地，本发明化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特别的载体包括例如矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，苯甲醇，2-辛基十二烷醇和水。
[0209]
对于眼施用，本发明化合物可以方便地配制为在等渗的、调过ph的无菌盐水中的微粉化混悬液，用或不用防腐剂比如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。备择地，对于眼施用，可以将本发明化合物配制在软膏剂比如矿脂中。
[0210]
对于直肠施用，本发明化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。所述物质包括例如可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
[0211]
预防或治疗特定病症所需要的本发明化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
[0212]
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)一起共同施用。
[0213]
上文的式(i)化合物可以通过包括下述的方法制备：将式r
6-co2h羧酸或其盐例如其锂盐与式(iii)化合物反应：
[0214][0215]
其中a，e，r3，r
4a
，r
4b
和r6如前文所定义。
[0216]
该反应在偶联剂和碱存在下方便地实现。适宜的偶联剂包括1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)；和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物。适宜的碱包括有机胺，例如三烷基胺比如n,n-二异丙基乙胺；或吡啶。反应在环境温度或升高的温度在适宜的溶剂例如环醚比
如四氢呋喃；或偶极非质子溶剂比如n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；或氯化的溶剂比如二氯甲烷；或有机酯溶剂比如乙酸乙酯中方便地进行。
[0217]
在r6代表c
1-6
烷基例如甲基的情况下，上述式(i)化合物可以通过如下过程制备，其包括将式r
6-cocl化合物例如乙酰氯与如前文所定义的式(iii)化合物反应。该反应在碱存在下方便地实现。适宜的碱包括有机胺，例如三烷基胺比如n,n-二异丙基乙胺。反应在环境温度、在适宜的溶剂例如环醚比如四氢呋喃中方便地进行。
[0218]
在r6代表-or
6a
的情况下，上述式(i)化合物可以通过两步过程制备，其包括：(i)将式r
6a-oh化合物与n,n
′‑
二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，理想地在碱例如有机胺比如三乙胺存在下进行；和(ii)将所得物质与如前文所定义的式(iii)化合物反应。步骤(i)和(ii)在环境温度、在适宜溶剂例如氯化溶剂比如二氯甲烷或有机腈溶剂比如乙腈中方便地进行。
[0219]
上文的式(iii)中间体可以通过从式(iv)化合物除去n-保护基团r
p
来制备：
[0220][0221]
其中a，e，r3，r
4a
和r
4b
如前文所定义，而r
p
代表n-保护基团。
[0222]
n-保护基团r
p
适宜地是叔丁氧羰基(boc)，在该情况下其除去可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理方便地引起。
[0223]
另选地，n-保护基团r
p
可以是苄氧基羰基，在该情况下其除去可以通过催化氢化方便地引起，一般是在氢化催化剂例如钯/炭或氢氧化钯/炭存在下用氢气或甲酸铵处理。
[0224]
在备择的程序中，上文的式(i)化合物可以通过两步的方法制备，所述方法包括：
[0225]
(i)皂化式(v)化合物：
[0226][0227]
其中a，e，r
4a
，r
4b
和r6如前文所定义，而alk1代表c
1-4
烷基例如甲基、乙基或叔丁基；和
[0228]
(ii)将由此获得的羧酸衍生物与式r
3-h化合物反应；其条件类似于上文对化合物(iii)与式r
6-co2h羧酸的反应描述的那些。
[0229]
在alk1代表甲基或乙基的情况下，步骤(i)的皂化反应将一般通过用碱处理来进行。适宜的碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物比如氢氧化锂或氢氧化钠。反应在环境或升高的温度、在水和适宜的有机溶剂例如环醚比如四氢呋喃或c
1-4
烷醇比如甲醇中方便地进行。
[0230]
另选地，在alk1代表叔丁基的情况下，步骤(i)的皂化反应可以一般通过用酸例如有机酸比如三氟乙酸处理来进行。反应在环境温度、在适宜的有机溶剂例如氯化溶剂比如二氯甲烷中方便地引起。
[0231]
可以用于步骤(ii)中的备择偶联试剂包括2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物。
[0232]
在又一方法中，上文的式(i)化合物可以通过包括下述的方法制备：环化式(via)或(vib)化合物
[0233]
[0234]
其中a，e，r3，r
4a
，r
4b
和r6如前文所定义。
[0235]
化合物(via)或(vib)的环化通过在适宜的介质例如乙酸或三氟乙酸中加热而方便地引起。
[0236]
上文的式(via)或(vib)中间体可以制备如下：将式(vii)化合物与式(viii)羧酸或其盐例如其锂盐反应
[0237][0238]
其中a，e，r3，r
4a
，r
4b
和r6如前文所定义；其条件类似于上文对化合物(iii)与式r
6-co2h羧酸之间的反应所描述的那些。
[0239]
式(viii)中间体可以通过两步程序制备，其包括：(i)将式r
6-co2h羧酸与式(ix)化合物反应：
[0240][0241]
其中r6和alk1如前文所定义；其条件类似于上文对化合物(iii)与式r
6-co2h羧酸的反应描述的那些；和(ii)在类似上文对皂化化合物(v)描述的那些的条件下皂化所得的物质。
[0242]
可以用于步骤(i)的备择偶联剂包括n-(3-二甲基氨基丙基)-n
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(edc.hcl)和o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n
′
,n
′‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)。
[0243]
上文的式(iv)中间体可以通过包括下述步骤的两步方法制备：
[0244]
(i)将如前文所定义的式(vii)化合物与式(x)化合物反应：
[0245][0246]
其中r
p
如前文所定义；其条件类似于上文对化合物(vii)与(viii)的反应描述的那些；和
[0247]
(ii)在类似上文对环化化合物(via)或(vib)描述的那些的条件下环化所得的物质。
[0248]
在备择方案当中，上文的式(iii)中间体可以通过包括下述步骤的方法制备：
[0249]
(i)将式(xi)化合物与式(xii)化合物反应：
[0250][0251]
其中a，e，r3，r
4a
和r
4b
如前文所定义，和rq代表n-保护基团；提供式(xiii)化合物：
[0252][0253]
其中a，e，r3，r
4a
，r
4b
和rq如前文所定义；和
[0254]
(ii)从化合物(xiii)除去叔丁基亚磺酰基基团和n-保护基团rq。
[0255]
n-保护基团rq适宜地是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。
[0256]
步骤(i)适宜地通过用碱例如有机碱比如正丁基锂处理化合物(xi)、随后与化合
物(xii)反应引起。该反应在适宜溶剂例如环醚比如四氢呋喃中方便地实现。
[0257]
在n-保护基团rq是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的情况下，在步骤(ii)中从化合物(xiii)除去叔丁基亚磺酰基和n-保护基团rq可以均通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理来实现。
[0258]
在n-保护基团rq是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的情况下，上述式(xi)中间体可以通过包括下述步骤的程序制备：
[0259]
(i)将如前文所定义的式(vii)化合物与甲酸反应；和
[0260]
(ii)将由此获得的物质与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反应。
[0261]
步骤(i)在升高的温度方便地进行。
[0262]
步骤(ii)通过用碱例如无机碱比如氢化钠或有机胺比如n,n-二异丙基乙胺处理反应物适宜地进行。
[0263]
上文的式(xii)中间体可以制备如下：将4,4-二氟环己基甲醛与2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺反应。该反应适宜地在吡啶鎓对-甲苯磺酸盐和硫酸镁存在下引起。反应在环境温度、在适宜溶剂例如氯化溶剂比如二氯甲烷中方便地引起。
[0264]
上文的式(v)中间体可以制备如下：将式r
6-co2h羧酸与式(xiv)化合物反应
[0265][0266]
其中a，e，r
4a
，r
4b
和alk1如前文所定义；其条件类似于上文对化合物(iii)与式r
6-co2h羧酸的反应描述的那些。
[0267]
上文的式(xiv)中间体可以通过包括下述步骤的三步程序制备：
[0268]
(i)将如前文所定义的式(x)化合物与式(xv)化合物反应：
[0269]
[0270]
其中a，e，r
4a
，r
4b
和alk1如前文所定义；其条件类似于上文对化合物(vii)与(viii)的反应描述的那些；
[0271]
(ii)在类似上文对环化化合物(via)或(vib)描述的那些的条件下环化所得的物质；和
[0272]
(iii)从由此获得的物质除去n-保护基团r
p
；其条件类似于上文对从化合物(iv)除去n-保护基团r
p
描述的那些。
[0273]
在备择的方法中，上文的式(iv)中间体可以通过包括下述步骤的四步程序制备：
[0274]
(i)将如前文所定义的式(x)化合物与如前文所定义的式(xv)化合物反应，其条件类似于上文对化合物(vii)与(viii)的反应描述的那些；
[0275]
(ii)在类似上文对环化化合物(via)或(vib)描述的那些的条件下环化所得的物质；
[0276]
(iii)在类似上文对皂化化合物(v)描述的那些的条件下皂化所得的物质；和
[0277]
(iv)将由此获得的羧酸衍生物与式r
3-h化合物反应；其条件类似于上文对化合物(iii)与式r
6-co2h羧酸的反应描述的那些。
[0278]
在它们不可商购的情况下，式(vii)、(ix)、(x)和(xv)的原料可以通过类似所附实施例中描述的那些的方法制备，或者通过本领域熟知的标准方法制备。
[0279]
应理解的是，最初得自任何上述过程的任何式(i)化合物可以酌情随后通过本领域已知的技术加工为另一种式(i)化合物。举例来说，包含n-boc部分(其中boc是叔丁氧羰基的缩写)的化合物可以通过用酸例如无机酸比如盐酸或有机酸比如三氟乙酸处理来转化为包含n-h部分的相应化合物。
[0280]
包含n-h官能团的化合物可以被烷基化例如甲基化：用适宜烷基卤例如碘甲烷处理，一般在碱例如无机碳酸盐比如碳酸钠存在下进行。
[0281]
包含n-h官能团的化合物可以被酰化例如乙酰化：用适宜酰卤例如乙酰氯处理，一般在碱例如有机碱比如n,n-二异丙基乙胺或三乙胺存在下进行。类似地，包含n-h官能团的化合物可以被酰化例如乙酰化：用适宜酸酐例如乙酸酐处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。
[0282]
类似地，包含n-h官能团的化合物可以被转化为包含n-s(o)2alk1官能团(其中alk1如前文所定义)的相应化合物：用适当c
1-4
烷基磺酰氯试剂例如甲基磺酰氯处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。
[0283]
类似地，包含n-h官能团的化合物可以被转化为包含氨基甲酸酯或脲部分的相应化合物：分别用适当氯甲酸酯或氨基甲酰氯试剂处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺或n,n-二异丙基乙胺存在下进行。另选地，包含n-h官能团的化合物可以被转化为包含脲部分的相应化合物：用适当胺取代的(3-甲基咪唑-3-鎓-1-基)甲酮碘化物衍生物处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。另选地，包含n-h官能团的化合物可以被转化为包含脲部分n-c(o)n(h)alk1(其中alk1如前文所定义)的相应化合物：用适当异氰酸酯衍生物alk
1-n＝c＝o处理，一般在碱例如有机碱比如三乙胺存在下进行。
[0284]
包含n-h官能团的化合物可以被转化为包含n-c(h)官能团的相应化合物：用适当醛或酮处理，在还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行。
[0285]
包含c
1-4
烷氧羰基部分-co2alk1(其中alk1如前文所定义)的化合物可以被转化为
包含羧酸(-co2h)部分的相应化合物：用碱例如碱金属氢氧化物盐比如氢氧化锂处理。另选地，包含叔丁氧羰基部分的化合物可以被转化为包含羧酸(-co2h)部分的相应化合物：用三氟乙酸处理。
[0286]
包含羧酸(-co2h)部分的化合物可以被转化为包含酰胺部分的相应化合物：用适当胺处理，其条件类似于上文对化合物(iii)与式r
6-co2h羧酸之间的反应所描述的那些。
[0287]
包含c
1-4
烷氧羰基部分-co2alk1(其中alk1如前文所定义)的化合物可以被转化为包含羟基甲基(-ch2oh)部分的相应化合物：用还原剂比如氢化铝锂处理。
[0288]
包含c
1-4
烷基羰氧基部分-oc(o)alk1(其中alk1如前文所定义)例如乙酰氧基的化合物可以被转化为包含羟基(-oh)部分的相应化合物：用碱例如碱金属氢氧化物盐比如氢氧化钠处理。
[0289]
包含卤素原子例如溴的化合物可以被转化为包含任选经取代的芳基、杂环烯基或杂芳基部分的相应化合物：用适当取代的芳基、杂环烯基或杂芳基取代硼酸或其与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环状酯处理。该反应一般在过渡金属催化剂和碱存在下引起。过渡金属催化剂可以是[1,1
′‑
二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)。备择地，过渡金属催化剂可以是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，其可以有利地与2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯(xphos)结合使用。适宜地，碱可以是无机碱比如碳酸钠或碳酸钾。
[0290]
包含卤素原子例如溴的化合物可以经由两步程序被转化为包含任选经取代的芳基或杂芳基部分的相应化合物，其包括：(i)与二(频哪醇基)二硼反应；和(ii)将由此获得的化合物与适当取代的溴芳基或溴杂芳基衍生物反应。步骤(i)在过渡金属催化剂比如[1,1
′‑
二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)和乙酸钾存在下方便地引起。步骤(ii)在过渡金属催化剂比如[1,1
′‑
二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)和碱例如无机碱比如碳酸钠或碳酸钾存在下方便地引起。
[0291]
包含氰基(-cn)部分的化合物可以通过两步过程被转化为包含1-氨基乙基部分的相应化合物，其包括：(i)与甲基氯化镁反应，理想地在异丙醇钛(iv)存在下进行；和(ii)用还原剂比如硼氢化钠处理所得物质。如果步骤(i)中使用了过量的甲基氯化镁，则可以获得包含1-氨基-1-甲基乙基部分的相应化合物。
[0292]
包含部分-s-的化合物可以通过用(二乙酰氧基碘)苯和氨基甲酸铵处理转化为包含部分-s(o)(nh)-的相应化合物。
[0293]
包含c＝c双键的化合物可以被转化为包含ch-ch单键的相应化合物：在氢化催化剂例如钯/炭存在下用气态氢处理。
[0294]
包含芳族氮原子的化合物可以被转化为包含n-氧化物部分的相应化合物：用适宜氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸处理。
[0295]
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是比如制备型hplc；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
[0296]
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(i)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任何合适的拆分对映异构体的常规程序从对应的对映异构体
混合物产生。因而，例如，通过使式(i)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性hplc可以分离式(i)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。备择地，可以如下得到特定对映异构体：执行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构地纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离程序。
[0297]
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基团实现，比如描述于greene's protective groups in organic synthesis,ed.p.g.m.wuts,john wiley&sons,5
th edition,2014的那些。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
[0298]
本发明化合物有效地抑制il-17a结合至il-17ra的能力。从而，在下文描述的il-17fret测试中测试时，本发明化合物展示5.0或更高，一般6.0或更高，通常7.0或更高，典型7.2或更高，适宜地7.5或更高，理想地7.8或更高，和优选8.0或更高的pic
50
值(pic
50
等于-log
10
[ic
50
]，其中ic
50
表示为摩尔浓度，从而技术人员将理解更高的pic
50
数值表示活性更高的化合物)。
[0299]
此外，某些本发明化合物有效地抑制il-17诱导il-6从人真皮成纤维细胞释放。实际上，在下文描述的hdf细胞系测试中测试时，本发明化合物展示5.0或更高，一般6.0或更高，通常7.0或更高，典型7.2或更高，适宜地7.5或更高，理想地7.8或更高，和优选8.0或更高的pic
50
值(同上，技术人员将理解更高的pic
50
数值表示活性更高的化合物)。
[0300]
il-17fret测试
[0301]
该测试的意图是试验化合物破坏il-17a和可溶的il-17受体a(il-17ra)之间相互作用的能力。在该测试中测量化合物抑制il-17a结合至il-17ra的能力。
[0302]
il-17aa-tev-人类fc构建体在cho sxe细胞系统中表达并通过蛋白质a色谱法和尺寸排阻纯化。该蛋白质用胺反应性的alexafluor 647染料(thermo fisher#a20006)按照生产商指示标记。
[0303]
可溶的il-17ra(33-317)-hkh-tev-fc在expi hek293细胞系统中表达并通过蛋白质a色谱法和尺寸排阻纯化。fc标签通过tev裂解，产生il-17ra(33-317)-hkh，该蛋白质用胺反应性铽(thermo fisher#pv3581)标记。
[0304]
在测试缓冲剂[dulbecco pbs(sigma#14190-094)，0.05％p20(thermo scientific#28320)，1mg/ml bsa(sigma#a2153-500g)]中制备下述溶液：
[0305]
对于il-17a测试
[0306]
·
il-17a-fc-af647，于5nm
[0307]
·
il-17ra-hkh-tb，于5nm
[0308]
化合物在dmso中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(greiner#781281)，提供25％dmso溶液。
[0309]
将il-17a(10μl)加入黑色低体积测试板(costar#4511)并从含水稀释板转移稀释
的化合物(5μl)。允许细胞因子和化合物温育1小时，然后加入il-17ra(10μl)。将板包裹在箔材中，在室温下温育18-20小时并同时温和振摇(《400rpm)，随后在perkin elmer envision读板器(激发：330nm；发射615/645nm)上读数。
[0310]
最终测试浓度是il-17a-af647 2nm和il-17ra-tb 2nm，5％dmso。
[0311]
在上文描述的il-17fret测试中测试时，发现所附实施例的化合物展示下述pic
50
值。
[0312][0313][0314]
#：-未确定
[0315]
对il-17a诱导的il-6从真皮成纤维细胞细胞系释放的抑制
[0316]
该测试的意图是试验在人原代细胞系统中对il-17蛋白质的中和能力。用il-17单独刺激正常人真皮成纤维细胞(hdf)仅产生很弱的信号，但与某些其它细胞因子比如tnfα组合进行刺激则能观察到在炎性细胞因子即il-6的产生中的增效效果。
[0317]
用il-17a(50pm)和与之组合的tnf-α(25pm)刺激hdf。然后用cisbio的均匀时间分辨fret试剂盒测量所产生的il-6应答。该试剂盒使用两种单克隆抗体，一种标记eu-crypate(供体)和第二种标记d2或xl665(受体)。信号强度与样品中存在的il-6浓度成比例(665/620x 104计算比率)。
[0318]
在该测试中测量化合物抑制il-17诱导的il-6从人真皮成纤维细胞释放的能力。
[0319]
hdf细胞(sigma#106-05n)在完全培养基(dmem 10％fcs 2mm l-谷氨酰胺)中培养和保持在组织培养烧瓶中，使用标准技术。在测试的上午用tryple(invitrogen#12605036)
从组织培养烧瓶收获细胞。tryple用完全培养基(45ml)中和，细胞于300x g离心3分钟。将细胞再悬浮于完全培养基(5ml)，计数并调节至3.125x 104细胞/ml的浓度，随后加至384孔测试板(corning#3701)，40
ì
l每孔。在37℃/5％co2将细胞放置最少3小时，使之贴壁至板。
[0320]
化合物在dmso中系列稀释，随后接受水性稀释而进入384孔稀释板(greiner#781281)，其中将5μl从滴定板转移至45μl完全培养基并混合以提供含有10％dmso的溶液。
[0321]
在完全培养基中制备tnfα和il-17细胞因子的混合物，最终浓度为tnfα25pm/il-17a 50pm，然后将30μl该溶液加至384孔试剂板(greiner#781281)。
[0322]
将10μl从含水稀释板转移至含有30μl稀释的细胞因子的试剂板，提供2.5％dmso溶液。将化合物与细胞因子混合物在37℃温育1小时或5小时(下表中指出特定试验化合物的温育时间)。在温育之后，将10μl转移至测试板，获得0.5％dmso溶液，然后在37℃/5％co2温育18-20小时。
[0323]
从cisbio il-6fret试剂盒(cisbio#62il6peb)将铕穴状化合物和alexa 665在重构缓冲剂中稀释并1:1混合，按照试剂盒说明进行。向白色低体积384孔板(greiner#784075)加入fret试剂(10μl)，然后将上清液(10μl)从测试板转移至greiner试剂板。混合物在室温下温育3小时并温和振摇(《400rpm)，随后在synergy neo 2读板器(激发：330nm；发射：615/645nm)上读数。
[0324]
在上文描述的hdf细胞系测试中测试时，发现所附实施例的化合物展示下述pic
50
值。
[0325]
[0326][0327]
下述实施例举例说明了根据本发明的化合物的制备。
实施例
[0328]
缩写
[0329]
dcm：二氯甲烷
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
thf：四氢呋喃
[0330]
meoh：甲醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
etoh：乙醇
[0331]
dmso：二甲亚砜
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dipea：n,n-二异丙基乙胺
[0332]
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dma：n,n-二甲基乙酰胺
[0333]
etoac：乙酸乙酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
tfa：三氟乙酸
[0334]
tbme：叔丁基甲基醚
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dast：(二乙基氨基)硫三氟化物
[0335]
ipa：异丙醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dbu：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯
[0336]
lihmds：二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
[0337]
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
[0338]
hatu：1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
[0339]
xphos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
[0340]
pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0341]
h：小时
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
r.t.：室温
[0342]
m：质量
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
rt：保留时间
[0343]
hplc：高效液相色谱
[0344]
lcms：液相色谱法质谱
[0345]
sfc：超临界流体色谱法
[0346]
分析和制备型方法
[0347]
方法1
[0348]
agilent，ph 3，3分钟运行。
[0349][0350]
梯度程序：
[0351][0352]
方法2
[0353]
agilent，ph 3，6分钟运行。
[0354][0355]
梯度程序：
[0356][0357]
方法3
[0358]
agilent，ph 10，3分钟运行。
[0359][0360]
梯度程序：
[0361][0362][0363]
方法4
[0364]
msq1/msq2低ph uplc-met-uhplc-ab-101，7分钟运行。
[0365][0366]
梯度程序：
[0367][0368]
方法5
[0369]
gilson低ph制备方法(早洗脱方法)。
[0370][0371]
梯度程序：
[0372][0373]
方法6
[0374]
met/cr/1602-uplc ipc高ph方法；1μl注射体积。
[0375][0376]
梯度程序：
[0377][0378][0379]
方法7
[0380]
ph 10。
[0381][0382]
梯度程序：
[0383][0384]
方法8
[0385]
msdxt，ph 10。
[0386][0387]
梯度程序：
[0388][0389]
方法9
[0390]
ph 10。
[0391][0392]
梯度程序：
[0393][0394][0395]
方法10
[0396]
手性hplc条件：chiralpak ad-h(4.6x250mm，5μm柱)
[0397]
85:15庚烷：etoh(1ml/分)
[0398]
方法11
[0399]
在与waters sqd2质谱仪串联的waters prep 100fractionlynx系统上通过sfc进行纯化，使用chiralpak ib(250x20mm，5μm柱)，流速100ml/分，用等度5％meoh( 0.1％nh4oh)方法(abpr 60巴)洗脱，使用16分钟运行时间。
[0400]
方法12
21.1mm柱)和流动相co2/meoh(70/300)，流速50ml/分(100巴)。
[0421]
方法20
[0422]
在gilson系统上进行制备型手性lc，使用321/322泵，gx-241自动采样器，171/172检测器和prep fc级分收集器。纯度和/或对映体纯度通过uv(210-400nm)确定而身份通过ms确认。
[0423]
固定相：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
csh 100x30mm，5μm柱
[0424]
流速：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40ml/分
[0425]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
95:5乙腈/h2o( 0.1％甲酸)至5:95乙腈/h2o( 0.1％甲酸)，在20分钟内。
[0426]
方法21
[0427]
gilson低ph制备方法。
[0428][0429]
梯度程序：
[0430][0431]
方法22
[0432]
在gilson系统上进行制备型手性lc，使用321/322泵，gx-241自动采样器，171/172检测器和prep fc级分收集器。纯度和/或对映体纯度通过uv(210-400nm)确定而身份通过ms确认。
[0433]
固定相：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
chiralpak ad-h，4.6x250mm，5μm柱
[0434]
流速：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40ml/分
[0435]
梯度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
90:10庚烷：乙醇
[0436]
方法23
[0437]
在与waters sqd2质谱仪串联的waters prep 100fractionlynx系统上进行纯化，使用chiralpak ib，250x21.2mm，5μm柱，流速100ml/分，用等度5％etoh( 10mm甲酸铵)方法(abpr 60巴)洗脱，使用20分钟运行时间。
[0438]
方法24
[0439][0440]
梯度程序：
[0441][0442]
方法25
[0443]
在与waters qda质谱仪串联的waters prep 150fractionlynx系统上通过hplc进行手性纯化，使用regis(r,r)-whelk-1 250x21.1mm，5μm柱(温度40℃)，用3-40％meoh( 0.1％nh4oh)梯度(abpr 60巴)洗脱，使用7.5分钟运行时间。
[0444]
方法26
[0445]
在与waters qda质谱仪串联的waters upc2 acquity系统上通过hplc进行手性分析，使用regis(r,r)-whelk-1 250x4.6mm，5μm柱(温度40℃，用3-40％meoh( 0.1％nh4oh)方法(abpr 120巴)洗脱，使用6.5分钟运行时间。
[0446]
方法27
[0447]
在与waters qda质谱仪串联的waters prep 150fractionlynx系统上通过hplc进行手性纯化，使用regis(r,r)-whelk-1 250x 21.1mm，5μm柱(温度40℃)，用3-40％etoh( 0.1％nh4oh)梯度(abpr 60巴)洗脱，使用7.5分钟运行时间。
[0448]
方法28
[0449]
在与waters qda质谱仪串联的waters upc2 acquity系统上通过hplc进行手性分析，使用regis(r,r)-whelk-1 250x 4.6mm，5μm柱(温度40℃)，用3-40％etoh( 0.1％nh4oh)方法(abpr 120巴)洗脱，使用6.5分钟运行时间。
[0450]
方法29
[0451]
通过sfc进行手性纯化，使用chiralpak ad-h，10x 250mm，5μm柱，流速15ml/分，用5％meoh和95％co2洗脱。
[0452]
方法30
[0453]
通过sfc进行手性分析，使用chiralpak ad-h，4.6x 250mm，5μm柱，流速4ml/分，用5％meoh和95％co2洗脱。
[0454]
方法31
[0455]
通过sfc prep进行手性纯化，使用kromasil 2ep柱，梯度3-40％meoh 0.1％nh4oh。
[0456]
方法32
[0457]
在与waters qda质谱仪串联的waters upc2 acquity系统上通过hplc进行手性分析，使用regis(r,r)-whelk-1 250x 4.6mm，5μm柱(温度35℃)，用3-40％meoh( 0.1％nh4oh)方法(abpr 120巴)洗脱，使用6.5分钟运行时间。
[0458]
方法33
[0459]
通过sfc进行手性纯化，使用chiralpak ad-h，10x 250mm，5μm柱，用10％etoh和90％co2洗脱，流速15ml/分。
[0460]
方法34
[0461]
通过sfc进行手性分析，使用chiralpak ad-h，4.6x 250mm，5μm柱，用15％etoh和85％co2洗脱，流速4ml/分。
[0462]
方法35
[0463]
通过sfc进行手性纯化，使用chiralpak ad-h，10x 250mm，5μm柱，流速10ml/分和运行时间15分钟，用5％etoh和95％co2洗脱。
[0464]
方法36
[0465]
通过sfc进行手性分析，使用chiralpak ad-h，4.6x 250mm，5μm柱，在15分钟运行时间内流速4ml/分，用5％etoh和95％co2洗脱。
[0466]
方法37
[0467]
通过sfc进行手性纯化，使用chiralpak ad-h，10x 250mm，5μm柱，流速15ml/分和运行时间10分钟，用5％etoh和95％co2洗脱。
[0468]
方法38
[0469]
通过sfc进行手性分析，使用chiralpak ad-h，4.6x 250mm，5μm柱，流速4ml/分和运行时间10分钟，用5％etoh和95％co2洗脱。
[0470]
方法39
[0471]
通过hplc进行手性纯化，使用chiralpak ad-h，20x 250mm，5μm柱，流速18ml/分，用15％etoh和85％庚烷洗脱。
[0472]
方法40
[0473]
通过hplc进行手性分析，使用chiralpak ad-h，4.6x 250mm，5μm，流速1ml/分，用15％etoh和85％庚烷洗脱。
[0474]
方法41
[0475]
通过sfc进行手性分析，使用chiralpak ad-h，4.6x 250mm，5μm柱，用10％etoh和90％co2洗脱，流速4ml/分。
[0476]
中间体1
[0477]
(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸
[0478]
在0℃向搅拌的(2s)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙酸盐酸盐(1.61g，6.66mmol)和三乙胺(3.25ml，23.3mmol)的dcm(26.6ml)溶液加入n-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(1.61g，6.33mmol)。反应混合物温热至室温和搅拌4小时，然后用dcm(25ml)稀释和用5％盐酸(50ml)和水(50ml)洗涤。合并有机萃取物，通过分相器和浓缩。与己烷(50ml)研磨，提供标题化合物(1.99g，91％)，是白色固体。δh(300mhz，dmso-d6)12.70(s，1h)，7.09(d，j 8.7hz，1h)，7.43-7.26(m，5h)，5.04(s，2h)，4.00(dd，j 8.7，6.0hz，1h)，2.12-1.55(m，7h)，1.52-1.19(m，2h)。
[0479]
中间体2
[0480]
(2s)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸
[0481]
向搅拌的(2s)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)乙酸盐酸盐(2.0g，8.71mmol)的dcm(10ml)溶液加入三乙胺(4.3ml，30.5mmol)和n-(叔丁氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.72g，7.83mmol)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用dcm(200ml)、5％盐酸(2x 100ml)和水(100ml)稀释。合并有机萃取物，通过分相器和浓缩。与己烷(100ml)研磨，提供标题化合物(2.0g，78％)，是白色固体。δh(300mhz，dmso-d6)12.60(s，1h)，7.09(d，j 8.7hz，1h)，3.91(dd，j 8.5，6.2hz，1h)，2.08-1.92(m，2h)，1.92-1.54(m，5h)，1.51-1.16(m，11h)。
[0482]
中间体3
[0483]
溴(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌
[0484]
在1小时内将2-溴乙酸叔丁酯(45.0ml，0.31mol)滴加至60℃的活化锌(30.2g，0.46mol)的thf(400ml)浆料。观察到放热。在65℃搅拌反应混合物1小时，然后冷却至室温，过量锌沉淀。转化率推定是100％，所得黄色溶液推定是0.77m的thf溶液。
[0485]
中间体4
[0486]
n,n-二苄基-3-溴-2-氟-6-硝基苯胺
[0487]
向搅拌的1-溴-2,3-二氟-4-硝基苯(23.0g，96.6mmol)和碳酸钾(16.0g，116mmol)的乙腈(250ml)悬浮液加入n-苄基-1-苯基甲胺(20.0ml，106mmol)。悬浮液在80℃搅拌16小时，然后用n-苄基-1-苯基甲胺(2.0ml，10.4mmol)再处理和在80℃搅拌1小时。过滤混合物，然后浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(40.9g，85％)，是橙色固体。δh(400mhz，dmso-d6)7.64(dd，j8.8，6.5hz，1h)，7.54(dd，j 8.8，1.6hz，1h)，7.33-7.18(m，10h)，4.15(s，4h)。lcms(方法1)[m h]
m/z 415，417，rt 2.25分钟。
[0488]
中间体5
[0489]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]乙酸叔丁酯
[0490]
在氮下向搅拌的中间体4(63.0g，0.15mol)，xphos(4.17g，8.74mmol)和烯丙基(氯)钯二聚体(1.61g，4.37mmol)的thf(400ml)溶液滴加中间体3(0.77m，378ml，0.29mol)。混合物在50℃搅拌45分钟，然后冷却至30℃和用饱和nh4cl水溶液(200ml)猝灭，保持温度为20℃至30℃。经合并的混合物用etoac(200ml)稀释，分相。水相用etoac(50ml)萃取。合并有机级分，在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用dcm/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(65g，94％)，是黄色粉末。δh(400mhz，dmso-d6)7.47(dd，j 8.3，1.1hz，1h)，7.30-7.18(m，11h)，4.11(s，4h)，3.68(d，j 1.3hz，2h)，1.41(s，9h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 451，rt 2.27分钟。
[0491]
中间体6
[0492]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]丙-2-烯酸叔丁酯
[0493]
向中间体5(5.00g，11.1mmol)的dmso(25ml)溶液加入n,n,n',n'-四甲基甲烷二胺(2.3ml，16.7mmol)，随后乙酸酐(3.5ml，36.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物21小时，然后用水(100ml)稀释，用etoac(3x 100ml)萃取。经合并的有机级分用水(3x 50ml)、饱和nahco3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(4.97g，97％)，是淡黄色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 463.0，rt 2.32分钟。
[0494]
中间体7
[0495]
1-苄基-3-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
[0496]
在0℃向中间体6(4.97g，10.7mmol)和n-(甲氧基甲基)-1-苯基-n-(三甲基甲硅烷基甲基)甲胺(4.1ml，16.1mmol)的dcm(99ml)溶液加入tfa(81μl，1.09mmol)。将混合物温热至室温和搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱0-100％etoac/庚烷，提供标题化合物(6.30g，98％)，是淡黄色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 596，rt 2.05分钟。
[0497]
中间体8
[0498]
3-[4-氨基-3-(二苄基氨基)-2-氟苯基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
[0499]
向搅拌的中间体7(3.00g，5.04mmol)的etoh(40ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，2.0g，0.94mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌18小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 10ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(1.60g，53％)，是淡橙色固体。δh(400mhz，dmso-d6)7.35-7.13(m，10h)，6.78(t，j 8.5hz，1h)，6.31(d，j 8.5hz，1h)，5.06(br s，2h)，4.13-3.88(m，4h)，3.57(s，1h)，3.09-2.81(m，3h)，2.43-2.31(m，1h)，2.08-1.92(m，1h)，1.33-1.24(m，9h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 476，rt 1.80分钟。
[0500]
中间体9
[0501]
3-[4-氨基-3-(二苄基氨基)-2-氟苯基]吡咯烷-1,3-二羧酸二叔丁酯
[0502]
向搅拌的中间体8(1.56g，2.62mmol)的dcm(31ml)溶液加入dipea(884μl，5.06mmol)，随后二碳酸二叔丁酯(572mg，2.62mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后用dcm(30ml)稀释和用饱和nh4cl水溶液(30ml)洗涤。有机级分在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(1.33g，88％)，是淡橙色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 576，rt 2.27分钟。
[0503]
中间体10
[0504]
3-(3,4-二氨基-2-氟苯基)吡咯烷-1,3-二羧酸二叔丁酯
[0505]
向搅拌的中间体9(1.33g，2.26mmol)的etoh(30ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，0.78g，0.366mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌5小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x10ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(0.769g，86％)，是米白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)6.29(t，j 3.7hz，2h)，4.80(s，2h)，4.41(s，2h)，4.14(t，j 10.4hz，1h)，3.29(s，1h)，3.26-3.14(m，2h)，2.55-2.51(m，1h)，2.20-2.10(m，1h)，1.40(d，j 6.6hz，9h)，1.31(s，9h)。lcms(方法1)：[m-boc-t
bu h]
m/z 240.2，rt 1.86分钟。
[0506]
中间体11
[0507]
3-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-1,3-二羧酸二叔丁酯
[0508]
在室温向搅拌的中间体1(697mg，2.13mmol)和hatu(810mg，2.16mmol)的dcm(20ml)溶液加入dipea(1.0ml，5.73mmol)和中间体10(766mg，1.94mmol)。搅拌反应混合物3小时，然后用dcm(50ml)稀释和用饱和nh4cl水溶液(50ml)、饱和nahco3水溶液(50ml)和水(50ml)依次洗涤。合并有机级分，在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱。将所得米白色固体溶于乙酸(15ml)和在60℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(1.10g，83％)，是米白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.50-6.86(m，7h)，5.24-4.99(m，2h)，4.80(d，j 8.0hz，1h)，4.46(d，j 10.9hz，1h)，3.61-3.37(m，3h)，2.86(d，j 22.6hz，1h)，2.48-2.31(m，1h)，2.24-2.09(m,1h)，2.09-1.89(m，3h)，1.89-1.66(m，2h)，1.50(d，j 7.9hz，11h)，1.38(s，10h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 687.1，rt 2.09分钟。
[0509]
中间体12
[0510]
3-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-1,3-二羧酸二叔丁酯
[0511]
向搅拌的中间体11(1.10g，1.60mmol)的etoh(20ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，0.33g，0.155mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌1.5小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 20ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(0.88g，99％)，是米白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.34(d，j 8.5hz，1h)，7.23-7.17(m，1h)，4.51-4.42(m，1h)，3.95(d，j 7.3hz，1h)，3.57-3.36(m，3h)，2.94-2.81(m，1h)，2.46-2.34(m，1h)，2.16-1.97(m，3h),1.97-1.87(m，1h)，1.87-1.62(m，3h)，1.50(d，j 7.9hz，10h)，1.37(d，j 1.3hz，11h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 553.0，rt 1.76分钟。
[0512]
中间体13
[0513]
3-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1,3-二羧酸二叔丁酯
[0514]
在室温向搅拌的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(128mg，0.99mmol)和hatu(404mg，1.06mmol)的dcm(10ml)悬浮液加入dipea(44μl，0.25mmol)，随后中间体12(500mg，0.91mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后用饱和nh4cl水溶液(25ml)和水(25ml)依次稀释。残余物用etoac(2x50ml)萃取。经合并的有机级分用盐水洗涤(50ml)，在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(411mg，69％)，是米白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.41-7.32(m，1h)，7.26-7.19(m，1h)，5.27(d，j 8.7hz，1h)，4.46(d，j 11.4hz，1h)，3.55-3.38(m，3h)，2.93-2.83(m，1h)，2.53(s，3h)，2.44-2.28(m，2h)，2.19-1.99(m，3h)，1.94-1.70(m，3h)，1.50(d，j 8.0hz，11h)，1.37(s，9h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 663.0，rt 2.06分钟。
[0515]
中间体14
[0516]
3-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
[0517]
向搅拌的中间体13(400mg，0.60mmol)的dcm(8ml)溶液加入4m hcl/1,4-二噁烷(700μl，2.80mmol)。在室温搅拌混合物3.5小时，然后用饱和nahco3水溶液(25ml)猝灭和用10％meoh/dcm(3x20ml)萃取。合并有机级分，然后在na2so4上干燥和减压浓缩，提供标题化合物(335mg，99％)，是米白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.34(d，j 8.5hz，1h)，7.30-7.22(m，1h)，5.27(d，j 8.7hz，1h)，3.95-3.86(m，1h)，3.17-3.06(m，3h)，2.81-2.68(m，1h)，2.53(s，3h)，2.42-2.26(m，2h)，2.18-2.00(m，3h)，1.95-1.66(m，2h)，1.62-1.40(m，3h)，1.37(d，j 1.3hz，9h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 563.0，rt 1.66分钟。
[0518]
中间体15
[0519]
3-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-1,3-二羧酸3-叔丁基1-甲基酯
[0520]
在0℃向搅拌的中间体14(167mg，0.30mmol)和dipea(104μl，0.59mmol)的dcm(4ml)溶液逐滴加入氯甲酸甲酯(21μl，0.27mmol)的dcm(2ml)溶液。搅拌反应混合物15分钟。加入额外的氯甲酸甲酯(2.0μl，0.03mmol)/dcm(0.2ml)。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后用dcm(5ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(5ml)洗涤。经合并的有机层在na2so4上干燥，
然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(140mg，76％)，是米白色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 621.0，rt 1.94分钟。
[0521]
中间体16
[0522]
3-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-1-(甲氧羰基)吡咯烷-3-羧酸，三氟乙酸盐
[0523]
将中间体15(130mg，0.21mmol)在dcm(0.7ml)和tfa(0.7ml)中在室温搅拌2.5小时。减压浓缩反应混合物，提供标题化合物(130mg，91％)，是米白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.38-7.31(m，1h)，7.31-7.22(m，1h)，5.19(d，j 8.5hz，1h)，4.47-4.38(m，1h)，3.66-3.57(m，3h)，3.54-3.43(m，2h)，3.42-3.35(m，1h)，2.89-2.78(m，1h)，2.40(s，3h)，2.38-2.31(m，1h)，2.31-2.18(m，1h)，2.08-1.90(m，3h)，1.83-1.62(m，2h)，1.55-1.28(m，3h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 565.0，rt 1.74分钟。
[0524]
中间体17
[0525]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4-二氟定酸叔丁酯
[0526]
在5℃向搅拌的中间体5(1.00g，2.22mmol)的thf(10ml)溶液一批加入nah(60％，98mg，2.45mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后滴加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(308μl，2.33mmol)。将反应混合物温热至室温和搅拌2小时，然后用额外的三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(30μl，0.14mmol)处理和搅拌30分钟。所得混合物用饱和nh4cl水溶液(50ml)猝灭和用etoac(2x 50ml)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(50ml)和在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-10％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(1.00g，79％)，是浅色油状物。δh(500mhz，cdcl3)7.39-7.16(m，11h)，7.04(dd，j 8.5，6.7hz，1h)，5.64(tt，j 56.4，4.6hz，1h)，4.22(s，4h)，3.98(t，j 7.5hz，1h)，2.70-2.54(m，1h)，2.19-2.00(m，1h)，1.42(s，9h)。lcms(方法2)：[m h]
m/z 515.0，rt 4.03分钟。
[0527]
中间体18
[0528]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4-二氟丁酸
[0529]
将中间体17(1.00g，1.94mmol)在dcm(3.7ml)和tfa(7.7ml)中在室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，提供标题化合物(0.89g，100％)，是淡橙色油状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 459.0，rt 2.05分钟。
[0530]
中间体19
[0531]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4,4-二氟丁-1-酮
[0532]
在室温向搅拌的中间体18(1.00g，1.96mmol)和hatu(895mg，2.35mmol)的dcm(10ml)溶液加入dipea(1.6ml，9.16mmol)。搅拌反应混合物5分钟，然后加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(305mg，2.35mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后用dcm(50ml)稀释和用饱和nh4cl水溶液(25ml)洗涤。有机层在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(700mg，67％)，是橙色固体。δh(500mhz，cdcl3)7.39(dd，j 8.5，1.4hz，1h)，7.26(s，10h)，7.09(dd，j 8.5，6.6hz，1h)，5.69(tt，j 56.3，4.3hz，1h)，4.42-4.08(m，7h)，3.96-3.88(m，1h)，3.51(q，j 11.1hz，1h),2.73-2.55(m，1h)，2.15-1.97(m，1h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 534.0，rt 2.12分钟。
[0533]
中间体20
[0534]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4,4-二氟丁-1-酮
[0535]
向搅拌的中间体19(700mg，1.31mmol)的etoh(10ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，0.28g，0.132mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌18小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 20ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(420mg，99％)，是淡粉色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 324.0，rt 1.40分钟。
[0536]
中间体21
[0537]
n-[(s)-{5-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3,3-二氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0538]
在室温向搅拌的中间体2(424mg，1.45mmol)和hatu(555mg，1.45mmol)的dcm(10ml)溶液加入dipea(0.46ml，2.61mmol)，随后中间体20(420mg，1.30mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后用dcm(50ml)稀释和用饱和nh4cl水溶液(50ml)洗涤。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱。将所得粉色固体溶于乙酸(6ml)和在60℃加热14小时。将反应混合物冷却至室温和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(395mg，52％)，是米白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.35(br s，1h)，7.27-7.16(m，1h)，5.87(tt，j 56.6，4.5hz，1h)，4.78-4.51(m，2h)，4.49-4.15(m，3h)，4.15-3.90(m，1h)，2.80-2.66(m，1h)，2.38-2.19(m，1h)，2.16-1.89(m，4h)，1.89-1.63(m，2h)，1.59-1.04(m，12h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 581.0，rt 1.93分钟。
[0539]
中间体22
[0540]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4,4-二氟丁-1-酮
[0541]
将中间体21(395mg，0.680mmol)在dcm(2ml)和tfa(2ml)中在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将残余物悬浮于饱和nahco3水溶液和用10％meoh/dcm(4x 10ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩，提供标题化合物(325mg，99％)，是米白色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 481.0，rt 1.54分钟。
[0542]
中间体23
[0543]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4,4-三氟丁酸叔丁酯
[0544]
向搅拌的koh(0.12g，2.09mmol)，koh/水(60％，24ml，0.12mol)，中间体5和四丁基溴化铵(0.67g，2.09mmol)的混合物一批加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.41ml，4.17mmol)。在40℃搅拌反应混合物6小时，然后冷却至室温和在水(40ml)与dcm(40ml)间分配。合并有机层，通过分相器和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(1.04g，61％)，是黄色-橙色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 533，rt 2.33分钟。
[0545]
中间体24
[0546]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4,4-三氟丁酸
[0547]
将中间体23(65％，1.00g，1.22mmol)在dcm(3ml)和tfa(2.7ml)中在室温搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，提供标题化合物(1.77g，100％，60％纯度)，是黄色-橙色胶状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 477，rt 2.05分钟。
[0548]
中间体25
[0549]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮
[0550]
在室温向搅拌的中间体24(60％纯度，1.70g，2.14mmol)和hatu(1.06g，2.80mmol)的dcm(20ml)溶液加入dipea(5.6ml，32.1mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.37g，2.89mmol)。搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nahco3水溶液(40ml)和dcm(40ml)稀释。分开各相，水相用dcm(2x 40ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-30％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(0.56g，47％)，是橙色固体。δh(500mhz，dmso-d6)7.57(d，j 8.5hz，1h)，7.34-7.16(m，11h)，4.68(q，j 11.8hz，1h)，4.33(q，j 12.6hz，1h)，4.28-4.10(m，6h)，3.57(q，j 11.4hz，1h)，3.08-2.91(m，1h)，2.73-2.59(m，1h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 552，rt 2.16分钟。
[0551]
中间体26
[0552]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4,4,4-三氟丁烷-1-酮
[0553]
向搅拌的中间体25(550mg，1mmol)的etoh(10ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，1.63g，0.80mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌3小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 20ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(0.34g，81％)，是透明紫色油状物。δh(500mhz，dmso-d6)6.37-6.21(m，2h)，4.84(s，2h)，4.74(q，j 11.7hz，1h)，4.45(s，2h)，4.39-4.14(m，2h)，4.03-3.81(m，2h)，3.08-2.90(m，1h)，2.60-2.39(m，1h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 342，rt 1.55分钟。
[0554]
中间体27
[0555]
n-[(1s)-2-{2-氨基-4-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3,3,3-三氟-丙基]-3-氟苯胺基}-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苄酯
[0556]
在室温向搅拌的中间体1(338mg，1.03mmol)和hatu(393mg，1.03mmol)的dcm(3.5ml)悬浮液加入dipea(0.35ml，1.99mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体26(333mg，0.80mmol)/dcm(3.5ml)。搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nahco3水溶液(30ml)和dcm(30ml)稀释。分开各相，水相用dcm(2x 30ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(0.51g，99％)，是红色-褐色油状物。δh(400mhz，dmso-d6)9.51(d，j 4.5hz，1h)，7.68(d，j 7.9hz，1h)，7.45-7.24(m，5h)，7.13-7.03(m，1h)，6.53(t，j 8.0hz，1h)，5.05(s，2h)，4.97(s，2h)，4.82(q，j 11.9hz，1h)，4.47-4.17(m，2h)，4.18-4.08(m，2h)，4.06-3.91(m，1h)，3.13-2.93(m，1h)，2.77-2.59(m，1h)，2.15-1.97(m，2h)，1.94-1.63(m，5h)，1.53-1.27(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 651，rt 1.97分钟。
[0557]
中间体28
[0558]
n-[(s)-{5-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3,3,3-三氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸苄酯
[0559]
将中间体27(0.513g，0.79mmol)在乙酸(10ml)中在75℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温和减压浓缩，然后仔细地加入饱和nahco3水溶液(30ml)。水相用dcm(3x30ml)萃
取。合并有机相，通过分相器和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-20％meoh/dcm梯度洗脱，提供标题化合物(0.41g，82％)，是红色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.70(br s，1h)，8.14-7.80(m，1h)，7.47-7.23(m，5h)，7.22-7.03(m，1h)，5.15-4.96(m，2h)，4.85(q，j 12.3hz，1h)，4.73(t，j 8.2hz，1h)，4.46-4.27(m，2h)，4.22(q，j 11.8hz，1h)，4.10-3.93(m，1h)，3.51-3.20(m，1h，obs.)，3.18-2.99(m，1h)，2.86-2.63(m，1h)，2.20-1.63(m，6h)，1.58-1.44(m，1h)，1.43-1.18(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 633，rt 1.96分钟。
[0560]
中间体29
[0561]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4,4,4-三氟丁-1-酮
[0562]
向搅拌的中间体28(0.41g，0.65mmol)的etoh(5ml)和thf(5ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，0.207g，0.19mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌2小时。反应混合物过滤通过反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 10ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(0.35g，100％)，是紫色油状物。δh(400mhz，dmso-d6)12.53(s，1h)，7.30(d，j 8.3hz，1h)，7.10(ddd，j 8.7，6.6，2.7hz，1h)，4.84(q，j 11.7hz，1h)，4.53-4.28(m，2h)，4.30-4.14(m，1h)，4.04-3.89(m，1h)，3.88(d，j 5.9hz，1h)，3.14-2.98(m，1h)，2.84-2.63(m，1h)，2.11-1.92(m，2h)，1.94-1.65(m，4h)，1.61-1.47(m，1h)，1.42-1.24(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 499，rt 1.59分钟。
[0563]
中间体30
[0564]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸叔丁酯
[0565]
向搅拌的中间体23(3.05g，5.27mmol)的etoh(50ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，1.12g，1.05mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌18小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 50ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(1.91g，97％)，是紫色-褐色油状物。δh(500mhz，dmso-d6)6.31(s，2h)，4.81(s，2h)，4.44(s，2h)，3.83(dd，j 8.2，5.9hz，1h)，3.07-2.90(m，1h)，2.51(dt，j 3.6，1.8hz，1h)，1.34(s，9h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 323，rt 1.84分钟。
[0566]
中间体31
[0567]
2-(3-氨基-4-{[(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)-乙酰基]氨基}-2-氟苯基)-4,4,4-三氟丁酸叔丁酯
[0568]
在室温向搅拌的中间体1(2.16g，6.59mmol)和hatu(2.51g，6.59mmol)的dcm(25ml)溶液加入dipea(2.2ml，12.7mmol)。搅拌反应混合物15分钟。加入中间体30(1.90g，5.07mmol)的dcm(25ml)溶液。搅拌反应混合物36小时，然后用饱和nahco3水溶液(30ml)和dcm(30ml)稀释。分开各相，水相用dcm(2x 30ml)萃取。合并有机相，通过分相器和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(3.4g，99％)，是橙色-褐色固体。δh(500mhz，dmso-d6)9.51(s，1h)，7.76-7.63(m，1h)，7.51-7.18(m，5h)，7.08(d，j 8.4hz，1h)，6.53(t，j 7.9hz，1h)，5.06(s，2h)，4.96(s，2h)，4.19-4.09(m，1h)，3.99(t，j 7.3hz，1h)，3.16-2.95(m，1h)，2.74-2.56(m，1h)，2.14-1.95(m，2h)，1.95-1.58(m，5h)，1.53-1.22(m，11h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 632，rt 2.10分钟。
[0569]
中间体32
[0570]
2-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4,4-三氟丁酸叔丁酯
[0571]
将中间体31(3.35g，4.93mmol)在dcm(30ml)和tfa(0.73ml，9.87mmol)中在40℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温和用dcm(50ml)稀释，然后用1m naoh水溶液(50ml)洗涤。用相分离器分开各层，减压浓缩有机相。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(3.1g，93％)，是红色-褐色固体。δh(500mhz，dmso-d6)12.69(s，1h)，7.99(s，1h)，7.46-7.25(m，6h)，7.21-7.11(m，1h)，5.07(d，j 12.6hz，1h)，5.01(d，j 12.6hz，1h)，4.74(t，j 8.1hz，1h)，4.18(t，j 7.1hz，1h)，3.23-3.06(m，1h)，2.83-2.67(m，1h)，2.20-2.08(m，1h)，2.08-1.93(m，2h)，1.92-1.84(m，1h)，1.84-1.68(m，2h)，1.68-1.56(m，1h)，1.48(d，j 10.5hz，1h)，1.44-1.30(m，10h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 614，rt 2.10分钟。
[0572]
中间体33
[0573]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4,4-三氟丁酸叔丁酯
[0574]
向搅拌的中间体32(2.40g，3.56mmol)的etoh(36ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，1.52g，0.1712mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌18小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 20ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(1.92g，100％)，是淡褐色沫状物。δh(500mhz，dmso-d6)12.46(br s，1h)，7.30(d，j 8.3hz，1h)，7.19-6.92(m，1h)，4.17(t，j 6.5hz，1h)，3.90(d，j5.9hz，1h)，3.21-3.05(m，1h)，2.82-2.66(m，1h)，2.12-1.93(m，2h)，1.94-1.66(m，4h)，1.60-1.49(m，1h)，1.42-1.26(m，11h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 480，rt 1.72分钟。
[0575]
中间体34
[0576]
2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4,4-三氟丁酸叔丁酯
[0577]
在室温向搅拌的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(0.63g，4.9mmol)和hatu(1.87g，4.93mmol)的dcm(20ml)悬浮液加入dipea(1.87ml，10.71mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体33(1.90g，3.61mmol)/dcm(20ml)。搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nahco3水溶液(40ml)猝灭和在室温搅拌20分钟。用相分离器分相，减压浓缩有机相。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(2.0g，87％)，是黄色-橙色油状物。δh(500mhz，dmso-d6)12.79(s，1h)，9.68(s，1h)，7.60-7.26(m，1h)，7.25-7.00(m，1h)，5.20(t，j 7.1hz，1h)，4.18(t，j 7.2hz，1h)，3.22-3.04(m，1h)，2.84-2.67(m，1h)，2.49(s，3h)，2.39-2.24(m，1h)，2.16-1.93(m，3h)，1.91-1.72(m，2h)，1.69-1.54(m，1h)，1.49-1.21(m，11h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 590，rt 2.16分钟。
[0578]
中间体35
[0579]
2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4,4-三氟丁酸，三氟乙酸盐
[0580]
将中间体34(1.99g，3.11mmol)在dcm(10ml)和tfa(10ml)中在室温搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，提供标题化合物(2.52g，100％)，是淡褐色沫状物。δh(500mhz，dmso-d6)9.60(d，j 8.4hz，1h)，7.28(d，j 8.4hz，1h)，7.21-7.06(m，1h)，5.11(t，j 8.3hz，1h)，
4.17-4.11(m，1h)，3.14-2.99(m，1h)，2.79-2.63(m，1h)，2.39(s，3h)，2.30-2.17(m，1h)，2.05-1.85(m，3h)，1.82-1.60(m，2h)，1.55-1.41(m，1h)，1.39-1.10(m，3h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 534，rt 1.89分钟。
[0581]
中间体36
[0582]
(2r)-2-{[2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4,4-三氟丁酰基]-氨基}-3-甲基丁酸甲酯
[0583]
在室温向搅拌的中间体35(200mg，0.29mmol)和hatu(145mg，0.38mmol)的dcm(2ml)悬浮液加入dipea(256μl，1.47mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入d-缬氨酸甲酯盐酸盐(64mg，0.38mmol)/dcm(2ml)。搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nahco3水溶液(4ml)猝灭和在室温搅拌20分钟。用相分离器分相，减压浓缩有机相。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(非对映体的1:1混合物，139mg，63％)，是白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)12.73(s，1h)，9.68(s，1h)，8.58(dd，j 16.5，8.1hz，1h)，7.49-7.26(m，1h)，7.25-7.15(m，1h)，5.18(d，j 6.4hz，1h)，4.44(ddd，j 16.5，8.6，5.1hz，1h)，4.27-4.09(m，1h)，3.67-3.49(m，3h)，3.17-2.98(m，1h)，2.70-2.54(m，1h)，2.49-2.41(m，3h)，2.36-2.25(m，1h)，2.12-1.91(m，4h)，1.90-1.71(m，2h)，1.58-1.50(m，1h)，1.45-1.35(m，1h)，1.35-1.22(m，2h)，0.88(d，j 6.9hz，1h)，0.87(d，j 6.9hz，1h)，0.75-0.66(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 647，rt 3.59，3.70分钟。
[0584]
中间体37
[0585]
(2r)-2-{[2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4,4-三氟丁酰基]氨基}-3-甲基丁酸
[0586]
将中间体36(135mg，0.18mmol)溶于thf(2.3ml)和水(0.6ml)，加入氢氧化锂一水合物(18.5mg，0.43mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后减压浓缩，用水稀释(10ml)和用1m hcl酸化至ph 2。水相用dcm：异丙醇(4:1，3x 15ml)萃取。经合并的有机相在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩，提供标题化合物(非对映体的1:1混合物，125mg，100％)，是米白色沫状物。δh(500mhz，dmso-d6)12.51(br s，1h)，9.68(dd，j 8.4，3.9hz，1h)，8.45(dd，j 8.6，5.9hz，1h)，7.36-7.23(m，2h)，5.25-5.16(m，1h)，4.53-4.42(m，1h)，4.21-4.11(m，1h)，3.15-3.00(m，1h)，2.73-2.55(m，1h)，2.48(s，3h)，2.40-2.24(m，1h)，2.13-1.93(m，4h)，1.90-1.68(m，2h)，1.61-1.49(m，1h)，1.48-1.21(m，2h)，0.88(d，j 6.8hz，3h)，0.70(dd，j 6.8，3.7hz，3h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 633，rt 1.88，1.92分钟。
[0587]
中间体38
[0588]
1-苄基-4-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]哌啶-4-羧酸钠盐
[0589]
向搅拌的koh(4.21g，75.1mmol)，koh/水(60％，120ml，0.57mol)，中间体5(10g，20.90mmol)和四丁基溴化铵(10.12g，31.3mmol)的混合物一批加入n-苄基-2-氯-n-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(16.81g，62.6mmol)。在50℃搅拌反应混合物18小时，然后冷却至室温和在水(50ml)与dcm(50ml)间分配。水相用dcm(2x 50ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱。将所得黄色-橙色油状物在dcm(10ml)和tfa(20ml)中在室温搅拌96小时。减压浓缩反应混合物，仔细地加入饱和nahco3水溶液。水相用dcm(3x 50ml)萃取。过滤所得米白色沉淀，然后在40℃减压干燥1小时，提供标题化合物(2.15g，18％)，是米白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)7.45
(d，j 8.5hz，1h)，7.37-7.15(m，16h)，4.12(s，4h)，3.49(s，2h)，2.91(d，j 11.3hz，1h)，2.82-2.69(m，1h)，2.47-2.41(m，1h)，2.40-2.29(m，1h)，2.11-2.01(m，1h)，1.96-1.83(m，1h)，1.75-1.52(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 554，rt 1.83分钟。
[0590]
中间体39
[0591]
{1-苄基-4-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]哌啶-4-基}(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0592]
在室温向搅拌的中间体38(2.14g，3.72mmol)和hatu(1.85g，4.86mmol)的dcm(20ml)溶液加入dipea(3.2ml，18.6mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.65g，5.02mmol)。搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nahco3水溶液(30ml)和dcm(50ml)稀释。分开各相，水相用dcm(2x 50ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％梯度的etoac/庚烷洗脱，提供标题化合物(2.15g，89％)，是橙色沫状物。δh(500mhz，dmso-d6)7.58(d，j 8.6hz，1h)，7.45-7.35(m，1h)，7.35-7.15(m，15h)，4.85-4.18(m，2h)，4.16(s，4h)，3.72(s，2h)，3.39(s，2h)，2.58-2.41(m，2h)，2.32-2.20(m，2h)，2.20-2.08(m，2h)，1.96-1.80(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 629，rt 1.84分钟。
[0593]
中间体40
[0594]
{4-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]哌啶-4-基}(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
[0595]
向搅拌的中间体39(2.04g，3.15mmol)的无水甲苯(50ml)溶液加入氯甲酸甲酯(0.85ml，7.87mmol)。在100℃搅拌反应混合物18小时，然后冷却至室温和减压浓缩。将残余物溶于meoh(25ml)和在85℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残余物在饱和nahco3水溶液(50ml)与etoac(50ml)间分配。分开各相，水相用etoac(2x 50ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-20％meoh/dcm梯度洗脱，提供标题化合物(0.45g，24％)，是黄色油状物。δh(500mhz，dmso-d6)8.26(br s，1h)，7.65(d，j 8.5hz，1h)，7.42-7.30(m，1h)，7.33-7.12(m，10h)，4.56-4.24(m，2h)，4.17(s，4h)，3.94-3.61(m，2h)，3.20-3.10(m，2h)，3.06-2.95(m，2h)，2.38-2.23(m，2h)，2.07-1.92(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 539，rt 1.79分钟。
[0596]
中间体41
[0597]
4-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0598]
向搅拌的中间体40(91％，400mg)的dcm(10ml)溶液加入二碳酸二叔丁酯(148mg，0.68mmol)，随后三乙胺(0.19ml，1.35mmol)。在室温搅拌反应混合物40分钟，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(474mg，99％)，是黄色-橙色胶状物。δh(400mhz，dmso-d6)7.58(d，j 8.0hz，1h)，7.42-7.33(m，1h)，7.32-7.15(m，10h)，4.57-4.11(m，6h)，3.98-3.51(m，2h)，3.47-3.24(m，1h，obs.)，2.21-2.04(m，2h)，1.86-1.73(m，2h)，1.69-1.56(m，1h)，1.39(s，9h)，0.98-0.77(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 639，rt 2.20分钟。
[0599]
中间体42
[0600]
4-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁
酯
[0601]
向搅拌的中间体41(470mg，0.66mmol)的etoh(10ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，0.141g，0.13mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌3小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x20ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(0.3g，92％)，是褐色固体。δh(500mhz，dmso-d6)6.43-6.29(m，2h)，4.87(s，2h)，4.46(s，2h)，4.29-4.03(m，2h)，3.70(s，2h)，3.56-3.48(m，2h)，3.38-3.20(m，2h，obs.)，2.20-2.06(m，2h)，1.82-1.71(m，2h)，1.39(s，9h)。lcms(方法1)：[m-t
bu h]
m/z 373，rt 1.71分钟。
[0602]
中间体43
[0603]
4-(3-氨基-4-{[(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)-乙酰基]氨基}-2-氟苯基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0604]
在室温向搅拌的中间体1(255mg，0.779mmol)和hatu(296mg，0.779mmol)的dcm(3ml)悬浮液加入dipea(0.26ml，1.50mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体42(295mg，0.60mmol)/dcm(3ml)。搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nahco3水溶液(30ml)和dcm(30ml)稀释。分开各相，水相用dcm(2x 30ml)萃取。用相分离器分开经合并的有机相，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(0.44g，75％)，是红色-褐色油状物。lcms(方法1)：[m-boc h]
m/z 638，rt 2.02分钟。
[0605]
中间体44
[0606]
4-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0607]
将中间体43(0.44g，0.45mmol)在乙酸(7.8ml)中在75℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温和减压浓缩，然后仔细地加入饱和nahco3水溶液(30ml)直至起泡平息。水相用etoac(3x 30ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(0.32g，70％)，是淡褐色固体。δh(500mhz，dmso-d6)12.71(br s，1h)，7.99(br s，1h)，7.48-7.24(m，6h)，7.24-7.15(m，1h)，5.06(d，j 12.6hz，1h)，5.01(d，j 12.6hz，1h)，4.74(t，j 8.2hz，1h)，4.43-4.08(m，2h)，3.93-3.45(m，4h)，2.34-2.22(m，2h)，2.21-2.08(m，1h)，2.08-1.61(m，9h)，1.57-1.44(m，1h)，1.44-1.31(m，11h)。lcms(方法1)：[m-t
bu h]
m/z 664，rt 2.01分钟。
[0608]
中间体45
[0609]
4-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0610]
向搅拌的中间体44(0.31g)的etoh(5ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿，0.129g，0.122mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌3.5小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x20ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(0.28g，100％)，是淡褐色油状物。δh(500mhz，dmso-d6)12.57(br s，1h)，7.31(d，j 8.5hz，1h)，7.22-7.10(m，1h)，4.57-4.00(m，3h)，3.87(d，j 6.2hz，1h)，3.80-3.52(m，4h)，2.34-2.19(m，2h)，2.10-1.62(m，9h)，1.58-1.48(m，1h)，1.40(s，11h)。lcms(方法1)：[m-t
bu h]
m/z 530，rt 1.35分钟。
[0611]
中间体46
[0612]
4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0613]
在室温向搅拌的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(76mg，0.59mmol)和hatu(227mg，0.60mmol)的dcm(2.5ml)悬浮液加入dipea(226μl，1.3mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体45(275mg，0.44mmol)/dcm(2.5ml)。搅拌反应混合物2小时，然后用饱和nahco3水溶液(20ml)和dcm(20ml)稀释。分开各相，水相用dcm(2x 20ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(0.24g，73％)，是黄色油状物。δh(500mhz，dmso-d6)12.90(br s，1h)，9.65(br s，1h)，7.36(br s，1h)，7.21(t，j 7.6hz，1h)，5.20(d，j 8.1hz，1h)，4.47-4.10(m，2h)，3.95-3.54(m，4h)，3.50-3.34(m，1h)，2.48(s，3h)，2.38-2.19(m，3h)，2.15-1.88(m，5h)，1.89-1.73(m，2h)，1.64-1.53(m，1h)，1.48-1.35(m，11h)，1.34-1.25(m，1h)。lcms(方法1)：[m-t
bu h]
m/z 640，rt 1.97分钟。
[0614]
中间体47
[0615]
n,n-二苄基-2,3-二氟-6-硝基苯胺
[0616]
向搅拌的2,3,4-三氟硝基苯(200g，1.13mol)的乙腈(2l)溶液加入dipea(296g，2.29mol)和二苄胺(245g，1.20mol)。在65℃搅拌反应混合物18小时，然后加入tbme(2l)和水(1l)。分开各相，有机级分用水(1l)、5％hcl溶液(1.6l)、50％盐水(1l)和盐水(600ml)洗涤。有机级分在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物随加热溶于tbme(500ml)，加入异己烷(700ml)。让混合物冷却至室温，结晶提供标题化合物(310g，77％)。δh(300mhz，dmso-d6)7.69(m，1h)，7.45-7.20(m，11h)，4.20(s，4h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 355.0，rt 3.03分钟。
[0617]
中间体48
[0618]
1-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-3,3-二氟环丁烷腈
[0619]
向冰浴中的搅拌的3,3-二氟环丁烷腈(700mg，5.98mmol)的thf(15ml)溶液加入1m lihmds/thf(6.0ml，5.98mmol)，随后中间体47(1.41g，3.99mmol)。让混合物温热至室温和搅拌16小时，然后用饱和nh4cl水溶液猝灭和用etoac(2x 20ml)萃取。合并有机级分，和在na2so4上干燥。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(242mg，12％)，是黄色油状物。δh(400mhz，dmso-d6)7.66(dd，j 8.5，1.3hz，1h)，7.45(dd，j 8.4，7.4hz，1h)，7.31-7.19(m，10h)，4.16(s，4h)，3.56(tt，j 13.3，5.9hz，2h)，3.47-3.34(m，2h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 452.1，rt 4.5分钟。
[0620]
中间体49
[0621]
1-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-3,3-二氟环丁烷羧酸
[0622]
将氢氧化钠水溶液(5m，0.77ml，3.86mmol)和中间体48(242mg，0.48mmol)在etoh(5ml)中在70℃搅拌4小时，然后在室温搅拌40小时。减压浓缩溶液，用1m hcl(5ml)调节至ph 1，和用dcm(3x 5ml)萃取。合并有机级分，然后通过相分离器和减压浓缩，提供标题化合物(226mg，95％)，是橙色固体。δh(500mhz，dmso-d6)7.47(d，j8.4hz，1h)，7.33-7.17(m，11h)，4.09(s，4h)，3.00-2.88(m，2h)。lcms(方法3)：[m h]
m/z 471，rt 1.74分钟。
[0623]
中间体50
[0624]
[1-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-3,3-二氟环丁基](3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0625]
在室温向搅拌的dipea(239μl，1.37mmol)，中间体49(226mg，0.46mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(65mg，0.50mmol)的dcm(3ml)溶液加入hatu(208mg，0.55mmol)。在室温搅拌反应混合物45分钟，然后用水洗涤(1x 5ml)。水层用dcm(2x 5ml)萃取。合并有机层，通过分相器和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(247mg，86％)，是黄色油状物。δh(400mhz，dmso-d6)7.64-7.53(m，2h)，7.32-7.15(m，10h)，4.41-4.25(m，2h)，4.15(s，4h)，3.84-3.68(m，2h)，3.54-3.40(m，2h)，3.10-2.97(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 546，rt 2.11分钟。
[0626]
中间体51
[0627]
[1-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-3,3-二氟环丁基](3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
[0628]
向搅拌的中间体50(247mg，0.45mmol)的etoh(4ml)溶液一批加入10％pd/c(用水润湿50％，80mg，0.04mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌18小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 10ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(129mg，85％)，是褐色固体。δh(400mhz，dmso-d6)6.52(t，j 8.4hz，1h)，6.35(d，j 8.3hz，1h)，4.92(s，2h)，4.49(s，2h)，4.35-4.19(m，2h)，3.98-3.80(m，2h)，3.45-3.34(m，2h)，3.00-2.85(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 336，rt 1.45分钟。
[0629]
中间体52
[0630]
n-[(s)-{5-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3,3-二氟环丁基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸苄酯
[0631]
在室温将hatu(176mg，0.46mmol)加入搅拌的中间体51(129mg，0.39mmol)，中间体1(150mg，0.46mmol)和dipea(134μl，0.77mmol)的dcm(2ml)溶液。搅拌反应混合物2小时，然后用水洗涤(5ml)。水层用dcm(5ml)萃取。合并有机层，通过分相器和减压浓缩。将所得粗制油状物在乙酸(2.5ml)中在50℃搅拌16小时。减压浓缩溶液，然后用etoac(10ml)和水(5ml)稀释。分开有机层和用饱和盐水(1x 5ml)洗涤，然后在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(180mg，67％)，是褐色固体。δh(400mhz，dmso-d6)13.11-12.52(m，1h)，8.04-7.89(m，1h)，7.41-7.27(m，6h)，5.09-4.96(m，2h)，4.72(t，j 8.2hz，1h)，4.38-4.20(m，2h)，4.01-3.88(m，2h)，3.63-3.47(m，2h)，3.24-3.07(m，2h)，2.17-1.92(m，3h)，1.91-1.56(m，4h)，1.52-1.28(m，3h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 627，rt 1.94分钟。
[0632]
中间体53
[0633]
(1-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-3,3-二氟环丁基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0634]
向搅拌的中间体52(180mg，0.26mmol)的etoh(4ml)溶液一批加入10％pd/c(用水润湿50％，46mg，0.02mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌18小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 10ml)洗涤和减压浓缩。所得褐色玻璃状物通过快速柱色谱法(kp-nh)纯化，用meoh/dcm梯度洗脱，提供标题化合物(64mg，43％)，是无色玻
1.67(m，7h)，1.46-1.30(m，11h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 620，rt 2.03分钟。
[0647]
中间体58
[0648]
4-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯
[0649]
在75℃将中间体57(17.08g，27.6mmol)在乙酸(170ml)中搅拌4小时，然后将混合物冷却至室温和减压浓缩。所得胶状物在饱和nahco3水溶液(150ml)与etoac(200ml)间分配。分开各相，水层进一步用etoac(200ml)萃取。合并有机级分，用饱和盐水(50ml)洗涤和减压浓缩。残余物悬浮于1:1etoac:庚烷，过滤和用庚烷洗涤。减压浓缩滤液和通过快速柱色谱法纯化，用etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(13.29g，80％)，是白色粉末。δh(400mhz，dmso-d6)12.79(s，1h)，7.96(d，j 8.3hz，1h)，7.44-7.24(m，5h)，7.23-7.14(m，1h)，5.10-4.97(m，2h)，4.72(t，j 8.2hz，1h)，3.82-3.72(m，2h)，3.61(t，j 10.2hz，2h)，2.32(d，j 12.4hz，2h)，2.16-1.64(m，8h)，1.54-1.42(m，1h)，1.36(s，10h)，1.27-1.21(m，1h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 602.3，rt 3.82分钟。
[0650]
中间体59
[0651]
4-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯
[0652]
向搅拌的中间体58(2.0g，3.32mmol)的etoh(40ml)和etoac(60ml)溶液加入10％pd/c(用水润湿50％，700mg，0.33mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌1小时。反应混合物过滤通过时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 20ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(1.65g，100％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)7.27(d，j 8.4hz，1h)，7.18-7.09(m，1h)，3.86(d，j 6.1hz，1h)，3.82-3.72(m，2h)，3.66-3.56(m，2h)，2.31(d，j 11.3hz，2h)，2.08-1.91(m，4h)，1.91-1.62(m，4h)，1.52(d，j 10.2hz，1h)，1.35(br s，11h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 468，rt 1.59分钟。
[0653]
中间体60
[0654]
4-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)四氢吡喃-4-羧酸叔丁酯
[0655]
在室温将dipea(1.5ml，8.43mmol)加入搅拌的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(0.49g，3.86mmol)和hatu(1.48g，3.88mmol)的dcm(26ml)溶液。搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体59(1.60g，2.84mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nahco3水溶液猝灭和用etoac(3x 20ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-70％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(1.20g，66％)，是黄色油状物。δh(500mhz，dmso-d6)12.69(s，1h)，9.66(s，1h)，7.30(d，j 7.0hz，1h)，7.20(t，j 7.7hz，1h)，5.29-5.08(m，1h)，3.84-3.68(m，2h)，3.61(t，j 10.9hz，2h)，2.47(s，3h)，2.31(d，j 12.8hz，2h)，2.10-1.90(m，5h)，1.88-1.70(m，2h)，1.62-1.50(m，1h)，1.45-1.21(m，12h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 578，rt 1.98分钟。
[0656]
中间体61
[0657]
4-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)四氢吡喃-4-羧酸，三氟乙酸盐
[0658]
将中间体60(1.20g，1.87mmol)在dcm(9ml)和tfa(9ml)中在室温搅拌18小时。减压
浓缩反应混合物，提供标题化合物(1.46g，100％)，是米白色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 522.0，rt 1.75分钟。
[0659]
中间体62
[0660]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]丙酸叔丁酯
[0661]
在室温将中间体4(7.00g，16.2mmol)，xphos(2.31g，4.85mmol)和pd2(dba)3(2.22g，2.43mmol)在无水thf(150ml)中的混合物在氮下脱气2分钟。加入溴(2-叔丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基)锌的thf(0.5m，97ml，48.5mmol)溶液。在50℃搅拌反应混合物1小时，然后冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(30ml)猝灭和用etoac(3x 30ml)萃取。合并有机级分，在硫酸钠上干燥和浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-10％etoac/庚烷梯度洗脱，随后进行酸性反相柱色谱法，用70-85％乙腈/水(含0.1％甲酸)梯度洗脱，提供标题化合物(7.24g，96％)，是橙色油状物。δh(500mhz，cdcl3)7.31(dd，j 8.5，1.5hz，1h)，7.28-7.25(m，8h)，7.25-7.20(m，2h)，7.07(dd，j 8.5，6.7hz，1h)，4.22-4.17(m，4h)，3.89(q，j 7.2hz，1h)，1.45-1.39(m，12h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 465，rt 2.32分钟。
[0662]
中间体63
[0663]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
[0664]
将中间体62(7.20g，15.5mmol)在dcm(30ml)和tfa(30ml)中搅拌18小时。减压浓缩反应混合物。所得褐色油状物分散于dcm(100ml)。加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.40g，18.6mmol)，dipea(11ml，61.9mmol)和hatu(7.06g，18.6mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后用水(2x 50ml)和盐水(30ml)洗涤，在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-40％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(7.7g，99％)，是橙色油状物。δh(400mhz，dmso-d6)7.52(dd，j 8.5，1.2hz，1h)，7.31-7.13(m，11h)，4.65(q，j 11.8hz，1h)，4.38-4.20(m，2h)，4.17(s，4h)，3.96(q，j 6.9hz，1h)，3.74(q，j 11.4hz，1h)，1.25(d，j 7.0hz，3h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 484.0，rt 2.11分钟。
[0665]
中间体64
[0666]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
[0667]
将中间体63(7.7g，15.29mmol)溶于etoh(100ml)和加入10％pd/c(50％润湿，1.63g，0.80mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌16小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 100ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(3.82g，88％)，是紫色固体。δh(400mhz，dmso-d6)6.36-6.15(m，2h)，4.77-4.59(m，3h)，4.38(s，2h)，4.36-4.13(m，2h)，4.05-3.91(m，1h)，3.76(q，j 6.9hz，1h)，1.22(d，j 7.0hz，3h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 274.0，rt 0.93分钟。
[0668]
中间体65
[0669]
n-[(s)-{5-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0670]
向中间体64(2.32g，7.90mmol)和中间体2(2.66g，9.06mmol)的dcm(50ml)溶液加入dipea(2.9ml，16.5mmol)，随后hatu(3.44g，9.06mmol)。混合物在室温搅拌45分钟，然后用dcm(50ml)稀释和用水(2x 50ml)洗涤。经合并的有机级分在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱。所得粉色固体在乙酸(50ml，0.873mol)中在60℃搅拌9小时。减压浓缩反应混合物。残余物用etoac(100ml)稀释和用饱
和nahco3水溶液(3x 50ml)和盐水(30ml)洗涤，然后在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-90％etoac/庚烷梯度洗脱，随后进一步通过快速柱色谱法(kp-nh)纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(3.3g，78％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.95-12.27(m，1h)，7.46-7.17(m，2h)，7.17-6.88(m，1h)，4.89-4.71(m，1h)，4.71-4.49(m，1h)，4.41-3.90(m，4h)，2.14-1.91(m，3h)，1.91-1.63(m，3h)，1.56-1.09(m，15h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z531.1，rt 1.86分钟。
[0671]
中间体66
[0672]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
[0673]
将中间体65(3.30g，5.60mmol)在dcm(30ml)和tfa(10ml)中在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。残余物溶于dcm(150ml)和用饱和nahco3水溶液(3x 50ml)仔细洗涤。水层用dcm(2x 50ml)萃取。经合并的有机层在na2so4上干燥，和减压浓缩，提供标题化合物(2.6g，97％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)7.27(d，j 8.3hz，1h)，7.11-6.95(m，1h)，4.77(q，j 11.9hz，1h)，4.32(q，j 13.0，12.3hz，1h)，4.21(q，j 12.7hz，1h)，4.10(q，j 6.9hz，1h)，4.07-3.91(m，1h)，3.87(d，j 5.9hz，1h)，2.08-1.91(m，2h)，1.91-1.63(m，4h)，1.57-1.45(m，1h)，1.42-1.21(m，5h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 431.5，rt 0.84分钟。
[0674]
中间体67
[0675]
8-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯
[0676]
向koh粒(785mg，14mmol)，koh/水(60％，20ml)，中间体5(900mg，2mmol)和四丁基溴化铵(1.95g，6mmol)一批加入2,2-二(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环戊烷(3.45g，12mmol)。在50℃搅拌反应混合物24小时，然后用dcm(30ml)稀释和用水洗涤(10ml)。合并有机级分，通过分相器和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/己烷梯度洗脱，产生标题化合物(550mg，48％)，是黄色油状物。lcms(方法7)：[m h]
m/z 577.0，rt 1.73分钟。
[0677]
中间体68
[0678]
8-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸，三氟乙酸盐
[0679]
将中间体67(550mg，0.954mmol)在dcm(6ml)和tfa(5ml)中在室温搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，提供标题化合物(450mg，100％)，是褐色油状物。lcms(方法7)：[m h]
m/z 521.0，rt 1.11分钟。
[0680]
中间体69
[0681]
4-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-环己酮
[0682]
向中间体68(450mg，0.864mmol)，hatu(395mg，1.04mmol)和dipea(0.82ml，4.72mmol)/dcm(5ml)加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(147mg，1.13mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/己烷梯度洗脱，提供标题化合物(370mg，78％)，是膏状固体。lcms(方法7)：[m h]
m/z 552.0，rt 1.51分钟。
[0683]
中间体70
[0684]
{1-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4-二氟环己基}(3,3-二氟-氮杂环丁
烷-1-基)甲酮
[0685]
向中间体69(370mg，0.67mmol)的dcm(6ml)溶液逐滴加入dast(0.24ml，1.76mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后倾倒至冰上和用饱和na2co3水溶液(1ml)中和。混合物用dcm(2x 30ml)萃取。经合并的有机级分在mgso4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/己烷梯度洗脱，产生标题化合物(200mg，52％)，是黄色油状物。lcms(方法7)：[m h]
m/z 574.0，rt 1.62分钟。
[0686]
中间体71
[0687]
[1-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-4,4-二氟环己基](3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
[0688]
将中间体70(200mg，0.35mmol)溶于etoh(5ml)和加入10％pd/c(74mg，0.070mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌18小时。反应混合物过滤通过垫，然后用meoh(2x 20ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(90mg，71％)，是褐色固体。lcms(方法7)：[m h]
m/z 364.0，rt 1.07分钟。
[0689]
中间体72
[0690]
n-[(s)-{5-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-4,4-二氟环己基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸苄酯
[0691]
在室温向中间体71(90mg，0.25mmol)和中间体1(97mg，0.297mmol)的dcm(5ml)溶液加入dipea(0.13ml，0.743mmol)，随后hatu(113.0mg，0.297mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后用dcm(40ml)稀释和用水(10ml)洗涤。水级分用dcm(2x 20ml)萃取。合并有机级分，在mgso4上干燥和减压浓缩。残余物溶于乙酸(8ml)和在70℃加热4小时，然后冷却至室温和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/己烷梯度洗脱，提供标题化合物(160mg，99％)，是淡黄色固体。lcms(方法7)：[m h]
m/z 655.0，rt 1.41分钟。
[0692]
中间体73
[0693]
(1-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟环己基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[0694]
将中间体72(160mg，0.24mmol)溶于etoh(8ml)和加入10％pd/c(52mg，0.05mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌18小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 20ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(125mg，98％)，是紫色固体。lcms(方法7)：[m h]
m/z 521.0，rt 1.20分钟。
[0695]
中间体74
[0696]
n,n-二苄基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺
[0697]
向搅拌的2,6-二氯-3-硝基吡啶(3.00g，15.5mmol)的dcm(50ml)溶液加入三乙胺(4.3ml，31.1mmol)和二苄胺(3.1ml，15.5mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后用dcm(50ml)稀释，用水(2x 50ml)和盐水(50ml)洗涤，在na2so4上干燥和减压浓缩。所得黄色油状物通过快速柱色谱法纯化，用0-28％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(6g，100％)，是黄色油状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 354.0，rt 2.19分钟。
[0698]
中间体75
[0699]
2-[6-(二苄基氨基)-5-硝基吡啶-2-基]乙酸甲酯
[0700]
向中间体74(19.9g，54.0mmol)和丙二酸二甲酯(9.45ml，81.0mmol)的dmf(110ml)溶液加入k2co3(18.7g，135mmol)。混合物在70℃加热20小时，然后冷却至室温，倾至水中(400ml)和用10％hcl溶液酸化(《ph 4)。混合物用tbme(400ml)萃取。有机级分用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤，然后通过相分离器和减压浓缩。残余物溶于dmso(216ml)和水(21.6ml)，然后加入氯化锂(6.9g，160mmol)。混合物在120℃加热18小时和冷却至室温，然后用水(600ml)稀释和用tbme(2x 300ml)萃取。经合并的有机级分用水(200ml)洗涤，在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-25％etoac/异己烷梯度洗脱，提供标题化合物(8.44g，34％)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 392.0，rt 2.81分钟。
[0701]
中间体76
[0702]
4-[6-(二苄基氨基)-5-硝基吡啶-2-基]四氢吡喃-4-羧酸甲酯
[0703]
在0℃向搅拌的nah(60％，1.04g，26.0mmol)的dmf(25ml)悬浮液滴加中间体75(4.24g，10.8mmol)/dmf(15ml)。将红色混合物搅拌5分钟，然后滴加1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(2.3ml，16.3mmol)。随温热至室温搅拌反应混合物3小时，然后用etoac(50ml)稀释和倾至饱和nh4cl水溶液(50ml)中。加入水(50ml)和etoac(150ml)，分离混合物。有机级分用水(100ml)，饱和nh4cl水溶液(100ml)，水(100ml)和盐水(50ml)依次洗涤。有机级分在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-30％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(5.9g，100％)，是黄色油状物。δh(400mhz，cdcl3)8.11(d，j 8.4hz，1h)，7.26(s，6h)，7.21-7.10(m，4h)，6.76(d，j 8.4hz，1h)，4.59(s，4h)，3.79(t，j 4.2hz，1h)，3.76(t，j 4.2hz，1h)，3.64(s，3h)，3.62-3.49(m，2h)，2.38-2.27(m，2h)，2.09(ddd，j 14.0，10.2，4.1hz，2h)。lcms(方法2)：[m h]
m/z 462.0，rt 3.43分钟。
[0704]
中间体77
[0705]
4-[5-氨基-6-(苄基氨基)吡啶-2-基]四氢吡喃-4-羧酸甲酯
[0706]
将中间体76(5.90g，10.9mmol)溶于etoh(40ml)和加入10％pd/c(50％润湿，2.32g，1.10mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌23小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoac(2x 50ml)洗涤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱。将所得橙色油状物(硝基-还原的中间体，4.6g)再溶于etoh(40ml)和加入10％pd/c(50％润湿，2.39g，1.12mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌21小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 50ml)洗涤和减压浓缩。残余物溶于dcm(50ml)和用饱和nahco3水溶液(20ml)洗涤。含水级分用20％meoh/dcm(2x 40ml)萃取。合并有机级分，然后在na2so4上干燥和减压浓缩，提供标题化合物(2.8g，52％)，是红色/褐色固体。lcms(方法6)：[m h]
m/z 342.3，rt 0.56分钟。
[0707]
中间体78
[0708]
4-(5,6-二氨基吡啶-2-基)四氢吡喃-4-羧酸甲酯
[0709]
将中间体77(2.80g，8.20mmol)溶于meoh(100ml)和加入10％pd/c(50％润湿，1.75g，0.82mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌18小时。加入含水hcl(6m，1.4ml，8.20mmol)，在氢气氛下搅拌反应混合物20小时。反应混合物过滤通过垫，然后用meoh(2x 50ml)洗涤和减压浓缩。残余物溶于20％meoh/dcm(50ml)，然后用饱和nahco3水溶液(20ml)洗涤。水层用20％meoh/dcm(50ml)萃取。经合并的有机层在na2so4上干
5-基}四氢吡喃-4-羧酸甲酯
[0721]
将中间体81(4.70g，7.13mmol)在乙酸(34ml，0.59mol)中在50℃搅拌2小时，然后减压浓缩反应混合物。残余物溶于etoac(150ml)和用饱和nahco3水溶液(2x 100ml)和盐水(20ml)洗涤，然后在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-80％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(4.15g，97％)，是白色固体沫状物。δh(500mhz，dmso-d6)13.27-12.36(m，1h)，8.03-7.76(m，2h)，7.39-7.28(m，5h)，7.25(d，j 8.3hz，1h)，5.11-4.94(m，2h)，4.78-4.67(m，1h)，3.80-3.71(m，2h)，3.60(s，3h)，3.55-3.45(m，2h)，2.41-2.32(m，2h)，2.21-2.07(m，2h)，2.07-1.91(m，3h)，1.91-1.66(m，3h)，1.57-1.47(m，1h)，1.44-1.31(m，1h)，1.31-1.20(m，1h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 543.3，rt 3.12分钟。
[0722]
中间体83
[0723]
4-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-1h-咪唑并[4,5-b]-吡啶-5-基}四氢吡喃-4-羧酸
[0724]
将中间体82(0.50g，0.92mmol)在meoh(10ml)和1m naoh水溶液(6.0ml，6.00mmol)中在50℃搅拌7小时，随后在室温进行16小时，然后在50℃进行4小时。减压浓缩反应混合物。剩余的含水残余物用二乙醚(2x 20ml)洗涤，然后用1m含水hcl酸化至ph 2-3，和用etoac(2x 50ml)萃取。合并有机级分，然后在na2so4上干燥和减压浓缩，提供标题化合物(494mg，98％)，是黄色沫状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 529.0，rt 1.76分钟。
[0725]
中间体84
[0726]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(5-{4-[(2,2-二氟环丙基)甲基-氨基甲酰基]四氢吡喃-4-基}-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸苄酯
[0727]
向搅拌的中间体83(100.0mg，0.19mmol)和(2,2-二氟-环丙基)甲胺盐酸盐(33.0mg，0.23mmol)的dcm(3ml)和dmf(2ml)溶液加入dipea(0.13ml，0.76mmol)，随后hatu(86mg，0.23mmol)。搅拌反应混合物15分钟，用水(2ml)、饱和nh4cl水溶液(2ml)、水(2ml)和盐水(2ml)依次洗涤，然后在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(172mg，68％)，是透明油状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 618.0，rt 1.85分钟。
[0728]
中间体85
[0729]
4-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-n-[(2,2-二氟环丙基)甲基]四氢吡喃-4-甲酰胺
[0730]
将中间体84(172mg，0.19mmol)溶于etoh(5ml)和加入10％pd/c(50％润湿，40mg，0.019mmol)。冲洗反应混合物和在氢气氛下在室温激烈搅拌2小时。反应混合物过滤通过垫，然后用etoh(2x 10ml)洗涤和减压浓缩，提供标题化合物(102mg)，是透明油状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 484.0，rt 1.43分钟。
[0731]
中间体86
[0732]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]乙酸
[0733]
将中间体5(2.00g，4.44mmol)溶于dcm(10ml)，加入tfa(5ml，64.6mmol)。在室温搅拌混合物18小时。减压除去溶剂。将残余物与etoac共沸，然后置于高真空下过夜，提供标题化合物(1.74g，99.4％)，是黄色粉末。δh(300mhz，dmso-d6)12.70(br s，1h)，7.50-7.20(m，12h)，4.15(s，4h)，3.76(s，2h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 395，rt 1.28分钟。
[0734]
中间体87
[0735]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-1-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-乙酮
[0736]
在dcm(20ml)中在室温搅拌中间体86(1.74g，4.41mmol)和dipea(1.60ml，9.20mmol)，然后加入hatu(1.73g，4.41mmol)和3,3,4,4-四氟-吡咯烷盐酸盐(832mg，4.63mmol)。在室温搅拌混合物18小时，然后用dcm(50ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(50ml)洗涤。有机层在na2so4上干燥和减压浓缩，然后通过色谱法纯化(二氧化硅，dcm，0-10％meoh梯度)。减压浓缩有关级分。将所得黄色油状物与dcm/异己烷(～1:2)共沸，提供标题化合物(2.17g，95％)，是黄色固体。δh(300mhz，dmso-d6)7.50-7.20(m，12h)，4.50(m，2h)，4.18(s，4h)，4.13(m，2h)，3.83(s，2h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 520，rt 2.69分钟。
[0737]
中间体88
[0738]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮
[0739]
将中间体87(1.00g，1.92mmol)溶于无水dmf(5ml)，然后加入nah(81mg，2.02mmol，60％油分散液)。在室温搅拌混合物10分钟，然后加入乙基乙烯基砜(0.21ml，2.00mmol)。在室温搅拌混合物2小时，然后用饱和nh4cl水溶液(20ml)猝灭和用tbme(20ml)萃取。减压浓缩有机层，和通过色谱法纯化(二氧化硅，0-15％etoac/dcm梯度)，提供标题化合物(590mg，48％)，是黄色固体。δh(300mhz，dmso-d6)7.42(d，j 8hz，1h)，7.35-7.20(m，10h)，7.07(t，j 8hz，1h)，4.35-4.30(m，1h)，4.27(s，4h)，4.20-3.80(m，3h)，3.23(m，1h)，3.11-2.96(m,4h)，2.47(m，1h)，2.21(m，1h)，1.43(t，j 7.4hz，3h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 640，rt 2.68分钟。
[0740]
中间体89
[0741]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-4-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)-丁烷-1-酮
[0742]
将中间体88(580mg，0.91mmol)溶于etoh(15ml)和etoac(15ml)，加入10％pd/c(80mg)。将反应混合物减压脱气和置于氢气氛下(气球)激烈搅拌18小时。混合物过滤通过塞，和用etoh(20ml)洗涤。减压浓缩经合并的有机级分，然后与dcm/异己烷共沸两次，提供标题化合物(289mg，97.8％)，是泡沫状米白色固体。δh(300mhz，dmso-d6)6.34(d，j 8.2hz，1h)，6.21(t，j 8.0hz，1h)，4.86(s，2h)，4.46(m，3h)，4.20-3.88(m，3h)，3.55(q，j 13.7hz，1h)，3.08(q，j 7.4hz，2h)，3.02-2.80(m，2h)，2.33-2.08(m，1h)，1.95(tt，j 12.1，10.7，4.2hz，1h)，1.18(t，j 7.4hz，3h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z430，rt 1.24/1.27分钟。
[0743]
中间体90
[0744]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[3-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-羰基)丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]氨基甲酸苄酯
[0745]
将中间体1(292mg，0.89mmol)和hatu(350mg，0.89mmol)溶于无水dcm(50ml)和加入dipea(0.31ml，1.785mmol)，随后中间体89(365mg，0.85mmol)。在室温搅拌混合物6小时，然后用饱和nahco3水溶液(50ml)洗涤。有机级分在na2so4上干燥，然后减压浓缩。残余物分散在dcm(40ml)中，加入tfa(0.2ml，3.0mmol)。混合物在40℃搅拌2小时，然后冷却至室温和用饱和nahco3水溶液(2x50ml)洗涤。分开有机层和减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氧化硅，dcm，0-60％etoac梯度)，提供标题化合物(417mg，68％)，是米白色固体。δh(300mhz，
dmso-d6)13.00-12.70(s，1h)，7.95(m，1h)，7.57-7.21(m，5h)，7.06(m，1h)，5.16-4.86(m，2h)，4.86-4.26(m，4h)，4.26-3.83(m，3h)，3.67(t，j 13.8hz，1h)，3.20-2.80(m，3h)，2.70(s，2h)，2.43-2.20(m，1h)，2.22-1.61(m，3h)，1.57-1.01(m，5h)，0.99-0.63(m，3h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 721，rt 2.30分钟。
[0746]
中间体91
[0747]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮
[0748]
将中间体90(410mg，0.57mmol)溶于etoh(15ml)和etoac(10ml)，加入10％pd/c(50mg)。将混合物脱气和用氢气氛(气球)再充气，然后在室温激烈搅拌4小时。混合物过滤通过垫，用etoh(3x 5ml)洗涤。减压浓缩经合并的有机级分，提供标题化合物(334mg，100％)，是米白色固体。lcms(方法9)：[m h]
m/z 587，rt 1.72分钟。
[0749]
中间体92
[0750]
1-[6-(二苄基氨基)-5-硝基吡啶-2-基]-4-氧代环己烷-1,3-二羧酸二甲酯
[0751]
向中间体75(5g，12.39mmol)的thf(25ml)溶液加入丙烯酸甲酯(2.5ml，27mmol)和dbu(9.5ml，62mmol)。在室温搅拌所得混合物3.5小时，然后分成小批加入溴化镁(11.6g，61.7mmol)。在加入中途引入冷却浴来控制放热效果。除去冷却浴和在室温搅拌反应混合物20小时，然后用dcm(80ml)稀释和用1n hcl(80ml)洗涤。将含水洗涤物用dcm(50ml)再萃取。经合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，通过疏水筛板和减压浓缩。通过快速色谱法纯化(snap 100g，0-40％etoac/己烷)，提供标题化合物(6.5g，90％)，是黄色油状物。lcms(方法9)：[m h]
m/z 564，rt 2.94分钟。
[0752]
中间体93
[0753]
1-[6-(二苄基氨基)-5-硝基吡啶-2-基]-4-氧代环己烷羧酸甲酯
[0754]
向中间体92(6.5g，10mmol)的dmso(51ml)溶液加入nacl(890mg，15.22mmol)和水(5.1ml)。所得混合物在110℃搅拌2天，然后冷却至室温，用tbme(250ml)稀释和用水(250ml)和盐水(20ml)的混合物洗涤。含水洗涤物用tbme(250ml)再萃取。经合并的有机萃取物在na2so4上干燥，过滤和减压浓缩。通过快速色谱法纯化(snap 100g，0-50％etoac/己烷)，提供标题化合物(3.0g，58％)，是黄色油状物。lcms(方法7)：[m h]
m/z 474，rt 2.43分钟。
[0755]
中间体94
[0756]
1-[6-(二苄基氨基)-5-硝基吡啶-2-基]-4,4-二氟环己烷羧酸甲酯
[0757]
在-78℃在n2下向中间体93(2.5g，5.3mmol)的无水dcm(26.4ml)溶液加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(6.7ml，16mmol)。除去冷却浴，在室温搅拌混合物21小时，然后用dcm(150ml)稀释和用nahco3水溶液(150ml)洗涤。使有机萃取物通过疏水筛板和减压浓缩。残余物分散于丙酮(53ml)和水(5.3ml)，然后加入锇酸钾(vi)二水合物(100mg，0.26mmol)和4-甲基吗啉n-氧化物(1g，8.28mmol)。在室温搅拌所得混合物22小时，然后加入额外的锇酸钾(vi)二水合物(50mg)。在室温继续搅拌1.5小时，然后加入额外的4-甲基吗啉n-氧化物(300mg)。在1小时之后，减压浓缩混合物。残余物分散于dcm(100ml)，用水洗涤(100ml)。含水洗涤物用dcm(100ml)再萃取。使有机萃取物通过疏水筛板和减压浓缩。通过快速色谱法纯化(snap 100g，0-50％etoac/己烷)，提供标题化合物和乙烯基氟的混合物，将其再次溶
解在丙酮(53ml)和水(5.3ml)中，向其加入锇酸钾(vi)二水合物(100mg，0.26mmol)和4-甲基吗啉n-氧化物(1g，8.28mmol)。在室温继续搅拌24小时，然后减压浓缩混合物。残余物分散于dcm(100ml)和用水洗涤(100ml)。含水洗涤物用dcm(100ml)再萃取。使有机萃取物通过疏水筛板和减压浓缩。通过快速色谱法纯化(snap 100g，0-60％etoac/己烷)，提供标题化合物(1.27g，48.5％)，是黄色油状物，其在放置后固化。lcms(方法7)：[m h]
m/z 496，rt 2.66分钟。
[0758]
中间体95
[0759]
1-(5,6-二氨基吡啶-2-基)-4,4-二氟环己烷羧酸甲酯
[0760]
向搅拌的中间体94(305mg，0.62mmol)的etoh(4.6ml)和dcm(4.6ml)混合物溶液加入6m hcl(0.21ml)和10％钯炭(50％润湿)(64mg，0.30mmol)。用氮气排空反应混合物(3次)，然后置于氢气气氛下。在1个大气压的氢气(气球)下在环境温度搅拌反应混合物20小时，然后在垫上过滤，用etoh(2x 5ml)冲洗滤饼。合并滤液，减压除去溶剂。残余物用etoac(10ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和过滤。减压除去溶剂，提供标题化合物(179mg，91％)，是紫色油状物，其不加进一步纯化地使用。δh(400mhz，cdcl3)6.85(d，j 7.8hz，1h)，6.63(d，j 7.8hz，1h)，4.18(s，2h)，3.67(s，3h)，3.25(s，2h)，2.47-2.36(m，2h)，2.26-2.16(m，2h)，2.09-1.83(m，4h)。
[0761]
中间体96
[0762]
1-[6-氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-2-基]-4,4-二氟环己烷-羧酸甲酯
[0763]
向搅拌的中间体95(170mg，0.54mmol)的etoh(2.8ml)溶液分批加入二碳酸二叔丁酯(129mg，0.59mmol)和胍盐酸盐(1:1)(11mg，0.11mmol)。在50℃搅拌反应混合物16小时，然后放置冷却至环境温度。减压除去溶剂。加水(5ml)，混合物用etoac(2x 5ml)萃取。合并有机萃取物，用饱和nahco3水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和过滤。减压浓缩溶剂。残余物用自动化色谱法纯化(isolera 4，10g sfar duo柱)，用etoac/庚烷(5-50％)梯度洗脱，提供标题化合物(170mg，77％)，是透明胶状物。δh(400mhz，cdcl3)7.51(d，j 8.0hz，1h)，6.72(d，j 8.1hz，1h)，6.00(s，1h)，4.51(s，2h)，3.67(s，3h)，2.47-2.37(m，2h)，2.28-2.15(m，2h)，2.08-1.85(m，4h)，1.51(s，9h)。
[0764]
中间体97
[0765]
1-[6-{[(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酰基]-氨基}-5-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-2-基]-4,4-二氟环己烷羧酸甲酯
[0766]
向用冰浴预先冷却的搅拌的中间体96(170mg，0.44mmol)，中间体1(159mg，0.49mmol)和吡啶(0.16ml，2.03mmol)的etoac(1.5ml)溶液逐滴加入(50％，在etoac中)(0.65ml，1.10mmol)，保持温度低于10℃。在环境温度搅拌反应混合物2小时，然后用etoac(4ml)稀释，冷却至0℃和用1m hcl(2ml)猝灭。分开水相。有机相用水(3ml)和盐水(2ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和过滤。减压浓缩溶剂，提供标题化合物(315mg，95％)，是黄色沫状物。δh(400mhz，cdcl3)8.48(s，1h)，8.17(d，j 8.4hz，1h)，7.83(s，1h)，7.40-7.30(m，5h)，7.26-7.21(m，1h)，5.48(d，j 8.7hz，1h)，5.14(s，2h)，4.46(s，1h)，3.65(s，3h)，2.45(dd，j 12.9，5.0hz，2h)，2.23-2.10(m，4h)，2.06-1.62(m，11h)，1.48(s，9h)。
[0767]
中间体98
[0768]
1-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-1h-咪唑并-[4,5-b]吡啶-5-基}-4,4-二氟环己烷羧酸甲酯
[0769]
向搅拌的中间体97(310mg，0.45mmol)的dcm(2ml)溶液分批加入tfa(0.33ml，4.46mmol)。反应混合物在40℃加热16小时，然后冷却至环境温度和用饱和nahco3水溶液(2ml)洗涤。收集有机相，水相用dcm(2ml)萃取。合并有机层，在无水na2so4上干燥和过滤。减压除去溶剂。残余物用自动化色谱法纯化(isolera 4，10g kp-sil柱)，用etoac/庚烷(5-50％)梯度洗脱，提供标题化合物(137mg，51％收率)，是米白色固体。δh(400mhz，cd3od)7.90(d，j 8.2hz，1h)，7.40-7.26(m，5h)，7.08-6.85(m，1h)，5.12(d，j 12.5hz，1h)，5.06(d，j 12.5hz，1h)，4.95(d，j 20.1hz，1h)，3.68(s，3h)，2.58-2.48(m，2h)，2.44-2.34(m，2h)，2.12-1.93(m，6h)，1.88-1.63(m，3h)，1.61-1.30(m，4h)(两个nh信号与溶剂交换)。
[0770]
中间体99
[0771]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基-氨基甲酰基)环己基]-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}甲基]氨基甲酸苄酯
[0772]
向搅拌的中间体98(130mg，0.23mmol)的meoh(1ml)溶液分批加入2m naoh水溶液(0.56ml，1.13mmol)。反应混合物在50℃加热16小时，然后冷却至环境温度。缓慢加入1m hcl将ph调节至～2-3。反应混合物用etoac(10ml)稀释和用盐水洗涤(2x 2ml)，然后在无水na2so4上干燥和过滤。减压除去溶剂。所得米白色固体分散于含2,2,2-三氟乙胺(0.013ml，0.163mmol)和吡啶(0.055ml，0.680mmol)的etoac(0.7ml)。在环境温度滴加(50％，在etoac中)(0.22ml，0.37mmol)，继续搅拌4.5小时。反应混合物用etoac(4ml)稀释和冷却至0℃，然后用1m hcl(2ml)猝灭。分开水相。有机相用水(2ml)和盐水(2ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和过滤。减压浓缩溶剂。残余物用自动化色谱法纯化(isolera 4，10g sfar duo柱)，用etoac/庚烷(5-100％)梯度洗脱，提供标题化合物(29.3mg，19％)，是灰色固体。δh(400mhz，cd3od)7.99-7.80(m，1h)，7.40-7.21(m，5h)，7.17-6.90(m，1h)，5.12(d，j 12.4hz，1h)，5.06(d，j 12.4hz，1h)，4.80-4.75(m，1h)，3.83(q，j 9.3hz，2h)，2.59-2.35(m，4h)，2.10-1.93(m，6h)，1.87-1.65(m，3h)，1.58-1.36(m，4h)(三个nh信号与溶剂交换)。
[0773]
中间体100
[0774]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]乙酸甲酯
[0775]
向中间体47(15.0g，42.3mmol)和丙二酸二甲酯(7.4ml，63mmol)的dmf(85ml)溶液加入k2co3(14.6g，106mmol)。混合物在60℃加热24小时，然后用tbme(450ml)和水(300ml)稀释。用10％含水hcl将ph调节至～7。有机层用水洗涤(2x 300ml)，分离和减压浓缩。残余物溶于dmso(170ml)和水(17ml)的混合物。将氯化锂(5.4g，130mmol)加入溶液，混合物在115℃加热20小时。向混合物加水(400ml)。所得黄色悬浮液用tbme(2x 300ml)萃取。经合并的有机层用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤，在na2so4上干燥和浓缩。残余物从tbme和异己烷重结晶，提供标题化合物(11.26g，65％)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 409，rt 2.95分钟。
[0776]
中间体101
[0777]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4-二氟丁酸甲酯
[0778]
在-10℃向搅拌的中间体100(10.60g，26.0mmol)的thf溶液一批加入nah(60％，1.15g，28.6mmol)。搅拌混合物15分钟，然后滴加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(3.6ml，27.2mmol)的溶液。让反应混合物温热至室温和搅拌18小时，然后用饱和nh4cl水溶液
(100ml)猝灭和用etoac(2x 100ml)萃取。经合并的有机相用盐水洗涤(2x 50ml)和在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩。所得粗制物质通过快速柱色谱法分离，用etoac/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(7.4g，59％)，是黄色-橙色固体。δh(500mhz，dmso-d6)7.53(dd，j 8.4，0.9hz，1h)，7.38-7.13(m，11h)，5.97(tt，j 56.1，4.4hz，1h)，4.21-4.06(m，5h)，3.63(s，3h)，2.77-2.55(m，1h)，2.23(dtdd，j 19.2，15.2，8.2，4.4hz，1h)。lcms(方法2)：[m h]
m/z 473，rt 3.66分钟。
[0779]
中间体102
[0780]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-4,4-二氟丁酸甲酯
[0781]
向搅拌的中间体101(7.3g，14.99mmol)的etoh(50ml)溶液一批加入10％钯/碳(50％润湿)(1.60g，1.50mmol)。在1个大气压h2下搅拌反应混合物18小时，然后过滤通过和减压浓缩，提供标题化合物(4.25g，85％)，是紫色油状物。δh(400mhz，dmso-d6)6.38-6.24(m，2h)，5.96(tt，j 56.4，4.6hz，1h)，4.81(s，2h)，4.44(s，2h)，3.88(t，j 7.4hz，1h)，3.59(s，3h)，2.66-2.52(m，1h)，2.24-2.06(m，1h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 263，rt 1.50分钟。
[0782]
中间体103
[0783]
2-(3-氨基-4-{[(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)-乙酰基]氨基}-2-氟苯基)-4,4-二氟丁酸甲酯
[0784]
在室温向搅拌的中间体1(5.48g，16.74mmol)和hatu(6.36g，16.74mmol)的dcm(30ml)溶液加入dipea(5.62ml，32.19mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体102(4.22g，12.87mmol)的dcm(30ml)溶液。搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nahco3水溶液(50ml)和dcm(50ml)稀释。分开各相，水相用dcm(2x 50ml)萃取。经合并的有机相用疏水筛板分离，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用etoac/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(8.78g，定量)，是淡粉色固体。δh(500mhz，dmso-d6)9.51(s，1h)，7.70(d，j 8.0hz，1h)，7.42-7.27(m，5h)，7.07(d，j 8.4hz，1h)，6.52(t，j 8.0hz，1h)，6.04(tt，j 56.3，4.4hz，1h)，5.06(s，2h)，4.96(s，2h)，4.14(t，j 7.9hz，1h)，4.08-3.99(m，1h)，3.62(s，3h)，2.72-2.58(m，1h)，2.32-2.17(m，1h)，2.14-1.96(m，2h)，1.95-1.56(m，5h)，1.50-1.28(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 572，rt 2.02分钟。
[0785]
中间体104
[0786]
2-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟丁酸甲酯
[0787]
将中间体103(8.77g，13.66mmol)在dcm(150ml)和tfa(2.02ml，27.31mmol)中在40℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用dcm(50ml)稀释和用1m naoh水溶液(50ml)洗涤。用疏水筛板分开各层，减压浓缩有机相。残余物通过快速柱色谱法纯化，用etoac/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(7.25g，87％)，是淡粉色固体。δh(500mhz，dmso-d6)12.68(s，1h)，8.01(d，j 6.8hz，1h)，7.40-7.24(m，6h)，7.16-7.08(m，1h)，6.18-5.88(m，1h)，5.06(d，j 12.6hz，1h)，5.01(d，j 12.6hz，1h)，4.71(t，j 8.0hz，1h)，4.23(t，j 7.3hz，1h)，3.60(s，3h)，2.85-2.60(m，1h)，2.40-2.23(m，1h)，2.17-2.07(m，1h)，2.07-1.93(m，2h)，1.92-1.85(m，1h)，1.85-1.61(m，2h)，1.54-1.43(m，1h)，1.42-1.31(m，1h)，1.31-1.20(m，1h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 554，rt 2.00分钟。
[0788]
中间体105
[0789]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟丁酸甲酯
[0790]
方法1
[0791]
向搅拌的中间体104(2.50g，4.11mmol)的etoh(40ml)溶液一批加入10％钯/碳(50％润湿)(0.87g，0.41mmol)。在1个大气压h2下搅拌反应混合物18小时，然后过滤通过和减压浓缩，提供标题化合物(2.02g，定量)，是淡褐色沫状物。δh(500mhz，dmso-d6)12.37(br s，1h)，7.30(d，j 8.3hz，1h)，7.08(dd，j 8.2，6.6hz，1h)，6.03(tt，j 56.3，4.5hz，1h)，4.22(t，j 7.4hz，1h)，3.97-3.80(m，1h)，3.60(s，3h)，2.81-2.63(m，1h)，2.40-2.22(m，1h)，2.08-1.92(m，2h)，1.93-1.63(m，4h)，1.61-1.48(m，1h)，1.42-1.22(m，2h)(在nmr谱中未观察到nh2质子)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 420，rt 1.55分钟。
[0792]
方法2
[0793]
向搅拌的中间体104(15.00g，27.1mmol)的1,4-二噁烷(150ml)溶液加入10％pd/c(50％润湿)(5.0％，1.73g，0.81mmol)。将反应混合物通过真空和氮气循环三次，然后在氢气氛下在室温搅拌16小时。混合物过滤通过垫，用1,4-二噁烷(50ml)洗涤。减压除去溶剂，提供标题化合物(12.8g，定量)，是紫色/褐色沫状物。lcms(方法2)：[m h]
m/z 420，rt 2.07分钟。
[0794]
中间体106
[0795]
2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4-二氟丁酸甲酯
[0796]
在室温向搅拌的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(0.67g，5.25mmol)和hatu(2.00g，5.28mmol)的dcm(20ml)悬浮液加入dipea(2.00ml，11.47mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体105(2.00g，3.86mmol)/dcm(20ml)。搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nahco3水溶液(40ml)猝灭和在室温搅拌20分钟。用疏水筛板分相，减压浓缩有机相。残余物通过快速柱色谱法分离，用etoac/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(1.71g，79％)，是白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)12.78(s，1h)，9.68(s，1h)，7.51-7.23(m，1h)，7.20-7.06(m，1h)，6.17-5.90(m，1h)，5.23-5.13(m，1h)，4.24(t，j 7.4hz，1h)，3.60(s，3h)，2.80-2.63(m，1h)，2.48(s，3h)，2.41-2.24(m，2h)，2.14-1.92(m，3h)，1.91-1.71(m，2h)，1.68-1.52(m，1h)，1.48-1.23(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 530，rt 1.96分钟。
[0797]
中间体107
[0798]
2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4-二氟丁酸
[0799]
向搅拌的中间体106(1.7g，3.05mmol)的thf(40ml)和水(10ml)悬浮液一批加入lioh.h2o(0.32g，7.32mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。加入额外的lioh.h2o(0.070g，1.62mmol)，继续在室温搅拌额外2小时。减压浓缩溶剂和加水(30ml)，然后用1n hcl将悬浮液酸化至ph 2和用dcm/ipa(4:1)(3x 30ml)萃取。经合并的有机相在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩，在40℃减压干燥18小时之后，提供标题化合物(1.60g，99％)，是白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)9.68(d，j 8.4hz，1h)，7.36(d，j 8.4hz，1h)，7.16(dd，j 8.3，6.6hz，
1h)，6.19-5.88(m，1h)，5.20(t，j 8.4hz，1h)，4.12(t，j 7.4hz，1h)，2.68(dtdd，j 24.6，16.7，8.4，4.8hz，1h)，2.48(s，3h)，2.38-2.19(m，2h)，2.12-1.93(m，3h)，1.90-1.71(m，2h)，1.55(d，j 12.5hz，1h)，1.47-1.20(m，2h)(未观察到co2h和苯并咪唑nh质子)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 516，rt 1.84分钟。
[0800]
中间体108
[0801]
2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4-二氟丁酸甲酯
[0802]
向搅拌的中间体105(164mg，0.36mmol)，2-氟苯甲酸(65mg，0.463mmol)和dipea(186μl，1.07mmol)的dmf(3ml)溶液加入hatu(176mg，0.463mmol)/dmf(2ml)。在室温搅拌反应混合物30分钟，然后减压浓缩。残余物溶于etoac(15ml)和用饱和nahco3水溶液(10ml)和盐水(3x 10ml)依次洗涤。有机相在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用etoac/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(165mg，81％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)13.08-12.71(m，1h)，9.00-8.76(m，1h)，7.62(t，j 6.7hz，1h)，7.59-7.50(m，1h)，7.35-7.22(m，3h)，7.20-7.08(m，1h)，6.22-5.86(m，1h)，5.20(t，j 8.3hz，1h)，4.23(t，j 7.3hz，1h)，3.60(s，3h)，3.48-2.21(m，1h，obs.)，2.83-2.63(m，1h)，2.39-2.18(m，1h)，2.15-1.93(m，3h)，1.94-1.69(m，2h)，1.60-1.50(m，1h)，1.48-1.22(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 542，rt 1.97分钟。
[0803]
中间体109
[0804]
2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(2-氟苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4-二氟丁酸
[0805]
向搅拌的中间体108(165mg，0.305mmol)的thf(4ml)和水(1ml)悬浮液一批加入lioh.h2o(31.4mg，0.731mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。加入额外的lioh.h2o(10mg，0.233mmol)，继续在室温搅拌额外2.5小时。减压浓缩溶剂和加水(30ml)，然后用1n hcl将悬浮液酸化至ph 2和用dcm/ipa(4:1)(3x 30ml)萃取。经合并的有机相在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩，在40℃减压干燥18小时之后，提供标题化合物(191mg，定量)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)8.91(d，j 6.5hz，1h)，7.63(t，j 7.6hz，1h)，7.58-7.51(m，1h)，7.36(d，j 8.4hz，1h)，7.35-7.26(m，2h)，7.20-7.13(m，1h)，6.19-5.86(m，1h)，5.22(t，j 8.4hz，1h)，4.12(t，j 7.4hz，1h)，3.94-3.02(m，1h，obs.)，2.78-2.60(m，1h)，2.37-2.18(m，1h)，2.15-1.94(m，3h)，1.91-1.68(m，2h)，1.60-1.50(m，1h)，1.47-1.21(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 528，rt 1.85分钟。
[0806]
中间体110
[0807]
2-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟丁酸
[0808]
将氢氧化锂一水合物(0.26g，6.08mmol)/水(8ml)加入中间体104(1.54g，2.53mmol)的thf(33ml)溶液。在室温搅拌反应混合物64小时，然后减压浓缩溶剂。残余物用水稀释(50ml)，用1m hcl将ph调节至2。所得物质用dcm：ipa(4:1)(3x 50ml)萃取。经合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，然后在mgso4上干燥和过滤。减压浓缩溶剂。残余物在40℃减压干燥18小时，提供标题化合物(1.57g，定量)，是黄色沫状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 540，rt 1.88分钟。
[0809]
中间体111
[0810]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3-二氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]氨基甲酸苄酯
[0811]
将hatu(202mg，0.53mmol)加入搅拌的中间体110(250mg，0.41mmol)和2,2-二氟丙-1-胺盐酸盐(70mg，0.53mmol)的溶液。搅拌混合物15分钟，然后加入dipea(356μl，2.04mmol)/dcm(1ml)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后用etoac(30ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(30ml)和水(30ml)猝灭。在室温搅拌两相混合物10分钟，然后分相。水相用etoac(2x 30ml)洗涤，而经合并的有机相用盐水(3x 30ml)洗涤，然后在mgso4上干燥，过滤和减压浓缩。所得粗制物质通过正相快速柱色谱法纯化(isolera 4，sfar duo 50g，用0-100％etoac/庚烷)洗脱，提供标题化合物(207mg，80％)，是黄色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 617，rt 1.97分钟。
[0812]
中间体112
[0813]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-n-(2,2-二氟丙基)-4,4-二氟丁酰胺
[0814]
向置于氮下(真空/氮气三次循环)的搅拌的中间体111(200mg，0.32mmol)的1,4-二噁烷(4ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿)(5.0％，134mg，0.06mmol)。在氢下(真空/氮气三次循环，随后真空/氢气三次循环)搅拌反应混合物21小时，然后过滤通过用额外的meoh洗涤塞子。减压浓缩经合并的滤液，提供标题化合物(182mg，定量)，是褐色沫状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 483，rt 1.60分钟。
[0815]
中间体113
[0816]
2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(2-异丙基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4-二氟丁酸甲酯
[0817]
向搅拌的中间体105(12.58g，27.0mmol)和2-异丙基-1,2,4-三唑-3-羧酸锂(4.78g，29.7mmol)的dmf(100ml)溶液加入hatu(12.32g，32.4mmol)，随后dipea(10ml，56.7mmol)。所得混合物在氮气氛下在室温搅拌1.5小时，然后在etoac(50ml)与水(50ml)间分配并搅拌10分钟。分开各层，水层进一步用etoac(50ml)萃取。经合并的有机萃取物用饱和nh4cl水溶液(20ml)、水(15ml)、饱和nh4cl水溶液(15ml)、水(15ml)、饱和nahco3水溶液(15ml)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，然后在mgso4上干燥，过滤和减压浓缩。粗制物质通过快速色谱法(isolera 4，sfar duo 350g)纯化，用0-100％etoac/庚烷洗脱梯度，提供标题化合物(9.8g，65％)，是黄色固体。lcms(方法2)：[m h]
m/z 557，rt 3.03分钟。
[0818]
中间体114
[0819]
2-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(2-异丙基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-4,4-二氟丁酸
[0820]
向中间体113(9.82g，17.6mmol)的thf(150ml)溶液加入1m氢氧化锂水溶液(53ml，52.9mmol)。反应混合物在氮气氛下在室温搅拌20小时。减压除去thf。水相用tbme(20ml)洗涤，然后用1n含水hcl酸化和用etoac(2x 50ml)萃取。经合并的有机萃取物用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，然后在mgso4上干燥，过滤和减压浓缩，提供标题化合物(9g，61％，2步)，是黄色固体。lcms(方法2)：[m h]
m/z 543，rt 2.75分钟。
[0821]
中间体115
[0822]
2-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4,4-三氟丁酸
[0823]
向搅拌的中间体32(1g，1.71mmol)的thf(4ml)和meoh(4ml)混合物溶液分批加入2m naoh水溶液(4.0ml，8.00mmol)。反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后滴加1m hcl(9ml)，所得物质用etoac(2x 20ml)萃取。合并有机萃取物和用盐水洗涤(20ml)，然后在na2so4上干燥和过滤。减压浓缩溶剂，提供标题化合物(932mg，98％)，是粉色固体。lcms(方法2)：[m h]
m/z 558，rt 2.96分钟。
[0824]
中间体116
[0825]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(4-氟-5-{3,3,3-三氟-1-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨基甲酰基]丙基}-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄酯
[0826]
向中间体115(1.18g，2.00mmol)和2-氟-2-甲基-丙-1-胺盐酸盐(0.28g，2.20mmol)的dmf(6ml)溶液加入dipea(1.0ml，6.01mmol)，随后hatu(0.91g，2.40mmol)/dmf(6ml)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后减压浓缩。所得褐色油状物分散于etoac(50ml)。有机层用饱和nahco3水溶液(25ml)和盐水(3x 25ml)洗涤，然后在mgso4上干燥和过滤。蒸发溶剂。所得褐色沫状物通过快速柱色谱法纯化(biotage isolera sfar duo 50g，用0-55％etoac/庚烷梯度洗脱)，提供标题化合物(1.37g，定量)，是淡褐色固体。lcms(方法2)：[m h]
m/z631.2，rt 3.22分钟。
[0827]
中间体117
[0828]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4,4-三氟-n-(2-氟-2-甲基丙基)丁酰胺
[0829]
向置于氮气下(真空/氮气三次循环)的搅拌的中间体116(1.37g，2.05mmol)的1,4-二噁烷(45ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿)(5.0％，0.87g，0.41mmol)。在氢下(真空/氮气三次循环，随后真空/氢气三次循环)搅拌反应混合物22小时，然后过滤通过用meoh洗涤。减压浓缩滤液，然后与dcm共沸，提供标题化合物(1.16g，99.7％)，是灰色/褐色沫状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 497.2，rt 1.62分钟。
[0830]
中间体118
[0831]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]氨基甲酸苄酯
[0832]
向中间体115(1.10g，1.87mmol)和2,2-二氟丙-1-胺盐酸盐(1:1)(0.27g，2.05mmol)的dmf(6ml)溶液加入dipea(0.98ml，5.60mmol)，随后hatu(0.85g，2.24mmol)/dmf(5ml)。在室温搅拌反应混合物，然后减压浓缩。所得褐色油状物分散于etoac(50ml)。有机层用饱和nahco3水溶液(25ml)和盐水(3x 25ml)洗涤，然后在mgso4上干燥和过滤。蒸发溶剂。所得淡褐色沫状物通过快速柱色谱法纯化(biotage isolera sfar duo 50g，用0-60％etoac/庚烷梯度洗脱)，提供标题化合物(1.23g，定量)，是淡褐色沫状物。lcms(方法2)：[m h]
m/z 635.2，rt 3.22分钟。
[0833]
中间体119
[0834]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-n-(2,2-二氟丙基)-4,4,4-三氟丁酰胺
[0835]
向置于氮气下(真空/氮气三次循环)的搅拌的中间体118(1.23g，1.86mmol)的1,
4-二噁烷(40ml)溶液一批加入10％pd/c(50％润湿)(5.0％，0.79g，0.37mmol)。在氢下(真空/氮气三次循环，随后真空/氢气三次循环)搅拌反应混合物20小时，然后过滤通过用meoh洗涤。减压浓缩滤液，然后与dcm共沸，提供标题化合物1.02g，定量)，是灰色/褐色沫状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 501.2，rt 1.63分钟。
[0836]
中间体120
[0837]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]丙-2-烯酸甲酯
[0838]
向搅拌的中间体100(1g，2.45mmol)的dmso(4.8969ml)溶液加入乙酸酐(0.69ml，7.35mmol)，随后n,n,n
′
,n
′‑
四甲基-甲烷二胺(0.50ml，3.67mmol)。所得溶液在室温搅拌2小时，然后在etoac(15ml)与水(10ml)间分配和搅拌10分钟。分开各层，有机相用盐水(10ml)洗涤，在mgso4上干燥，过滤和浓缩至干。粗制物质通过快速柱色谱法(isolera 4，sfar duo 25g)纯化，用梯度0-20％etoac/庚烷洗脱，提供标题化合物(860mg，84％)，是黄色油状物，其在放置后结晶为黄色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 421，rt 2.21分钟。
[0839]
中间体121
[0840]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-3-甲氧基丙酸甲酯
[0841]
向搅拌的中间体120(850mg，2.02mmol)的无水meoh(20ml)溶液加入甲醇钠(109mg，2.02mmol)。在室温在氮气氛下搅拌所得溶液16小时。缩减体积至约5ml，然后将所得物质用dcm(15ml)稀释和用饱和nh4cl水溶液(10ml)猝灭。在搅拌5分钟之后，分开各层，水层用dcm(10ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤和在mgso4上干燥，然后过滤和浓缩至干，提供标题化合物(950mg，定量)，是黄色油状物。lcms(方法1)：[m h]
m/z 453，rt 2.15分钟。
[0842]
中间体122
[0843]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯
[0844]
向搅拌的中间体121(500mg，1.11mmol)的etoh(10ml)溶液加入10％pd/c(50％润湿)(5.0％，470mg，0.22mmol)。将反应混合物循环通过真空和氮三次，然后在氢气氛下在室温搅拌16小时。混合物过滤通过垫，通过etoac(10ml)洗涤。减压除去溶剂。粗制物质(260mg)通过fcc纯化(isolera4，sfar duo 10g)，用0-100％梯度的etoac/庚烷洗脱，提供标题化合物(215mg，80％)，是紫色油状物，其在放置后结晶。lcms(方法1)：[m h]
m/z 243，rt 0.98分钟。
[0845]
中间体123
[0846]
2-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-3-甲氧基丙酸甲酯
[0847]
向搅拌的中间体122(190mg，0.784mmol)和中间体1(257mg，0.78mmol)的dmf(2.8ml)溶液加入hatu(328mg，0.86mmol)，随后dipea(0.29ml，1.65mmol)。所得混合物在氮气氛下在室温搅拌16小时，然后在etoac(20ml)与水(10ml)间分配和搅拌10分钟。分开各相，水层进一步用etoac(200ml)萃取。经合并的有机萃取物用饱和nh4cl水溶液(10ml)、水(10ml)、饱和nahco3水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后在mgso4上干燥，过滤和减压浓缩。粗制物质(550mg)通过fcc纯化(isolera 4，sfar duo 25g)，用0-100％梯度的etoac/庚烷洗脱，将所分离的物质分散于dcm(10ml)，向其加入tfa(0.20ml，2.72mmol)。在氮气氛下
在40℃搅拌反应混合物18小时，然后冷却至室温和用dcm(20ml)稀释。加入饱和nahco3水溶液直至起泡停止。分开各层，水层用dcm(15ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(15ml)和在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩，提供标题化合物(350mg，84％)，是米白色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 534，rt 1.94分钟。
[0848]
中间体124
[0849]
2-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-3-甲氧基丙酸
[0850]
向搅拌的中间体123(150mg，0.28mmol)的thf(5ml)溶液加入1m氢氧化锂水溶液(1.1ml，1.12mmol)。在氮气氛下在室温搅拌反应混合物40小时，然后用水稀释，用1n含水hcl酸化直至ph 2，和用etoac(2x 15ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤和在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩，产生标题化合物(150mg，定量)，是白色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 520，rt 1.83分钟。
[0851]
中间体125
[0852]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[1-(甲氧基甲基)-2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]氨基甲酸苄酯
[0853]
向搅拌的中间体124(150mg，0.289mmol)和2,2,2-三氟乙胺(34mg，0.346mmol)的dmf(3ml)溶液加入hatu(132mg，0.346mmol)，随后dipea(0.11ml，0.606mmol)。所得混合物在氮气氛下在室温搅拌15小时，然后在etoac(10ml)与水(5ml)间分配和搅拌10分钟。分开各相，水层进一步用etoac(10ml)萃取。经合并的有机萃取物用饱和nh4cl水溶液(10ml)、水(10ml)、饱和nahco3水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后在mgso4上干燥，过滤和减压浓缩。粗制物质通过快速柱色谱法(isolera 4，sfar duo 10g)纯化，用0-100％梯度的etoac/庚烷洗脱，提供标题化合物(120mg，60％)，是白色固体。lcms(方法2)：[m h]
m/z 601，rt 2.98分钟。
[0854]
中间体126
[0855]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-3-甲氧基-n-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺
[0856]
向搅拌的中间体125(120mg，0.20mmol)的etoh(4ml)溶液加入10％pd/c(50％润湿)(5.0％，85mg，0.04mmol)。将反应混合物循环通过真空和氮三次，然后在氢气氛下在室温搅拌1.5小时。混合物过滤通过垫，通过etoac(10ml)和etoh(10ml)洗涤。减压除去溶剂，提供标题化合物(106mg，定量)，是无色膜状物。lcms(方法2)：[m h]
m/z 467，rt 1.97分钟。
[0857]
中间体127
[0858]
1-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-4,4-二氟-n-(2,2,2-三氟乙基)环己烷甲酰胺
[0859]
向经氮冲洗的中间体99(2g，3.05mmol)的etoh(20ml)溶液加入pd/c(0.15g)。将烧瓶排空和用氢冲洗，然后搅拌过夜。反应混合物过滤通过用dcm洗涤塞子。减压浓缩所得物质。所得深色胶状物用硅胶色谱法纯化，用100％etoac和meoh梯度(0-10％)洗脱，产生标题化合物(1.2g，70％)，是紫色/灰色沫状物。lcms(方法3)：[m h]
m/z 510，rt 1.19
分钟。
[0860]
中间体128
[0861]
三氟甲磺酸2,2-二氟丙基酯
[0862]
在-15℃(内部温度)向2,2-二氟丙醇(85ml，1050mmol)和三乙胺(290ml，2080mmol)的dcm(2l)溶液在40分钟内加入三氟甲磺酸酐(200ml，1200mmol)，保持温度低于10℃。在加入期间，无色溶液变为深褐色。在1小时之后，将物质用10％hcl溶液洗涤和通过1h nmr分析，其显示完全转化。加入10％hcl溶液(1l)，将混合物温热至20℃。有机层用水(2x 1l)洗涤，然后通过疏水筛板和减压浓缩，提供标题化合物(80质量％)(231g，77％)，是深褐色油状物。
19
f nmr(282mhz，cdcl3)δ-74.28，-98.69至-101.35(m)。δh(300mhz，cdcl3)4.53(t，j 10.9hz，2h)，1.77(t，j 18.6hz，3h)。
[0863]
中间体129
[0864]
2-(2,2-二氟丙基)丙烷二酸二乙酯
[0865]
在0℃向丙二酸二乙酯(61ml，400mmol)的thf(800ml)溶液分三批加入叔丁醇钾(55g，480mmol)(放热)。形成稠悬浮液。在30分钟之后，加入中间体128(80质量％)(231g，810mmol)/thf(150ml)。将混合物温热至25℃。在92小时之后，加入异己烷(200ml)，随后10％hcl溶液(400ml)。水层用tbme(300ml)萃取。合并有机相和用饱和nahco3水溶液(2x500ml)洗涤(观察到起泡)，然后在na2so4上干燥和减压浓缩。所得深褐色油状物通过快速色谱法纯化(0-20％tbdme/异己烷梯度洗脱)，提供标题化合物(90.0g，86％)，是淡黄色油状物。δh(300mhz，cdcl3)4.39-4.09(m，4h)，3.68(tt，j 6.8，0.7hz，1h)，2.57(td，j 16.7，6.8hz，2h)，1.65(t，j 18.4hz，3h)，1.29(t，j 7.1hz，6h)。
[0866]
中间体130
[0867]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-2-(2,2-二氟丙基)丙烷二酸二乙酯
[0868]
向中间体4(20g，56mmol)和中间体129(90质量％)(26g，98mmol)的dmf(110ml)溶液加入k2co3(24g，174mmol)。混合物在90℃(外部温度)加热30小时。将所得深褐色/黑色混合物冷却至环境温度和倾至水中(200ml)。水相用tbme(2x200ml)萃取。经合并的萃取物在na2so4上干燥和减压浓缩。所得深褐色油状物缓慢地结晶。残余物从异己烷：tbme(3:2)(150ml)重结晶。在烧结滤器上获得晶体，然后用异己烷(200ml)洗涤和干燥，提供标题化合物(22.3g，69％)，是黄色-褐色固体。δh(300mhz，dmso-d6)7.82-7.68(m，1h)，7.55(dd，j 8.8，1.4hz，1h)，7.38-7.12(m，10h)，4.34-4.12(m，4h)，4.10(s，4h)，2.96(t，j 16.6hz，2h)，1.52(t，j 19.3hz，3h)，1.17(t，j 7.1hz，6h)。
[0869]
中间体131
[0870]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4-二氟戊酸
[0871]
向中间体130(4.1g，7.2mmol)的thf(30ml)溶液加入lioh.h2o(1.2g，29mmol)的h2o(10ml)溶液。在35℃搅拌混合物12小时，然后加入二乙醚(50ml)和分开各层。用0.5m hcl溶液酸化水层。将物质萃取入etoac(2x50ml)，然后通过疏水筛板和减压蒸发，提供标题化合物(3.3g，95％)，是橙色胶状物。lcms(方法3)：[m h]
m/z 573，rt 1.55分钟。
[0872]
中间体132
[0873]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4-二氟戊酸甲酯
[0874]
向中间体131(10.0g，21.2mmol)的meoh(21ml)溶液加入h2so4(18.18m)/h2o
(4.4ml)。反应混合物在回流温度(75℃)加热18小时，然后减压浓缩和溶于etoac(100ml)。有机层用饱和nahco3水溶液(100ml)洗涤，水层用etoac(2x50ml)萃取。经合并的有机萃取物在na2so4上干燥，然后通过相分离器和减压浓缩，提供标题化合物(9.09g，88％)，是橙色油状物。lcms(方法3)：[m h]
m/z 487.2，rt 1.48分钟。
[0875]
中间体133
[0876]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-4,4-二氟戊酸甲酯
[0877]
在n2下向中间体132(9.0g，18.7mmol)的etoh(187ml)溶液加入pd/c(10质量％)(909mg，0.85mmol)。将反应烧瓶置于h2气氛下。在18小时之后，将反应混合物过滤通过垫，然后减压浓缩，提供标题化合物(5.3g，定量)，是橙色油状物。lcms(方法9)：[m h]
m/z 277.2，rt 1.31分钟。
[0878]
中间体134
[0879]
2-(3-氨基-4-{[(2s)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)-乙酰基]氨基}-2-氟苯基)-4,4-二氟戊酸甲酯
[0880]
向中间体133(5.16g，18.7mmol)，中间体1(7.34g，22.4mmol)和hatu(8.70g，22.4mmol)在dcm(190ml)中的混合物加入dipea(6.0g，46.7mmol)。在室温搅拌反应混合物2.5小时，然后用水(200ml)洗涤。水层用dcm(2x 100ml)萃取。经合并的有机萃取物通过分相器和减压浓缩。粗制物质通过柱色谱法(biotage sfar hc duo，200g，isolera)纯化，用0-80％etoac/异己烷梯度洗脱，提供标题化合物(10.86g，99％)，是粉色无定形固体。lcms(方法3)：[m h]
m/z 586.2，rt 1.22分钟。
[0881]
中间体135
[0882]
2-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟戊酸甲酯
[0883]
向中间体134(10.9g，18.54mmol)的dcm(185ml)溶液加入tfa(5.6ml，74.16mmol)。反应混合物在40℃加热过夜，然后用饱和nahco3水溶液(200ml)猝灭。水层用dcm(2x 100ml)萃取。经合并的有机萃取物通过分相器和减压浓缩。粗制物质通过柱色谱法(biotage sfar hc duo，200g，isolera)纯化，用0-80％etoac/异己烷梯度洗脱，随后从热tbme结晶，提供标题化合物(7.18g，68％)，是无色无定形固体。lcms(方法3)：[m h]
m/z 568.2，rt 1.21分钟。
[0884]
中间体136
[0885]
2-{2-[(s)-苄氧基羰基氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟戊酸
[0886]
向中间体135的1,4-二噁烷(50ml)溶液加入lioh.h2o(880mg，21mmol)的h2o(20ml)溶液。还加入meoh(10ml)以促进原料溶解，反应混合物放置搅拌过夜。加入额外的lioh.h2o(0.5g，12mmol)的水(10ml)溶液。反应混合物放置过夜，然后减压除去挥发物，残余物冻干过夜，提供标题化合物(锂盐)(～80％纯)(3.9g，79％)，是白色固体。lcms(方法3)：[m h]
m/z 544.2，rt 1.44分钟。
[0887]
中间体137
[0888]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(5-{(1s)-3,3-二氟-1-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨基甲酰基]丁基}-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄酯
[0889]
向搅拌的中间体136(2g，3.25mmol)的dcm(50ml)和dipea(1.7ml，9.7mmol)溶液加入2-氟-2-甲基丙-1-胺盐酸盐(622mg，4.88mmol)，随后hatu(1.6g，4.1mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，然后用dcm(100ml)和盐水(10ml)稀释。分开各层，水层再用dcm(100ml)萃取。经合并的有机萃取物通过分相器和减压浓缩。所得米白色固体通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，用1-80％etoac/己烷洗脱，提供白色固体(立体异构体的混合物)(1.65g)。对一部分该物质(300mg)进行手性纯化(方法25)，产生峰1(100mg)和峰2，人为指定后者为标题化合物(100mg)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 672.4，rt 2.05分钟。手性分析(方法26)：rt 5.140分钟，100％d.e.
[0890]
中间体138
[0891]
(2s)-2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-4,4-二氟-n-(2-氟-2-甲基丙基)戊酰胺
[0892]
将中间体137(420mg，0.67mmol)溶于etoh(10ml)和加入甲酸铵(0.9g，13.56mmol)。将反应烧瓶脱气和用氮冲洗，然后加入pd/c(70mg，0.07mmol)。搅拌反应混合物5小时，然后过滤通过垫和用dcm洗涤。滤液用水洗涤(10ml)，然后用dcm(10ml)再萃取。经合并的有机萃取物再次用水(10ml)洗涤，然后通过疏水筛板和减压浓缩，提供标题化合物(330mg，90％)，是白色固体。lcms(方法9)：[m h]
m/z 493.2，rt 1.69分钟。
[0893]
中间体139
[0894]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4-二氟丁酸
[0895]
在环境温度向搅拌的中间体101(10.00g，21.2mmol)的thf(100ml)溶液分批加入lioh.h2o(2.20g，51.2mmol)的水(25ml)溶液。搅拌反应混合物16小时，然后用冰浴冷却。滴加6m hcl(10ml)。所得溶液用水(20ml)稀释和用etoac(200ml)萃取。有机层用水(2x 50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和过滤。减压浓缩溶剂，提供标题化合物(9.77g，96％)，是黄色固体。lcms(方法1)：[m h]
m/z 459，rt 2.05分钟。
[0896]
中间体140
[0897]
2-[3-(二苄基氨基)-2-氟-4-硝基苯基]-4,4-二氟-n-(2,2,2-三氟乙基)-丁酰胺
[0898]
向搅拌的中间体139(800mg，1.75mmol)的dcm(8ml)溶液加入dipea(0.46ml，2.62mmol)。向所得溶液加入2,2,2-三氟乙基胺(0.17ml，2.10mmol)，随后hatu(821mg，2.09mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后用dcm(50ml)稀释和用盐水洗涤。水层用dcm(50ml)再萃取。经合并的有机萃取物用饱和nh4cl水溶液(50ml)洗涤和减压浓缩。所得橙色油状物通过柱色谱法在二氧化硅上纯化(25g sfar柱)，用1-100％etoac/己烷洗脱，产生标题化合物(900mg，96％)，是黄色油状物。lcms(方法3)：[m h]
m/z 540，rt 1.55分钟。
[0899]
中间体141
[0900]
2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-4,4-二氟-n-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺
[0901]
在室温向搅拌的中间体140(1.5g，2.78mmol)的etoh(20ml)溶液加入pd/c(592mg，0.56mmol)。将反应混合物置于氢气体气氛下(真空/氮气三次循环，随后真空/氢气三次循环)和在室温搅拌18小时。将物质过滤通过塞，减压浓缩。所得深褐色油状物通过柱色谱法纯化(25g si柱，用己烷预处理并用0-60％etoac/己烷洗脱)，产生标题化合物(717mg，78％)，是淡褐色固体。lcms(方法3)：[m h]
m/z 330，rt 1.10分钟。
[0902]
中间体142&143
[0903]
(2r)-2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-4,4-二氟-n-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(中间体142)
[0904]
(2s)-2-(3,4-二氨基-2-氟苯基)-4,4-二氟-n-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(中间体143)
[0905]
对中间体141(717mg)进行手性hplc(方法27)，产生标题化合物(峰1，270mg，38％；和峰2，270mg，38％)。手性分析(方法28)：峰1，rt 3.96分钟(100％)；和峰2，rt 4.93分钟(100％)。
[0906]
中间体144
[0907]
n-[(1s)-2-{2-氨基-4-[(1s)-3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-丙基]-3-氟苯胺基}-1-(4,4-二氟环己基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苄酯
[0908]
向搅拌的中间体143(50.00g，0.152mol)和中间体1(49.71g，0.152mol)的dmf(500ml)溶液分批加入hatu(69.00g，0.181mol)，随后dipea(53ml，0.304mol)。在环境温度搅拌反应混合物2.5小时，然后倾至水(3l)中。再搅拌所得悬浮液20分钟。过滤收集固体，用水(2x400ml)和二乙醚(400ml)冲洗滤饼。将润湿固体转移至5l烧瓶和加入meoh(3l)。在50℃加热浆料1小时(引起产品的部分结晶，尽管从未实现完全溶解)。过滤收集固体(湿饼)，进一步在真空炉中干燥，提供类似软糖的固体。减压浓缩meoh滤液提供褐色固体。再将两种固体合并和(在温和加热下)溶于etoac(6l)。减压除去溶剂，进一步在真空炉(40℃)中干燥固体16小时，提供标题化合物(85.34g，86％)，是深米白色固体。lcms(方法2)：[m h]
m/z 639，rt 3.24分钟。
[0909]
中间体145
[0910]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基-氨基甲酰基)丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]氨基甲酸苄酯
[0911]
向搅拌的中间体144(85.00g，0.133mol)的dcm(3400ml)溶液逐滴加入tfa(40ml，0.539mol)。在40℃搅拌反应混合物20小时，然后冷却至环境温度。分批加入1m naoh水溶液(0.5l)。然后仔细地分批加入饱和naoh水溶液(200ml)。收集有机相和用水(1l)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和过滤。减压浓缩溶剂。残余物通过无水快速色谱法(1kg二氧化硅)纯化，用10-40％梯度的etoac/庚烷洗脱，提供标题化合物(100％e.e.)(74.36g，88％)，是淡粉色固体。lcms(方法2)：[m h]
m/z 621，rt 3.19分钟。
[0912]
中间体146
[0913]
(2s)-2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-n-(2,2,2-二氟乙基)-4,4-二氟丁酰胺
[0914]
向经脱气和氮冲洗的搅拌的中间体145(0.7g，1mmol)的etoh(10ml)溶液加入pd/c(100mg，0.09mmol)。将物质进一步脱气，经由气球加氢。搅拌反应混合物过夜，然后过滤通过垫。减压浓缩滤液，提供标题化合物(0.6g，定量)，是灰色固体。lcms(方法3)：[m h]
m/z 487.0，rt 1.22分钟。
[0915]
中间体147
[0916]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3-二氟-丁基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]氨基甲酸苄酯
[0917]
在室温在n下向小瓶引入中间体136(150mg，0.27mmol)，2,2-二氟-丙-1-胺盐酸盐(53mg，0.41mmol)，dipea(0.14ml，0.81mmol)和dmf(3ml)，然后加入hatu(155mg，0.41mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后用水(12ml)和盐水(6ml)猝灭。混合物用etoac(12ml)萃取。有机层用盐水(6ml)洗涤，然后在mgso4上干燥，过滤和减压浓缩。所得粗制物质通过二氧化硅快速柱色谱法纯化，用10％etoac：90％庚烷至70％etoac：30％庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(141mg，83％)，是白色固体。lcms(方法1)：[m h]
631.2，rt 1.96分钟。
[0918]
中间体148
[0919]
2-{2-[(s)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基]-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基}-n-(2,2-二氟丙基)-4,4-二氟戊酰胺
[0920]
在室温向圆底烧瓶引入中间体147(141mg，0.203mmol)和etoh(6ml)。搅拌混合物，排空并用n2冲洗，该循环重复三次。加入pd/c(10wt％，50％润湿)(5.0％，43mg，0.02mmol)。搅拌混合物，排空并用n2冲洗，该循环重复三次。用h2将抽真空-冲洗循环重复三次，将反应混合物放置2小时。将反应混合物排空并用n2冲洗，该循环重复三次。将反应混合物过滤通过玻璃-纤维滤纸，滤饼用meoh(～10ml)洗涤。减压浓缩滤液，提供标题化合物(106mg，95％)，是灰色固体。lcms(方法1)：[m h]
497.2，rt 1.61分钟。
[0921]
实施例1&2
[0922][0923]
(3s)-3-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-3-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸甲酯(实施例1)
[0924]
(3r)-3-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-3-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸甲酯(实施例2)
[0925]
向搅拌的3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(53mg，0.30mmol)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(75mg，0.29mmol)的dma(1ml)溶液加入dipea(100μl，0.57mmol)，随后逐滴加入中间体16(100mg，0.15mmol)的dma(1ml)溶液。在室温搅拌反应混合物25分钟，然后在室温滴加至额外的2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(37mg，0.14mmol)，3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(26mg，0.15mmol)和dipea(50μl，0.28mmol)的dma(0.2ml)溶液和搅拌30分钟。反应混合物用饱和nh4cl水溶液(5ml)稀释和用etoac(3x 5ml)萃取。经合并的有机层在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-10％meoh/dcm梯度洗脱。所得物质通过手性制备型hplc纯化(方法10)，提供标题化合物(峰1，23mg，22％；和峰2，22mg，21％)，是米白色固体。
[0926]
峰1(人为指定吡咯烷处为3s：δh(500mhz，dmso-d6)12.79(br s，1h)，9.61(br s，1h)，7.33(br s，1h)，7.24-7.12(m，1h)，5.21-5.10(m，1h)，4.13-3.84(m，3h)，3.75-3.55
8.4hz，1h)，7.09(d，j 7.6hz，1h)，5.98(tt，j 56.4，4.5hz，1h)，5.19(d，j 8.0hz，1h)，4.80(q，j 11.9hz，1h)，4.56-4.11(m，3h)，3.98(q，j 11.8hz，1h)，3.33(br s，3h)，2.67(d，j 1.9hz，1h)，2.42-2.13(m，3h)，2.13-1.90(m，2h)，1.78(dd，j 31.8，13.4hz，1h)，1.58(d，j 13.4hz，1h)，1.50-1.15(m，2h)，1.03-0.73(m，1h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 591.4，rt 1.89分钟。
[0938]
峰2(人为指定r)：δh(400mhz，dmso-d6)13.05(s，1h)，9.73(s，1h)，7.33(d，j 8.4hz，1h)，7.08(s，1h)，6.34-5.49(m，1h)，5.19(d，j 8.1hz，1h)，4.80(q，j 11.9hz，1h)，4.46-4.10(m，3h)，3.97(q，j 11.4hz，1h)，3.33(br s，3h)，2.84-2.56(m，1h)，2.40-2.14(m，2h)，2.14-1.91(m，2h)，1.91-1.67(m，1h)，1.58(d，j 13.4hz，1h)，1.48-1.09(m，3h)，0.85(d，j 7.7hz，1h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 591.2，rt 1.89分钟。
[0939]
实施例6
[0940][0941]
n-[(s)-{5-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3,3-二氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
[0942]
在室温向搅拌的中间体22(100mg，0.21mmol)，2-甲基吡唑-3-羧酸(31mg，0.25mmol)和dipea(140μl，0.80mmol)的dcm(4ml)溶液加入hatu(99.0mg，0.260mmol)。在室温搅拌混合物2小时，然后减压浓缩和通过制备型hplc纯化，提供标题化合物(77mg，63％)，是米白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.49(d，j 2.1hz，1h)，7.38(br s，1h)，7.28-7.18(m，1h)，6.95(t，j 2.2hz，1h)，5.87(tt，j 56.6，4.4hz，1h)，5.21(d，j 8.7hz，1h)，4.77-4.65(m，1h)，4.45-4.28(m，2h)，4.28-4.18(m，1h)，4.09(s，3h)，4.08-4.01(m，1h)，2.80-2.65(m，1h)，2.36-2.20(m，2h)，2.18-1.99(m，3h)，1.94-1.70(m，2h)，1.64-1.35(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 589.3，rt 2.94分钟。
[0943]
实施例7
[0944][0945]
n-[(s)-{5-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3,3,3-三氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[0946]
在室温向搅拌的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(16mg，0.12mmol)和hatu(44mg，0.12mmol)的dcm(0.5ml)悬浮液加入dipea(44μl，0.25mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体29(50mg，0.09mmol)/dcm(0.5ml)。搅拌反应混合物18小时，然后减压浓
缩。残余物通过制备型hplc纯化(方法5)，提供标题化合物(33mg，55％)，是白色粉末。δh(500mhz，cd3od)7.38(dd，j 8.4，3.2hz，1h)，7.27-7.18(m，1h)，5.27(d，j 8.7hz，1h)，4.77-4.67(m，1h)，4.44-4.31(m，2h)，4.21(q，j 11.9hz，1h)，4.12-4.02(m，1h)，3.20-3.06(m，1h)，2.70-2.57(m，1h)，2.50(s，3h)，2.39-2.28(m，1h)，2.17-1.99(m，3h)，1.91-1.69(m，2h)，1.63-1.37(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 609，rt 3.46分钟。
[0947]
实施例8
[0948][0949]
n-[(s)-{5-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3,3,3-三氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
[0950]
在室温向搅拌的1-甲基-1h-吡唑-5-羧酸(16.0mg，0.13mmol)和hatu(49.5mg，0.13mmol)的dcm(1.1ml)溶液加入dipea(49μl，0.28mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入中间体29(50mg，0.10mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后减压浓缩。残余物通过制备型hplc纯化(方法5)，提供标题化合物(23mg，39％)，是白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.47(d，j 2.2hz，1h)，7.38(d，j 8.4hz，1h)，7.25-7.20(m，1h)，6.93(t，j 2.3hz，1h)，5.21(d，j 8.7hz，1h)，4.77-4.65(m，1h)，4.45-4.31(m，2h)，4.27-4.16(m，1h)，4.13-4.01(m，4h)，3.21-3.07(m，1h)，2.71-2.57(m，1h)，2.36-2.24(m，1h)，2.16-1.97(m，3h)，1.90-1.69(m，2h)，1.62-1.35(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 607，rt 3.10分钟。
[0951]
实施例9&10
[0952][0953]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[(1s)-3,3,3-三氟-1-{[(1r)-2-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基}丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例9)
[0954]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[(1r)-3,3,3-三氟-1-{[(1r)-2-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基}丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例10)
[0955]
在室温向搅拌的中间体37(40mg，0.06mmol)和hatu(29mg，0.08mmol)的dcm(1ml)悬浮液加入dipea(52μl，0.30mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入甲胺(2m，在thf中，39μl，0.08mmol)。搅拌反应混合物64小时，然后用饱和nahco3水溶液(1ml)猝灭和在室温搅拌20分钟。用相分离器分相，减压浓缩有机相。残余物通过酸性制备型hplc纯化(方法5)，提供标题化合物(峰1，7mg，18％；和峰2，1.6mg，4％)，是白色固体。
[0956]
峰1(人为指定为s)：δh(500mhz，dmso-d6)12.70(s，1h)，9.67(d，j 8.5hz，1h)，8.13(d，j 9.0hz，1h)，7.92-7.79(m，1h)，7.46-7.20(m，2h)，5.25-5.14(m，1h)，4.40(t，j 6.8hz，1h)，4.10-4.01(m，1h)，3.19-3.02(m，1h)，2.72-2.61(m，1h)，2.59(d，j 4.5hz，3h)，2.48(s，3h)，2.36-2.23(m，1h)，2.14-1.93(m，3h)，1.90-1.70(m，3h)，1.61-1.50(m，1h)，1.47-1.35(m，1h)，1.36-1.22(m，1h)，0.70-0.53(m，6h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 646，rt 3.13分钟。
[0957]
峰2(人为指定为r)：δh(500mhz，cd3od)7.54-7.19(m，2h)，5.26(d，j 8.5hz，1h)，4.55-4.42(m，1h)，4.09(d，j 8.1hz，1h)，3.28-3.11(m，1h)，2.61(s，3h)，2.58-2.44(m，4h)，2.42-2.25(m，1h)，2.19-1.96(m，4h)，1.96-1.70(m，2h)，1.69-1.36(m，3h)，1.01-0.86(m，6h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 646，rt 3.26分钟。
[0958]
实施例11&12
[0959][0960]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-1-{[(1r)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]氨基甲酰基}-3,3,3-三氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例11)
[0961]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)-{5-[(1r)-1-{[(1r)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]氨基甲酰基}-3,3,3-三氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例12)
[0962]
在室温向搅拌的中间体37(40mg，0.06mmol)和hatu(29mg，0.08mmol)的dcm(1ml)悬浮液加入dipea(52μl，0.30mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入二甲胺(2m，在thf中，39μl，0.08mmol)。搅拌反应混合物64小时，然后用饱和nahco3水溶液(1ml)猝灭和在室温搅拌20分钟。用相分离器分相，减压浓缩有机相。残余物通过酸性制备型hplc纯化(方法5)，提供标题化合物(峰1，7.8mg，20％；和峰2，9mg，22％)，是白色固体。
[0963]
峰1(人为指定s)：δh(500mhz，dmso-d6)12.77(s，1h)，9.69(s，1h)，8.43(d，j 8.8hz，1h)，7.52-7.09(m，2h)，5.24-5.10(m，1h)，4.56(t，j 8.4hz，1h)，4.43(dd，j 8.7，4.9hz，1h)，3.18-3.02(m，1h)，2.97(s，3h)，2.72(s，3h)，2.64-2.53(m，1h)，2.48(s，3h)，2.36-2.21(m，1h)，2.15-1.91(m，4h)，1.90-1.66(m，2h)，1.62-1.48(m，1h)，1.47-1.20(m，2h)，0.87(d，j 6.7hz，3h)，0.83(d，j 6.7hz，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 646，rt 3.46分钟。
[0964]
峰2(人为指定为r)：δh(500mhz，dmso-d6)12.72(s，1h)，9.78-9.64(m，1h)，8.39(d，j 8.3hz，1h)，7.47-7.22(m，2h)，5.25-5.15(m，1h)，4.49(t，j 8.5hz，1h)，4.43-4.31(m，1h)，3.20-3.01(m，4h)，2.84(s，3h)，2.73-2.57(m，1h)，2.48(s，3h)，2.36-2.25(m，1h)，2.13-1.92(m，3h)，1.92-1.71(m，3h)，1.61-1.51(m，1h)，1.47-1.35(m，1h)，1.36-1.21(m，1h)，0.70(d，j 6.7hz，3h)，0.64-0.50(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 660，rt 3.32分钟。
[0965]
实施例13
[0966][0967]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[3,3,3-三氟-1-(3,3,3-三氟丙基-氨基甲酰基)丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[0968]
在室温向搅拌的中间体35(50mg，0.07mmol)和hatu(36mg，0.10mmol)的dcm(1ml)溶液加入dipea(64μl，0.37mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入3,3,3-三氟丙-1-胺(11mg，0.10mmol)。搅拌反应混合物64小时，然后减压浓缩。残余物通过酸性制备型hplc纯化(方法5)，提供标题化合物(23mg，50％)，是膏状固体。δh(500mhz，dmso-d6)12.74(s，1h)，9.69(d，j 8.4hz，1h)，8.36(t，j 5.1hz，1h)，7.30(d，j 8.4hz，1h)，7.25-7.12(m，1h)，5.18(t，j 8.3hz，1h)，4.18(t，j 6.8hz，1h)，3.31-3.26(m，1h)，3.26-3.18(m，1h)，3.17-3.02(m，1h)，2.79-2.56(m，1h)，2.48(s，3h)，2.42-2.24(m，3h)，2.13-1.93(m，3h)，1.91-1.70(m，2h)，1.61-1.50(m，1h)，1.47-1.35(m，1h)，1.35-1.22(m，1h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 629，rt 3.52分钟。
[0969]
实施例14
[0970][0971]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(5-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基氨基甲酰基]-3,3,3-三氟丙基}-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[0972]
在室温向搅拌的中间体35(150mg，0.22mmol)和hatu(109mg，0.22mmol)的dcm(3.5ml)溶液加入dipea(192μl，1.10mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入(2,2-二氟环丙基)甲胺(31mg，0.29mmol)。搅拌反应混合物64小时，然后用dcm(15ml)稀释，用饱和nahco3水溶液(20ml)猝灭和在室温搅拌10分钟。分开各相，水相用dcm(2x 15ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/庚烷梯度洗脱，提供标题化合物(85mg，58％)，是淡粉色固体。δh(400mhz，dmso-d6)13.16-12.57(m，1h)，9.85-9.42(m，1h)，8.51-8.36(m，1h)，7.50-7.26(m，1h)，7.27-7.04(m，1h)，5.18(t，j 7.7hz，1h)，4.23(t，j 6.5hz，1h)，3.21-2.97(m，3h)，2.66-2.55(m，1h)，2.48(s，3h)，2.37-2.19(m，1h)，2.15-1.92(m，3h)，1.90-1.65(m，3h)，1.61-1.03(m，5h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 623，rt 3.49分钟。
[0973]
实施例15
[0974][0975]
n-{(s)-(4,4-二氟环己基)[4-氟-5-(3,3,3-三氟-1-{[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基甲酰基}丙基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[0976]
在室温向搅拌的中间体35(50mg，0.07mmol)和hatu(36mg，0.10mmol)的dcm(1ml)溶液加入dipea(64μl，0.38mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入(2s)-1,1,1-三氟丙-2-胺(11mg，0.10mmol)。搅拌反应混合物64小时，然后减压浓缩。残余物通过酸性制备型hplc纯化(方法5)，提供标题化合物(4.7mg，10％)。δh(500mhz，dmso-d6)13.46-12.31(m，1h)，9.74-9.54(m，1h)，9.00-8.66(m，1h)，7.48-7.28(m，1h)，7.27-7.12(m，1h)，5.18(q，j 7.8hz，1h)，4.68-4.51(m，1h)，4.37-4.24(m，1h)，3.21-3.02(m，1h)，2.72-2.57(m，1h)，2.48(s，3h)，2.36-2.24(m，1h)，2.13-1.93(m，3h)，1.91-1.71(m，2h)，1.61-1.50(m，1h)，1.47-1.36(m，1h)，1.35-1.25(m，1h)，1.25-1.09(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 629，rt 3.63分钟。
[0977]
实施例16
[0978][0979]
n-[(s)-{5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[0980]
将中间体46(0.23g，0.31mmol)在dcm(5ml)和tfa(0.46ml，6.18mmol)中在室温搅拌40分钟。反应混合物用饱和nahco3水溶液(20ml)猝灭和用dcm：异丙醇(4:1，2x 20ml)萃取。经合并的有机相在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩，提供标题化合物(0.21g，100％)，是米白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)9.66(s，1h)，7.39(d，j 8.2hz，1h)，7.33-7.09(m，1h)，5.21(d，j 6.0hz，1h)，4.79-4.31(m，1h)，4.31-4.05(m，2h)，3.84-3.58(m，2h)，3.03-2.92(m，2h)，2.91-2.78(m，2h)，2.48(s，3h)，2.40-2.20(m，3h)，2.18-1.91(m，5h)，1.90-1.73(m，2h)，1.63-1.54(m，1h)，1.48-1.25(m，2h)。lcms(方法1)：[m h]
m/z 596，rt 1.58分钟。
[0981]
实施例17
[0982][0983]
4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基]甲基}-4-氟-1h-苯并咪唑-5-基)-哌啶-1-羧酸甲酯
[0984]
将氯甲酸甲酯(6.2μl，0.08mmol)/dcm(1ml)加至冰冷却的实施例16(50mg，0.08mmol)和dipea(28μl，0.16mmol)的dcm(1ml)溶液。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后温热至室温和搅拌30分钟。反应混合物用水(7ml)猝灭和激烈搅拌15分钟。加入饱和nh4cl水溶液(7ml)，再激烈搅拌混合物15分钟。分开各相，减压浓缩经合并的有机层。残余物通过酸性制备型hplc纯化(方法5)，提供标题化合物(25mg，48％)，是白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)12.86(br s，1h)，9.69(br s，1h)，7.36(br s，1h)，7.26-7.14(m，1h)，5.21(d，j 8.1hz，1h)，4.69-4.03(m，2h)，3.95-3.62(m，4h)，3.59(s，3h)，3.33(m，2h，obs.)，2.47(s，3h)，2.35-2.22(m，3h)，2.13-1.88(m，5h)，1.87-1.72(m，2h)，1.63-1.52(m，1h)，1.48-1.25(m，2h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 654，rt 3.10分钟。
[0985]
实施例18
[0986][0987]
n-[(s)-{5-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3,3-二氟环丁基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氘甲基)吡唑-3-甲酰胺
[0988]
将hatu(51mg，0.13mmol)加至搅拌的dipea(117μl，0.67mmol)，中间体53(64mg，0.11mmol)和2-(三氘甲基)吡唑-3-羧酸(16mg，0.12mmol)的dcm(2ml)溶液。在室温搅拌反应混合物16小时，然后用水(5ml)洗涤。水层用dcm(5ml)萃取。合并有机层，在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用etoac/庚烷梯度洗脱。向所得无色玻璃状物加入二乙醚(1ml)、随后etoac(2ml)和庚烷(8ml)，直至观察到白色沉淀。过滤混合物和用庚烷洗涤。固体进一步通过反相柱色谱法纯化，用乙腈/水( 0.1％甲酸)梯度洗脱，提供标题化合物(21mg，31％)，是白色粉末。δh(400mhz，cd3od)7.48(d，j2.2hz，1h)，7.46-7.35(m，2h)，6.94(d，j 2.2hz，1h)，5.21(d，j 8.7hz，1h)，4.30(s，2h)，3.93(s，2h)，3.62-3.46(m，2h)，3.23-3.08(m，2h)，2.38-2.23(m，1h)，2.19-1.97(m，3h)，1.94-1.68(m，2h)，1.62-1.34(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 604，rt 2.98分钟。
[0989]
实施例19
[0990][0991]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[4-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-羰基)四氢吡喃-4-基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[0992]
向搅拌的3,3,4,4-四氟吡咯烷盐酸盐(28.0mg，0.16mmol)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(40.0mg，0.16mmol)的dma(0.3ml)溶液加入dipea(52μl，0.30mmol)，随后中间体61(50.0mg，0.08mmol)的dma(0.3ml)溶液。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后减压浓缩。残余物通过酸性制备型hplc纯化(方法5)，提供标题化合物(21mg，41％)，是米白色固体。δh(400mhz，cd3od)7.65-7.34(m，2h)，5.28(d，j 8.4hz，1h)，4.20-3.78(m，6h)，3.65-3.34(m，2h)，2.53(s，3h)，2.44-2.28(m，3h)，2.26-2.01(m，5h)，1.93-1.73(m，2h)，1.64-1.39(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 647.14，rt 3.33分钟。
[0993]
实施例20
[0994][0995]
n-[(s)-{5-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
[0996]
向中间体66(1.70g，3.52mmol)和2-甲基吡唑-3-羧酸(532mg，4.22mmol)的dcm(50ml)溶液加入dipea(2.5ml，14.1mmol)，随后hatu(1.6g，4.22mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，用dcm(50ml)稀释和用水(4x 50ml)和盐水(30ml)洗涤，然后在na2so4上干燥和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用0-100％etoac/dcm梯度洗脱，随后与冷二乙醚研磨，提供标题化合物(1.4g，70％)，是白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)13.01-12.67(m，1h)，9.02-8.85(m，1h)，7.50-7.45(m，1h)，7.43-7.23(m，1h)，7.13-7.02(m，2h)，5.20-5.07(m，1h)，4.86-4.68(m，1h)，4.38-4.26(m，1h)，4.26-4.15(m，1h)，4.15-4.08(m，1h)，4.08-3.91(m，4h)，2.35-2.22(m，1h)，2.12-1.92(m，3h)，1.89-1.68(m，2h)，1.60-1.47(m，1h)，1.45-1.20(m，5h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 539.3，rt 2.73分钟。
[0997]
实施例21&22
[0998]
[0999]
n-[(s)-{5-[(1s)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(实施例21)
[1000]
n-[(s)-{5-[(1r)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺(实施例22)
[1001]
对实施例20(1.4g)进行手性分离(方法12)，提供标题化合物(峰1，423mg，30％；和峰2，427mg，30％)，是白色固体。
[1002]
峰1(人为指定s)：δh(400mhz，dmso-d6)12.82(s，1h)，8.97(d，j 8.5hz，1h)，7.48(d，j 2.1hz，1h)，7.31(d，j 8.3hz，1h)，7.18-6.82(m，2h)，5.15(t，j 8.6hz，1h)，4.78(q，j 12.1hz，1h)，4.43-4.11(m，2h)，4.03(s，3h)，3.33(s，2h)，2.51(p，j 1.9hz，3h)，2.30(q，j 10.5，10.1hz，1h)，2.19-1.96(m，2h)，1.54(d，j 13.3hz，1h)，1.46-1.04(m，5h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 539.2，rt 1.61分钟。
[1003]
峰2(人为指定r)：δh(400mhz，dmso-d6)12.82(s，1h)，8.97(d，j 8.5hz，1h)，7.47(d，j 2.1hz，1h)，7.31(d，j 8.4hz，1h)，7.18-6.80(m，2h)，5.15(t，j 8.6hz，1h)，4.79(d，j 12.1hz，1h)，4.49-3.77(m，6h)，3.33(s，2h)，2.51(s，1h)，2.30(q，j 10.9，10.5hz，1h)，2.15-1.91(m，2h)，1.91-1.66(m，1h)，1.66-1.46(m，1h)，1.46-0.97(m，5h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 539.2，rt 1.60分钟。
[1004]
实施例23
[1005][1006]
n-[(s)-{5-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-4,4-二氟环己基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}(4,4-二氟环己基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1007]
向4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(8.1mg，0.06mmol)的dcm(0.5ml)溶液加入dipea(21μl，0.23mmol)和hatu(25mg，0.06mmol)。在室温搅拌混合物10分钟，然后加入中间体73(30mg，0.06mmol)/dcm(0.5ml)。在室温搅拌混合物1小时，然后用dcm(10ml)稀释，用水(2x 5ml)洗涤和通过相分离器。合并有机级分和减压浓缩。残余物通过反相制备型hplc纯化(方法13)，提供标题化合物(3.5mg，9.5％)，是米白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.80(s，1h)，9.59(s，1h)，7.35(s，1h)，7.19(s，1h)，5.20(d，j 8.0hz，1h)，4.27(s，2h)，3.59(d，j 63.0hz，2h)，2.68(p，j 1.8hz，1h)，2.46-2.36(m，1h)，2.36-2.13(m，2h)，2.13-1.90(m，7h)，1.81(dt，j 29.9，13.2hz，2h)，1.60(d，j 13.3hz，2h)，1.53-1.19(m，4h)，0.95(dd，j 6.6，1.6hz，1h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 631.4，rt 2.00分钟。
[1008]
实施例24
[1009][1010]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(5-{4-[(2,2-二氟环丙基)甲基氨基甲酰基]-四氢吡喃-4-基}-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1011]
向搅拌的中间体85(102mg，0.19mmol)和4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(29mg，0.23mmol)的dcm(3ml)溶液加入dipea(66μl，0.38mmol)，随后hatu(87mg，0.23mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5小时，用水(2x 2ml)和盐水(1ml)洗涤，然后在n2流下浓缩。残余物通过制备型hplc纯化(方法14)，提供标题化合物(26mg，23％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)13.25-12.38(m，1h)，9.56(br s，1h)，7.93(br s，1h)，7.85-7.74(m，1h)，7.22(d，j 8.4hz，1h)，5.29-5.11(m，1h)，3.78-3.61(m，2h)，3.61-3.48(m，2h)，3.23-3.14(m，1h)，3.14-3.02(m，1h)，2.48(s，3h)，2.41-2.34(m，2h)，2.34-2.25(m，1h)，2.19-2.10(m，2h)，2.10-1.91(m，3h)，1.91-1.72(m，3h)，1.66-1.55(m，1h)，1.50-1.37(m，2h)，1.37-1.26(m，1h)，1.19-1.10(m，1h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 594.3，rt 2.93分钟。
[1012]
实施例25&26
[1013][1014]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[(1s)-3,3,3-三氟-1-{[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基甲酰基}丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例25)
[1015]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[(1r)-3,3,3-三氟-1-{[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨基甲酰基}丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例26)
[1016]
对实施例15(110mg)进行手性制备型hplc(方法15)，提供标题化合物(峰1，31mg；和峰2，33mg)，是白色固体。
[1017]
峰1(人为指定s)：δh(400mhz，dmso-d6)12.80(br s，1h)，9.63(br s，1h)，8.78(d，j 8.8hz，1h)，7.29(d，j 8.0hz，1h)，7.14(t，j 7.4hz，1h)，5.18(d，j 8.1hz，1h)，4.62(dt，j 15.5，7.7hz，1h)，4.31(dd，j 8.4，5.4hz，1h)，3.12(m，1h)，2.74-2.56(m，1h)，2.48(s，3h)，2.34-2.25(m，1h)，2.09-1.90(m，3h)，1.90-1.68(m，2h)，1.56(d，j 13.4hz，1h)，1.46-1.27(m，2h)，1.23(d，j 7.0hz，3h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 629.4，rt 2.06分钟。手性lc(方法16)：rt 3.52分钟，100％。
[1018]
峰2(人为指定r)：δh(400mhz，dmso-d6)9.67(br s，1h)，8.88(d，j 8.9hz，1h)，7.31
(br s，1h)，7.23(m，1h)，5.18(t，j 7.7hz，1h)，4.57(dq，j 15.6，7.5hz，1h)，4.28(dd，j 9.1，4.7hz，1h)，3.12(dt，j 15.0，11.1hz，1h)，2.68-2.59(m，1h)，2.48(s，3h)，2.36-2.23(m，1h)，2.09-1.96(m，3h)，1.88-1.70(m，2h)，1.55(d，j 13.5hz，1h)，1.47-1.18(m，2h)，1.11(d，j 7.1hz，3h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 629.4，rt 2.08分钟。手性lc(方法16)：rt 4.22分钟，100％。
[1019]
实施例27
[1020][1021]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[3-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-羰基)丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1022]
将4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(40mg，0.30mmol)和hatu(117mg，0.30mmol)溶于dcm(3ml)和加入dipea(0.10ml，0.58mmol)，随后中间体91(167mg，0.28mmol)/dcm(4ml)。在室温搅拌混合物过夜，然后用饱和nh4cl水溶液(10ml)洗涤和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，dcm，0-65％etoac梯度)纯化，提供标题化合物(187mg，94％)，是米白色固体。δh(300mhz，dmso-d6)13.05(d，j 4.4hz，0.25h)，12.80(s，0.75h)，9.68(d，j 8.4hz，0.75h)，9.59(d，j 8.6hz，0.25h)，7.47(d，j 8.4hz，0.25h)，7.36(d，j 8.4hz，0.75h)，7.09(ddd，j 8.6，6.4，2.8hz，1h)，5.21(q，j 8.3hz，1h)，4.56(q，j 13.5hz，1h)，4.36(q，j 6.1，5.1hz，1h)，4.25-3.86(m，2h)，3.86-3.50(m，1h)，3.22-2.81(m，4h)，2.50(s，3h)，2.32(q，j 11.1，10.5hz，2h)，2.15-1.00(m，13h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 697，rt 2.11分钟。
[1023]
实施例28&29
[1024][1025]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-3-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-羰基)丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例28)
[1026]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-3-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-羰基)丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例29)
[1027]
对实施例27(120mg)进行手性制备型hplc(方法17)，提供标题化合物(峰1，37mg；
和峰2，32mg)，是白色固体。
[1028]
峰1(人为指定s)：δh(400mhz，dmso-d6)13.04(s，0.2h)，12.92-12.68(m，0.8h)，9.68(d，j 8.5hz，0.8h)，9.59(d，j 8.6hz，0.2h)，7.47(d，j 8.4hz，0.2h)，7.36(d，j 8.4hz，0.8h)，7.07(dt，j 8.2，6.0hz，1h)，5.29-5.06(m，1h)，4.56(q，j 13.2hz，1h)，4.37(t，j 7.2hz，1h)，4.05(dt，j 47.6，14.4hz，2h)，3.65(p，j 13.5，13.0hz，1h)，3.22-2.81(m，4h)，2.50(s，3h)，2.43-2.16(m，1h)，2.17-1.67(m，6h)，1.67-1.02(m，7h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 697，rt 2.11分钟。手性lc(方法18)：rt 3.48分钟，100％。
[1029]
峰2(人为指定r)：δh(400mhz，dmso-d6)12.86(s，1h)，9.64(s，1h)，7.36(d，j 8.3hz，1h)，7.05(t，j 7.4hz，1h)，5.19(s，1h)，4.56(q，j 13.5hz，1h)，4.36(t，j 7.2hz，1h)，4.07(dq，j 46.8，14.3hz，2h)，3.65(q，j 13.5hz，1h)，3.17-2.80(m，4h)，2.49(s，3h)，2.42-2.15(m，1h)，2.18-1.24(m，8h)，1.17(t，j 7.4hz，5h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 697，rt 2.11分钟。手性lc(方法18)：rt 5.09分钟，99.7％。
[1030]
实施例30
[1031][1032]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[3-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-羰基)丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1033]
将4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(43mg，0.30mmol)和hatu(117mg，0.30mmol)溶于dcm(3ml)和加入dipea(0.10ml，0.58mmol)，随后中间体91(167mg，0.28mmol)/dcm(4ml)。在室温搅拌混合物过夜，然后用饱和nh4cl水溶液(10ml)洗涤和减压浓缩。通过色谱法纯化(二氧化硅，dcm，0-65％etoac梯度)，提供标题化合物(195mg，96％)，是米白色固体。δh(300mhz，dmso-d6)12.92-12.80(m，1h)，9.70(d，j 8.4hz，1h)，8.16(s，0.2h)，7.08(dd，j 8.8，6.7hz，1h)，5.20(m，1h)，4.81-4.25(m，2h)，4.25-3.82(m，2h)，3.82-3.48(m，2h)，3.23-2.70(m，6h)，2.45-2.20(m，2h)，2.20-1.63(m，5h)，1.24-0.95(m，10h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 711，rt 2.37分钟。
[1034]
实施例31&32
[1035][1036]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-3-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-羰基)丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施
例31)
[1037]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-3-(乙基磺酰基)-1-(3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-羰基)丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例32)
[1038]
对实施例30(130mg)进行手性制备型hplc(方法17)，提供标题化合物(峰1，35mg；和峰2，32mg)，是白色固体。
[1039]
峰1(人为指定s)：δh(400mhz，dmso-d6)13.06(s，0.2h)，12.82(s，0.8h)，9.71(d，j 8.4hz，0.8h)，9.63(d，j 8.4hz，0.2h)，7.47-7.35(m，1h)，7.18-6.97(m，1h)，5.29-5.12(m，1h)，4.56(q，j 13.3hz，1h)，4.37(t，j 7.2hz，1h)，4.20-3.90(m，2h)，3.63(q，j 13.6hz，1h)，3.20-2.83(m，7h)，2.44-2.22(m，1h)，2.14-1.48(m，6h)，1.49-1.07(m，9h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 711，rt 2.37分钟。手性lc(方法18)：rt 3.31分钟，100％。
[1040]
峰2(人为指定r)：δh(400mhz，dmso-d6)12.97(s，1h)，9.47(s，1h)，7.28(d，j 8.3hz，1h)，6.88(s，1h)，5.16(d，j 7.5hz，1h)，4.53(q，j 13.2hz，1h)，4.32(t，j 7.2hz，1h)，4.06(dq，j 43.3，14.3hz，2h)，3.59(q，j 13.6hz，1h)，3.16-2.76(m，7h)，2.44-2.14(m，2h)，2.14-1.54(m，6h)，1.21(dt，j 29.8，7.4hz，8h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 711，rt 2.37分钟。手性lc(方法18)：rt 4.83分钟，99.6％。
[1041]
实施例33
[1042][1043]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[3,3,3-三氟-1-(2,2,2-三氟乙基-氨基甲酰基)丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1044]
在室温向搅拌的中间体35(100mg，0.147mmol)和hatu(73mg，0.191mmol)的dcm(1ml)悬浮液加入dipea(128μl，0.734mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入2,2,2-三氟乙胺(19mg，0.191mmol)。在室温搅拌反应混合物64小时，然后用dcm稀释，用饱和nahco3水溶液(8ml)猝灭和在室温搅拌10分钟。用疏水筛板分相，减压浓缩有机相。残余物通过酸性制备型hplc分离(方法5)，提供标题化合物(29mg，44％)，是白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)13.39-12.19(m，1h)，9.69(s，1h)，8.91-8.85(m，1h)，7.52-7.25(m，1h)，7.24-7.17(m，1h)，5.18(d，j 7.9hz，1h)，4.30(dd，j 8.3，5.6hz，1h)，3.95-3.83(m，2h)，3.22-3.08(m，1h)，2.72-2.58(m，1h)，2.48(s，3h)，2.35-2.24(m，1h)，2.12-1.91(m，3h)，1.89-1.71(m，2h)，1.58-1.49(m，1h)，1.46-1.35(m，1h)，1.35-1.23(m，1h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 615，rt 3.52分钟。
[1045]
实施例34&35
6.9hz，1h)，3.53-3.40(m，2h)，3.23-3.04(m，1h)，2.75-2.58(m，1h)，2.48(s，3h)，2.35-2.24(m，1h)，2.13-1.92(m，3h)，1.92-1.70(m，2h)，1.60-1.50(m，1h)，1.48-1.35(m，1h)，1.35-1.22(m，1h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 597，rt 3.36分钟。
[1056]
实施例37&38
[1057][1058]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-1-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例37)
[1059]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-1-(2,2-二氟乙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例38)
[1060]
对实施例36(27mg)进行手性碱性制备型hplc(方法23)，提供标题化合物(峰1，3mg；和峰2，3mg)，是白色固体。
[1061]
峰1(人为指定s)：lcms(方法9)：[m h]
m/z 597，rt 1.91分钟。lcms(方法24)：[m h]
m/z 597，rt 1.96分钟。
[1062]
峰2(人为指定r)：lcms(方法9)：[m h]
m/z 597，rt 1.89分钟。lcms(方法24)：[m h]
m/z 597，rt 1.94分钟。
[1063]
实施例39
[1064][1065]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-环己基]-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺单甲酸盐
[1066]
向搅拌的中间体99(25mg，0.04mmol)的etoh(0.5ml)和dcm(0.5ml)溶液加入甲酸铵(24mg，0.388mmol)和10％钯炭(50％润湿)(4.1mg，0.02mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时，然后置于氢气气氛下。继续在室温搅拌额外2小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。残余物用dcm(5ml)稀释和用水(2ml)洗涤，然后过滤通过相分离器。减压除去dcm。残余物用etoh(1ml)稀释和加入10％钯炭(50％润湿)(4.1mg，0.02mmol)。在氢气氛下搅拌混合物额外20小时，然后用etoh(2ml)稀释和过滤通过垫，用etoh(2x1ml)冲洗滤饼。合并滤液，减压除去溶剂。将所得透明胶状物分散于含4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(5mg，
0.04mmol)和吡啶(11μl，0.14mmol)的etoac(0.48ml)。在室温滴加(50％，在etoac中)(45μl，0.08mmol)，继续搅拌额外5小时。反应混合物用etoac(4ml)稀释和冷却至0℃，然后用1mhcl(0.5ml)猝灭。分开水相。有机相用水(1ml)和盐水(1ml)洗涤，然后在无水na2so4上干燥和过滤。减压浓缩溶剂。残余物用快速柱色谱法纯化(2g二氧化硅)，用etoac/庚烷(10-60％)梯度洗脱。所得白色固体进一步通过制备型hplc纯化，提供标题化合物(4.5mg，22％)，是白色固体。δh(400mhz，cd3od)8.54(s，1h)，7.93(d，j 8.3hz，1h)，7.36(d，j 8.5hz，1h)，5.27(d，j 8.5hz，1h)，3.83(q，j 9.3hz，2h)，2.54(s，1h)，2.52(s，3h)，2.47-2.30(m，3h)，2.13-1.96(m，7h)，1.92-1.71(m，2h)，1.67-1.59(m，1h)，1.60-1.32(m，3h)(甲酸盐，3xnh信号与溶剂交换)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 620，rt 3.52分钟。
[1067]
实施例40
[1068][1069]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1070]
在室温向搅拌的中间体107(500mg，0.94mmol)，2,2,2-三氟-乙胺(121mg，1.22mmol)和dipea(0.82ml，4.70mmol)的dcm(15ml)溶液一批加入hatu(465mg，1.22mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时，然后用dcm(20ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(20ml)猝灭。在室温搅拌两相混合物10分钟，用疏水筛板分相。减压浓缩有机相。残余物通过快速柱色谱法分离，用etoac/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物，是白色固体(361mg，61％)。δh(500mhz，dmso-d6)12.73(s，1h)，9.74-9.62(m，1h)，8.84-8.66(m，1h)，7.30(d，j 8.4hz，1h)，7.22-7.08(m，1h)，6.11-5.82(m，1h)，5.17(t，j 8.3hz，1h)，4.19(t，j 7.2hz，1h)，3.97-3.77(m，2h)，2.71-2.56(m，1h)，2.47(s，3h)，2.32-2.15(m，2h)，2.10-1.97(m，3h)，1.88-1.71(m，2h)，1.54(d，j11.8hz，1h)，1.45-1.24(m，2h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 597，rt 3.39分钟。
[1071]
实施例41&42
[1072][1073]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例41)
[1074]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例42)
[1075]
对实施例40(350mg)进行手性碱性制备型hplc(方法15)，提供标题化合物(峰1，100mg，29％；和峰2，100mg，29％)，是白色固体。
[1076]
峰1(人为指定s)：δh(300mhz，dmso-d6)12.80(s，1h)，9.64(s，1h)，8.74(t，j 6.3hz，1h)，7.31(d，j 8.4hz，1h)，7.14(dd，j 8.4，6.5hz，1h)，5.96(tt，j 56.5，4.4hz，1h)，5.17(d，j 8.0hz，1h)，4.35-4.03(m，1h)，4.05-3.67(m，2h)，2.65(dtt，j 19.7，9.3，4.5hz，1h)，2.47(s，3h)，2.40-2.15(m，2h)，2.11-1.97(m，3h)，1.88-1.71(m，2h)，1.54(m，1h)，1.45-1.20(m，2h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 597，rt 1.89分钟。手性lc(方法16)：rt 5.37分钟，100％。
[1077]
峰2(人为指定r)：δh(300mhz，dmso-d6)12.83(s，1h)，9.65(s，1h)，8.75(t，j 6.3hz，1h)，7.32(d，j 8.4hz，1h)，7.15(dd，j 8.4，6.5hz，1h)，5.96(tt，j 56.4，4.5hz，1h)，5.18(d，j 8.0hz，1h)，4.36-4.02(m，1h)，3.88(dq，j 15.4，9.3hz，2h)，2.65(m，1h)，2.47(s，3h)，2.39-2.10(m，2h)，2.10-1.97(m，3h)，1.88-1.71(m，2h)，1.64-1.15(m，3h)。lcms(方法9)：[m h]
m/z 597，rt 1.88分钟。手性lc(方法16)：rt 6.46分钟，99％。
[1078]
实施例43
[1079][1080]
n-{(s)-(4,4-二氟环己基)[5-(3,3-二氟-1-{[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]-氨基甲酰基}丙基)-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1081]
向搅拌的(2s)-1,1,1-三氟丙-2-胺(96mg，0.85mmol)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(157mg，0.612mmol)的dma(2.5ml)溶液加入dipea(411μl，2.35mmol)，随后逐滴加入中间体107(250mg，0.47mmol)的dma(2.5ml)溶液。反应混合物在50℃搅拌18小时，然后用水(10ml)稀释和用etoac(3x15ml)萃取。经合并的有机层用盐水(2x15ml)洗涤和在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用etoac/庚烷(0-100％梯度)洗脱，提供标题化合物(219mg，74％)，是白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)12.75(br s，1h)，9.67(br s，1h)，8.83-8.65(m，1h)，7.49-7.25(m，1h)，7.24-7.12(m，1h)，6.15-5.79(m，1h)，5.28-5.10(m，1h)，4.68-4.52(m，1h)，4.25-4.13(m，1h)，2.72-2.55(m，1h)，2.48(s，3h)，2.36-2.24(m，1h)，2.24-2.12(m，1h)，2.11-1.94(m，3h)，1.89-1.72(m，2h)，1.60-1.51(m，1h)，1.46-1.36(m，1h)，1.35-1.23(m，1h)，1.25-1.07(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 611，rt 3.53分钟。
[1082]
实施例44&45
[1083][1084]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-3,3-二氟-1-{[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酰基}丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例44)
[1085]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-3,3-二氟-1-{[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酰基}丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例45)
[1086]
对实施例43(80mg)进行手性碱性制备型hplc(方法15)，提供标题化合物(峰1，25mg，31％；和峰2，24mg，31％)，是白色固体。
[1087]
峰1(人为指定s)：δh(400mhz，dmso-d6)12.83(br s，1h)，9.70(br s，1h)，8.68(d，j 8.8hz，1h)，7.64-7.22(m，1h)，7.19-7.09(m，1h)，6.15-5.80(m，1h)，5.19(d，j 7.2hz，1h)，4.67-4.53(m，1h)，4.25-4.14(m，1h)，2.71-2.55(m，1h)，2.48(s，3h)，2.37-2.25(m，1h)，2.23-1.93(m，4h)，1.91-1.68(m，2h)，1.60-1.50(m，1h)，1.49-1.26(m，2h)，1.23(d，j 7.1hz，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 611，rt 3.49分钟。
[1088]
峰2(人为指定r)：δh(400mhz，dmso-d6)12.90(s，1h)，9.72(s，1h)，8.77(d，j 8.9hz，1h)，7.67-7.26(m，1h)，7.20(dd，j 8.3，6.6hz，1h)，6.12-5.73(m，1h)，5.18(d，j 8.1hz，1h)，4.66-4.48(m，1h)，4.18(dd，j 8.4，6.3hz，1h)，2.71-2.55(m，1h)，2.48(s，3h)，2.35-2.14(m，2h)，2.12-1.92(m，3h)，1.91-1.68(m，2h)，1.60-1.51(m，1h)，1.47-1.20(m，2h)，1.12(d，j 7.1hz，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 611，rt 3.52分钟。
[1089]
实施例46
[1090][1091]
n-{(s)-(4,4-二氟环己基)[5-(3,3-二氟-1-{[(1r)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]-氨基甲酰基}丙基)-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1092]
向搅拌的(2r)-1,1,1-三氟丙-2-胺(96mg，0.85mmol)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(157mg，0.612mmol)的dma(2.5ml)溶液加入dipea(411μl，2.35mmol)，随后逐滴加入中间体107(250mg，0.47mmol)的dma(2.5ml)溶液。反应混合物在50℃搅拌24小时，然后用水(10ml)稀释和用etoac(3x15ml)萃取。经合并的有机层用盐水(2x15ml)洗涤和在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法分离，用etoac/庚烷(0-100％梯度)洗
脱，提供标题化合物(215mg，69％)，是白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)12.75(br s，1h)，9.66(br s，1h)，8.86-8.65(m，1h)，7.46-7.26(m，1h)，7.23-7.11(m，1h)，6.15-5.78(m，1h)，5.24-5.12(m，1h)，4.68-4.51(m，1h)，4.25-4.14(m，1h)，2.70-2.56(m，1h)，2.48(s，3h)，2.35-2.25(m，1h)，2.25-2.13(m，1h)，2.11-1.93(m，3h)，1.91-1.69(m，2h)，1.60-1.49(m，1h)，1.47-1.35(m，1h)，1.35-1.25(m，1h)，1.26-1.07(m，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 611，rt 3.48分钟。
[1093]
实施例47&48
[1094][1095]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-3,3-二氟-1-{[(1r)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酰基}丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例47)
[1096]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-3,3-二氟-1-{[(1r)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酰基}丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例48)
[1097]
对实施例46(110mg)进行手性碱性制备型hplc(方法15)，提供标题化合物(峰1，66mg；和峰2，35mg)，是白色固体。
[1098]
峰1(人为指定s)：δh(500mhz，dmso-d6)13.24(br s，1h)，9.91(br s，1h)，8.70(d，j 8.8hz，1h)，7.40-7.22(m，1h)，7.20-7.08(m，1h)，6.14-5.84(m，1h)，5.20(d，j 8.0hz，1h)，4.68-4.53(m，1h)，4.24-4.15(m，1h)，2.70-2.54(m，1h)，2.48(s，3h)，2.35-2.25(m，1h)，2.24-2.10(m，1h)，2.10-1.91(m，3h)，1.89-1.70(m，2h)，1.61-1.50(m，1h)，1.47-1.35(m，1h)，1.35-1.25(m，1h)，1.23(d，j 7.1hz，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 611，rt 3.48分钟。
[1099]
峰2(人为指定r)：δh(500mhz，dmso-d6)13.18(br s，1h)，9.91(br s，1h)，8.78(d，j 8.9hz，1h)，7.56-7.25(m，1h)，7.23-7.16(m，1h)，6.09-5.80(m，1h)，5.19(d，j 8.0hz，1h)，4.65-4.51(m，1h)，4.21-4.15(m，1h)，2.68-2.54(m，1h)，2.47(s，3h)，2.35-2.24(m，1h)，2.24-2.14(m，1h)，2.12-1.91(m，3h)，1.89-1.70(m，2h)，1.58-1.50(m，1h)，1.48-1.36(m，1h)，1.35-1.22(m，1h)，1.11(d，j 7.1hz，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 611，rt 3.53分钟。
[1100]
实施例49
[1101]
[1102]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-氟苯甲酰胺
[1103]
在室温向搅拌的中间体109(191mg，0.28mmol)和hatu(137mg，0.36mmol)的dcm(2ml)悬浮液加入dipea(242μl，1.39mmol)。在室温搅拌反应混合物15分钟，然后加入2,2,2-三氟乙胺(36mg，0.36mmol)/dcm(2ml)。搅拌反应混合物18小时，然后用dcm(4ml)稀释和用饱和nahco3水溶液(4ml)猝灭。在室温搅拌两相混合物10分钟，然后用疏水筛板分相。减压浓缩有机相。残余物通过制备型hplc分离(方法21)，提供标题化合物(88mg，50％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.70(br s，1h)，8.88(d，j 7.9hz，1h)，8.75(t，j 6.3hz，1h)，7.69-7.60(m，1h)，7.58-7.50(m，1h)，7.41-7.23(m，3h)，7.21-7.12(m，1h)，6.15-5.80(m，1h)，5.21(t，j 8.4hz，1h)，4.26-4.15(m，1h)，4.01-3.76(m，2h)，2.75-2.55(m，1h)，2.30-2.14(m，2h)，2.13-1.92(m，3h)，1.91-1.67(m，2h)，1.58-1.49(m，1h)，1.48-1.21(m，2h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 609，rt 3.37分钟。
[1104]
实施例50&51
[1105][1106]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-氟苯甲酰胺(实施例50)
[1107]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-氟苯甲酰胺(实施例51)
[1108]
对实施例49(85mg)进行手性纯化(方法22)，提供标题化合物(峰1，43mg；和峰2，21mg)，是白色固体。
[1109]
峰1(人为指定s)：δh(400mhz，dmso-d6)12.74(br s，1h)，9.00-8.83(m，1h)，8.74(t，j 6.3hz，1h)，7.67-7.59(m，1h)，7.59-7.49(m，1h)，7.45-7.23(m，3h)，7.18-7.09(m，1h)，6.15-5.79(m，1h)，5.21(t，j 8.3hz，1h)，4.24-4.14(m，1h)，3.98-3.75(m，2h)，2.75-2.58(m，1h)，2.30-2.14(m，2h)，2.12-1.93(m，3h)，1.92-1.63(m，2h)，1.58-1.49(m，1h)，1.49-1.15(m，2h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 609，rt 3.37分钟。
[1110]
峰2(人为指定r)：δh(400mhz，dmso-d6)12.90(s，1h)，9.72(s，1h)，8.77(d，j 8.9hz，1h)，7.67-7.26(m，1h)，7.20(dd，j 8.3，6.6hz，1h)，6.12-5.73(m，1h)，5.18(d，j 8.1hz，1h)，4.66-4.48(m，1h)，4.18(dd，j 8.4，6.3hz，1h)，2.71-2.55(m，1h)，2.48(s，3h)，2.35-2.14(m，2h)，2.12-1.92(m，3h)，1.91-1.68(m，2h)，1.60-1.51(m，1h)，1.47-1.20(m，2h)，1.12(d，j 7.1hz，3h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 609，rt 3.37分钟。
[1111]
实施例52
8.5，6.3hz，1h)，3.36-3.34(m，1h)，3.31-3.14(m，2h)，2.67-2.52(m，2h)，2.32-2.11(m，1h)，2.10-1.67(m，3h)，1.60-1.50(m，1h)，1.43(d，j 6.6hz，3h)，1.38(d，j 6.6hz，3h)，1.37-1.25(m，1h)，1.21(d，j 21.4hz，3h)，1.13(d，j 21.4hz，3h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 616，rt 2.69分钟。
[1129]
实施例57&58
[1130][1131]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(5-{(1r)-3,3-二氟-1-[(2-氟-2-甲基丙基)-氨基甲酰基]丙基}-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1132]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(5-{(1s)-3,3-二氟-1-[(2-氟-2-甲基丙基)-氨基甲酰基]丙基}-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1133]
对实施例56(115mg)进行手性纯化(方法31)，在冻干之后提供标题化合物(峰1，7mg，4.9％；和峰2，13mg，9.1％)，是白色固体。
[1134]
峰1(人为指定r)：nmr和lcms保留时间等于对实施例56描述的那些。手性lc(方法32)：rt 4.33分钟，100％。
[1135]
峰2(人为指定s)：nmr和lcms保留时间等于对实施例56描述的那些。手性lc(方法32)：rt 4.79分钟，100％。
[1136]
实施例59
[1137][1138]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3-二氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1139]
在室温将dipea(79μl，0.455mmol)加至搅拌的4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(29mg，0.169mmol)和hatu(79mg，0.208mmol)的dmf(1ml)溶液。搅拌所得混合物5分钟然后加入中间体112in dmf(1ml)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后将其在室温放置4天。混合物用etoac(20ml)稀释，然后用饱和nahco3水溶液(20ml)猝灭。在室温搅拌两相混合物20分钟。分开各层，水相用etoac(2x 20ml)萃取。经合并的有机萃取物在mgso4上干燥，然后过滤和减压浓缩。残余物通过低ph hplc纯化，提供标题化合物(立体异构体的混合物)(32mg，34％)，是米白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)13.14-12.58(m，1h)，9.84-9.58(m，1h)，8.53(t，
j 6.3hz，1h)，7.47-7.25(m，1h)，7.24-7.14(m，1h)，6.13-5.80(m，1h)，5.24-5.15(m，1h)，4.20(dd，j 8.2，6.5hz，1h)，3.61-3.39(m，2h)，2.74-2.56(m，1h)，2.33-2.12(m，3h)，2.12-1.91(m，3h)，1.90-1.69(m，2h)，1.59-1.50(m，1h)，1.50-1.25(m，5h)，1.18-1.05(m，2h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 619，rt 3.57分钟。
[1140]
实施例60&61
[1141][1142]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3-二氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1143]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3-二氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1144]
对实施例59(30mg)进行手性纯化(方法33)，提供标题化合物(峰1，13mg，43％；和峰2，12mg，40％)，是白色固体。
[1145]
峰1(人为指定r)：nmr和lcms保留时间等于对实施例59描述的那些。手性lc(方法34)：rt 1.70分钟，100％。
[1146]
峰2(人为指定s)：nmr和lcms保留时间等于对实施例59描述的那些。手性lc(方法34)：rt 2.55分钟，100％。
[1147]
实施例62
[1148][1149]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(4-氟-5-{3,3,3-三氟-1-[(2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰基]丙基}-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1150]
将dipea(46μl，0.27mmol)加至中间体117(50mg，0.09mmol)和4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(20mg，0.12mmol)的dmf(0.5ml)溶液，然后加入hatu(40mg，0.11mmol)/dmf(0.5ml)。在室温搅拌反应混合物2.5小时，然后用饱和nahco3水溶液(2ml)和水(2ml)稀释。含水混合物用etoac(5x 2ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥和过滤，然后减压浓缩溶剂。所得褐色油状物通过低ph hplc纯化，提供标题化合物(29mg，65％)，是米白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.41-7.24(m，2h)，5.27(d，j 8.7hz，1h)，4.43(dd，j 8.5，5.2hz，1h)，3.41(dd，j 20.7，14.1hz，1h)，3.30-3.16(m，2h),2.62-2.49(m，1h)，2.45-2.38(m，1h),
2.38-2.27(m，1h)，2.17-2.00(m，3h),1.92-1.70(m，2h)，1.62-1.37(m，3h)，1.24(d，j 21.1hz，3h)，1.17-1.09(m，5h)，1.06-0.98(m，2h)。未观察到三个可相互交换的质子信号。lcms(方法4)：[m h]
m/z 633.3，rt 3.74分钟。
[1151]
实施例63&64
[1152][1153]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(4-氟-5-{(1r)-3,3,3-三氟-1-[(2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰基]丙基}-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1154]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(4-氟-5-{(1s)-3,3,3-三氟-1-[(2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰基]丙基}-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1155]
对实施例62(27mg)进行手性纯化(方法35)，提供标题化合物(峰1，6mg，22％；和峰2，6mg，22％)，是白色固体。
[1156]
峰1(人为指定r)：nmr和lcms保留时间等于对实施例62描述的那些。手性lc(方法36)：rt 5.87分钟，100％。
[1157]
峰2(人为指定s)：nmr和lcms保留时间等于对实施例62描述的那些。手性lc(方法36)：rt 8.06分钟，100％。
[1158]
实施例65
[1159][1160]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1161]
向搅拌的dipea(38μl，0.218mmol)溶液加入中间体119(40mg，0.07mmol)和4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(16mg，0.09mmol)的dmf(0.4ml)溶液，然后加入hatu(33mg，0.09mmol)/dmf(0.4ml)。在室温搅拌反应混合物2.5小时，然后用饱和nahco3水溶液(2ml)和水(2ml)稀释。含水混合物用etoac(5x2ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥和过滤，然后减压浓缩溶剂。所得褐色油状物通过低ph hplc纯化，提供标题化合物(34mg，80％)，是米白色固体。δh(500mhz，cd3od)7.38-7.27(m，2h)，5.26(d，j 8.7hz，1h)，4.41(dd，j8.4，5.3hz，1h)，3.65-3.46(m，2h)，3.26-3.14(m，1h)，2.62-2.50(m,1h)，2.45-2.39(m，1h)，2.37-2.28(m,1h)，2.18-1.99(m，3h)，1.92-1.70(m，2h)，1.62-1.49(m，2h)，1.48-1.35(m，
4h)，1.18-1.07(m，2h)，1.07-0.98(m，2h)。未观察到三个可相互交换的质子信号。lcms(方法4)：[m h]
m/z 637.3，rt 3.71分钟。
[1162]
实施例66&67
[1163][1164]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1165]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1166]
对实施例65(28mg)进行手性纯化(方法37)，提供标题化合物(峰1，10mg，35％；和峰2，10mg，35％)，是白色固体。
[1167]
峰1(人为指定r)：nmr和lcms保留时间等于对实施例65描述的那些。手性lc(方法38)：rt 2.53分钟，100％。
[1168]
峰2(人为指定s)：nmr和lcms保留时间等于对实施例65描述的那些。手性lc(方法38)：rt 4.09分钟，98％。
[1169]
实施例68
[1170][1171]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1172]
将dipea(299μl，1.71mmol)加至中间体119(470mg，0.86mmol)和2-异丙基-1,2,4-三唑-3-羧酸锂(151mg，0.94mmol)的dmf(5ml)溶液，然后加入hatu(390mg，1.03mmol)/dmf(5ml)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后减压浓缩。所得褐色油状物在etoac(50ml)与饱和nahco3水溶液(10ml)间分配。水层用etoac(20ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥和过滤，然后减压浓缩溶剂。所得橙色/褐色粘稠油状物(0.82g)通过快速柱色谱法(biotage isolera，sfar hc 25g，用0-3％meoh-dcm梯度洗脱)、随后的进一步快速柱色谱法(biotage isolera，sfar amino duo 28g，用0-100％etoac-庚烷梯度洗脱)纯化，然后进一步通过低ph hplc纯化，提供标题化合物(非对映体的混合物)(327mg，56％)，是膏状固体。δh(400mhz，cd3od)7.98(s，1h),7.39-7.24(m，2h)，5.69-5.55(m，1h)，5.24(d，j 8.3hz，1h)，
4.40(dd，j 8.4，5.3hz,1h)，3.67-3.43(m，2h)，3.28-3.15(m，1h)，2.62-2.48(m，1h)，2.34-2.23(m，1h)，2.16-1.98(m，3h)，1.92-1.69(m，2h)，1.58(s,1h)，1.53-1.37(m，11h)。未观察到三个可相互交换的质子信号。lcms(方法8)：[m h]
m/z 636.4，rt 1.99分钟。
[1173]
实施例69&70
[1174][1175]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1176]
对实施例68(325mg)进行手性纯化(方法25)，提供标题化合物(峰1，90mg，27％；和峰2，90mg，27％)，是白色固体。
[1177]
峰1(人为指定r)：nmr和lcms保留时间等于对实施例68描述的那些。手性lc(方法26)：rt 3.27分钟，100％。
[1178]
峰2(人为指定s)：nmr和lcms保留时间等于对实施例68描述的那些。手性lc(方法26)：rt 3.72分钟，99％。
[1179]
实施例71
[1180][1181]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(4-氟-5-{3,3,3-三氟-1-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨基甲酰基]丙基}-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1182]
将dipea(290μl，1.66mmol)加至搅拌的中间体117(470mg，0.83mmol)和2-异丙基-1,2,4-三唑-3-羧酸锂(160mg，0.99mmol)的dmf(5ml)溶液，然后加入hatu(410mg，1.08mmol)/dmf(5ml)。在室温搅拌反应混合物18小时，然后减压浓缩。所得褐色油状物在etoac(50ml)与饱和nahco3水溶液(10ml)间分配。水层用etoac(20ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥和过滤，然后减压浓缩溶剂。所得橙色/褐色粘稠的油状物通过快速柱色谱法(biotage isolera，sfar hc 25g，用0-3％meoh-dcm梯度洗脱)、随后的进一步快速柱色谱法(biotage isolera，sfar amino duo 28g，用0-100％etoac-庚烷梯度洗脱)纯化，然
后进一步通过低ph hplc纯化，提供标题化合物(非对映体的混合物)(294mg，53％)，是膏状固体。δh(400mhz，cd3od)8.00-7.95(m，1h)，7.46-7.21(m，2h)，5.69-5.56(m，1h)，5.24(d，j 8.4hz，1h)，4.42(dd，j 8.5，5.1hz，1h)，3.46-3.36(m，1h)，3.28-3.15(m，2h)，2.63-2.48(m，1h)，2.35-2.22(m，1h)，2.17-1.95(m，3h)，1.93-1.69(m，2h)，1.63-1.55(m，1h)，1.53-1.36(m，8h)，1.24(dd，j 21.1，1.1hz，3h)，1.13(dd，j 21.1，2.4hz，3h)。未观察到三个可相互交换的质子信号。lcms(方法8)：[m h]
m/z 632.4，rt 2.00分钟。
[1183]
实施例72&73
[1184][1185]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(4-氟-5-{(1r)-3,3,3-三氟-1-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨基甲酰基]丙基}-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1186]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(4-氟-5-{(1s)-3,3,3-三氟-1-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨基甲酰基]丙基}-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1187]
对实施例71(292mg)进行手性纯化(方法25)，提供标题化合物(峰1，95mg，33％；和峰2，92mg，32％)，是白色固体。
[1188]
峰1(人为指定r)：nmr和lcms保留时间等于对实施例71描述的那些。手性lc(方法26)：rt 4.03分钟，100％。
[1189]
峰2(人为指定s)：nmr和lcms保留时间等于对实施例71描述的那些。手性lc(方法26)：rt 4.45分钟，99.7％。
[1190]
实施例74
[1191][1192]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[1-(甲氧基甲基)-2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1193]
向搅拌的中间体126(50mg，0.11mmol)和4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(18mg，0.12mmol)的dmf(1.5ml)溶液加入hatu(49mg，0.13mmol)，随后dipea(39μl，0.23mmol)。在氮气氛下在室温搅拌反应混合物1.5小时，然后在etoac(10ml)与水(10ml)间分配，搅拌10分钟。分开各层，水层进一步用etoac(10ml)萃取。经合并的有机萃取物用饱和nh4cl水溶液(5ml)、水(5ml)、饱和nahco3水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，然后在mgso4上干燥，过滤和浓
缩。粗制物质(130mg)通过快速柱色谱法(isolera 4，sfar duo 10g)纯化，用0-100％梯度的etoac/庚烷洗脱，提供标题化合物(32mg，44％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.80(s，1h)，9.71(s，1h)，8.76(t，j 6.4hz，1h)，7.38-7.25(m，1h)，7.24-7.16(m，1h)，5.19(d，j 7.7hz，1h)，4.26(dd，j 8.7，5.8hz，1h)，4.04-3.74(m，3h)，3.54-3.44(m，1h)，3.24(s，3h)，2.32-2.22(m，2h)，2.13-1.90(m，3h)，1.90-1.69(m，2h)，1.60-1.49(m，1h)，1.47-1.33(m，1h)，1.33-1.20(m，1h)，1.16-1.07(m，2h)，1.00-0.93(m，2h)。lcms(方法4)：[m h]
m/z 603，rt 3.41分钟。
[1194]
实施例75&76
[1195][1196]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[(1s)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1197]
4-环丙基-n-[(s)-(4,4-二氟环己基){4-氟-5-[(1r)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
[1198]
对实施例74(25mg)进行手性纯化(方法33)，提供标题化合物(峰1，8mg，32％；和峰2，7mg，28％)，是白色固体。
[1199]
峰1(人为指定r)：nmr和lcms保留时间等于对实施例74描述的那些。手性lc(方法34)：rt 4.38分钟，100％d.e.
[1200]
峰2(人为指定s)：nmr和lcms保留时间等于对实施例74描述的那些。手性lc(方法34)：rt 21.68分钟，100％d.e.
[1201]
实施例77
[1202][1203]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-环己基]-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1204]
将中间体127(1.2g，2.4mmol)和2-异丙基-1,2,4-三唑-3-羧酸锂(0.42g，2.5mmol)悬浮于dmf(9.4ml)，然后分批加入hatu(1.1g，2.8mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后在etoac与水之间分配。有机部分在na2so4上干燥，然后过滤和减压浓缩。粗制物
质在硅胶上纯化(用0-100％etoac/异己烷梯度洗脱)。将所得白色固体与二乙醚研磨，提供标题化合物(96％纯度)(0.71g，46％)。δh(400mhz，dmso-d6)13.44-12.09(m，1h)，9.28-8.83(m，1h)，8.30-8.20(m，1h)，8.14(s，1h)，8.06-7.88(m，1h)，7.22(d，j 8.4hz，1h)，5.55(hept，j 6.6hz，1h)，5.25-5.13(m，1h)，4.04-3.68(m，2h)，2.48-2.43(m，2h)，2.37-2.14(m，3h)，2.16-1.66(m，9h)，1.67-1.53(m，1h)，1.43(d，j 6.6hz，3h)，1.39(d，j 6.6hz，3h)，1.37-1.18(m，2h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 647，rt 2.37分钟。
[1205]
实施例78
[1206][1207]
1-(2-{(s)-(4,4-二氟环己基)[(1-氟环丙烷羰基)氨基]甲基}-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4,4-二氟-n-(2,2,2-三氟乙基)环己烷甲酰胺
[1208]
将hatu(21.2mg，0.0541mmol)加至中间体127(25.0mg，0.0491mmol)和1-氟环丙烷羧酸(5.7mg，0.054mmol)的dmf(0.25ml)溶液，然后加入dipea(0.026ml，0.15mmol)。在室温搅拌反应混合物5小时，然后通过制备型碱性反相hplc纯化和冻干，提供标题化合物(12.5mg，43％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.82(br s，1h)，8.57(br s，1h)，8.20(t，j 6.3hz，1h)，7.88(br s，1h)，7.14(br s，1h)，5.03(t，j 8.2hz，1h)，3.84(td，j 9.8，6.3hz，2h)，2.49-2.41(obs。m，2h)，2.32-2.13(m，3h)，2.11-1.65(m，9h)，1.60-1.47(m，1h)，1.42-1.11(m，6h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 596，rt 1.90分钟。
[1209]
实施例79
[1210][1211]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基)(5-{(1s)-3,3-二氟-1-[(2-氟-2-甲基丙基)-氨基甲酰基]丁基}-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1212]
将中间体138(35mg，0.07mmol)和2-异丙基-1,2,4-三唑-3-羧酸锂(15mg，0.084mmol)悬浮于dcm(2ml)，和加入dipea(0.04ml，0.2mmol)。在2分钟之后，加入hatu(35mg，0.09mmol)。将反应混合物在室温激烈搅拌1小时，然后用dcm(10ml)稀释和用水(10ml)洗涤。水层用dcm(10ml)萃取。将经合并的有机相通过疏水筛板和减压蒸发。所得米
白色固体通过制备型hplc纯化，提供标题化合物(15mg，33％)，是白色固体。δh(300mhz，dmso-d6)12.50(s，1h)，9.09(s，1h)，8.32(t，j 6.2hz，1h)，8.13(s，1h)，7.29-7.18(m，1h)，5.54(p，j 6.6hz，1h)，5.18(t，j 8.5hz，1h)，4.29(dd，j 8.7，4.4hz，1h)，3.26(dd，j 6.1，2.0hz，1h)，3.23-3.15(m，1h)，2.98-2.73(m，1h)，2.43-1.76(m，7h)，1.60(t，j 19.0hz，5h)，1.50-1.27(m，3h)，1.42(d，j 6.6hz，3h)，1.38(d，j 6.6hz，3h)，1.21(d，j 21.4hz，3h)，1.12(d，j 21.4hz，3h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 630.4，rt 1.96分钟。
[1213]
实施例80
[1214][1215]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1216]
将hatu(187mg，0.49mmol)加至中间体146(190mg，0.39mmol)和2-异丙基-1,2,4-三唑-3-羧酸锂(72mg，0.43mmol)的dmf(2ml)溶液，然后加入dipea(0.028ml，0.16mmol)。在室温搅拌反应混合物48小时，然后用水稀释。过滤收集沉淀的白色固体，然后通过制备型碱性反相hplc纯化和冻干，提供标题化合物(100mg，33％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.74(br s，1h)，9.09(d，j 9.3hz，1h)，8.75(t，j 6.3hz，1h)，8.13(s，1h)，7.33(d，j 8.9hz，1h)，7.16(dd，j 8.4，6.4hz，1h)，5.97(t，j 4.5hz，1h)，5.53(h，j 6.6hz，1h)，5.17(t，j 8.5hz，1h)，4.20(dd，j 8.2，6.4hz，1h)，3.86(m，2h)，2.62(ddt，j 15.1，11.0，5.2hz，1h)，2.23(ddd，j 20.5，13.4，6.8hz，2h)，2.12-1.64(m，4h)，1.54-1.20(m，10h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 624，rt 2.25分钟。
[1217]
实施例81
[1218][1219]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-3,3-二氟-1-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1-氟环丙烷甲酰胺
[1220]
将hatu(22.9mg，0.0584mmol)加至中间体146(25.8mg，0.05mmol)和1-氟环丙烷羧酸(6.1mg，0.06mmol)的dmf(0.27ml)溶液，然后加入dipea(0.028ml，0.16mmol)。在室温搅拌反应混合物5小时，然后通过制备型碱性反相hplc纯化和冻干，提供标题化合物(在nmr谱
中观察为0.8:0.2比率的两种"互变异构体")(10.6mg，35％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)12.96(s，0.2h)，12.65(s，0.8h)，8.86-8.70(m，1.8h)，8.66(s，0.2h)，7.45-7.36(m，0.2h)，7.30(d，j 8.4hz，0.8h)，7.16(t，j 7.4hz，1h)，5.97(tt，j 56.4，4.4hz，1h)，5.04(t，j 8.6hz，1h)，4.24-4.15(m，1h)，3.98-3.76(m，2h)，2.73-2.54(m，1h)，2.31-2.12(m，2h)，2.12-1.89(m，3h)，1.89-1.66(m，2h)，1.49-1.10(m，7h)。lcms(方法8)：[m h]
m/z 573，rt 1.80分钟。
[1221]
实施例82
[1222][1223]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1-氟环丙烷甲酰胺
[1224]
在室温在n2下向小瓶引入中间体119(100mg，0.18mmol)，1-氟-环丙烷-1-羧酸(23mg，0.22mmol)，dipea(0.06ml，0.36mmol)和dmf(2ml)，随后hatu(83mg，0.22mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后用etoac(8ml)稀释和用水(2ml)和盐水(2ml)依次洗涤。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤和减压浓缩。粗制残余物通过hplc纯化，提供标题化合物(81mg，74％)，是白色固体。δh(500mhz，dmso-d6)13.13-12.52(m，1h)，8.84-8.70(m，1h)，8.63(q，j 6.2hz，1h)，7.44-7.25(m，1h)，7.25-7.16(m，1h)，5.04(t，j 8.6hz，1h)，4.36-4.27(m，1h)，3.55-3.45(m，2h)，3.16-3.06(m，1h)，2.68-2.56(m，1h)，2.29-2.17(m，1h)，2.10-2.01(m，1h)，2.01-1.89(m，2h)，1.87-1.65(m，2h)，1.51-1.38(m，4h)，1.38-1.11(m，6h)。lcms(方法4)：[m h]
587.2，rt 3.29分钟。
[1225]
实施例83&84
[1226][1227]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1-氟环丙烷甲酰胺
[1228]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3,3-三氟-丙基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-1-氟环丙烷甲酰胺
[1229]
对实施例82(74mg)进行手性纯化(方法39)，提供标题化合物(峰1，27mg，36％；和
峰2，26mg，36％)，是白色固体。
[1230]
峰1(人为指定r)：nmr和lcms保留时间等于对实施例82描述的那些。手性lc(方法40)：rt 6.42分钟，100％。
[1231]
峰2(人为指定s)：nmr和lcms保留时间等于对实施例82描述的那些。手性lc(方法40)：rt 8.67分钟，100％。
[1232]
实施例85
[1233][1234]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3-二氟丁基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1235]
在室温在n2下向小瓶引入中间体148(106mg，0.19mmol)，2-异丙基-1,2,4-三唑-3-羧酸锂(38mg，0.23mmol)，dipea(68μl，0.39mmol)和dmf(2ml)，随后hatu(89mg，0.23mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后用etoac(6ml)稀释和用水(2ml)和盐水(2ml)依次洗涤。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，提供标题化合物(69mg，55％)，是白色固体。δh(400mhz，dmso-d6)13.14-12.46(m，1h)，9.17-8.90(m，1h)，8.62-8.43(m，1h)，8.12(s，1h)，7.52-7.03(m，2h)，5.65-5.42(m，1h)，5.17(t，j 8.6hz，1h)，4.34-4.17(m，1h)，3.55-3.41(m，2h)，2.98-2.75(m，1h)，2.30-2.11(m，2h)，2.11-1.87(m，3h)，1.87-1.67(m，2h)，1.66-1.47(m，4h)，1.47-1.35(m，9h)，1.35-1.20(m，2h)。lcms(方法4)：[m h]
634.3，rt 3.39分钟。
[1236]
实施例86&87
[1237][1238]
n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1r)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3-二氟-丁基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺n-[(s)-(4,4-二氟环己基){5-[(1s)-1-(2,2-二氟丙基氨基甲酰基)-3,3-二氟-丁基]-4-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
[1239]
对实施例85(64mg)进行手性纯化(方法33)，提供标题化合物(峰1，20mg，31％；和峰2，23mg，36％)，是白色固体。
[1240]
峰1(人为指定r)：nmr和lcms保留时间等于对实施例85描述的那些。手性lc(方法
41)：rt 3.52分钟，100％d.e.
[1241]
峰2(人为指定s)：nmr和lcms保留时间等于对实施例85描述的那些。手性lc(方法41)：rt 6.78分钟，100％d.e。
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