医用活性物质的制作方法

技术特征：
1.一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的通式(i)的胺(am)其中，在式(i)中，r1为h、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基或(c
5-c
10
)杂芳基，优选为h或(c
1-10
)烷基，更优选为h；r2为h、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基或(c
5-c
10
)杂芳基，优选为h或(c
1-10
)烷基，更优选为h；r3为-(ch2)
n
nr8r9；n为1至5，优选为1至3，更优选为1至2，r8为(c
1-10
)烷基，优选为(c
1-2
)烷基，r9为(c
1-10
)烷基，优选为(c
1-2
)烷基；r4为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或卤素；r5为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o-(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或卤素；r6为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或-o(c
1-10
)烷基；r7为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选h或-o-(c
1-10
)烷基；其中所述式(i)的胺也可任选以盐的形式使用。2.一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的碳酸加合物(ka)，包含通式(ii)、(iii)和/或(iv)的至少一种结构单元
其中，在式(ii)、(iii)和(iv)中
r1为h、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基或(c
5-c
10
)杂芳基，优选为h或(c
1-10
)烷基，更优选为h；r2为h、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基或(c
5-c
10
)杂芳基，优选为h或(c
1-10
)烷基，更优选为h；r3为-(ch2)
n
nr8r9；n为1至5，优选为1至3，更优选为1至2，r8为(c
1-10
)烷基，优选为(c
1-2
)烷基，r9为(c
1-10
)烷基，优选为(c
1-2
)烷基；r4为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或卤素；r5为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o-(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或卤素；r6为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或-o(c
1-10
)烷基；r7为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或-o(c
1-10
)烷基；x是0.5至30；(s)是盐。3.一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的碳酸加合物(ka)，其包含碳酸、至少一种通式(i)的胺(am)和至少一种盐(s)，其中，在式(i)中r1为h、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基或(c
5-c
10
)杂芳基，优选为h或(c
1-10
)烷基，更优选为h；r2为h、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基或(c
5-c
10
)杂芳基，优选为h或(c
1-10
)烷基，更优选为h；r3为-(ch2)
n
nr8r9；n为1至5，优选为1至3，更优选为1至2，r8为(c
1-10
)烷基，优选为(c
1-2
)烷基，r9为(c
1-10
)烷基，优选为(c
1-2
)烷基；
r4为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或卤素；r5为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o-(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或卤素；r6为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或-o(c
1-10
)烷基；r7为h、卤素、(c
1-10
)烷基、(c
2-10
)烯基、(c
5-c
14
)芳基、(c
5-c
10
)杂芳基或-o(c
1-10
)烷基，优选为h、卤素、(c
1-10
)烷基或-o(c
1-10
)烷基，更优选为h或-o(c
1-10
)烷基；其中所述至少一种式(i)的胺也可任选地以盐的形式使用；可通过包括以下步骤的方法制备：a)提供包含至少一种溶剂和溶解在所述至少一种溶剂中的co2的溶液(a)，任选地b)将除所述胺(am)以外的碱(ba)溶解在所述溶液(a)中，以获得溶液(a1)，c)将所述至少一种胺(am)溶解在所述溶液(a)或(a1)中，以获得溶液(b)，d)冷冻步骤c)完成后得到的溶液，e)将步骤(d)中冷冻的溶液在-100至0℃下储存不超过4天。4.一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的药物组合物(pz)，其包括根据权利要求1所述的胺(am)或根据权利要求2或3之一所述的碳酸加合物。5.根据权利要求1所述供使用的胺、根据权利要求2或3之一所述供使用的碳酸加合物(ka)和根据权利要求4所述供使用的药物组合物(pz)，其中i)通式(i)和通式(ii)、(iii)和(iv)中的所述胺选自4-氨基苯甲酸-2-(n，n-二乙基氨基)乙酯(普鲁卡因)、4-氨基苯甲酸乙酯(苯唑卡因)、4-氨基-2-氯苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯(氯普鲁卡因)、4-氨基-3-丁氧基苯甲酸-2-二乙基氨基乙酯(奥布卡因)、(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(丁基氨基)苯甲酸酯(丁卡因)，优选4-氨基苯甲酸-2-(n，n-二乙基氨基)乙酯(普鲁卡因)和/或ii)所述盐(s)由至少一种选自na

、k

、li

、mg
2
、zn
2
、fe
2
、fe
3
和mn
2
，优选na

的阳离子；以及至少一种选自cl-、br-、j-、f-、so
42-、so
32-、hso
4-、hso
3-、hco
3-、co
32-、po
43-、hpo
42-、h2po
4-、sio
44-、alo
2-、sio
3-和/或[alo2)
12
(sio2)2]
2-、优选cl-和br-、特别优选cl-的阴离子组成的盐。6.根据权利要求3和5所述供使用的碳酸加合物(ka)，其中步骤a)包括以下子步骤中的至少一个：a1)将所述溶剂，优选水，冷却至3至8℃，优选5℃和/或a2)将co2引入所述溶剂中，优选高达3至10g/l的饱和浓度，更优选高达4.5至7.5g/l的饱和浓度，优选在用co2饱和之后，所述溶液的ph≤3.0至6.0，甚至更优选≤4.3至4.8和/或a3)将所述溶液(a)在1至10℃下储存，优选至少30分钟，更优选至少50分钟，甚至更优选至少60分钟；至多5天(120小时)；优选地，所述储存在3至8℃下进行，优选至少30分钟，更优选至少50分钟，甚至更优选至少60分钟；至多5天(120小时)；优选地，步骤a)包括所有子步骤a1)、a2)和a3)，优选地，所述子步骤a1)、a2)和a3)以先a2)后a1)，和先a3)后a2)的顺序进行。7.根据权利要求3、5和6中任一项所述供使用的碳酸加合物(ka)，其中
i)步骤b)中的碱(ba)是碳酸氢盐或碳酸盐，更优选碳酸氢盐，甚至更优选碳酸氢钠和/或ii)步骤d)的溶液中co2的含量至少6g/l，优选至少10g/l，更优选至少12g/l，甚至更优选至少14g/l以及非常特别优选至少15g/l，和所述胺(am)也可以盐的形式使用。8.根据权利要求3和5至7中任一项所述供使用的碳酸加合物(ka)，其中步骤c)包括以下子步骤中的至少一个：c1)将所述至少一种胺(am)溶解在溶液(a)或(a1)中，以得到溶液(b)和/或c2)将溶液(a)加入溶液(b)中，以得到溶液(b1)和/或c3)以co2富集溶液(b)或(b1)和/或c4)将所述溶液(b)或(b1)在1至10℃，优选3至8℃下储存至少1小时，优选24至120小时，甚至更优选24至72小时，和/或c5)以co2富集所述溶液(b)或(b1)至浓度至少6g/l，优选至少10g/l，更优选至少12g/l，甚至更优选至少14g/l，非常特别优选至少15g/l；其中任选地i)所述胺(am)在溶液(b)中或在进行子步骤c2)时在溶液(b1)中的浓度为0.01至0.25g/ml，优选0.03至0.20g/ml，更优选0.08至0.15g/ml和/或ii)在进行步骤c5)之后，所述溶液(b)或(b1)的ph≤7.0和/或iii)当进行步骤b)时，在溶液(b)中所述胺(am)与所述碱(ba)的比例为2至5，更优选3至4，甚至更优选3.23至3.26[g/g]和/或iv)在步骤c1)中，所述至少一种胺(am)包括酸加成盐，优选氢卤化物、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、氢甲磺酸盐、氢甲苯磺酸盐、氢乙酸盐、氢甲酸盐、氢丙酸盐、氢丙二酸盐、氢琥珀酸盐、氢富马酸盐、氢草酸盐、氢酒石酸盐、氢柠檬酸盐、氢马来酸盐，更优选为盐酸盐或氢溴酸盐；优选地，步骤c)包括所有子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)；优选地，所述子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)以先c2)后c1)、先c3)后c2)、先c4)后c3)、先c5)后c4)的顺序进行。9.根据权利要求3和5至8中任一项所述供使用的碳酸加合物(ka)，其中在步骤d)中：i)将所述溶液(b)或(b1)在-100℃至-20℃，优选-90℃至-30℃，甚至更优选-80℃至-40℃，非常特别优选-70℃至-50℃下冷冻和/或ii)将所述溶液(b)或(b1)在0.3至60分钟内，优选1至30分钟内，更优选1.1至10分钟内，甚至更优选1.5至5分钟内冷冻和/或iii)在所述冷冻过程中，将所述溶液(b)或(b1)所在的容器，优选在冷却介质中，以10至1000rpm，优选50至600rpm，更优选100至400rpm，甚至更优选200至300rpm旋转和/或iv)将所述溶液(b)或(b1)以10至100k/min，优选20至80k/min，更优选30至70k/min和特别优选40至60k/min的冷却速率冷冻。10.根据权利要求3和5至8中任一项所述供使用的碳酸加合物(ka)，其中在步骤e)中：i)将所述冷冻的溶液(b)或(b1)储存1.5至4天，优选2.5至4天和/或ii)将所述冷冻的溶液(b)或(b1)优选储存在-50至0℃，更优选储存在30至-5℃，甚至更优选储存在-25至-10℃，特别优选储存在-20至-15℃。
11.根据权利要求3和5至10中任一项所述供使用的碳酸加合物(ka)，其中所述方法包括在步骤e)之后进行的另外的步骤f)，f)干燥步骤e)中储存的所述溶液，以获得干燥的碳酸加合物(ka)，其中在步骤f)中，任选地i)将水从所述溶液(b)或(b1)中除去，以使得相对于干燥产品(c)的总重量，残留含量＜0.8wt％，优选＜0.1wt％，和/或ii)从所述溶液(b)或(b1)中除去未结合在所述碳酸加合物(ka)中的co2，直至相对于干燥产品(c)的总重量，残余含量＜0.8重量％，优选＜0.1重量％和/或(iii)通过冷冻干燥进行干燥；和/或iv)在干燥过程中，压力为0.01至30毫巴，优选0.02至20毫巴，更优选0.03至10毫巴，甚至更优选0.03至0.5毫巴，非常特别优选0.05至0.1毫巴，并且优选在整个干燥过程中保持和/或v)从排空开始的10小时内，优选7小时内，更优选5小时内，特别优选4小时内达到iv)干燥过程中的压力和/或vi)在步骤f)的整个干燥过程中的温度为0至20℃，优选4至18℃，更优选8至16℃和/或vii)总干燥时间为10至60小时，优选30至55小时，更优选41至52小时。12.根据权利要求1所述的胺(am)，以及根据权利要求2、3和5至11中任一项所述供使用的碳酸加合物(ka)和根据权利要求4所述供使用的药物组合物(pz)，其中所述非典型肺炎是细菌性或病毒性非典型肺炎，或由真菌引起的非典型肺炎，优选病毒性非典型肺炎。13.根据权利要求12所述的胺，以及根据权利要求12所述供使用的碳酸加合物(ka)和根据权利要求12所述供使用的药物组合物，其中所述非典型肺炎是细菌性非典型肺炎，优选由选自支原体、军团菌和衣原体的细菌引起，或病毒性非典型肺炎，优选由选自冠状病毒、流感病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒的病毒引起，甚至更优选由冠状病毒，特别是sars cov-2或iii)由真菌引起的非典型肺炎，优选由选自曲霉属、肺孢子虫属和假丝酵母属的真菌引起。14.根据权利要求1所述的胺(am)，和根据权利要求2、3和5至11中任一项所述的供使用的碳酸加合物(ka)，和根据权利要求4所述的供使用的药物组合物(pz)，其中(i)病毒性疾病的治疗涉及由rna病毒，优选冠状病毒、流感病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒，甚至更优选流感病毒和冠状病毒，特别优选冠状病毒，非常特别优选sars cov-2引起的疾病和/或(ii)在病毒性疾病的治疗中，治疗不需要强化医学治疗的患者。15.根据权利要求1所述的胺(am)，以及根据权利要求2、3和5至14中任一项所述的供使用的碳酸加合物(ka)和根据权利要求4和12至14所述的供使用的药物组合物(pz)，其中所述给药方式为口服、口腔、肠胃外、鼻腔、吸入或皮肤给药。

技术总结
本发明涉及一种用于治疗非典型肺炎和病毒性疾病的通式(I)的胺(AM)；碳酸加合物(KA)和药物组合物(PZ)。和药物组合物(PZ)。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：炎症药物有限责任公司
技术研发日：2021.04.02
技术公布日：2023/2/3