GLP1R激动剂NMDAR拮抗剂缀合物

技术特征：
1.一种包含在胰高血糖素样肽1(glp-1)受体处显示天然glp-1的至少0.1％活性的肽和n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)拮抗剂的缀合分子，该肽直接或通过化学接头共价键合到该nmdar拮抗剂上。2.根据权利要求1所述的缀合分子，其中处于其游离形式的该nmdar拮抗剂与nmda受体的解离常数k
d
在约0.5nm至1000nm的范围内。3.根据权利要求1或2所述的缀合分子，其中该肽属于胰高血糖素超家族。4.根据前述权利要求中任一项所述的缀合分子，其中该肽与seq id no：1具有至少80％的氨基酸序列同一性。5.根据前述权利要求中任一项所述的缀合分子，其中该肽由至少10个氨基酸并且不超过60个氨基酸组成。6.根据前述权利要求中任一项所述的缀合分子，其中该nmdar拮抗剂在该肽的c末端区处共价键合。7.根据前述权利要求中任一项所述的缀合分子，其中该nmdar拮抗剂通过可裂解化学接头共价键合到该肽上，该可裂解化学接头选自酸可裂解接头、酶可裂解接头、肽可裂解接头和包含二硫化物基团的接头。8.根据权利要求7所述的缀合分子，其中该化学接头具有式r
1-r
3-s-s-r
4-r
5-o-co-r2，其中r1是该肽，r2是该nmdar拮抗剂，r3是任选的且当存在时选自c(ch3)2、ch
2-ch2或ch2，其键合到该肽的侧链或该肽的主链的碳原子，r4是(ch2)
n
或c6h4，r5是任选的且当存在时选自c(ch3)2、ch
2-ch2或ch2，并且n是1、2、3或4。9.根据前述权利要求中任一项所述的缀合分子，其中该nmdar拮抗剂是mk801、奈拉美生或美金刚。10.根据前述权利要求中任一项所述的缀合分子，其用于在疗法中使用。11.根据权利要求1至10中任一项所述的缀合分子，其用于在治疗肥胖症、暴食症、胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病中使用。12.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至10中任一项所述的缀合分子或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。13.一种降低哺乳动物体重的方法，该方法包括向该哺乳动物施用根据权利要求1-10中任一项所述的缀合分子或根据权利要求12所述的药物组合物。14.一种对哺乳动物进行的用于降低体重的非治疗性处理，该非治疗性处理包括向所述哺乳动物口服施用根据权利要求1-10中任一项所述的缀合分子。15.根据权利要求14所述的对哺乳动物进行的用于降低体重的非治疗性处理，其中该哺乳动物具有非致病性体重指数(bmi)。

技术总结
本发明涉及一种包含在胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体处显示天然GLP-1的至少0.1％活性的肽和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂的缀合分子，该肽直接或通过化学接头共价键合到该NMDAR拮抗剂上，该缀合分子用于在疗法中使用；一种包含该缀合分子的药物组合物；一种包括向哺乳动物施用该缀合分子而降低该哺乳动物的体重的方法；以及一种包括向哺乳动物口服施用该缀合分子而降低该哺乳动物的体重的非治疗性方法。非治疗性方法。


技术研发人员：克里斯托弗
受保护的技术使用者：哥本哈根大学
技术研发日：2021.06.03
技术公布日：2023/2/3