一种自膨式药物洗脱支架系统及其制备方法

1.本发明涉及支架技术领域，具体涉及一种自膨式药物洗脱支架系统及其制备方法。


背景技术：

2.药物洗脱支架(des)是利用裸合金支架平台携带(载)抗血管内膜增生的药物，在血管局部洗脱释放，有效抑制支架内膜增生，以预防支架内再狭窄的支架。药物洗脱支架的有效应用可极大减少再狭窄和再次介入手术的发生率。药物洗脱支架包括以不锈钢或钴-铬制成的裸支架，这些支架被带有抗增生作用的药物载体所覆盖，其药物载体包括永久或可降解的聚合物，所载药物包括利莫司类和紫杉醇等抗血管内膜增生的药物。
3.常规裸合金支架与组织之间的生物相容性较低，为了提高生物相容性，通常在裸合金支架的表面包裹一层生物相容性良好的聚合物涂层，并在聚合物涂层上设置载药涂层。
4.现有技术中的球扩式药物洗脱支架通过迂曲颅内血管较困难，支架释放后支撑贴壁性能也不适用于颅内迂曲血管，且通常需要将载药涂层中的药物完全释放后才能实现内皮细胞的爬覆，导致血管的内皮修复缓慢。


技术实现要素：

5.因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的药物洗脱支架使用后血管的内皮修复缓慢且不适于颅内迂曲血管应用的缺陷，从而提供解决上述问题的一种自膨式药物洗脱支架系统及其制备方法。
6.一种自膨式药物洗脱支架系统，包括：
7.支架本体；
8.药物层，设置在支架本体的表面，且支架本体上内表面的药物层厚度为外表面的药物层厚度的30-50％，使支架本体上内表面的药物层在1-14天内完成释放，支架本体上外表面的药物层在14-28天内完成释放。
9.所述支架本体包括自膨式合金支架以及包裹在自膨式合金支架表面上的底部涂层；所述自膨式合金支架的材质优选为镍钛基形状记忆合金，该基材作为颅内药物支架的金属平台，有更优异的柔顺性、贴壁性能，更利于输送至颅内迂曲血管位置。
10.所述底部涂层中含有聚合物，所述聚合物中的单体是取自甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸十二烷基酯中的至少一种。
11.所述药物层中含有可降解的药物载体和抑制平滑肌细胞过度增殖的药物。
12.所述药物载体选自聚羟基乙酸、聚酯酰胺、聚乙交酯、聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙二醇中的至少一种。
13.所述药物选自天然药物、化学合成药物、生物技术药物中的至少一种；优选的，所述药物为抗血栓抗凝血抗肿瘤的药物；更优选的，所述药物为西罗莫司、紫杉醇、四甲基吡
嗪、大黄素、依维莫司中的至少一种。
14.一种自膨式药物洗脱支架系统的制备方法，包括：
15.获得支架本体，获取药物层溶液；
16.在遮挡支架本体内表面的情况下，将药物层溶液涂覆在支架本体的内表面及外表面。
17.所述支架本体的获取方法为：获取底部涂层溶液，获取清洗后的自膨式合金支架；将底部涂层溶液涂覆在自膨式合金支架上，经过干燥后获得由底部涂层和自膨式合金支架组成的支架本体；
18.所述自膨式合金支架的清洗方式为超声、鼓泡、震荡、涡旋中的至少一种；所述自膨式合金支架的清洗溶剂为无水乙醇、异丙醇、灭菌注射用水中的至少一种。
19.所述底部涂层溶液中还包括有电解质；
20.所述底部涂层的形成过程为：采用含氟试剂对自膨式合金支架进行处理得到氟化自膨式合金支架，将氟化自膨式合金支架放置到含有电解质的底部涂层溶液中进行电子接枝，最后进行清洗、平滑、干燥获得带有底部涂层的自膨式合金支架；
21.所述含氟试剂对自膨式合金支架进行处理的处理方式为超声、鼓泡、震荡、涡旋中的至少一种；所述含氟试剂为氢氟酸、氟化氢铵、氟化铵中的至少一种；
22.所述电子接枝为化学或者电化学的接枝方式；
23.所述底部涂层溶液在进行电子接枝过程中对底部涂层溶液进行处理以保证底部涂层溶液均匀，所述处理的方式为搅拌或者鼓泡搅拌，所述鼓泡搅拌中所采用的气体为惰性气体，优选为氩气、氮气、氦气、氖气中的至少一种；
24.所述清洗所用的试剂为二甲基类溶剂或灭菌注射用水；所述平滑为采用丙酮、丁酮、二甲基亚砜、二甲基酰胺中的一种或者多种进行处理；所述干燥为真空干燥或氮气干燥；优选的，真空干燥的温度为40-50℃，干燥时间为40-80min；氮气干燥的流量为0.2-2.0l/min，时间为120-200min。
25.所述支架本体的内表面采用直径小于支架本体内径的粗工装进行遮挡，所述粗工装与支架本体之间采用定位件进行固定并使粗工装与支架本体之间形成间隙；
26.所述粗工装为金属管材、硅胶棒、高分子棒材中的任意一种；粗工装的表面光滑、耐腐蚀、无异物；优选的，粗工装的直径为支架本体的内径的30-80％；
27.药物层溶液的获取过程为：将药物层的原料溶解到有机溶剂中即可；所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、三氯乙烷、二氯乙烷、丙酮、丁酮、正己烷、四氢呋喃中的至少一种；
28.所述药物层溶液涂覆后在惰性气氛下进行保存，最后干燥获得药物层；所述惰性气氛为氦气、氖气或氩气，保存时间为10-20h，例如11小时、12小时、15小时、18小时或19小时；所述干燥的温度为40-65℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃；干燥时间为40-80h，例如42h、45h、48h、50h、55h、60h、70h或80h。
29.本发明技术方案，具有如下优点：
30.1.本发明提供的一种自膨式药物洗脱支架系统，包括支架本体、药物层；本发明中当支架本体内表面的药物层厚度为支架本体外表面的药物层厚度的50％以上时，达不到使支架本体内表面的药物层在14天内释放完全，继而无法达到明显加快血管的内皮修复速率
的效果；当支架本体内表面的药物层厚度为支架本体外表面的药物层厚度的30％以下时，内表面的药物层在支架安装过程中容易出现开裂、脱落，进而影响药物层整体与支架本体之间牢固程度，导致出现无法实现药物层本身功效的可能；
31.因此，本发明将支架本体上内表面的药物层厚度设置为支架本体外表面的药物层厚度的30-50％，通过该设置，使支架本体上内表面的药物层在1-14天内完成释放，支架本体上外表面的药物层在14-28天内完成释放；进而可以使支架本体内表面的药物层抑制白细胞聚合和平滑肌细胞的作用主要发生在1-14天内，之后14-28天抑制平滑肌细胞增生主要依靠外表面的药物层的作用，新生的内皮细胞生成后就可以更好的附着在没有药物抑制作用的支架本体的内表面，加速支架植入后血管内皮的愈合，加快血管的内皮修复速率；
32.同时，本发明提供的是自膨式药物洗脱支架系统，相比球扩式药物洗脱支架而言，能更适用于颅内迂曲血管；具体的，本发明的自膨式药物洗脱支架系统中支架本体所采用的金属基材更柔顺，更适用于颅内迂曲血管。
33.2.本发明提供的支架本体包括自膨式合金支架以及包裹在自膨式合金支架表面上的底部涂层，该底部涂层不仅仅具有提高支架本体生物相容性的作用，并且基于该底部涂层的设置，还能使药物层更加牢固的结合在自膨式合金支架表面上，因此可以避免制备过程中导致的药物层的脱落，在满足药物自身功效的情况下进一步有效达到促进内皮细胞爬覆愈合的功能；
34.具体的，常规自膨式药物洗脱支架的制备过程为：在展开状态的自膨式裸金属支架上先涂敷药物后，再将其压缩放置，由于自膨式药物支架在制备过程中存在压缩的步骤，容易导致展开状态下涂敷的药物出现脱落、开裂的问题，尤其是在自膨式支架本体内表面的药物层厚度为内表面厚度的30-50％情况下，由于内外层之间厚度的差异，在压缩过程中更容易出现药物层的开裂、脱落，导致最终自膨式药物洗脱支架使用时无法达到相应药物的效果，即无法使内表面的药物层在1-14天内完成释放，外表面的药物层在14-28天内完成释放；本发明中的支架本体采用在自膨式合金支架上包裹底部涂层的方式，增加外层药物层与自膨式合金支架之间的牢固黏附效果，进而能实现加速支架植入后血管内皮的愈合，加快血管的内皮修复速率的目的。
35.3.本发明提供的制备方法，分别对支架本体上内表层和外表层的药物层进行涂覆，因此可以分别制备成内外表层厚度差异明显的药物层；有效提前结束内表层对新生的内皮细胞的抑制，保证达到加快血管的内皮修复速率的效果。
36.4.本发明提供的制备方法中，底部涂层采用电子接枝的方式包裹在自膨式合金支架上，更能有效的与自膨式合金支架结合，该方式可以形成更加平整的底部涂层，因此，更加便于内外侧厚薄不同的药物层的附着，提高药物层与自膨式合金支架之间的结合牢固程度，实现在药物层释放后，能更加便于内皮细胞的爬覆，进一步提高愈合速度。
附图说明
37.为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
38.图1为本发明的一种药物洗脱支架系统的结构示意图；
39.图2为本发明图1中a位置处的截面结构示意图；
40.图3为本发明实施例1中支架本体与自膨式合金支架植入后的内皮细胞的检测结果图；
41.图4为本发明实验例2中拉布拉多犬的基底动脉(ba)血管壁药物浓度结果图；
42.图5为本发明实验例2中支架上药物释放百分比结果图；
43.图6为本发明实验例2中90d时植入自膨式合金支架的ba血管的sem图；
44.图7为本发明实验例2中90d时植入实施例1中药物洗脱支架系统的ba血管的sem图；
45.图8为本发明实验例2中90d时植入对比例1中药物洗脱支架系统的ba血管的sem图；
46.图9为本发明实验例2中90d时植入自膨式合金支架的h&e染色病理分析图片，其中，a为血管的全部截面图，b为a中部分的放大图；
47.图10为本发明实验例2中90d时植入实施例1中药物洗脱支架系统的h&e染色病理分析图片，其中，a为血管的全部截面图，b为a中部分的放大图；
48.图11为本发明实验例2中90d时植入实施例1中药物洗脱支架系统的h&e染色病理分析图片，其中，a为血管的全部截面图，b为a中部分的放大图。
49.其中，1-金属支架，2-底部涂层，31-内表面的药物层，32-外表面的药物层。
具体实施方式
50.下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
51.在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
52.在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
53.此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
54.实施例1
55.一种药物洗脱支架系统，其制备过程为：
56.1)支架本体制备
57.清洗：
58.将自膨式合金支架置于装有清洗溶剂的清洗罐中，通过气体鼓泡的方式对支架进行清洗，清洗时间为40min，清洗流量为30l/min；
59.表面处理：
60.使用灭菌注射用水作为溶剂溶解氟化铵和氟化氢铵，搅拌40min形成含氟试剂；含氟试剂中，氟化铵浓度为10m，氟化氢铵浓度为2m。
61.将清洗后的自膨式合金支架置于上述含氟试剂中，震荡处理，处理时间为60min，完成后对自膨式合金支架进行清洗和干燥得到自膨式氟化合金支架；
62.底部涂层制备：
63.将甲基丙烯酸正丁酯作为溶质溶解在二甲基甲酰胺试剂中，加入硝酸钠作为电解质，提升溶液导电能力，搅拌60min形成底部涂层溶液。所述底部涂层溶液中甲基丙烯酸正丁酯的体积百分数为15％，所述二甲基甲酰胺的体积百分数为85％；所述硝酸钠的浓度为5*10-2
m。
64.将自膨式氟化合金支架置入装有上述底部涂层溶液的反应容器中进行电子接枝，具体的，通过向溶液中施加电流、电压扫描完成支架基底涂层的聚合，在聚合过程中采用鼓泡搅拌的方式保证底部涂层溶液的均匀，鼓泡搅拌采用的气体为氮气。电化学条件包括：电压：25v；反应时间：100分钟；氮气压力：1.5个大气压。
65.将反应后支架先采用灭菌注射用水进行清洗，然后采用丙酮进行平滑处理，最后在真空箱内干燥获得由底部涂层和自膨式合金支架组成的支架本体。干燥温度为40℃，干燥时间为80min。
66.2)支架本体上药物层制备
67.将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga，50/50)溶解在氯仿溶液中，加入西罗莫司，常温条件下搅拌150分钟溶解，制得药物层溶液。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物为药物层溶液的0.02wt％，所述西罗莫司为药物层溶液的0.05wt％,氯仿溶液的浓度为0.93wt％。
68.将上述药物层溶液添加在喷涂设备内，将步骤1)中制得的支架本体固定在旋转的硅胶棒上，硅胶棒两端或内部设计支架定位件，支架本体与硅胶棒表面不接触，用于解决支架本体粘连的问题，便于实现支架本体和硅胶棒保持相对固定的方式进行喷涂。通过喷涂设备上的喷嘴来回移动，将药物层溶液均匀的喷到支架本体的外表面，此时由于硅胶棒的遮挡，同时可实现支架本体内表面更少涂层的涂覆效果，通过调整硅胶棒的直径大小实现内表面涂覆厚度的调整。要达到内表面厚度为外表面厚度的30-50％，实际操作中可以选择直径为支架本体内径30-80％的粗工装，本实施例中的粗工装硅胶棒的直径为支架本体内径的80％，确保支架本体表面上药物层的完整性，同时，保证内表面的药物层厚度达到外表面的药物层厚度的30％，进而保证药物层的效用，药物层完成后的具体结构如图1和图2所示。
69.实施例2
70.一种药物洗脱支架系统，其制备过程为：
71.1)支架本体制备
72.清洗：
73.将自膨式合金支架置于装有清洗溶剂的清洗罐中，通过气体鼓泡的方式对支架进行清洗，清洗时间为15min，清洗流量为40l/min；
74.表面处理：
75.使用灭菌注射用水作为溶剂溶解氟化铵和氟化氢铵，搅拌15min形成含氟试剂；含
氟试剂中，氟化铵浓度为8m，氟化氢铵浓度为3m。
76.将清洗后的自膨式合金支架置于上述含氟试剂中，震荡处理，处理时间为40min，完成后对自膨式合金支架进行清洗和干燥得到自膨式氟化合金支架；
77.底部涂层制备：
78.将甲基丙烯酸正丁酯作为溶质溶解在二甲基甲酰胺试剂中，加入硝酸钠作为电解质，提升溶液导电能力，搅拌40min形成底部涂层溶液。所述底部涂层溶液中甲基丙烯酸正丁酯的体积百分数为10％，所述二甲基甲酰胺的体积百分数为90％；所述硝酸钠的浓度为4.5*10-2
m。
79.将自膨式氟化合金支架置入装有上述底部涂层溶液的反应容器中进行电子接枝，具体的，通过向溶液中施加电流、电压扫描完成支架基底涂层的聚合，在聚合过程中采用鼓泡搅拌的方式保证底部涂层溶液的均匀，鼓泡搅拌采用的气体为氮气。电化学条件包括：电压：20v；反应时间：120分钟；氮气压力：1个大气压。
80.将反应后支架先采用灭菌注射用水进行清洗，然后采用丙酮进行平滑处理，最后在真空箱内干燥获得由底部涂层和自膨式合金支架组成的支架本体。干燥温度为50℃，干燥时间为40min。
81.2)支架本体上药物层制备
82.将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga，50/50)溶解在氯仿溶液中，加入西罗莫司，常温条件下搅拌150分钟溶解，制得药物层溶液。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物为药物层溶液的0.01wt％，所述西罗莫司为药物层溶液的0.1wt％,氯仿溶液的浓度为0.89wt％。
83.将上述药物层溶液添加在喷涂设备内，将步骤1)中制得的支架本体固定在旋转的硅胶棒上，硅胶棒两端或内部设计支架定位件，支架本体与硅胶棒表面不接触，用于解决支架本体粘连的问题，便于实现支架本体和硅胶棒保持相对固定的方式进行喷涂。通过喷涂设备里的喷嘴来回移动，将药物层溶液均匀的喷到支架本体的外表面，此时由于硅胶棒的遮挡，同时可实现支架本体内表面更少涂层的涂覆效果，通过调整硅胶棒的直径大小实现内表面涂覆厚度的调整。本实施例中的粗工装硅胶棒的直径为支架本体内径的50％，确保支架本体表面上药物层的完整性，同时，保证内表面的药物层厚度达到外表面的药物层厚度的40％，进而保证药物层的效用。
84.实施例3
85.一种药物洗脱支架系统，其制备过程为：
86.1)支架本体制备
87.清洗：
88.将自膨式合金支架置于装有清洗溶剂的清洗罐中，通过气体鼓泡的方式对支架进行清洗，清洗时间为60min，清洗流量为10l/min；
89.表面处理：
90.使用灭菌注射用水作为溶剂溶解氟化铵和氟化氢铵，搅拌60min形成含氟试剂；含氟试剂中，氟化铵浓度为12m，氟化氢铵浓度为1m。
91.将清洗后的自膨式合金支架置于上述含氟试剂中，震荡处理，处理时间为80min，完成后对自膨式合金支架进行清洗和干燥得到自膨式氟化合金支架；
92.底部涂层制备：
93.将甲基丙烯酸正丁酯作为溶质溶解在二甲基甲酰胺试剂中，加入硝酸钠作为电解质，提升溶液导电能力，搅拌80min形成底部涂层溶液。所述底部涂层溶液中甲基丙烯酸正丁酯的体积百分数为25％，所述二甲基甲酰胺的体积百分数为75％；所述硝酸钠的浓度为5.5*10-2
m。
94.将自膨式氟化合金支架置入装有上述底部涂层溶液的反应容器中进行电子接枝，具体的，通过向溶液中施加电流、电压扫描完成支架基底涂层的聚合，在聚合过程中采用鼓泡搅拌的方式保证底部涂层溶液的均匀，鼓泡搅拌采用的气体为氮气。电化学条件包括：电压：30v；反应时间：80分钟；氮气压力：2个大气压。
95.将反应后支架先采用灭菌注射用水进行清洗，然后采用丙酮进行平滑处理，最后采用氮气干燥获得由底部涂层和自膨式合金支架组成的支架本体。氮气干燥的流量为1.0l/min，时间为160min。
96.2)支架本体上药物层制备
97.将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga，50/50)溶解在氯仿溶液中，加入西罗莫司，常温条件下搅拌150分钟溶解，制得药物层溶液。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物为药物层溶液的0.35wt％，所述西罗莫司为药物层溶液的0.01wt％,氯仿溶液的浓度为0.64wt％。
98.将上述药物层溶液添加在喷涂设备内，将步骤1)中制得的支架本体固定在旋转的硅胶棒上，硅胶棒两端或内部设计支架定位件，支架本体与硅胶棒表面不接触，用于解决支架本体粘连的问题，便于实现支架本体和硅胶棒保持相对固定的方式进行喷涂。通过喷涂设备里的喷嘴来回移动，将药物层溶液均匀的喷到支架本体的外表面，此时由于硅胶棒的遮挡，同时可实现支架本体内表面更少涂层的涂覆效果，通过调整硅胶棒的直径大小实现内表面涂覆厚度的调整。本实施例中的粗工装硅胶棒的直径为支架本体内径的30％，确保支架本体表面上药物层的完整性，同时，保证内表面的药物层厚度达到外表面的药物层厚度的50％，进而保证药物层的效用。
99.对比例1
100.一种药物洗脱支架系统，其制备过程与实施例1的区别在于，制备过程中未采用硅胶棒遮挡，制备得到的支架本体上药物层的内外侧厚度一致，其他与实施例1相同。
101.实验例1
102.将实施例1中制备得到的支架本体与自膨式合金支架共同植入人工动脉血管中进行对比研究，使用荧光染料标记内皮细胞，跟踪两种支架植入后的内皮细胞的动力学，置入时间为5.5h时的内皮细胞的检测结果如图3所示。
103.通过图3和整体检测结果可知，具有底部涂层的支架本体的内皮愈合速度是自膨式合金支架的2.5倍，有效证明底部涂层对内皮愈合速度具有明显提升作用。
104.实验例2
105.在拉布拉多犬(36只)麻醉后进行支架植入体内实验研究，分别采用实施例1的一种药物洗脱支架系统、实施例1中的自膨式合金支架以及对比例1中的一种药物洗脱支架系统进行对比验证；其中，植入实施例1的一种药物洗脱支架系统的拉布拉多犬12只，植入实施例1中的自膨式合金支架的拉布拉多犬12只，植入对比例1中的一种药物洗脱支架系统的拉布拉多犬12只。
106.支架植入体内的过程为：通过导引导管把微导管和微导丝推送到椎动脉内，将支
架匹配微导管输送至植入位置，撤出微导丝；将支架沿微导管推送到拟植入部位，回撤微导管，把支架植入到基底动脉(ba)；最后将导入丝和微导管都撤出血管。
107.组织及支架药物浓度的测定：在不同时间点(1d,3d,7d,14d,21d,28d，60d,90d,180d)将动物进行安乐死，进行组织检测的样品需将支架与血管小心分离，分离后的组织和支架样品冷冻在-80℃下保存，使用lc-ms进行药物浓度分析，获得基底动脉(ba)血管壁药物浓度以及支架上剩余的药物浓度，并通过获得的支架上剩余的药物浓度计算出药物释放百分比，检测结果如图4-5所示；同时，获得支架植入位置处的h&e染色病理分析图片及sem分析图片，如图6-11所示。
108.通过实验结果表明：在植入90d后药物涂层支架实现药物的完全释放无残留；且通过图6-7以及图9-10可知，自膨式合金支架和实施例1的药物洗脱支架系统均实现了内皮完整覆盖，且内皮细胞间结构紧密，表明内皮已实现功能性修复愈合；而通过图8和图11的结果可知，对比例1中的药物洗脱支架系统无法实现内皮完整覆盖，进一步证明采用实施例1药物涂层支架能更好的实现内皮细胞的愈合，提高内皮细胞愈合速度和效果。
109.显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。