在人眼的两个组织层之间的受控注射的制作方法

1.本发明涉及一种用于当在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间）的注射部位处注射流体（也就是说，液体或气体）时对注射流速进行开环和/或闭环控制的控制装置。本发明进一步涉及一种用于在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间）的注射部位处注射流体的装置、一种计算机程序、一种非易失性计算机可读存储介质、一种用于执行眼科手术的布置以及一种用于当在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间）的注射部位处注射流体时对注射流速进行开环和/或闭环控制的方法。人眼的两个组织层在下文也被称为第一层和第二层。


背景技术：

2.在视网膜下注射的情况下，液体借助于插管被引入视网膜的神经层（nr）与视网膜色素上皮（rpe）之间。这利用了这样的事实，即视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间的相互作用是基于相对较弱的分子键，这导致即使视网膜下空间与眼内压之间的压力差很小，视网膜的神经层也会脱落。这导致形成充满液体的泡（所谓的水泡），该水泡可以延伸到整个眼底。
3.视网膜下注射的典型应用是通过注射纤溶酶原激活物和空气来溶解视网膜下出血，以及引入病毒基因载体的基因疗法干预、和干细胞疗法。特别地，这种视网膜下注射的示例在以下出版物中描述：wilhelms, george a.,“a new method of subretinal injection of tissue plasminogen activator and air in patients with submacular hemorrhage [向黄斑下出血患者视网膜下注射组织型纤溶酶原激活物和空气的新方法]”, retina [视网膜]. 2017年8月37 (8), 第1607页至第1611页。
[0004]
视网膜下注射的典型体积在100微升至400微升之间（100
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l
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400
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l）。然而，在如年龄相关性黄斑变性（amd）等某些临床表现的情况下，注射体积也可以被限制为小于100微升的体积。举例来说，这在完整黄斑的“岛”被变性的视网膜色素上皮包围时是必要的。
[0005]
最常用的进入视网膜下空间的方式是经巩膜通过睫状体平坦部（巩膜上围绕睫状体延伸的区域），用直插管刺入玻璃体液和视神经视网膜。理想情况下，视网膜的神经层和视网膜色素上皮在注射期间以平滑的过程分离。在该过程中，重要的是有价值的注射液尽可能完全地转移到所谓的水泡中，并且在插管的针头被移除之后仍保留在那里。然而，使用光学相干断层扫描（oct）对水泡的测量表明，可能会发生显著的体积损失。这意味着水泡的体积小于所施加液体（例如具有病毒基因载体的缓冲液）的体积。这是要避免的，尤其是考虑到要注射的液体的巨大成本。
[0006]
文献us 5 091 037 a描述了一种用于与视网膜固定术相关的眼科疗法的气动注射器，该气动注射器用于部分修复部分脱落和/或撕裂的视网膜。文献gb 2 543 654 a描述了一种用于眼科应用的注射设备，其中，增加所提供的阀致动机构的致动提高了注射的流速。还描述了借助于密封元件来密封穿刺部位。


技术实现要素：

[0007]
在所描述的背景下，本发明的目的是提供一种用于当在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间的注射部位处注射液体时提供注射流速的有利的装置，借助于该装置，减少了所描述的待注射液体的体积损失，特别是在远端处不需要密封元件。同时，注射的持续时间（也就是说特别是所使用的插管或注射器穿透视神经视网膜的状态）应当尽可能短（也就是说优选地减少）。其他目的包括提供一种计算机程序、一种用于执行眼科手术的布置以及一种用于控制注射流速的方法。
[0008]
所述目的通过以下各项实现：如权利要求1所述的用于当在人眼的两个组织层之间的注射部位处注射流体（例如液体或气体）时对注射流速进行开环和/或闭环控制的控制装置、如权利要求11所述的计算机程序、如权利要求12所述的用于执行眼科手术的布置、以及如权利要求13所述的用于当在人眼的两个组织层之间的注射部位处注射液体时对注射流速进行开环和/或闭环控制的方法。从属权利要求包含本发明的其他有利的设计。
[0009]
在与本发明相关的猪眼试验的上下文中，发现高体积损失与高流速相关。这种见解也是本发明的一部分。此处在所研究的示例中发现，约小于10微升每秒（《 10
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l/s）的流速会导致超过50%的体积损失。然而，在大约0.1微升每秒（0.1
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l/s）的最低注射流速下，体积损失小于10%。高流速注射和缓冲液中的造影剂的oct图像表明，体积损失主要发生在初始阶段，也就是说，在插入针头后形成清晰可辨的水泡之前。在这方面，可以假设存在泄漏，也就是说注射的溶液通过视网膜切开术从插管一侧逸出，而不是被接纳在视网膜下空间中。
[0010]
此外，试验表明，低流速下的体积损失低于高流速下的体积损失。然而，低流入量（也就是说低注射流速）还会导致非常长的注射时间。举例来说，在注射流速为0.1微升每秒（0.1
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l/s）的情况下，将100微升（100
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l）的液体注射到视网膜下空间中需要大约17分钟。对于手动注射来说，这样长的时间是不期望的，因为外科医生不能长时间保持插管静止不动。即使使用机器机械手，由低注射流速引起的手术延长对患者也将是不利的。
[0011]
在本发明的范围内确定的是，在高流速的情况下体积损失的事实可能可以追溯到组织层可以彼此分离的速率固有地受到限制的事实。这意味着组织的分离阻力在临界分离速率以上急剧增加。因此，每单位时间的液体流入量不再能够通过对应的半径增加以及因此水泡体积的增加来补偿。因此，在水泡中形成过压，该过压由穿刺部位区域中的泄漏电流来补偿。事实上，在高流速和高体积损失的注射的情况下，可以记录水泡中压力的突然增加。
[0012]
根据本发明的用于当在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间）的注射部位处以随时间增加的注射流速注射流体（例如液体或气体）时对注射流速进行开环和/或闭环控制的控制装置包括开环或闭环控制单元。该开环或闭环控制单元被设计用于对注射流速进行开环或闭环控制，其方式为使得注射流速在注射期间在至少百分之30（30%）的注射时间、特别是至少50%、优选地至少65%的注射时间时增加，或者在注射期间在至少百分之30（30%）的注射体积、特别是至少50%、优选地至少65%的注射体积时增加。注射流速可以持续增加，并且特别地在此严格单调增加，但是注射流速也可以逐步增加，也就是说注射流速在注射期间在至少百分之30（30%）的注射时间、特别是至少50%、优选地至少65%的注射时间时，或者在注射期间在至少百分之30（30%）的注射体积、特别是至少
50%、优选地至少65%的注射体积时分几步增加，以分多步、每步少量增加的方式来近似持续增加的注射流速是有利的。优选地，执行注射的方式为使得在组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间）形成充满流体的泡，也就是所谓的水泡。注射时间被理解为所利用的注射针头穿透组织并且借助于针头递送流体的时间。
[0013]
有利的是，此处初始注射流速不超过5微升每秒（5 μl/s）的值。优选地，初始注射流速不超过1 μl/s、特别地不超过0.1 μl/s、更特别地不超过0.05 μl/s。举例来说，初始注射流速可以在定义的注射时间（例如10秒（10 s）、特别是5 s、优选地2 s）内保持恒定，或者直到接收到输入信号之前保持恒定。在这种情况下，输入信号可以例如使用光学相干断层扫描（oct）设备或（例如如果检测到水泡的话）在图像分析的范围内以自动的方式生成。另外或作为替代方案，可以手动（例如由使用者触发）生成输入信号。初始注射流速的典型较低值将在0.001 μl/s至0.01 μl/s的范围内，并且可以是例如0.001 μl/s、0.005 μl/s或0.01 μl/s。
[0014]
在本发明的有利的发展中，在注射期间达到的最大注射流速不超过100微升每秒（μl/s）的值。特别地，在注射期间达到的最大注射流速可以在5 μl/s至100 μl/s之间、特别是在15 μl/s至80 μl/s之间的范围内，例如为25 μl/s、50 μl/s或80 μl/s，其中，在注射期间达到的最大注射流速通常随着注射体积的增加而变高。通常，在注射期间注射的体积在100 μl至500 μl之间的范围内，其中，在注射期间注射的500 μl的体积往往达到70 μl/s至100 μl/s范围内的最大注射流速，并且其中，在注射期间注射的100 μl的体积往往达到5 μl/s至25 μl/s范围内的最大注射流速。在注射期间达到5 μl/s的最大注射流速的情况下，初始注射流速自然具有小于5 μl/s的值，例如不超过1 μl/s的值、特别地不超过0.1 μl/s、更特别地不超过0.05
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l/s。
[0015]
在另一变体中，可以以初始注射流速的定义上限值进行初始注射，随后以增加到定义上限值以上的注射流速进行注射。上限值优选地不超过5微升每秒、特别是不超过1微升每秒、有利地不超过0.25微升每秒或更少。开环或闭环控制单元可以被设计用于对注射流速进行机械或电子开环和/或闭环控制。
[0016]
根据本发明的控制装置具有的优点是，该控制装置能够进行视网膜下注射，其中，首先，可以减少、优选地最小化注射流体的体积损失，并且同时，可以优化注射时间，也就是说，特别地可以相对于要注射的流体的最低可能体积流量来最小化注射时间。
[0017]
开环或闭环控制单元可以被设计用于对增加的注射流速进行开环或闭环控制，其方式为使得注射以恒定的或介于2至100之间的可变注射流速梯度进行。注射流速的增加可以是线性或非线性的，例如二次的或三次的或多项式的。初始注射流速可以是恒定注射流速。
[0018]
根据本发明的装置可以具有两种操作模式。然后，第一操作模式被设计为提供低于定义上限值的低注射流速，例如恒定注射流速。第二操作模式被设计为提供增加的注射流速，优选地提供从恒定注射流速开始增加（例如持续增加）的注射流速。所提及的操作模式的操作顺序是可变的，但是优选地，第二操作模式在第一操作模式之后投入操作。然而，在某些情况下，从第二操作模式到第一操作模式的改变（特别是暂时的改变）也是可能的并且是有利的。
[0019]
在一个变体中，该控制装置被设计为根据预定曲线来控制增加的注射流速，该预
定曲线例如是注射流速随如时间、注射压力或在注射期间形成的水泡的半径等至少一个参数变化的特征曲线。
[0020]
在另一变体中，该控制装置被设计为基于表征当前组织分离速率的至少一个参数的当前值和基于预定组织分离速率来确定和提供当前注射流速。预定组织分离速率可以是组织分离速率的极限值，例如临界组织分离速率，在该临界组织分离速率下，最大程度地发生注射流体的定义体积损失。临界组织分离速率由两个组织层之间的粘附力决定，并且可通过实验或模型计算来确定。优选地，预定组织分离速率可以是使注射流体的体积损失最小化的组织分离速率。可以预先确定和/或定义预定组织分离速率。优选地，预定组织分离速率在0.01 mm/s至1 mm/s之间、特别是在0.01 mm/s至0.3 mm/s之间。在有利的变体中，该控制装置被设计为确定和提供当前注射流速，在该当前注射流速下，预定组织分离速率不被超过。通过不超过预定组织分离速率（其不超过临界组织分离速率），可以确保在注射期间在形成的水泡中的特定压力不被超过，并且可以避免由此可能导致的泄漏电流。这也大大降低了注射流体的成本，而注射流体通常是非常昂贵的。
[0021]
在另一有利的变体中，该控制装置包括用于记录和/或显示水泡的至少一个参数或注射参数或表征当前组织分离速率的参数的当前值的设备。在这种情况下，该用于记录至少一个参数的当前值的设备可以被设计为将在注射期间形成的水泡的性质和/或注射参数记录为参数。特别地，水泡的性质可以是表征水泡的几何形状的参数，例如体积和/或半径和/或高度。然而，这也可能是水泡中的压力。举例来说，注射流速或注射压力可以被记录为注射参数，也就是说用于记录当前值的设备可以被设计为记录这些参数。
[0022]
在示例性变体中，用于记录至少一个参数的当前值的设备可以被设计为显示水泡的图像和/或几何形状和/或体积和/或显示或以电子方式提供水泡的半径和/或高度或水泡中的压力或注射压力或注射流速的值。用于记录至少一个参数的当前值的设备可以包括例如用于生成注射部位的图像的装置。
[0023]
用于生成注射部位的图像的装置可以是显微镜（例如眼科显微镜）和/或光学相干断层扫描（oct）设备（例如术中光学相干断层扫描设备）。此外，用于生成注射部位的图像的装置可以被设计为提供关于在注射期间产生或形成的水泡的性质的信息。要提供的信息可以是已经提及的参数值，也就是说例如几何形状、体积或半径。然而，该信息也可以是当前组织分离速率。这些值可以例如借助于数字图像分析的算法来确定。
[0024]
除了前述变体之外或作为前述变体的替代方案，用于记录至少一个参数的当前值的设备可以包括用于确定注射压力（也就是说注射流体的压力）的压力传感器。有利的是，压力传感器被布置在用于注射的插管上或者尽可能靠近这种插管布置。
[0025]
用于记录至少一个参数的当前值的设备的存在，也就是说特别是用于生成注射部位的图像的装置和/或压力传感器的存在是有利的，因为这允许确定增加的注射流速随至少一个参数变化的预定曲线上的当前点。这使得可以以特别有效的方式确保由增加的注射流速引起的体积流量不会超过水泡体积可以实现的最大变化速率。
[0026]
该控制装置可以被设计用于对注射流速进行手动或自动开环和/或闭环控制。特别地，该控制装置可以被设计用于对增加的注射流速进行开环或闭环控制，其方式为使得预定组织分离速率dr/dt不被超过和/或组织分离速率dr/dt保持恒定和/或注射压力保持恒定。水泡体积可以实现的最大变化速率由临界组织分离速率引起。通过指定不超过临界
组织分离速率的组织分离速率，因此可以确保水泡的体积可以实现的变化速率可以赶上由增加的注射流速引入的流体体积。
[0027]
在特别有利的变体中，控制设备被设计用于对增加的注射流速进行开环和/或闭环控制，其方式为使得以注射流速q = dv/dt注射流体，其中，q表示注射流速，v表示水泡的体积，并且t表示时间，该注射流速与水泡的半径r的n次幂成比例地增加（q ~ rn），其中，幂次n优选地大于1并且不超过2（1 《 n ≤ 2），并且比例因子基于预定组织分离速率dr/dt。该幂次优选地为2。特别地，在前述第二操作模式的范围内，上述开环或闭环控制也可以结合表征在注射期间形成的水泡的当前半径r的参数的所记录当前值来实施。
[0028]
对增加的注射流速的上述开环或闭环控制是有利的，因为在注射期间增加的注射流速随水泡半径的变化而增加，其方式为使得在引入的流体中发生最小可能的体积损失，并且注射时间在该过程中可以保持尽可能短。在此上下文中，例如在第二操作模式的范围内，该控制装置可以结合表征水泡的当前半径和/或水泡的当前体积的参数的当前值被设计用于基于水泡的半径r和/或体积v对增加的注射流速进行开环和/或闭环控制，其方式为使得针对相应半径和/或相应体积，在预定组织分离速率下从增加的注射流速随水泡的半径r和/或水泡的体积变化的曲线中得到的注射流速不被超过。
[0029]
在另一变体中，该控制装置被设计用于根据时间对增加的注射流速进行开环和/或闭环控制，其方式为使得在从注射开始的每个时间点，从定义的曲线中得到的注射流速都被设定和/或不被超过。因此，该控制设备可以优选地被设计用于尽可能接近前述曲线之一对增加的注射流速进行开环和/或闭环控制，特别地，该控制装置被设计为在注射期间基于时间和/或半径增加所述增加的注射流速。这使得注射时间以及同时体积损失最小化。
[0030]
该控制装置可以是用于在人眼的两个组织层之间的注射部位处注射流体的装置的一部分。
[0031]
根据本发明的用于在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间）的注射部位处注射流体的装置包括微量注射器和用于致动该微量注射器的致动设备，该注射方式为使得第一层以组织分离速率与第二层分离，并且水泡（也就是说充满流体的泡）形成。所使用的微量注射器可以具有介于0.05 mm至0.75 mm之间、特别是0.07 mm至0.09 mm之间、例如为0.0711 mm（41g）的直径。根据本发明的用于注射流体的装置的区别在于，存在根据本发明的用于对注射流速进行开环和/或闭环控制的上述控制装置，该控制装置连接到致动设备。致动设备也可以包括根据本发明的控制设备。
[0032]
根据本发明的用于在人眼的两个组织层之间的注射部位处注射流体的装置具有上文已经提及的优点。特别地，该装置使得能够在针对期望的最大程度低的体积损失而优化的时间段内实现低体积损失的注射。因此，使用根据本发明的装置可以尽可能快且高效地执行注射。
[0033]
致动设备可以包括脚踏板。致动设备可以被设计为提供介于10 mmhg至20 mmhg之间（也就是说介于0.013巴至2.67巴之间）的气动压力。增加的注射流速可以通过注射压力的合适变化来灵活控制。
[0034]
根据本发明的用于当在人眼的两个组织层之间的注射部位处以增加的注射流速注射流体时对注射流速进行开环和/或闭环控制的计算机程序包括指令，这些指令当在计算机上执行时使该计算机控制注射流速，其方式为使得注射流速在注射期间在至少30%、特
别是至少50%、优选地至少65%的注射时间时或者在注射期间在至少30%、特别是至少50%、优选地至少65%的注射体积时增加。特别地，这些指令当在计算机上执行时可以使该计算机控制注射流速，其方式为使得以初始注射流速的定义上限值进行初始注射，随后以增加到定义上限值以上的注射流速进行注射。
[0035]
根据本发明的非易失性计算机可读存储介质包括存储在其上的用于当在人眼的两个组织层之间的注射部位处以增加的注射流速注射流体时对注射流速进行开环和/或闭环控制的指令，这些指令当在计算机上执行时使该计算机控制注射流速，其方式为使得注射流速在注射期间在至少30%、特别是至少50%、优选地至少65%的注射时间时或者在注射期间在至少30%、特别是至少50%、优选地至少65%的注射体积时增加。特别地，这些指令当在计算机上执行时可以使该计算机控制注射流速，其方式为使得以初始注射流速的定义上限值进行初始注射，随后以增加到定义上限值以上的注射流速进行注射。
[0036]
根据本发明的计算机程序和根据本发明的非易失性计算机可读存储介质具有上文已经提及的特征和优点。
[0037]
根据本发明的用于执行眼科手术的布置包括用于生成注射部位的图像的设备和根据本发明的、上文已经描述的用于在人眼的两个组织层之间的注射部位处注射流体的装置。在这种情况下，用于生成注射部位的图像的设备连接到控制装置或被该控制装置包括，以用于信号传输。如上文已经提及的，用于生成注射部位的图像的设备可以是显微镜（例如眼科显微镜）和/或光学相干断层扫描设备（例如术中oct设备）。
[0038]
根据本发明的用于执行眼科手术的布置具有已经提及的优点。特别地，该布置使得能够对患者进行特别高效的视网膜下注射，在此范围内，要注射的流体可以几乎没有体积损失并且以尽可能最短的注射持续时间执行。借助于根据本发明的用于执行眼科手术的布置，由于注射损失减少，对应的手术在要注射的流体的消耗方面变得更加经济。同时优化了手术的持续时间，并且因此在这方面也可以提高效率。
[0039]
像根据本发明的控制装置一样，根据本发明的用于在注射部位处注射流体的装置或者根据本发明的用于执行眼科手术的布置可以包括显示器。显示器可以被配置为示出注射流速的目标值和如使用者所使用的实际值。对应的显示器是有利的，因为使用者也可以手动控制增加的注射流速。特别地，可以基于水泡的几何形状，例如水泡的当前半径和/或当前高度和/或当前体积、或者基于注射时间，借助于注射流速的预定曲线来确定目标值。此外，显示器可以显示所寻求的注射压力作为注射压力的目标值。以此方式，在注射期间，在手动控制下也可以实现恒定的注射压力。
[0040]
根据本发明的用于当在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮）的注射部位处以增加的注射流速注射流体时控制注射流速q的方法的区别在于，注射是以在注射期间在至少30%、特别是至少50%、优选地至少65%的注射时间时或者在注射期间在至少30%、特别是至少50%、优选地至少65%的注射体积时增加的注射流速执行的。
[0041]
特别地，该方法的特征可以在于以下步骤：在第一步骤中，以低于定义上限值的初始注射流速执行注射，并且在第二步骤中，以增加到定义上限值以上的注射流速执行注射。根据本发明的方法具有已经提及的优点。在第一步骤的范围内，注射可以以恒定的或略有增加的注射流速执行或者以根据需要变化的注射流速执行。在第一步骤中至关重要的是上限值不被超过。
[0042]
增加的注射流速的增加可能受到在注射过程期间形成的水泡体积的最大变化速率的限制。这可以确保增加的注射流速不超过水泡体积可以实现以容纳注射流体的变化速率。在这种情况下，水泡体积可以实现的最大变化速率取决于组织分离速率。
[0043]
增加的注射流速可以基于不超过临界组织分离速率的预定组织分离速率。临界组织分离速率可以用于基于水泡的半径、水泡的高度或时间可靠地预测水泡体积的最大可能的变化。通过指定不超过临界组织分离速率的组织分离速率，可以确保注射流速不超过水泡在其当前体积的情况下的体积变化速率。可以重复记录表示水泡的当前体积的参数值（例如半径或高度），该参数值平均对应于0.54*r，并且可以基于在各自的情况下记录的参数值来确定增加的注射流速的相应值。
[0044]
可以根据注射流速随至少一个参数变化的预定曲线来对注射流速进行开环和/或闭环控制。在这种情况下，优选地，从注射流速随至少一个参数变化的预定曲线中得到的注射流速不被超过。特别是在第二步骤中，开环和/或闭环控制也可以根据预定特征曲线来实施。从第一步骤到第二步骤的转变可以是手动的或自动的。
[0045]
根据本发明描述的方法可以借助于已经描述的根据本发明的用于注射流体的装置和/或借助于已经描述的用于执行眼科手术的布置来执行。该方法具有上文已经指定的特征和优点。特别地，在第一步骤中，可以以不超过5微升每秒、例如不超过1微升每秒、并且优选地不超过0.25微升每秒或更少的注射流速执行注射。此外，在第二步骤中，可以以二次方增加的注射流速执行进一步的注射。
[0046]
在根据本发明的方法的上下文中，可以记录水泡的当前半径，并且在第二步骤中，可以对注射速率进行这种开环和/或闭环控制，使得以增加的注射流速注射流体，该增加的注射流速与水泡的半径r的n次幂成比例地增加，其中，幂次n大于1并且不超过2。在这种情况下，比例因子基于预定组织分离速率dr/dt。换句话说，随水泡的半径变化而增加的注射流速可以根据多项式增加而增加。优选地，可以控制随水泡的半径和/或体积变化而增加的注射流速，其方式为使得针对相应半径和/或相应体积，从注射流速随在预定组织分离速率下水泡的半径和/或水泡的体积变化的曲线中得到的注射流速不被超过。还可以根据时间来控制增加的注射流速，其方式为使得在从注射开始的每个时间点，从定义的曲线中得到的注射流速都被设定和/或不被超过。
附图说明
[0047]
下文基于示例性实施例参考附图更详细地解释本发明。尽管借助于优选的示例性实施例对本发明进行了更具体的说明和描述，但是本发明不受所披露的示例的限制，并且在不脱离本发明的保护范围的情况下，本领域技术人员可以从本发明衍生出其他变体。
[0048]
附图不一定在每个细节上都准确并且按比例绘制，并且为了更清楚，附图可以以放大或缩小的形式呈现。因此，此处披露的功能细节不应被理解为限制性的，而仅仅是为本技术领域的技术人员以各种方式使用本发明提供指导的说明性基础。
[0049]
当在两个或更多个元素的系列中使用时，此处使用的表述“和/或”意指可以单独使用所列出的任何元素，或者可以使用所列出的元素中的两个或更多个元素的任何组合。例如，如果结构被描述为包含部件a、b和/或c，则该结构可以包含：单独的a；单独的b；单独的c；a和b一起；a和c一起；b和c一起；或a、b和c一起。
[0050]
图1示意性地示出了在视网膜下注射期间产生的水泡。
[0051]
图2以图表的形式示意性地示出了对注射流速进行开环或闭环控制的第一变体。
[0052]
图3示意性地示出了基于水泡半径对注射流速进行开环或闭环控制的曲线。
[0053]
图4示意性地示出了基于时间对注射流速进行开环或闭环控制的曲线。
[0054]
图5示意性地示出了根据本发明的控制装置。
[0055]
图6示意性地示出了根据本发明的用于注射流体的装置。
[0056]
图7示意性地示出了根据本发明的计算机程序的第一示例性实施例。
[0057]
图8示意性地示出了根据本发明的计算机程序的第二示例性实施例。
[0058]
图9示意性地示出了根据本发明的用于执行眼科手术的布置。
[0059]
图10以流程图的形式示意性地示出了根据本发明的用于控制注射流速的方法。
具体实施方式
[0060]
图1示意性地示出了在视网膜下注射期间产生的水泡。在视网膜下注射的情况下，通过作为微量注射器（未描绘）的一部分的插管4在视网膜的神经层2与视网膜色素上皮3之间的注射部位5处注射液体。代替液体，也可以注射如气体等另一种流体。在该过程中，视网膜的神经层2以组织分离速率dr/dt与视网膜色素上皮3分离。在注射期间形成充满液体的泡1，即所谓的水泡。水泡1具有体积v、高度c和半径r。箭头6标记了在注射期间径向增加的方向。通常在注射期间发生但是不期望发生的泄漏流由具有附图标记7的箭头标识。借助于本发明减少了注射部位5的区域中的这种泄漏流7。为此，可以对在注射期间的注射流速（也就是说基于水泡半径r的注射速率）进行开环和/或闭环控制，优选地，其方式为使得最初以低的恒定注射流速执行注射（例如直到形成可看见的水泡为止），并且然后增加注射流速。在这种情况下，预定组织分离速率优选地不被超过。
[0061]
为了更好地理解本发明，下文解释了组织分离速率与注射流速之间的关系。在下文以示例性方式呈现的模型中，组织层的分离速率对应于水泡的侧向半径r（参见图1）的增加。由此，在本案例中得出这样的结论，即如果可以（如果可能的话，在整个注射过程中）保持但不超过临界组织分离速率以避免注射液的体积损失，则水泡的形成需要最少的时间。
[0062]
本发明所基于的发明概念是基于这样的事实，即低的初始注射流速可以随水泡半径的增加而大大增加，其中，组织分离速率并且因此水泡的内部压力能够保持恒定。这可以用以下模型来说明。例如，水泡的体积可以近似描述为半个椭圆体，其体积v适用于下式：（等式1）此处假设椭圆体在x方向的半径a和在y方向的半径b相等（a = b = r，r即半径）。水泡的高度c可以平均通过0.54乘以半径r给出或确定。c = 0.54 * r的规定值是根据oct图像确定的。这导致体积v随时间t的变化，也就是说注射流速q，如下所示：（等式2）
在此上下文中，dr/dt对应于组织分离速率，也就是说半径r随时间t的增加。
[0063]
等式2示出了水泡的体积可以实现的变化速率与水泡的半径的平方成比例，其中，比例因子由组织分离速率dr/d给出，最高达到常数因子。如果以使得从等式2中得到的体积变化（并且因此水泡的体积）不被超过的方式来控制增加的注射流速，则与现有技术相比，可以避免或至少大大减少注射液体通过穿刺部位的泄漏。
[0064]
为了确定表示增加的注射流速随水泡的半径变化的控制曲线（其中，水泡的体积不被超过），仍然需要在注射期间不应被超过的临界组织分离速率，以避免泄漏流。可以通过研究（例如使用oct扫描）来确定使视神经视网膜与视网膜色素上皮分离的临界组织分离速率。
[0065]
临界组织分离速率是发生最低体积损失的分离速率。在猪眼实验中确定了0.26毫米每秒（0.26 mm/s）的临界分离速率。根据等式2，增加的注射流速随水泡半径变化的梯度图可以通过插入半径r和临界组织分离速率的增加值来确定。这样的曲线的示例在图3中示出，该示例在下文进一步描述。在图4中以示例性的方式描绘了没有体积损失的注射的注射流速的时间依赖性，下文将进一步详细描述。
[0066]
图2以图表的形式示意性地示出了对注射流速进行开环或闭环控制的第一变体。在x轴上以任意单位[a.u.]绘制了参数p，并且在y轴上以任意单位[a.u.]（例如微升）绘制了指定的注射流速q（也就是说要设定的注射流速）。举例来说，参数p可以是水泡的半径r或直径或者时间。在可选的第一步骤中或可选的第一操作模式下，以恒定或略有增加的初始注射速率注射液体，该初始注射速率在整个第一步骤期间或整个第一操作模式期间不超过预定上限值。在示例性实施例变体中，该上限值为5微升每秒。然而，该上限值也可以更低，特别是1微升每秒或0.1微升每秒或0.05微升每秒。该步骤或操作模式由附图标记8标识。然后，在由附图标记9标识的第二步骤（其也可以是唯一步骤）或第二操作模式（其同样也可能是唯一的操作模式）下，根据预定注射流速，注射流速增加到上限值以上。该增加可以是线性的，梯度在2至100的范围内，或者具有多项式依赖性，优选地为如等式2中的二次依赖性（也就是说根据抛物线）。
[0067]
从第一步骤或操作模式到第二步骤或操作模式的转变可以例如在水泡清晰可见时手动实施，或者例如在定义时间之后或在水泡达到定义半径时以自动方式实施，或者根据特征曲线实施。
[0068]
在图3中以示例性方式示意性地示出了针对根据等式2的所寻求的0.26 mm/s的组织分离速率，例如在第二步骤或操作模式的范围内，基于水泡半径r对增加的注射流速进行开环或闭环控制的曲线。x轴绘制了以毫米（mm）为单位的水泡半径r，并且y轴绘制了以微升每秒（
µ
l/s）为单位的预定注射流速v/t。根据图3所示的曲线，在这种情况下，指定的注射流速与水泡半径r的平方成比例地增加。如从等式2中可以看出，组织分离速率（dr/dt）被包括在与半径r的平方相关联的比例因子中。注射了100 μl和300 μl的水泡的半径用箭头表示。
[0069]
在图4中示意性地示出了对应注射的预定增加的注射流速q = v/t的时间依赖性。在图4中，在x轴上绘制以秒s为单位的时间t，并且在y轴上绘制以微升每秒μl/s为单位的预定增加的注射流速v/t。
[0070]
图5示意性地示出了根据本发明的用于当在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层2与视网膜色素上皮3之间）的注射部位5处注射液体时对注射流速进行开环和/
或闭环控制的控制装置。装置10包括开环或闭环控制单元，该开环或闭环控制单元被设计用于控制注射流速，其方式为使得注射流速在注射期间在至少30%的注射时间时或者在注射期间在至少30%的注射体积时增加。
[0071]
特别地，开环或闭环控制单元可以被设计用于对注射流速进行这样的控制，使得以初始注射流速的定义上限值进行初始注射11，随后以增加到定义上限值以上的注射流速进行注射12。在示例性变体中，控制装置10包括第一操作模式11，该第一操作模式被设计为提供低于定义上限值的预定（例如恒定）注射流速8。在该变体中，装置10还包括第二操作模式12，该第二操作模式被设计为提供具有根据参数p（例如根据水泡1的半径r）增加的注射流速9的曲线。在控制范围内，该曲线描述了注射流速q，该注射流速是基于参数预定的（也就是说设定的）并且以这样的方式被选择，即根据等式2，在其中插入的预定组织分离速率不被超过。在这种情况下，预定组织分离速率小于或等于临界组织分离速率。
[0072]
控制装置10可以包括显示器15。当前使用的注射流速可以借助于显示器15以输出的形式提供。特别地，可以显示目标值和实际值，其中，针对参数p的当前值预定的注射流速表示目标值，而当前使用的注射流速表示实际值。然后，可以相对于目标值以手动或自动方式对实际值进行开环或闭环控制。
[0073]
在有利的变体中，控制装置10可以被设计为结合在当前示例性实施例中表征水泡1的当前半径r的参数的所记录当前值来控制增加的注射流速q = v/t，其方式为使得以与水泡半径r的n次幂成比例地增加的注射流速注射液体（q ~ rn），其中，幂次n 》 1并且不超过2（1 《 n ≤ 2）。在当前示例性实施例中，n = 2。根据包括在比例因子中的指定组织分离速率是小于还是等于临界组织分离速率，增加的注射流速沿着或低于在图3中以示例性方式示出的曲线持续。如果幂次n被选择为介于1至小于2之间，则增加的注射流速随水泡半径变化的所得曲线将在以示例性方式在图3中示出的曲线下方持续，即使包括在比例因子中的预定组织分离速率等于临界组织分离速率也是如此。在任何情况下，根据该曲线，注射流速在注射期间可以随着水泡半径的增加而持续增加，而不会发生要注射的液体的相关泄漏流。
[0074]
代替表征水泡的当前半径r的参数，也可以记录表征水泡的当前高度c的参数。水泡的高度c与其半径r的关系为c = 0.54 * r，并且因此可以根据高度确定半径。
[0075]
在另一示例性变体中，除了上文描述的变体之外或作为上文描述的变体的替代方案，控制装置10被设计用于根据时间t控制注射流速，其方式为使得在从注射开始的每个时间点t，从定义的曲线中得到的注射流速都被设定和/或不被超过。例如，可以沿着或低于图2或图4中以示例性方式示出的曲线来控制注射流速。
[0076]
也可以使用闭环控制装置而不是开环控制装置。然后，该控制装置被设计为基于确定的当前组织分离速率和预定组织分离速率来确定和提供增加的注射流速。然后，为了确定增加的注射流速，控制装置10最初确定所确定的当前组织分离速率与预定组织分离速率的偏差，并且然后基于先前确定的偏差来确定增加的注射流速q，其方式为使得当前组织分离速率达到预定组织分离速率。如果预定组织分离速率对应于临界组织分离速率，则闭环控制基本上使注射流速遵循图3的曲线；如果预定组织分离速率低于临界组织分离速率，则增加的注射流速低于图3所示的曲线。
[0077]
为了确定至少一个参数的当前值，被设计作为闭环控制装置的控制装置10包括用
于记录表征当前组织分离速率的至少一个参数的当前值的至少一个设备13，或者这种装置连接到控制设备10，以用于信号传输。在示例性实施例中，用于记录至少一个参数的当前值的设备13是手术显微镜，借助于该手术显微镜记录图像的时间序列。然后，水泡的半径的变化速率dr/dt（其表示当前组织分离速率）可以使用图像评估软件根据图像的时间序列来确定。代替水泡的半径的变化速率dr/dt，用于记录至少一个参数的当前值的设备13还可以记录适用于表示当前组织分离速率的其他参数，例如水泡的高度c的变化率，水泡的高度平均对应于0.54乘以半径r。也可设想与组织分离速率唯一相关联的其他参数。
[0078]
如已经提及的，特别地，设备13可以是用于生成注射部位的图像的装置，例如显微镜（例如手术显微镜）。在这种情况下，用于生成注射部位5的图像的装置优选地被设计为提供关于在注射期间产生的水泡1的性质的信息，例如水泡的体积和/或高度和/或水泡的半径。例如，该信息可以使用数字图像评估例程来提供，这些数字图像评估例程被应用于利用显微镜获得的图像，以便识别图像中的水泡及其半径r。相比之下，使用相干断层扫描设备，可以根据沿相干断层扫描设备的z轴的扫描（z扫描）来确定水泡的高度c。
[0079]
作为显微镜的替代方案，光学相干断层扫描设备可以作为用于记录至少一个参数的当前值的设备13而存在或者在功能上连接到开环或闭环控制装置。特别地，使用光学相干断层扫描设备，可以借助于所谓的z扫描来确定水泡的高度c。
[0080]
在另一替代方案中，用于记录至少一个参数的当前值的至少一个设备13可以被设计为记录注射参数。例如，用于记录至少一个参数的当前值的设备13可以被设计作为用于确定注射压力（也就是说注射液体的压力）的压力传感器。如果注射流速q过高，则组织分离速率不足以足够快地使水泡的半径（并且因此水泡的体积）增加以使得每单位时间注射的液体的总量被容易地容纳在水泡中。因此，将一定量的液体注射到水泡中所需的注射压力增加，从而导致水泡中的压力增加，并且因此泄漏流增加。而且，如果注射流速足够低，则组织分离速率足以在水泡中为每单位时间注射的全部液体创造空间。在这种情况下，将一定量的液体注射到水泡中所需的注射压力不必增加。
[0081]
这允许对注射流速进行闭环控制，其方式为使得测量了每单位时间注射预定量的液体所需的注射压力，并且确定了该注射压力与针对每单位时间的该液体量而预定的注射压力的偏差。然后，基于该偏差，使注射压力返回到预定注射压力，并且因此整个注射以恒定注射压力实施。在这种情况下，预定注射压力的大小被设定成由此得到的注射流速对于组织分离速率而言足够低，以使得水泡的体积能够这样增加，使得每单位时间注射的液体总量被容易地容纳在水泡中。根据图4，由于水泡的体积随时间的推移随着水泡半径的平方而变化，因此恒定注射压力使注射流速随时间的推移而增加。这确保了注射流速遵循图4中的曲线或低于该曲线，这取决于预定注射压力是导致与临界组织分离速率相对应的组织分离速率（注射流速q遵循曲线）的注射压力还是导致与更小组织分离速率相对应的组织分离速率（注射流速q低于该曲线）的注射压力。
[0082]
图6示意性地示出了用于在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间）的注射部位处注射液体的装置。装置20包括例如具有插管4的微量注射器21和用于致动微量注射器21的致动设备22。在当前示例性实施例中，致动设备22具有脚踏板。然而，该致动设备还可以具有手动控制装置。此外，例如在图5所示的实施例变体中，装置20还包括用于对注射流速10进行开环或闭环控制的控制装置。致动设备22还可以包括
控制装置10。优选地，致动设备22被设计为以气动方式提供介于10 mmhg至2000 mmhg或介于0.013巴至2.67巴的压力。
[0083]
图7中示意性地示出了根据本发明的计算机程序的第一示例性实施例的流程图。在当前示例性实施例中，计算机程序25包含指令，这些指令当在计算机上执行时使该计算机在第一步骤s1中读入参数的当前值。例如，该参数可以是到目前为止注射的持续时间、水泡的半径、水泡的高度等。
[0084]
在步骤s2中，首先，基于在步骤s1中读取的参数的当前值，以在当前示例性实施例中不超过1微升每秒预定上限值的初始低的注射流速进行注射。然而，预定上限值也可以更低，例如0.5微升每秒、0.1微升每秒或0.05微升每秒。步骤s2继续进行，直到达到参数的预定值，例如预定注射持续时间、预定的水泡半径或预定的水泡高度。
[0085]
一旦达到参数的预定值，就在步骤s3中以增加到预定上限值以上的注射流速实施注射。在这种情况下，以分派到相应参数值的注射流速实施注射。分派到相应参数值的注射流速可以使用存储在计算机的存储器中的表来确定，该表将相应注射流速分派到参数值。可替代地，可以在计算机中存储计算规则，该计算规则允许基于参数的当前值来计算注射流速。例如，计算规则可以由等式2给出。等式2也可以用于创建前述表格。
[0086]
最后，在步骤s4中，生成和输出用于在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间）的注射部位处注射液体或另一种流体的装置的致动设备22的调整信号。
[0087]
图8中示意性地示出了根据本发明的计算机程序的第二示例性实施例的流程图。根据第二示例性实施例的计算机程序25包含指令，这些指令当在计算机上执行时使该计算机在第一步骤s11中以初始低的注射流速执行注射，在当前示例性实施例中，该初始低的注射流速不超过1微升每秒预定上限值。然而，预定上限值也可以更低，例如0.5微升每秒或0.25微升每秒。另外，开始读入参数的所记录的当前值，该参数的当前值指示当在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层2与视网膜色素上皮3之间）的注射部位5处注射液体或另一种流体时使组织层分离的当前组织分离速率。举例来说，该参数可以是水泡半径随时间的变化、水泡高度随时间的变化或者水泡体积随时间的变化、注射压力等。
[0088]
基于在步骤s11中读取的参数的当前值，在步骤s12中计算当前组织分离速率，然后在步骤s13中将该当前组织分离速率与预定组织分离速率进行比较，以便确定当前组织分离速率与预定组织分离速率的偏差。然后，在预定时间段过去之后，在当前示例性实施例中，在步骤s14中基于确定的偏差生成控制信号，并且该控制信号导致偏差减小，以便使当前组织分离速率适应预定组织分离速率。然后，在步骤s15中，将控制信号输出到用于在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间）的注射部位处注射液体或另一种流体的装置的致动设备22。然后，闭环控制会导致在预定时间段后，以增加到预定极限值以上的注射流速进行注射。
[0089]
图9示意性地示出了根据本发明的用于执行眼科手术的布置。布置30包括用于生成注射部位5的图像的设备，该设备由附图标记31标识。该设备可以是显微镜（例如手术显微镜）和/或光学相干断层扫描设备（例如术中光学相干断层扫描设备）。布置30进一步包括根据本发明的用于在注射部位20处注射流体（例如液体或气体）的装置，该装置可以是例如图6中示意性示出的装置20。用于生成注射部位的图像的设备31也可以是图5所示的用于生
成图像的设备。在图9所示的变体中，用于生成注射部位的图像的设备31连接到控制装置10，以用于信号传输。
[0090]
图10以流程图的形式示意性地示出了根据本发明的用于当在人眼的两个组织层之间（例如在视网膜的神经层2与视网膜色素上皮3之间）的注射部位处注射流体时控制注射流速q的方法的变体。在可选的s31步骤中，预先确定用于控制注射流速的特征曲线或对注射流速进行闭环控制的参考变量。举例来说，特征曲线可以表示注射流速随水泡的当前半径r、水泡的当前体积v、水泡的当前高度c、注射的持续时间等的变化。举例来说，参考变量可以是预定组织分离速率dr/dt，其中，特别地，参考变量可以是临界组织分离速率或预定注射压力。可以预先确定（例如通过实验确定）预定组织分离速率或预定注射压力。
[0091]
在该方法的第一步骤s32中，以低于定义上限值的注射流速（例如以恒定注射流速）注射流体。在后续的第二步骤s33中，例如基于预定特征曲线（如果对注射流速q = dv/dt进行开环控制的话）或基于预定参考变量（如果对注射流速进行闭环控制的话），以增加的注射流速执行注射。在这种情况下，可以如上所述确定增加的注射流速。
[0092]
所述方法可以使用根据本发明的上述装置和根据本发明的用于执行眼科手术的布置来执行。特别地，对注射流速的开环或闭环控制可以沿与图2至图4中以示例性方式示出的曲线类似的曲线来实施。
[0093]
下文描述了本发明的特定实施例变体。在该应用变体中，优选地，眼科显微镜与术中oct（光学相干断层扫描）一起使用。此外，可提供用于后段干预的眼科控制台，该眼科控制台可以以气动方式提供10 mmhg至2000 mmhg的压力。另外，存在致动设备，该致动设备包括用于控制注射的脚踏板。此外，该布置包括微量注射系统，该微量注射系统包括例如总容积为1 ml的微量注射器。微量注射系统可以连接到控制台。附接到前述注射器的41g注射插管可以用作注射插管。
[0094]
注射可以包括以下步骤：将100
ꢀµ
l注射液吸入注射器中，用插管通过套管针刺入眼睛的睫状体平坦部区域中，先前已经通过玻璃体切除术除去玻璃体，将插管刺入视神经视网膜中，但不刺穿视网膜色素上皮。
[0095]
在第一实施例变体中，注射流速可以由使用者通过视觉检查来控制。举例来说，使用者可以将脚踏板从不提供注射流的第一位置带到第二位置，借此，以例如0.25 μl每秒或更小的注射流速注射液体。一旦使用者观察到形成清晰可辨的水泡（例如平均直径为0.5 mm，其中，该直径可能是在x方向和y方向上测量的直径的平均值），就将脚踏板带到第三位置。此处需要考虑的是，用于等式2的组织分离速率不超过1 mm/s、但是优选地小于0.5 mm/s、低至0.01 mm/s或更小，以便考虑视网膜色素上皮和视神经视网膜的更高粘附力。一旦注射了期望的体积，就使脚踏板返回到第一位置。
[0096]
在第二实施例变体中，在脚踏板被带到第三位置之后，可以在控制台上（例如在显示器上）显示注射流速的目标值和实际值，该显示器可以是根据本发明使用的控制装置10的一部分。在这种情况下，如上所述，可以确定并提供目标值（例如使用等式2来计算）。使用者现在可以借助于进一步的信号使用脚踏板（例如通过旋转移动的方式或通过使踏板在第三踏板位置倾斜更大或更小的程度）来控制注射流速。基于所显示的当前注射流速，使用者可以在此识别由他们设定的实际值与目标值的偏离如何。
[0097]
在第三实施例变体中，可以通过测量水泡的几何性质对注射流速进行开环或闭环
控制。闭环控制可以通过控制回路的方式来实施，该控制回路使用水泡的几何性质（例如体积和/或半径和/或高度）作为输入信号。为此，在显微镜或oct与控制台（特别是玻璃体切除术控制台）之间建立数据连接。一旦踏板被带到第二位置并且注射已经开始，就测量水泡的形状（例如前述几何性质中的至少一个几何性质），并且优选地确定体积。现在，可以根据图2或图3所示的曲线或对应曲线对注射流速进行开环或闭环控制。
[0098]
在第四实施例变体中，可以基于压力测量结果（例如水泡内压力和/或注射压力的测量结果）对注射流速进行闭环控制。在该过程中，压力传感器可以尽可能靠近所利用的插管附接。例如，对流体进行这样的开环或闭环控制，使得与定义组织分离速率（特别是组织分离速率的上限值）相关的注射压力保持恒定。在这种情况下，根据图2至图4所示的曲线之一或类似曲线有效地对注射流速进行开环或闭环控制。
[0099]
附图标记清单：1水泡2视网膜的神经层3视网膜色素上皮层4插管5注射部位6半径增加7泄漏流8恒定注射流速9增加的注射流速10控制装置11初始注射，第一操作模式12以增加的注射流速注射，第二操作模式13用于记录表征该当前组织分离速率的至少一个参数的当前值的设备15显示器20用于在视网膜的神经层与视网膜色素上皮之间的注射部位处注射液体的装置21微量注射器22致动设备25计算机程序30用于执行眼科手术的布置31用于生成注射部位的图像的设备s1读入参数的当前值s2以初始较低的注射流速进行注射s3以增加的注射流速进行注射s4为致动设备生成并且输出调整信号s11读入参数的当前值s12计算当前组织分离速率s13将当前组织分离速率与预定组织分离速率进行比较s14生成控制信号
s15向致动设备输出信号s31指定特征曲线s32以低于指定上限值的注射流速进行注射s33以增加的注射流速进行注射c高度r半径v体积t时间p参数q注射流速