一种治疗疖肿的中药组合物、中药乳膏剂、中药软膏剂及其制备方法与流程

1.本发明属于中医药制剂技术领域，具体涉及一种治疗疖肿的中药组合物、中药乳膏剂、中药软膏剂及其制备方法。


背景技术：

2.疖是指在毛囊及其毛囊周围的急性化脓性且常伴坏死性炎症症状，致病菌多为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，是临床上常见的皮肤感染疾病之一，发病人群广泛，发病率和复发率极高。
3.多发性且反复发作的疖则称为“疖病”,即指多发性疖肿，疖肿此起彼伏、反复发生，病程长达数月或数年不愈。
4.目前市售治疗疖肿的药物是以抗生素类为主的抗菌软膏，长期使用导致细菌对药物的耐药性增加的问题。
5.传统软膏中使用黄凡士林作为基质，黄凡士林为油脂性基质，由于其油腻及疏水性差，造成药物释药性能差，不易用水洗除，不适用于有渗出液的皮肤等缺点。


技术实现要素：

6.为了解决抗生素类为主的抗菌软膏造成的耐药性增加的问题以及黄凡士林为油脂性基质所造成的药物释药性差等问题，本发明研制的一种以连翘提取液、黄芩提取液、五味子提取液和五倍子提取液为有效成分，新型乳膏基质为基质的乳膏制剂，提升了临床疗效。
7.本发明的目的在于公开了一种治疗疖肿的中药组合物。
8.本发明的第二个目的在于公开了一种治疗疖肿的中药乳膏剂以及制备方法。
9.本发明的第三个目的在于公开了一种治疗疖肿的中药软膏剂以及制备方法。
10.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
11.一种治疗疖肿的中药组合物，其中，所述中药组合物由下列质量比的原料药制成：连翘:黄芩:五味子:五倍子＝1:1:1:1。
12.上述技术方案所述的治疗疖肿的中药组合物，其中，所述中药组合物由连翘提取液、黄芩提取液、五味子提取液和五倍子提取液组成；
13.所述连翘提取液通过下述方法制备：连翘粉80g用65％乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量65％乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量65％乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得连翘提取液；
14.所述黄芩提取液通过下述方法制备：黄芩粉80g用稀乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量稀乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量稀乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得黄芩提取液；
15.所述五味子提取液通过下述方法制备：五味子粉80g用95％乙醇浸泡1h；加热回流
提取两次，第1次12倍量乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得黄芩提取液；
16.所述五倍子提取液通过下述方法制备：五倍子粉80g用20倍量水浸泡过夜；超声20min，过滤，得滤液，浓缩滤液至60ml，即得五倍子提取液。
17.一种治疗疖肿的中药乳膏剂，其中，所述中药乳膏剂由活性成分和药学上可接受的乳膏基质制成；
18.所述活性成分为权利要求1或2所述的中药组合物；
19.所述药学上可接受的乳膏基质由重量份(1)或(2)的原料制成：
20.(1)十二烷基硫酸钠10份、十八醇150份、液状石蜡80份、单硬脂酸甘油酯50份、羟苯乙酯1份、水709份；或
21.(2)十二烷基硫酸钠10份、十八醇150份、液状石蜡80份、单硬脂酸甘油酯50份、山梨酸钾2份、水708份。
22.上述技术方案所述的中药乳膏剂，其中：活性成分与乳膏基质比例为2:3。
23.上述技术方案所述中药乳膏剂的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：
24.(1)、称取所述重量份的原料药和乳膏剂基质原料；
25.(2)、制备连翘提取液、黄芩提取液、五味子提取液和五倍子提取液；
26.所述连翘提取液通过下述方法制备：连翘粉80g用65％乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量65％乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量65％乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得连翘提取液；
27.所述黄芩提取液通过下述方法制备：黄芩粉80g用稀乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量稀乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量稀乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得黄芩提取液；
28.所述五味子提取液通过下述方法制备：五味子粉80g用95％乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得黄芩提取液；
29.所述五倍子提取液通过下述方法制备：五倍子粉80g用20倍量水浸泡过夜；超声20min，过滤，得滤液，浓缩滤液至60ml，即得五倍子提取液；
30.(3)、将油相和水相分别加热至85℃，水相中加入步骤(2)制得的提取液，搅拌均匀，与油相混合，均质乳化5min，搅拌500rpm/min，至凝，即得中药乳膏剂。
31.一种治疗疖肿的中药软膏剂，其中：所述中药软膏剂由活性成分和药学上可接受的软膏基质制成；
32.所述活性成分为权利要求1或2所述的中药组合物；
33.所述药学上可接受的软膏基质由固体peg与液体peg组成，其中液体peg:固体peg＝2～0.5；所述固体peg选自peg3350、peg2000、peg4000、peg6000或peg8000中的一种；所述液体peg选自peg400、peg200、peg 300或peg 600中的一种。
34.上述技术方案所述的中药软膏剂，其中：所述液体peg:固体peg＝1。
35.上述技术方案所述中药软膏剂的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：
36.(1)、称取所述重量份的原料药和乳膏剂基质原料；
37.(2)、制备连翘提取液、黄芩提取液、五味子提取液和五倍子提取液；
38.所述连翘提取液通过下述方法制备：连翘粉80g用65％乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量65％乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量65％乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得连翘提取液；
39.所述黄芩提取液通过下述方法制备：黄芩粉80g用稀乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量稀乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量稀乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得黄芩提取液；
40.所述五味子提取液通过下述方法制备：五味子粉80g用95％乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得黄芩提取液；
41.所述五倍子提取液通过下述方法制备：五倍子粉80g用20倍量水浸泡过夜；超声20min，过滤，得滤液，浓缩滤液至60ml，即得五倍子提取液；
42.(3)、将固体peg和液体peg两种型号的聚乙二醇混合加热至液状，约85℃；
43.(4)、加入步骤(2)制得的提取液，均质乳化5min，搅拌500rpm/min，至凝，即得中药软膏剂。
44.本发明处方中连翘占有“君”位，现代药理学研究表明，连翘提取物具有抗炎镇痛、抗菌抗病毒等作用，其提取液对引起疖肿的金黄色葡萄球菌具有较好的抑制作用。黄芩对痢疾杆菌、肺炎双球菌、溶血性链球菌a、b、c及金黄色、柠檬色、白色葡萄球菌等均有抑制作用，有研究表明其对牙周组织再生有明显的促进作用。五倍子提取物对金黄色葡萄球菌bf有明显的抗菌活性。ph为2.8的五味子水煎剂对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌有一定抑制作用。由此可见，本处方组分科学、合理，对皮肤感染，尤其是疖肿致病菌，具有较好的抑制作用。
45.随着药用辅料的发展，市售软乳膏已逐步摈弃了黄凡士林基质，本发明采用新型的辅料，性状佳，透皮吸收率高。
46.本发明具有以下有益效果：
47.1、本发明研制了一种以连翘提取液、黄芩提取液、五味子提取液和五倍子提取液为有效成分，改善基质成分，提升临床疗效，满足患者的治疗需求，具有较好的临床应用前景。
48.2、本发明中的乳剂型基质为两亲性基质，对水和油均有一定的亲和力，可与创面渗出物或分泌物混合，促进药物与皮肤接触，药物释放、穿透皮肤的性能均比亲油性的油脂性基质强。
49.3、本发明为中药外用制剂，本处方含有连翘提取液、黄芩提取液、五味子提取液和五倍子提取液，现代药理学研究表明，其对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、溶血性链球菌等有一定抑制作用。本处方有效抗菌成分含量高，用药剂量少，毒副作用小，克服了市售以抗生素类为主的抗菌软膏长期使用导致细菌对药物的耐药性增加的问题。
附图说明：
50.1、图1为空白基质的外观性状。
51.2、图2为改进制剂的外观性状。
52.3、图3为处方2基质连翘苷色谱图。
53.4、图4为处方5基质连翘苷色谱图。
54.5、图5为连翘苷对照品色谱图。
55.6、图6为处方2连翘苷色谱图。
56.7、图7为处方5连翘苷色谱图。
57.8、图8为处方2基质黄芩苷色谱图。
58.9、图9为处方5基质黄芩苷色谱图。
59.10、图10为黄芩苷对照品色谱图。
60.11、图11为处方2黄芩苷色谱图。
61.12、图12为处方5黄芩苷色谱图。。
具体实施方式：
62.为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施例对本发明一种治疗疖肿的中药组合物、中药乳膏剂、中药软膏剂及其制备方法作进一步的说明。
63.实施例1：一种治疗疖肿的中药组合物：
64.(1)、称取以下重量的原料药并粉碎：连翘80g、黄芩80g、五味子80g和五倍子80g；
65.(2)、连翘提取液的制备：连翘粉80g用65％乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量65％乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量65％乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得连翘提取液；
66.(3)、黄芩提取液的制备：黄芩粉80g用稀乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量稀乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量稀乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得黄芩提取液；
67.(4)、五味子提取液的制备：五味子粉80g用95％乙醇浸泡1h；加热回流提取两次，第1次12倍量乙醇、提取2h、过滤、得滤液，第2次10倍量乙醇、提取1h、过滤、得滤液，合并两次滤液；回收乙醇，浓缩滤液至60ml，即得黄芩提取液；
68.(5)、五倍子提取液的制备：五倍子粉80g用20倍量水浸泡过夜；超声20min，过滤，得滤液，浓缩滤液至60ml，即得五倍子提取液。
69.实施例2：一种治疗疖肿的中药乳膏剂：
70.(1)、称取以下重量的原料药：连翘80g、黄芩80g、五味子80g、五倍子80g；
71.称取以下重量的乳膏基质：十二烷基硫酸钠10g、十八醇150g、液状石蜡80g、单硬脂酸甘油酯50g、羟苯乙酯1g、水709g；或
72.十二烷基硫酸钠10g、十八醇150g、液状石蜡80g、单硬脂酸甘油酯50g、山梨酸钾2g、水708g；
73.(2)、按照实施例1的方法制备活性成分：连翘提取液、黄芩提取液、五味子提取液和五倍子提取液；
74.(3)、将乳膏基质中油相和水相分别加热至85℃，水相中加入步骤(2)制得的提取液，搅拌均匀，与油相混合，均质乳化5min，搅拌500rpm/min，至凝，即得中药乳膏剂。
75.本实施例中活性成分与乳膏基质的比例为2:3.
76.实施例3：一种治疗疖肿的中药软膏剂：
77.(1)、称取以下重量的原料药和软膏基质原料：连翘80g、黄芩80g、五味子80g、五倍
子80g、340g peg400和340g peg3350；
78.(2)、按照实施例1的方法制备活性成分：连翘提取液、黄芩提取液、五味子提取液和五倍子提取液；
79.(3)、将peg400和peg3350混合加热至液状，约85℃；
80.(4)、加入步骤(2)制得的提取液，均质乳化5min，搅拌500rpm/min，至凝，即得中药软膏剂。
81.以下通过具体试验例对本发明所具有的有益效果作进一步的说明：
82.试验例1：基质的确定：
83.一、方法：
84.1、制剂的制备：
85.乳膏乳化剂主要分为阴离子型和非离子型两大类。乳膏基质将常用乳化剂均纳入考察范围，软膏基质采用水溶性基质聚乙二醇类为软膏基质，以软乳膏稳定性为定性评价指标，观察各基质与中药提取液的配伍相容性。
86.(1)空白基质：因本处方所含基质均为市场上软乳膏剂常用基质，故适宜的基质成分比例通过查阅文献及专业规范可得，本处方故未进行详细的正交实验，筛选基质处方比例。本处方的重点在于筛选一种能与提取液相配伍的基质组成，这是本发明的重点。基质成分比例筛选不是本发明的重点内容。乳膏基质的关键成分是乳化剂，乳化剂能否与提取液配伍，是基质能否与提取液配伍的关键因素，基质中的其他成分比例对配伍结果影响不大。
87.制备过程：称取处方量的油相成分、水相成分，加热至80℃左右，油水相混合，乳化4000rpm乳化15min，500rpm搅拌至凝，即得。处方成分详见表1。
88.表1空白基质的成分(1000g为例)
[0089][0090][0091]
(2)制剂的处方和制法如下：
[0092]
原处方：连翘100g，黄芩100g，五倍子100g，五味子100g，冰片10g，黄凡士林适量，制成1000g。
[0093]
提取液：按照实施例1的方法制备。
[0094]
改进型制剂制备：提取液适宜体积(相当于上述有效成分各100g)，基质适量，制成
1000g。
[0095]
2、稳定性初筛实验：
[0096]
(1)离心实验：各取样品10g装入离心管内，4000r
·
min-1
离心15min，观察有无出现分层现象。
[0097]
(2)高温实验：取样品各2盒，于55℃烘箱中恒温放置6h，取出放置至室温后，与室温放置的样品比对，观察有无出现明显性状改变。
[0098]
(3)低温实验：取样品各2盒，于-20℃冰箱中放置24h，取出放置至室温后，与室温放置的样品比对，观察性状变化。
[0099]
以上实验所用样品包括空白基质样品和改进型制剂样品。
[0100]
二、结果：
[0101]
1、性状及稳定性评价：
[0102]
1.1空白基质：膏体性状详见图1(图1为空白基质的外观性状)，膏体细腻度，光泽度及延展性排名：处方4》处方9》处方1》处方8，聚乙二醇类基质较稠厚，光泽度稍差。所有基质处方，离心均未出现分层现象；低温试验，性状无明显变化；高温试验，所有处方均未出现破乳、析水等体系不稳定现象。所有基质处方均达到加药制剂备选处方要求。
[0103]
1.2改进制剂：加入提取液后，乳膏体系稳定性发生变化。本研究以软乳膏发生破乳、析水、分层等作为处方弃用标准。
[0104]
各处方外观性状，详见图2(图2为改进制剂的外观性状)，乳膏制备过程中不能凝固的有：处方1、处方3和处方7；初始外观性状较差的有：处方8和处方10；初始外观性状较好的有：处方9》处方5》处方6》处方4》处方2。
[0105]
高温试验后，未发生破乳析水改变的有：处方5，处方6和处方2，详见表2。
[0106]
表2改进型制剂的外观性状和稳定性观察
[0107][0108]
备注：“—
‑”
膏体性状改变，符合弃用标准，未进行本项评价。
[0109]
三、基质对有效成分含量测定的影响：
[0110]
1、连翘苷含量的测定：
[0111]
1)色谱条件
[0112]
色谱柱：agilent extent-c18(5μm，250
×
4.6mm)，流动相：乙腈-水(25:75)，检测波长：277nm，柱温：30℃，流速1ml/min，进样量20μl，理论板数按连翘甘峰计算应不低于3000。
[0113]
2)样品的制备
[0114]
连翘苷对照品：取连翘苷约10mg，精密称定，置25ml量瓶中，甲醇稀释至刻度，摇匀，得浓度为约0.4mg/ml的连翘苷对照品溶液。
[0115]
供试品：取本品约3g，精密称定，于25ml量瓶中，加适量甲醇超声溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0116]
3)样品测定：图3-图7连翘苷色谱图，其中图3为处方2基质连翘苷色谱图，图4为处方5基质连翘苷色谱图，图5为连翘苷对照品色谱图，图6为处方2连翘苷色谱图，图7为处方5连翘苷色谱图。图3和图4色谱图显示，处方2和处方5的基质对连翘苷测定无干扰，图6和图7，为加入提取液后改进制剂色谱图，可见提取液成分干扰连翘苷的测定。
[0117]
2、黄芩苷含量测定：
[0118]
1)色谱条件
[0119]
色谱柱：agilent extent-c18(5μm，250
×
4.6mm)；以甲醇-乙腈(1:1)为a相，以0.4％磷酸水溶液为b相，a相：b相(35:65)；流速：1ml
·
min-1；柱温：30℃；检测波长：280nm；进样量：10μl；理论塔板数按黄芩苷色谱峰计算应不低于2500。
[0120]
2)样品的制备
[0121]
对照品溶液：取黄芩苷对照品适量，精密称定，置于量瓶中，加流动相适量，制成每1ml约含25μg的黄芩苷对照品溶液，摇匀，即得，0.22μm有机膜过滤，备用。
[0122]
供试品溶液：取复方连翘膏改良制剂约0.25g，精密称定，于25ml容量瓶中，加适量70％乙醇，加热熔融，超声，放置室温，加70％乙醇至刻度，摇匀。精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得，0.22μm有机膜过滤，备用。
[0123]
3)样品测定：图8-图12为黄芩苷色谱图，其中图8为处方2基质黄芩苷色谱图，图9为处方5基质黄芩苷色谱图，图10为黄芩苷对照品色谱图，图11为处方2黄芩苷色谱图，图12为处方5黄芩苷色谱图。图8和图9色谱图显示，处方2和处方5基质对黄芩苷测定无干扰，图11和图12，为加入提取液后改进制剂黄芩苷色谱图，可见提取液成分对黄芩苷的测定无干扰。
[0124]
四、讨论：
[0125]
目前，市售抗菌软膏主要以抗生素类为主，这类软膏虽起效迅速、疗效良好，但长期使用将导致细菌对药物的耐药性增加，疗效降低。开发有效抗菌成分含量高，用药剂量少，毒副作用小的中药软乳膏剂具有较好的临床应用前景。
[0126]
1、基质与提取液的配伍：
[0127]
中药乳膏剂选用的基质与药物本身性质有关,基质不仅是赋形剂,而且对药物的释放和吸收有着重要影响。在乳膏基质选择的标准上，乳膏的外观包括细腻度、黏度、涂展性和粒径大小都会影响乳膏的稳定性和使用，稳定性是乳膏基质评价的一个重要指标。乳膏的细腻度、光泽度、涂展性等表观性质可通过调整处方成分比例来改善，乳膏若发生破
乳、析水、分层等现象，则是体系稳定性差的直观表现，可作为处方弃用指标。本研究采用的非离子型乳化剂制备的乳膏剂，体系不稳定，出现了或搅拌无法凝固，或放置/高温出现破乳、析水、分层等现象，这可能与中药提取液成分复杂有关，破坏乳膏体系有关。连翘、黄芩中的酚酸类，五倍子中的鞣质和没食子酸，五味子中的有机酸，可能影响乳膏性状和体系稳定。阴离子乳化剂为三乙醇胺与硬脂酸时，乳膏不能凝固。阴离子乳化剂十二烷基硫酸钠制备的乳膏，其与提取液配伍稳定，膏体细腻。中药复方止癣乳膏和黄疗癣乳膏采用十二烷基硫酸钠作为乳化剂制得了质量稳定可控的乳膏。聚乙二醇是近年来发展的新型亲水性软膏基质，性质稳定，市售药百多邦、环丙沙星霜均选用该基质。本研究采用的提取液与聚乙二醇基质混合，制得膏体细腻，耐高温，具备较好的临床应用前景。根据制剂性状和稳定性实验结果，改进制剂的基质选择可为聚乙二醇类亲水性基质和十二烷基硫酸钠乳化剂基质，非离子型基质不可选用。
[0128]
2、有效成分含量测定：
[0129]
中药乳膏成分复杂，基质含有的赋形剂和附加剂，可能对乳膏的质量控制存在干扰。本研究考察了拟选用的聚乙二醇类软膏基质和十二烷基硫酸钠乳膏基质成分对连翘和黄芩含量测定的干扰情况，结果表明两种基质对其含量测定无干扰。提取液成分干扰连翘苷含量测定，连翘中连翘苷含量较低，峰形不明显，定量测定存在困难，不宜作为质量控制指标。基质及提取液对黄芩含量测定均无干扰，因此，质量控制宜选用黄芩含量作为指标。
[0130]
3、结论：
[0131]
以十二烷基硫酸钠为乳化剂的处方2，以聚乙二醇为基质的处方5和处方6，作为复方连翘膏的改进制剂，具备进一步研究开发前景。
[0132]
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。