一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法，属于制药技术领域。


背景技术：

2.富马酸二甲酯(c6h8o4)是复发型多发性硬化症的一线口服治疗药物，其中位达峰时间约为2～2.5h，血浆峰浓度及药时曲线下面积受剂量和食物的影响较大，存在明显的“波峰波谷效应”，因而富马酸二甲酯的原研胶囊制剂(tecfidera)的推荐剂量为120mg(前7日)或240mg(7天后)每次，一天口服2次。这样的给药频次、药动学特点给患者的使用带来诸多不便，并且由于药物刺激胃肠道上皮细胞，诱导肿瘤坏死因子的产生，从而引起腹痛、腹泻、恶心、潮热等不良反应。因此，富马酸二甲酯适宜制成缓释制剂，可有效地降低其不良反应的发生率，并减少给药次数，提高患者的顺应性，具有明显的临床优势。
3.在现有的富马酸二甲酯缓释制剂中，采用的技术主要包括溶蚀骨架技术和微片技术。普通的溶蚀骨架片，活性成分含量低，且需要加入大量的缓控释材料，以保证药物的缓释效果，导致制备的缓释片的片重、直径均较大，且其缓释效果易受机械压力的影响，具有剂量倾泻隐患，患者吞咽不适或需分次服药，大大降低了患者顺应性。特别是对于富马酸二甲酯这一类具有胃肠道刺激的药物活性成分，直径大于6mm的片剂不易通过幽门，易加大胃肠刺激，引起不良反应的发生。现有的富马酸二甲酯微片存在以下缺点：1、富马酸二甲酯原料药在生产条件下，尤其是其活性组分大于80％时，不易压制成型，即使压制成型其硬度和脆碎度明显不足，因此需要加入大量的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等填充剂及缓冲基质等辅料，富马酸单烷基酯及其盐的总含量占比往往低于50％；2、加入大量缓释基质等辅料后，其缓释效果仍不佳，且导致单位剂量重量较大，降低患者的顺应性；3、在现有技术中，其缓释作用主要依赖于缓释基质的溶蚀以及在胃肠道表面的黏附，而这一作用受机械力影响较大，易导致片间差异。


技术实现要素：

4.本发明提供了一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法，可以有效解决上述问题。
5.本发明是这样实现的：
6.一种富马酸二甲酯缓释微片的制备方法，将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后，以微型片冲头直接压制即得。
7.作为进一步改进的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种。
8.作为进一步改进的，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
9.作为进一步改进的，所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为90.0～99.6％、0.5～2.5％、0.1～0.5％。
10.作为进一步改进的，所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为97.0～99.6％、0.5～2.5％、0.1～0.5％。
11.作为进一步改进的，所述富马酸二甲酯原料药的d90为100～180μm，d50为40～80μm，休止角≤38
°
。
12.作为进一步改进的，所述压制的主压值范围为0.5～2kn。
13.作为进一步改进的，所述三维运动混合机混合的转数为10～20rpm，混合时间为10～20min。
14.作为进一步改进的，所述微型片冲头呈圆柱形，直径为1～2mm，高为1～2mm，双面为上下凸面。
15.一种上述的方法制备的富马酸二甲酯缓释微片。
16.本发明的有益效果是：
17.本发明的富马酸二甲酯缓释微片，采用粉末直压法制备，无需加入缓释基质材料即可达到24h缓释效果，且其缓释效果不易受机械压力的影响，剂量倾泻风险小，可减少胃肠道刺激等不良反应。
18.本发明的富马酸二甲酯缓释微片的药时曲线平稳，无明显的波峰波谷现象。
19.本发明的富马酸二甲酯缓释微片，由于不含亲水性缓释基质材料，因此不受贮存过程中环境湿度的影响，易于储存。
20.本发明的载药比例高达90.0％以上，可明显减低片重，体积小，更易被吞咽，大大提高了患者服用顺应性。
附图说明
21.为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
22.图1是本实施例1提供的高载药量的富马酸二甲酯微片(f8)、普通微片(f2)、普通片剂(f1)的释放对比。
23.图2是本实施例1提供的不同载药量的富马酸二甲酯微片的24h溶出曲线(f3-f8)。
24.图3是本实施例1提供的富马酸二甲酯微片(f8)和参比制剂tecfidera的药时曲线。
具体实施方式
25.为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本
发明保护的范围。
26.本发明实施例提供一种富马酸二甲酯缓释微片的制备方法，将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后，以微型片冲头直接压制即得。
27.在一些实施例中，所述混合机为三维运动混合机。
28.在一些实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种。
29.在一些实施例中，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
30.在一些实施例中，上述富马酸二甲酯缓释微片还包含其他必要的辅料。例如微晶纤维素乳糖复合物、交联聚维酮等。
31.在一些实施例中，所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为90.0～99.6％、0.5～2.5％、0.1～0.5％，进一步优选为97.0～99.6％、0.5～2.5％、0.1～0.5％。在此范围内微片的缓释能力强。
32.在一些实施例中，所述富马酸二甲酯原料药的d90为100～180μm，d50为40～80μm，休止角≤38
°
。原料药的粒径和休止角对微片的缓释能力具有重要影响，在此范围内，其缓释效果最佳。粒径或休止角过大的原料药颗粒，易导致流动性不佳、填料不均，且可压性不强，无法压制出高载药量；而粒径过小、休止角过小的原料药，则无法压出具有24h缓释效果的微片。
33.在一些实施例中，所述压制的主压值范围为0.5～2kn。在此主压值范围内可以保证微片硬度范围为10-40n和脆碎度，符合药典要求，并能维持24h内缓释效果。
34.在一些实施例中，所述混合机混合的转数为10～20rpm，混合时间为10～20min。
35.在一些实施例中，所述微型片冲头呈圆柱形，直径为1～2mm，高为1～2mm，双面为上下凸面。微片形状、微片直径、微片高度对微片的缓释能力具有重要影响，在此范围内，其缓释效果最佳。
36.本发明实施例还提供一种上述的方法制备的富马酸二甲酯缓释微片。该富马酸二甲酯缓释微片，采用粉末直压法制备，无需加入缓释基质材料即可达到24h缓释效果，且其缓释效果不易受机械压力的影响，剂量倾泻风险小，可减少胃肠道刺激等不良反应；其药时曲线平稳，无明显的波峰波谷现象；其不含亲水性缓释基质材料，不受贮存过程中环境湿度的影响，易于储存；其载药比例高达90.0％以上，可明显减低片重，体积小，更易被吞咽，大大提高了患者服用顺应性。
37.实施例1高载药量的富马酸二甲酯缓释微片
38.为考察配方成分含量对缓释效果的影响，进行了系列筛选实验，本实施例的配方见表1。
39.以粉末直接压片法制备。将各配方的富马酸二甲酯、二氧化硅、硬脂酸镁、其他辅料，投入三维运动混合机(skh-50)15rpm混合15min后，以φ2浅凹冲头，主压为1kn，直接压制即得。测试各配方微片的溶出度(累积释放度)。测试方法为中国药典桨法(2法)，ph6.8介质，转速50rpm，溶出体积1000ml。溶出度取样时间为0.5、1、2、3、4、6、10、16、24h。溶出度的测试数据如表2和图1-2所示。
40.表1高载药量的富马酸二甲酯微片组成考察
[0041][0042]
注1：f1为普通片剂，片径为7mm。
[0043]
表2不同组成的富马酸二甲酯微片溶出度
[0044][0045]
由图1可知，高载药量的富马酸二甲酯微片(f8)比普通片剂(f1)、普通微片(f2)的缓释效果好。
[0046]
由表2和图2可知，随着药物活性成分含量的提高，微片的缓释能力逐渐增强，当含量达到90％时达到平台期，含量高于92％后，溶出曲线不再发生明显改变。富马酸二甲酯普通片(f1)在水中30min内迅速崩解，30min内累积释放度高于85％，而本实施例所制备的高载药量的微片(f8)，在不加入任何缓释基质的处方条件下，即可实现24h缓释，其体外活性成分于3h释放(20.18
±
1.43)％，10h释放(69.32
±
2.11)％，24h释放(97.35
±
3.59)％。
[0047]
对本实施例制备的富马酸二甲酯微片和参比制剂tecfidera的主要药代动力学参数进行测试，结果如表3和图3所示。
[0048]
测试方法如下：将8只比格犬随机分为1个试验组和1个对照组，每组4只。所有比格犬禁食过夜，试验组服用1粒处方f8(240mg)，对照组服用1粒tecficdera胶囊(240mg)。在14个血液收集时间点，0，0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，6，8，12，16，24h，从每只比格犬股静脉取约1ml的血液到含有肝素钠抗凝剂的管中。在30min内在4℃，以1500rpm离心样品15min，收集上层血浆，置于-80℃储存待测。mmf-d5用作内标，在理论浓度范围为25
–
2500ng/ml，定量下限为25ng/ml的条件下。通过液相色谱-串联质谱法(lc-ms/ms)对化合物进行鉴定和定量，色谱柱：kinetex 2.6um evo c18柱(100*2.1mm)，流动相：a：0.1％甲酸水，b：0.1％甲酸
乙腈，流速：0.4ml/min。使用方差分析(anova)对自然对数(ln)转换的auc 0
–
t、auc0
–
inf和cmax进行pk参数的统计分析。
[0049]
表3本实施例制备的富马酸二甲酯微片和参比制剂tecfidera的主要药代动力学参数
[0050]
药动学参数对照组(tecfidera)实验组(富马酸二甲酯微片f8)c
max
(mg/l)2.07
±
0.680.60
±
0.32t
max
(h)2.50
±
0.594.31
±
0.14t
1/2
(h)2.01
±
0.196.44
±
0.23t
75％
(h)1.63
±
0.317.69
±
0.35auc
0-∞
(mg*h/l)6.28
±
0.736.50
±
1.23ptf(％)72.94
±
0.2228.69
±
2.27
[0051][0052]
其中，ptf(％)为平均血药浓度百分数，c
max
为药时曲线峰浓度(mg/l)，c
min
为药时曲线谷浓度(mg/l)，auc
0-t
指药时曲线下面积(mg*h/l)，指实验时间(h)。
[0053]
t
75％
指血浆药物浓度大于峰浓度75％的时间。
[0054]
由表3和图3可知，相比于tecfidera，本实施例的富马酸二甲酯微片(f8)显示出明显的缓释效果，且体内平均血药浓度百分数(ptf值)低于60％，药时曲线平稳，无明显的波峰波谷现象，能显著提高药效。
[0055]
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。