预防/治疗猫结石症的药物组合物和制备方法及应用

1.本发明涉及兽药制备技术领域，公开了一种预防/治疗猫结石症的药物组合物和制备方法及应用。


背景技术：

2.猫泌尿系统结石症是指尿路中的无机盐类或有机盐类结晶的凝结物刺激尿路黏膜而引起出血、炎症和阻塞的一种泌尿系统疾病，多见于尿道结石和膀胱结石。发病原因复杂多样，主要与猫的先天发育、性别、饮食、细菌感染以及尿液ph值等有非常密切的关系。在临床发病类型中，以膀胱结石和尿道结石多见，公猫尿道较狭窄，发生结石不易排出，更易发生尿道堵塞。尿石症严重危害猫健康，降低猫生活质量，甚至危害猫生命。
3.临床常见磷酸铵镁尿结石俗称鸟粪石，多数是尿路感染所致。磷酸铵镁结石在酸性尿液中的溶解度高，当尿液ph达7.2时，磷酸铵镁溶解度降低，在尿液超饱和状态下，尿液中磷酸铵镁晶体不断沉淀，从而形成结石。预防结石形成以及加速结石溶解，降低尿液ph值，提高磷酸铵镁结石的溶解度，减少结石，成为治疗猫尿石症重中之重。
4.市面现有针对猫泌尿道疾病的药物往往以抑菌消炎，保护泌尿道黏膜为主，不能针对结石本身做出治疗，兽医临床治疗猫泌尿道结石的主要方式是外科手术取出结石。手术对机体的影响较大，术后护理不当易继发感染，且术后易形成瘢痕，尿路结石的复发率增加，导致尿石症难以治愈。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种预防/治疗猫结石症的药物组合物和制备方法及应用，解决现有技术中猫尿石症不能针对结石本身做出保守治疗的技术问题，同时具有能够减少结石数量、降低结石大小，保护泌尿道黏膜的作用。
6.为达到上述技术目的，第一方面，本发明提供一种预防/治疗猫结石症的药物组合物的技术方案：
7.按重量百分比计，包括以下原料：l-蛋氨酸5～90％、蔓越莓1～25％、金钱草1～25％、小蓟1～25％、通草1～20％以及萹蓄1～20％。
8.进一步地，按重量百分比计，包括以下原料：l-蛋氨酸50～85％、蔓越莓5～20％、金钱草3～10％、小蓟3～10％、通草2～5％以及萹蓄1.5～5％。
9.进一步地，按重量百分比计，包括以下原料：l-蛋氨酸70～85％、蔓越莓5～15％、金钱草3～5％、小蓟3～5％、通草2～3％以及萹蓄1.5～2.5％。
10.进一步地，按重量百分比计，包括以下原料：l-蛋氨酸25～35％、蔓越莓20～30％、金钱草12～18％、小蓟12～18％、通草8～12％以及萹蓄4～6％。
11.进一步地，蔓越莓、金钱草、小蓟、通草和萹蓄均为粉料，且粒径均在200目以上。
12.第二方面，本发明还提供一种预防/治疗猫结石症的药物组合物的制备方法的技术方案：
13.包括以下步骤：先取蔓越莓、金钱草、小蓟、通草和萹蓄分别干燥并粉碎过筛，再按原料重量百分比混合均匀得到所述药物组合物。
14.进一步地，粉碎后过九号筛。
15.第三方面，本发明还提供一种药物组合物在制备治疗猫结石症药物中的应用。
16.进一步地，结石症为尿路碱性结石。
17.第四方面，本发明还提供一种药物组合物在制备预防猫结石症和/或保护泌尿道黏膜药物中的应用。
18.与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
19.本发明中的药物组合物既保留中药原药的效果，化学药物l-蛋氨酸又能快速降低尿液ph值，能快速减少猫膀胱内产生的结石，同时成分中的蔓越莓具有保护泌尿道黏膜，预防结石再产生，达到药物的相互协同、增强疗效的作用。在临床上应用此药物有明显的治疗效果，给药1周即出现明显的好转，小便通畅，尿量变多，4周复查结石减少变小；粉剂可添加进湿粮及宠物零食中，方便饲喂，同时增加宠物饮水量，益于猫结石症的预防/治疗及尿路黏膜的修复。本发明的药物组合物具有给药方便、每天使用次数少、生产成本低、疗效好、复发率低、经济效益好的特点。
附图说明
20.图1是临床试验中a猫服用本发明组合物前膀胱b超图；
21.图2是临床试验中a猫服用本发明治疗四周后b超图；
22.图3是临床试验中b猫服用本发明前b超图；
23.图4是临床试验中b猫服用本发明治疗五周后b超图。
具体实施方式
24.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
25.本发明提供一种预防/治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的药物组合物，按重量百分比计，包括以下原料：l-蛋氨酸5～90％、蔓越莓1～25％、金钱草1～25％、小蓟1～25％、通草1～20％、萹蓄1～20％。
26.作为优选，治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的组合物，按重量百分比计，包括以下原料：l-蛋氨酸50～85％、蔓越莓5～20％、金钱草3～10％、小蓟3～10％、通草2～5％、萹蓄1.5～5％。
27.更进一步地优选，治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的组合物，按重量百分比计，包括以下原料：l-蛋氨酸70～85％、蔓越莓5～15％、金钱草3～5％、小蓟3～5％、通草2～3％、萹蓄1.5～2.5％。
28.作为优选，预防猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的组合物，按重量百分比计，包括以下原料：l-蛋氨酸25～35％、蔓越莓20～30％、金钱草12～18％、小蓟12～18％、通草8～12％、萹蓄4～6％。
29.本发明各主要原料的药效功能如下：
30.l-蛋氨酸是动物生长所必需的氨基酸之一，对动物的新陈代谢有很强的调节作用，可防止肝脏疾病和砷或苯中毒，也可用于治疗痢疾和慢性传染病后因蛋白质不足而引起的营养不良症，蛋氨酸能降低动物尿液ph值，对尿液有酸化作用。在医药方面，蛋氨酸可用于合成药用维生素，利用其抗脂肪肝的作用，可用于生产保肝制剂；在食品方面，用于食品的氨基酸强化及食品保健的加工，可用作营养增补剂；在饲料工业中，可用作饲料的营养强化剂，弥补氨基酸平衡的饲料添加剂。
31.蔓越莓具有预防尿道感染、抗幽门螺旋菌、抗氧化、预防心血管疾病、保护口腔和牙齿、降血压、预防动脉硬化、抗肿瘤和抗病毒等作用。蔓越莓中含有的原花青素，具有抗细菌黏附特性，能够阻止大肠杆菌等致病病菌黏附在尿道的上皮细胞和膀胱壁上，可以预防或抑制泌尿感染的发生。
32.金钱草性甘咸微寒，主治淋病涩痛、小便不利、小便短赤，具有清热利湿、利水通淋、排石止痛之功为君药；小蓟味甘苦性凉，可治疗尿血、血淋等症状，修复膀胱上皮黏膜损伤出血，有凉血止血修复、散瘀解毒之功效为臣药；通草味甘淡性微寒，主治用于湿热淋证，水肿尿少，有清热通淋、为滑利通导之功和金钱草配伍可治石淋症为佐使药；萹蓄味苦性微寒，主治热淋涩痛，小便短赤，具有利尿通淋之功为佐使药。
33.本发明预防/治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
34.a)称取蔓越莓、金钱草、小蓟、通草、萹蓄，干燥温度为15℃～30℃，时间为0.5h～6h，含水量为10％-15％，干燥备用。
35.b)初加工：将蔓越莓、金钱草、小蓟、通草、萹蓄分别粉碎成细粉，使用九号筛过筛，得到200目以上的细粉。
36.c)取过筛后的药粉，按重量百分比计进行称重，按以下各组分进行混匀：l-蛋氨酸5～90％、蔓越莓1～25％、金钱草1～25％、小蓟1～25％、通草1～20％、萹蓄1～20％。
37.本发明药物组合物的用法用量：治疗期每只患猫每天口服本发明的药物组合物用量为1-2g；结合尿液分析和b超检查结果，酌情调整药量，即恢复期每只患猫每天用量为0.5-1g；预防性用药时可每周用药1-2次，每次0.25-0.5g。
38.本发明的中药组分能保护泌尿道黏膜，抑菌消炎，有效预防结石再发作。本组合物可添加到湿粮及宠物零食中，口感适宜，方便饲喂；掺水冲泡，能够大大增加宠物饮水量，益于猫结石症的治疗及尿路黏膜的修复。
39.下面通过具体的实施例对本发明做进一步详细说明。
40.实施例1
41.预防/治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的药物组合物的制备方法包括，称取蔓越莓、金钱草、小蓟、通草、萹蓄，干燥温度为20℃，时间为3h，含水量为11％，干燥完成后，分别研磨成细粉，使用九号筛过筛，粉碎成200目以上的细粉；取过筛后的药粉称重，按以下各组分进行混匀：l-蛋氨酸85％、蔓越莓5％、金钱草3％、小蓟3％、通草2％、萹蓄2％。
42.实施例2
43.预防/治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的药物组合物的制备方法包括，称取蔓越莓、金钱草、小蓟、通草、萹蓄，干燥温度为30℃，时间为0.7h，含水量为10％，干燥完成后，分别研磨成细粉，使用九号筛过筛，粉碎成200目以上的细粉；取过筛后的药粉称重，按
以下各组分进行混匀：l-蛋氨酸70％、蔓越莓15％、金钱草5％、小蓟5％、通草3％、萹蓄2％。
44.实施例3
45.预防/治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的药物组合物的制备方法包括，称取蔓越莓、金钱草、小蓟、通草、萹蓄，干燥温度为15℃，时间为6h，含水量为14％，干燥完成后，分别研磨成细粉，使用九号筛过筛，粉碎成200目以上的细粉；取过筛后的药粉称重，按以下各组分进行混匀：l-蛋氨酸50％、蔓越莓20％、金钱草10％、小蓟10％、通草5％、萹蓄5％。
46.实施例4
47.预防/治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的药物组合物的制备方法包括，称取蔓越莓、金钱草、小蓟、通草、萹蓄，干燥温度为25℃，时间为4.5h，含水量为12％，干燥完成后，分别研磨成细粉，使用九号筛过筛，粉碎成200目以上的细粉；取过筛后的药粉称重，按以下各组分进行混匀：l-蛋氨酸30％、蔓越莓25％、金钱草15％、小蓟15％、通草10％、萹蓄5％。
48.为了方便对比，将上述各实施例的组分用量按重量份数计，以此为基准设计对比例；具体地，如实施例2为l-蛋氨酸70份、蔓越莓15份、金钱草5份、小蓟5份、通草3份、萹蓄2份。
49.对比例1
50.相对实施例2，去掉蔓越莓、金钱草、小蓟、通草、萹蓄，其它制备步骤同实施例2。
51.具体地，仅采用以下组分：l-蛋氨酸。
52.对比例2
53.相对实施例2，去掉l-蛋氨酸、金钱草、小蓟、通草、萹蓄，其它制备步骤同实施例2。
54.具体地，仅采用以下组分：蔓越莓。
55.对比例3
56.相对实施例2，去掉l-蛋氨酸和蔓越莓，其它制备步骤同实施例2。
57.具体地，按以下各组分进行混匀：金钱草5份、小蓟5份、通草3份、萹蓄2份。
58.对比例4
59.相对实施例2，将l-蛋氨酸替换成黄芪，并降低用量，其它制备步骤同实施例2。
60.具体地，按以下各组分进行混匀：黄芪15份，蔓越莓15份、金钱草5份、小蓟5份、通草3份、萹蓄2份。
61.实验例1
62.考察同一药物组合物用量不同对尿液ph值的影响。
63.采用实施例2制得的药物组合物，每天服用10mg、15mg、30mg、45mg、60mg、75mg。动物来源及分组：参与试验12只小白鼠，体重30g左右，均由长江大学教学动物医院提供，小白鼠尿液ph值均在7.7-7.8。根据小白鼠体重及尿液ph值进行分组；将体重和尿液ph值相近的两只小白鼠分为一组，总共分为6组。
64.检测参考标准/条件：尿液ph值降低，说明本产品具有酸化尿液的作用。
65.服用后均间隔一周测小鼠尿液ph值，取两只小鼠尿液ph值的平均值；结果如下表1所示。
66.表1不同用量对小鼠尿液ph值的影响
[0067][0068]
由表1可知，本发明针对小白鼠体重30g左右，优选每天服用量为60～75mg。
[0069]
实验例2
[0070]
考察同一用量(每天70mg)情况下，不同药物组合物对小白鼠尿液ph值的影响，具体如下表2所示。
[0071]
采用空白组、上述4个实施例和4个对比例的组分用量制得的药物组合物，动物来源及分组：参与试验18只小白鼠，体重30g左右，均由长江大学教学动物医院提供，小白鼠尿液ph值均在7.7-7.9。根据小白鼠体重及尿液ph值进行分组；将体重和尿液ph值相近的两只小白鼠分为一组，总共分为9组。
[0072]
检测参考标准/条件：尿液ph值降低，说明本产品具有酸化尿液的作用。
[0073]
服用后均间隔一周测小鼠尿液ph值，取两只小鼠尿液ph值的平均值；结果如下表2所示。
[0074]
表2不同药物组合物对小白鼠尿液ph值的影响
[0075]
[0076]
由对比例1可知，单纯采用l-蛋氨酸，对尿液ph值的改变效果不如实施例2中采用的组合物；由对比例2可知，单纯服用蔓越莓无法改变尿液ph值。由对比例3可知，单纯采用上述君臣佐使配伍的中药组合物，前期ph值变化缓慢，服用两周的效果不如实施例2，但是其对于ph值的降低有一定作用，在一定程度上能够预防结石生成，避免炎症或抑制泌尿感染，从而保护泌尿道黏膜。由对比例4可知，将蛋氨酸替换成黄芪，无法和中药组合物起到明显提升效果，结合实施例2测试结果可知，本发明采用l-蛋氨酸复配中药组合物，能够起到协同增效作用。
[0077]
由实施例1至实施例4可知，l-蛋氨酸含量依次减少，其他组分总含量增加，服用7天和服用14天后检测尿液ph值，随着l-蛋氨酸含量降低ph值先降低后上升，结果说明在合适范围内，本发明采用蛋氨酸与中药组合物复配，能有效降低动物尿液ph值，对尿液有明显酸化作用。
[0078]
因此，根据对小白鼠的实验，按照体重比例及治疗效果得出猫的治疗用量，实施例1所得药物组合物适合于治疗期使用，四周为一个疗程，优选每天服用1.5g，掺入患猫湿粮中食用。
[0079]
实施例2所得药物组合物适合于治疗期使用，四周为一个疗程，优选每天服用1g，掺入患猫湿粮中食用。
[0080]
实施例3所得药物组合物适合于恢复期使用，四周为一个疗程，每天服用1.5g，掺入患猫湿粮中食用。
[0081]
实施例4所得药物组合物适合作为预防性用药，每周用药1-2次，每次服用1.75g，掺入患猫湿粮中食用。
[0082]
临床试验及结果
[0083]
1、a猫膀胱结石临床试验结果
[0084]
a猫，英国短毛猫，一岁三个月，公，4.5kg。2022年3月7日因小便次数增多，尿量减少，疑似泌尿系统疾病，遂进行b超检查。如图1所示，b超影像可见膀胱内见强回声团，后方伴声影，且随着体位改变，高回声及后方声影也会随着体位改变而移动，测量强回声团直径在1-1.2mm之间，提示为膀胱结石。尿液ph值检测结果为7.5，尿液呈碱性。
[0085]
服用实施例2的治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的组合物，次日尿液ph值下降至6.7，后持续给药一个疗程，三周内ph值稳定在6.3-6.5之间，四周后复查b超，如图2所示，膀胱内大结石明显缩小，小结石基本消失。后续恢复期服用一个疗程的实施例3的组合物，每日监测尿液ph值，尿液ph值稳定在6.4-6.6之间，四个月后回访，无复发情况。
[0086]
2、b猫膀胱结石临床试验结果
[0087]
b猫，英国短毛猫，两岁五个月，公，4.3kg。2022年4月8日因小便次数增多，尿量减少，疑似泌尿系统疾病，遂进行b超检查。如图3所示，b超影像可见雪花状的高回声，测量强回声团直径为1.2mm，提示膀胱结石；且膀胱壁增厚见广泛不规则低回声，以尾腹侧方位增厚明显，则提示为膀胱炎。尿液ph值检测结果为7.8，尿液呈碱性。
[0088]
当天服用实施例1的治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的组合物六小时后，检测ph值下降至6.8，后持续给药一个疗程，三周内ph值稳定在6.3-6.7之间，五周后复查b超，如图4所示，膀胱内高回声减少，说明结石基本消融，膀胱上皮脱落细胞已恢复正常。后续恢复期服用一个疗程的实施例3的组合物，每日监测尿液ph值，尿液ph值稳定在6.4-6.7之间，
三个月后回访，无复发情况。
[0089]
上述试验发现，本发明中治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的药物组合物，对降低尿液ph值，加速结石溶解，抑制泌尿系统炎症，有非常明显的效果。根据动物泌尿道结石及尿液ph值情况，选择药物组合物的剂量：结石直径≥1.2mm或尿液ph值≥7.6时，每只患猫每天口服本发明实施例2治疗一个疗程；结石直径≤1.1mm或尿液ph在6.5-7.5之间，每只患猫每天口服本发明实施例3治疗一个疗程；若治疗一个疗程后，结石有明显减少，酌情调整后续持续给药方案，即恢复期每只患猫每天口服本发明实施例3持续一个疗程，使尿液ph值稳定在一定范围内；预防性用药时可每周用药1-2次，服用本发明实施例4，预防结石形成的效果显著。
[0090]
本发明公开了一种预防/治疗猫尿路结石症及保护泌尿道黏膜的药物组合物及其制备方法，按重量百分比计，由以下各组分原料组成：l-蛋氨酸5-90％、蔓越莓1-25％、金钱草1-25％、小蓟1-25％、通草1-20％、萹蓄1-20％；分别将原料中蔓越莓、金钱草、小蓟、通草、萹蓄经干燥和粉碎，过九号筛，取过筛后的药粉称重。本发明的药物组合物通过各组分相互协同、增强疗效，在宠物临床上对膀胱内碱性结石具有明显的消除和预防效果，能短时间内有效降低尿液ph值，减少猫膀胱内碱性结石的数量和大小，同时保护泌尿道黏膜，预防结石再产生。给药1周即出现明显的好转，小便通畅，尿量变多，用药4周结合b超探查，膀胱内结石减少、变小；采用制成粉剂的方式，可添加水粮及宠物零食中，方便饲喂，同时增加宠物饮水量，益于猫结石症的治疗及尿路黏膜的修复。本发明的药物组合物具有给药方便、每天使用次数少、生产成本低、疗效好、复发率低、经济效益好的特点。
[0091]
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。