一种新的间苯三酚合成工艺的制作方法

1.本发明属于化药合成领域，具体涉及一种新的间苯三酚合成工艺。


背景技术：

2.间苯三酚（phloroglucinol,商品名：斯帕丰）是法国lafon制药公司生产的解痉药，在法国和其他欧洲国家已广泛运用于治疗平滑肌痉挛引起的疾病。它具有解痉作用迅速，效果显著，以及没有毒副作用的特点。
3.中国专利（cn1491927a）公开了以苯胺为原料，经溴代反应得到2,4,6-三溴苯胺，接着经重氮化反应得到1,3,5-三溴苯，然后与强碱化合物取代得1,3,5-三甲氧基苯，最后经络合、水解反应得到间苯三酚粗品，间苯三酚粗品使用水重结晶后得到产品。具体工艺路线如下：
4.中国专利（cn1513821a）公开了以1,3,5-三甲氧基苯为原料，在二氯甲烷、四氯化碳、氯苯等溶剂中，加入路易斯酸（氯化锌、氯化铝和氯化锡等）反应形成一种中间体，然后经无机酸（磷酸、盐酸、硫酸）酸性水解、分层、水层结晶、再重结晶制得间苯三酚。具体工艺路线如下：。
5.中国专利cn201810407022.8和cn201310057781.3 是同一个公司申请的专利，cn201810407022.8 是cn201310057781.3的改进,均使用2,6-二氯苯酚作为起始原料，偏三甲苯作为溶剂，使用重金属盐氯化亚铜进行催化反应形成中间体，酸化，重结晶制备间苯三酚。具体工艺如下：上述合成工艺存在一定的缺点：（1）1,3,5-三甲氧基苯时，反应采用混合溶剂甲醇
和dmf，后处理相对比较繁琐；采用了价格较贵的碘化亚铜，不利于工业化生产（2）以三氯化铝为络合剂，用二氯甲烷等低沸点溶剂时，反应速率较慢，且转化率不高，很多原料只停留在中间状态；（3）盐酸具有较大的挥发性，易腐蚀设备，同时对操作人员的安全防护要求比较高。
6.采用以1,3,5-三甲氧基苯脱甲基的方式制备间苯三酚，同时采用了氯化铝等路易斯酸为络合试剂，反应完全后，向体系中加入无机酸解离。经过仔细研究发现，在向反应体系中加入无机酸水溶液时，短时间内会放热剧烈，且产生大量的固体，不利于搅拌，从而影响最终产物的有效合成。
7.采用氯化亚铜或者硫酸铜之类的铜盐作为催化剂，产率上有一定的提高，但是存在重金属离子残留高，对产品品质有显著影响。金属离子去除工艺复杂，容易产生固废，造成环境污染和破坏。
8.现存专利制备间苯三酚均是无水间苯三酚，在制备注射剂时，将导致制剂不稳定。
9.本发明克服了现有技术的不足，使用2,6-二氯苯酚为起始物料，偏三甲苯为溶剂，在碱性环境下进行脱氯得到中间态，再水解、酸化得到间苯三酚，提供了一种实用可行的、操作便捷、产物纯度高、收率可观的工业化生产间苯三酚的合成工艺。


技术实现要素：

10.本发明旨在提供一种实用可行的、操作便捷、产物纯度高、收率可观的工业化生产间苯三酚的合成工艺。
11.为实现上述发明目的，本发明一种新的间苯三酚合成工艺，具体实施方案为：本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺路线为：。
12.本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺具体步骤为：1）2,6-二氯苯酚与溶剂形成混合液，混合溶液再与氢氧化钾溶液反应得中间态产物；2）中间态产物滴加入纯化水进行淬灭，用稀酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯提取、浓缩后得中间体ⅰ；3）中间体经高温脱色除杂、过滤、降温析晶、离心干燥即得间苯三酚二水合物。
13.本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺所述溶剂为偏三甲苯、甲苯，二甲苯，均三甲苯，乙二醇单甲醚，乙二醇二乙醚，乙二醇一苄醚中的一种或者多种，优选偏三甲苯。
14.本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺具体步骤为：1）用偏三甲苯与氢氧化钾混合，加热至回流，在氮气保护下滴加偏三甲苯与2,6-二氯苯酚的混合液，加热至140~180℃下共沸回流分水，反应6~12小时，得中间态产物；2）降温至140℃以下，向中间态产物中滴加纯化水淬灭反应，再进一步冷却至室温；冷却后的溶液过滤，分液得水层，用稀酸水溶液酸化调节ph，过滤产物用乙酸乙酯提取，脱色后浓缩，加水溶解，冷却析晶，离心干燥，得中间体ⅰ；3）氮气保护下，加入纯化水和活性炭以及保险粉高温脱色除杂，过滤后滤液降温析晶，料液离心得到的滤饼转移至真空干燥箱内干燥8-10h，干燥温度
为30~50℃，即可得到类白色间苯三酚二水合物。
15.本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺步骤1)中2,6-二氯苯酚与氢氧化钾的摩尔比为1:5~1:10；加热温度控制在150~170℃，反应时间为8~10小时；降温温度控制在120~130℃；滴加纯化水淬灭反应中纯化水的加入量为3~5v。
16.本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺步骤2)中稀酸水溶液酸化溶液调节ph至1.0~4.0；稀酸溶液的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的一种或多种。
17.本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺步骤3）升温溶解搅拌温度为60~90℃；加热溶清后加入活性炭及保险粉，保温搅拌时间为0.5~1.5h；降温析晶温度为5~75℃；干燥温度为30~40℃。
18.本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺步骤1)中2,6-二氯苯酚与氢氧化钾的摩尔比为1:9；滴加纯化水淬灭反应中纯化水的加入量为4v。
19.本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺步骤2)中稀酸水溶液酸化溶液调节ph至2.0~3.0；稀酸溶液为盐酸溶液。
20.本发明所述一种新的间苯三酚合成工艺，该间苯三酚合成工艺步骤3）升温溶解搅拌温度为70~80℃；加热溶清后加入活性炭及保险粉，保温搅拌时间为1h；降温析晶温度为5~35℃；干燥温度为35℃。
21.本发明使用2,6-二氯苯酚作为起始原料，偏三甲苯做溶剂，经过高温强碱作用下脱氯，再水解成间苯三酚，其中使用到的试剂均为常见试剂，反应条件除第一步高温反应外无其他剧烈环境，操作简单，成本低廉，适合工业化生产。在本发明工艺下，控制烘料条件，制备间苯三酚二水合物，在制备间苯三酚注射剂时，间苯三酚注射液能够更稳定，均一性更好，在制剂方面具有明显优势。
22.具体地，本发明间苯三酚的合成工艺中没有使用重金属试剂催化，避免使用重金属离子对产物的影响。重金属元素有镉(cd)、汞(hg)、银(ag)、铜(cu)、金(au)、铁(fe)、铅(pb)等。重金属元素的离子一般是有毒的，比如过量铜离子能够使蛋白质变性，对身体内的脏器造成负担，特别是肝和胆，当这两种器官出现问题后，维持人体内的新陈代谢就会出现紊乱，肝硬化，肝腹水甚至更为严重。对于作为注射剂的间苯三酚，需要更加严格控制重金属离子的含量。
23.本发明方法使用高沸点溶剂1,3,5-三甲苯，高温下进行脱氯和水解后，酸化得产物，不但解决了部分专利使用重金属导致重金属含量高的问题，同时避免使用金属离子吸附试剂，从而更加环保和节约试剂，避免了产生固废污染，达到了绿色合成的目的。
24.间苯三酚合成过程中，使用大量过量的氢氧化钾进行脱氯，未完全熔融的氢氧化钾溶液极容易沉底堵塞底阀。本发明方法中，采用底阀通入氮气的方法，是工艺操作中的一大创新，一方面可以保护反应液不被氧气氧化，保证产物质量。另一方面可以避免未熔融的氢氧化钾沉底造成底阀封堵，不能导液，避免了反应液的损失。
25.本发明方法中，采用了保险粉高温脱色和防止产物氧化，性状变差的情况出现。间苯三酚在高温溶液中易被氧化，这是导致间苯三酚颜色发黄、发灰、有关物质超标的原因之一。保险粉属于强还原剂，工业上常用做漂白剂，但其另外一个重要作用是抗氧化作用。加入保险粉可以保护脱色过程中间苯三酚被氧化，同时对产物溶液进行漂白，保险粉抗氧化和漂白的双重作用使得到的间苯三酚能达到类白色，在提高产品质量方面起到了非常好的
效果，使得产品纯度得到较大的提高，更适合于工业化生产。
具体实施方式
26.下面实施例只为进一步说明本发明不以任何形式限制本发明范围。
27.实施例1步骤1）开启搅拌，向反应瓶内加入偏三甲苯500ml，氮气保护，打开加热循环；反应体系内温约140~150℃加入氢氧化钾（310g，5.52mol）固体。向反应瓶内加入2,6-二氯苯酚（100g，0.613mol）和偏三甲苯300ml溶液，加热至60~70℃下搅拌溶清，转移至滴液漏斗中，备用。趁热加入2,6-二氯苯酚的偏三甲苯溶液，约0.5~1小时滴加完毕。继续加热至开始回流，内温为167~168℃。回流开始反应约8~10小时至分水器无水分流出。
28.步骤2）停止加热，降温至135~140℃，缓慢向体系中滴加纯化水200ml，1~1.5h滴加完毕，搅拌降温至20～30℃。过滤去除不溶物，将料液转移至分液漏斗内静置分层。分出下层水相置于反应瓶降温至0~10℃，用2mol/l稀盐酸调节ph值2~3，控温在不超过40℃。降温析晶，在5~10℃下保温搅拌2~3小时。析晶产物离心。将所得固体加入至反应瓶内，加入乙酸乙酯1.0搅拌加热至60~70℃l、再加入10g活性炭，5g保险粉，保温搅拌1~1.5小时。趁热过滤得滤液，减压浓缩至干。
29.步骤3）向浓缩物中加入纯化水150ml，开启搅拌和加热，氮气保护，升温至约75~85℃体系溶清，加入保险粉0.6g，再加入活性炭10g，继续升温至95~100℃，保温回流脱色1~1.5h。趁热压滤至反应瓶内，加热升温至体系重新溶清，加入保险粉，降温析晶，65~75℃开始析出固体，5~10℃保温析晶，约2~3小时降温至5~10℃，保温搅拌1~1.5h，抽滤，冷水淋洗滤饼，滤饼于30~35℃减压干燥4~5h，得到白色或类白色结晶性粉末，即为间苯三酚二水合物 (72.85g，收率73.21％，纯度99.8％)。
30.实施例2区别于实施例1的实验条件为步骤1）中溶剂选用甲苯，2,6-二氯苯酚与氢氧化钾的摩尔比为1:5步骤2）中稀酸水溶液酸化溶液调节ph至1.0~2.0，稀酸水溶液为磷酸水溶液；步骤3）中升温溶解搅拌温度为60~75℃；加热溶清后加入活性炭及保险粉，保温搅拌时间为0.5~1h；降温析晶温度为10~25℃；干燥温度为35~40℃。得到白色或类白色结晶性粉末，即为间苯三酚二水合物 (72.18g，收率72.54％，纯度99.6％)。
31.实施例3区别于实施例1的实验条件为步骤1）中溶剂选用乙二醇单甲醚，2,6-二氯苯酚与氢氧化钾的摩尔比为1:10；步骤2）中稀酸水溶液酸化溶液调节ph至3.0~4.0，稀酸水溶液为磷酸水溶液；步骤3）中升温溶解搅拌温度为80~90℃；加热溶清后加入活性炭及保险粉，保温搅拌时间为0.5~1h；降温析晶温度为20~30℃。得到白色或类白色结晶性粉末，即为间苯三酚二水合物 (71.70g，收率72.06％，纯度99.5％)。
32.对比例1中国专利（cn491927a）；对比例2中国专利（cn1513821a）；对比例3中国专利（cn201810407022.8）和（cn201310057781.3）。
33.实验例1取本发明实施例1样品，进行成品检验，检验结果如表1-4：表1性状检验结果：
表2鉴别检验结果：表3检查检验结果：
表4含量测定结果：实施例2-3样品检验结果与实施例1基本相同。本发明实施例样品符合相关标准规定，工艺路线设计合理有效。
34.实验例2依据《中国药典》2020年版（四部）“重金属检查法（0821）”对本发明实施例
样品进行重金属检验，主要仪器与试剂如下：1.纳氏比色管：选择质量较好、配对、无色（尤其管底）、管的直径大小相等、管上刻度高低一致的纳氏比色管进行实验。
35.2.标准铅溶液的制备：称取硝酸铅0.1599g，置1000ml量瓶中，加硝酸5ml与水50ml溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml相当于10
µ
g的pb）。本液仅供当日使用。配制与贮存用的玻璃容器均不得含铅。
36.3.硫代乙酰胺试液、醋酸盐缓冲液（ph3.5）与抗坏血酸。
37.4.稀焦糖溶液：取蔗糖或葡萄糖约5g，置磁坩埚中，在玻璃棒不断搅拌下，加热至呈棕色糊状，放冷，用水溶解成约25ml，滤过，贮于滴瓶中备用。临用时，根据供试液色泽深浅，取适当量调节使用。
38.5.标准铅溶液浓度计算：1mol的硝酸铅[ pb（no3）2]的质量为331.2g，含铅（pb）207.2g； 称取硝酸铅0.160g配成1000ml贮备液，含pb量为：贮备液依法稀释十倍后所得标准铅溶液的浓度为每1ml含10μg的pb。计算结果，按有效数字数值修约规程修约，使与标准中规定限度的有效位数一致，其数值小于或等于限度时，判为符合规定；其数值大于限度时，判为不符合规定。
[0039]
6.重金属限量计算：进行检查时，如取供试品 1.0g，与标准铅溶液2.0ml制成的对照液比较，计算重金属限量。
[0040]
7.结果：实施例1-3样品重金属均小于百万分之十，符合规定要求。
[0041]
对比例与本发明实施例重金属检测实验数据对比：
结论：本发明实施例产品的合成路线中没有使用到重金属离子，在中间体制备过程中使用的氢氧化钾在后处理过程中，转变成了氯化钾，属于水中的极易溶解物质，经过2次水中重结晶后，金属离子小于百万分之十，达到安全需求。