一种以FGFR1为靶点的多取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途

技术特征：
1.一种以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物，其特征在于，具有下列通式：a系列b系列c系列d系列其中：r1可以选自下列任一取代基团：其中：r2可以选自下列任一取代基团：-nh
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o-其中：r3可以选自下列任一取代基团：-h-cl-cn-cf3其中：r4可以选自下列任一取代基团：
其中：r5可以选自下列任一取代基团：以上r1、r2、r3、r4和r5取代基可以任意组合。2.一种以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物，其特征在于，为以下化合物中的一种：
3.一种制备权利要求1所述的以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：a系列：步骤一：称取2，4-r3-嘧啶，碳酸钠和r1-r2于烧瓶中，搅拌下加入无水乙醇使其溶解，室温反应，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，固体粉末状的2-氯-4-(r1-r2)-r3-嘧啶；步骤二：称取所述2-氯-4-(r1-r2)-r3-嘧啶和r4-nh于烧瓶中，搅拌下加入甲醇与三氟乙酸使其溶解，120℃回流，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷-甲醇，得2-(r4-nh)4-(r1-r2)嘧啶；或者，b系列：步骤一：取2,4-二氯吡啶以及r1-r2，碳酸钾溶解于dmso中，100℃反应，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，得到2-氯-4-(r1-r2)吡啶；步骤二：取2-氯-4-(r1-r2)吡啶以及nh-r4溶解于无水甲醇中后，加入三氟乙酸催化,反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷-甲醇得到，4-r4-nh)4-(r1-r2)吡啶；c系列：步骤一：称取5-硝基吲哚、ncs溶解于无水dcm中，50℃反应，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，得到3-氯-5-硝基吲哚；步骤二：称取3-氯-5-硝基吲哚、铁粉和氯化铵溶解于乙醇：水＝1:1中，80℃反应，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，产物不做进一步纯化，得到3-氯-5-胺基吲哚红色固体；
步骤三：称取3-氯-5-胺基吲哚，2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶，碳酸钠溶解于无水乙醇中，室温反应，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，得到n4-(3-氯-1h-吲哚-5-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺黄色固体；步骤四：称取n4-(3-氯-1h-吲哚-5-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺、铁粉和氯化铵溶解于乙醇：水＝1:1(20ml)中，80℃反应2h，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，产物不做进一步纯化，得到n4-(3-氯-1h-吲哚-5-基)吡啶-2,4-二胺；步骤五：称取n4-(3-氯-1h-吲哚-5-基)吡啶-2,4-二胺、4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛和六水氯化钴溶解与dmf中，并且保持通风状态，110℃反应，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1，得到n-(3-氯-1h-吲哚-5-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；或者，d系列：步骤一：称取2，4-r5-杂环嘧啶，碳酸钠和r1-r2于烧瓶中，搅拌下加入无水乙醇使其溶解，室温反应，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，固体粉末状的2-氯-4-(r1-r2)-r5-杂环嘧啶；步骤二：称取所述2-氯-4-(r1-r2)-r5-杂环嘧啶和r4-nh于烧瓶中，搅拌下加入甲醇与三氟乙酸使其溶解，回流，反应完毕后，减压浓缩，加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷-甲醇，得2-(r4-nh)4-(r1-r2)-r5-杂环嘧啶。4.如权利要求3所述的制备以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物的方法，其特征在于，所述a系列步骤一中，室温反应时间为1h；每lg所述2，4-二氯-5-r3嘧啶用无水乙醇20ml。物质的量之比：2，4-二氯-5-r3嘧啶：碳酸钠：r1-r2＝1：2：1，所述萃取次数为3次；步骤二中，每500mg所述2-氯-4-(r1-r2)-r3-嘧啶用甲醇15-20m1溶解，再将三氟乙酸滴入烧瓶中，物质的量之比：2-氯-4-(r1-r2)-r3-嘧啶：r4一nh2：三氟乙酸＝1：1.5：3；所述回流时间为8h，所述萃取次数为3次，所述洗脱剂二氯甲烷-甲醇，二氯甲烷与甲醇的体积比为20：1；所述b系列步骤一中，室温反应时间为1h；每lg所述2，4-二氯吡啶用无水乙醇20ml，物质的量之比：2，4-二氯-5-r3嘧啶：碳酸钠：r1-r2＝1：2：1，所述萃取次数为3次；步骤二中，每500mg所述2-氯-4-(r1-r2)吡啶用甲醇15-20m1溶解，再将三氟乙酸滴入烧瓶中，物质的量之比：2-氯-4-(r1-r2)吡啶：r4-nh2：三氟乙酸＝1：1.5：3；所述回流时间为8h，所述萃取次数为3次，所述洗脱剂二氯甲烷-甲醇，二氯甲烷与甲醇的体积比为20：1；所述c系列：步骤一中，反应时间为1h；每lg所述5-硝基吲哚用dcm 20ml溶解；物质的量之比：5-硝基吲哚：ncs＝1：1.1；所述萃取次数为3次；洗脱剂比例石油醚：乙酸乙酯＝2：1；步骤二中，反应时间为2h；每lg所述3-氯-5-硝基吲哚用乙醇：水＝1:120ml溶解；物质的量之比：3-氯-5-硝基吲哚：铁粉：氯化铵＝1：10：1；所述萃取次数为3次；步骤三中，室温反应时间为1h；每lg所述3-氯-5-胺基吲哚用无水乙醇20ml溶解，物质的量之比：3-氯-5-胺基吲哚：碳酸钠：2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶＝1：2：1，所述萃取次数为3次，洗脱剂比例石油醚：乙酸乙酯＝4：1；步骤四中，反应时间为2h；每lg所述n4-(3-氯-1h-吲哚-5-基)-3-硝基吡啶-2,4-二胺用乙醇：水＝1:1 20ml溶解；物质的量之比：n4-(3-氯-1h-吲哚-5-基)-3-硝基吡啶-2,4-二
胺：铁粉：氯化铵＝1：10：1；所述萃取次数为3次；步骤五：反应时间为8h；每lg所述n4-(3-氯-1h-吲哚-5-基)吡啶-2,4-二胺用dmf 20ml溶解；物质的量之比：n4-(3-氯-1h-吲哚-5-基)吡啶-2,4
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二胺：4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛:六水氯化钴＝1：1.1:1.5；所述萃取次数为3次；洗脱剂比例二氯甲烷：甲醇＝10：1；所述d系列：步骤一中，室温反应时间为1h；每lg所述2，4-二氯-r4-杂环嘧啶用无水乙醇20ml，物质的量之比：2，4-二氯-r4-杂环嘧啶：碳酸钠：r1-r2＝1：2：1，所述萃取次数为3次；步骤二中，每500mg所述2-氯-4-(r1-r2)-r5-杂环嘧啶用甲醇15-20m1溶解，再将三氟乙酸滴入烧瓶中，物质的量之比：2-氯-4-(r1-r2)-r5-杂环嘧啶：r4一nh2：三氟乙酸＝1：1.5：3；所述回流时间为8h，所述萃取次数为3次，所述洗脱剂二氯甲烷-甲醇，二氯甲烷与甲醇的体积比为20：1。5.一种如权利要求1或2所述的以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物的用途，其特征在于，所述用途为制备抗肿瘤药物中的应用。6.根据权利要求5所述的以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物的用途，其特征在于，所述化合物为以下化合物：7.根据权利要求5或6所述的所述的以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物的用途，其特征在于，所述的抗肿瘤药物用于以下疾病的治疗或者预防：胃腺癌、胃癌、人卵巢癌、肺腺癌、胶质瘤中的一种或者多种。8.一种药物组合物，其特征在于，包括药用辅料和如权利要求1或2所述的以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的制剂形式为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。

技术总结
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类以FGFR1为靶点的多取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途，该化合物可以选择性地抑制FGFR1激酶的磷酸化从而用于治疗与此激酶密切联系的恶性肿瘤，同时能减少不良反应；能够用于治疗FGFR1激酶相关的肿瘤或相关的疾病。多取代嘧啶类化合物的通式为A～D,其中：以上R1、R2、R3、R4、R5、R6可以多种取代基选择，R1、R2、R3、R4、R5、R6取代基可以任意组合。本发明所述的以FGFR1为靶点的多取代嘧啶类化合物对FGFR1激酶具有良好的抑制作用；可用于制备抗肿瘤药物，且抗肿瘤效果较好。ABCDDD


技术研发人员：叶发青 刘志国 屠思军 王学宝 谢自新 张园 钱锦恒 李校堃
受保护的技术使用者：温州医科大学
技术研发日：2022.08.26
技术公布日：2022/12/16