含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用和一种杀菌剂及其应用

1.本发明涉及农药领域，具体地，涉及一种含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物及其制备方法，一种含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物作为细胞色素bc1复合物qi位点抑制剂以及在抗植物真菌病中的应用，一种杀菌剂及其在抗植物真菌病中的应用。


背景技术：

2.复合物ⅲ(也叫细胞色素bc1复合物)作为当前最具发展前景的农用杀菌剂靶标之一，其作用是催化从辅酶q到细胞色素c的电子传递过程，同时将质子由线粒体基质泵至膜间隙。而细胞色素bc1复合物抑制剂是通过作用于病原菌线粒体呼吸电子传递链上的复合体ⅲ，干扰呼吸电子传递链来抑制线粒体功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡，以达到防治病害的目的。根据复合物ⅲ的功能该靶标可分为qo位点和qi位点，基于该靶标的商品化qo位点杀菌剂数量多达21种，但随着使用时间的延长，这些杀菌剂的抗性问题越来越严重。
3.目前商品化的3个qi位点杀菌剂(cyazofamid、amisulbrom、fenpicoxamid)，很少有抗性问题的报道，其中，氰霜唑和吲唑磺菌胺对卵菌纲病害有着很好的防效。但由于氰霜唑和吲唑磺菌胺合成复杂，因此成本高昂。


技术实现要素：

4.本发明的目的是为了提供一种新的三唑磺酰胺类衍生物，以期该类三唑磺酰胺类衍生物能够在低浓度下实现明显更高的抗真菌病防效。
5.为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物，该衍生物具有式(i)所示的结构：
[0006][0007]
其中，在式(i)中，
[0008]
r1选自h、c
3-12
的环烷基；
[0009]
r2选自h、c
1-12
的烷基；
[0010]
r3、r4、r5、r6、r7各自独立地选自h、卤素、c
1-8
的烷基、c
1-8
的烷氧基、氰基、由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷基、由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷氧基。
[0011]
本发明第二方面提供一种制备第一方面所述的含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物的方法，该方法包括将式(ii)所示的化合物与式(iii)所示的化合物进行接触反应；
[0012][0013]
其中，在式(ii)中，
[0014]
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7的定义与第一方面所述的定义对应相同。
[0015]
本发明的第三方面提供前述含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物作为细胞色素bc1复合物qi位点抑制剂的应用。
[0016]
本发明的第四方面提供前述含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物在抗植物真菌病中的应用。
[0017]
本发明的第五方面提供一种杀菌剂，该杀菌剂的活性成分为前述含突烯片段的三唑磺酰胺类衍生物中的至少一种，以所述杀菌剂的总重量计，所述活性成分的含量为0.1-100重量％。
[0018]
本发明的第六方面提供一种第五方面所述的杀菌剂在抗植物真菌病中的应用。
[0019]
本发明提供的化合物具有安全性高、持续性好的优点，且在相对较低浓度下针对霜霉病、霜疫霉病、疫病、晚疫病等植物病害具有良好的杀菌活性，具有明显比现有技术(如现有药物氰霜唑、吲唑磺菌胺、甲霜灵、甲霜灵锰锌、代森锰锌、甲霜灵锰锌、霜脲氰、疫霉灵等)更好的防效，如黄瓜霜霉病、大豆疫霉病、番茄晚疫病、马铃薯晚疫病、茄子霜霉病、柑桔脚腐病、南瓜疫病、葡萄霜霉病等，具有潜在的商业化价值。
[0020]
本发明的方法涉及的中间体原料廉价易得，反应步骤和后处理简单。
具体实施方式
[0021]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0022]
以下针对本发明的部分基团提供一些示例性的解释，在没有特别说明的情况下，未列举的部分参照如下示例性的解释进行解释。
[0023]“c
1-12
的烷基”表示碳原子总数为1-12的烷基，包括直链烷基、支链烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12的直链烷基、支链烷基，例如可以为正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等；“c
1-8
的烷基”、“c
1-6
的烷基”、“c
1-3
的烷基”的定义与“c
1-12
烷基”的定义相似，不同的是，碳原子总数不同。
[0024]“c
1-8
的烷氧基”的定义与“c
1-12
烷基”的定义相似，不同的是，“c
1-8
的烷氧基”通过o原子直接与母核连接，且碳原子总数不同，表示碳原子总数为1-8的烷氧基，包括直链烷氧基、支链烷氧基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8直链烷氧基、支链烷氧基，示例性地，可以为甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、正己基氧基。“c
1-3
的烷氧基”的定义与“c
1-8
的烷氧基”的
定义相似，不同的是，碳原子总数不同。
[0025]“由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷基”的定义与“c
1-8
烷基”的定义相似，不同的是，“由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷基”中的烷基上的至少一个h由选自氟、氯、溴、碘的至少一种卤素原子取代，例如可以有1、2、3、4、5、6、7或8个h由选自氟、氯、溴、碘的至少一种卤素原子取代，且该“由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷基”的碳原子总数为1-8，示例性地，可以为三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。“由至少一个卤素取代的c
1-3
的烷基”与“由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷基”的定义相似，不同的是，碳原子总数和/或卤素取代基的个数不同。
[0026]“由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷氧基”的定义与“c
1-8
烷氧基”的定义相似，不同的是，“由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷氧基”表示为“c
1-8
烷氧基”上的至少一个h由选自氟、氯、溴、碘的至少一种卤素原子取代，例如可以有1、2、3、4、5、6、7或8个h由选自氟、氯、溴、碘的至少一种卤素原子取代，且该“由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷氧基”的碳原子总数为1-8。“由至少一个卤素取代的c
1-3
的烷氧基”与“由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷氧基”的定义相似，不同的是，碳原子总数和/或卤素取代基的个数不同。
[0027]“c
3-12
的环烷基”表示碳原子总数为3-12的环烷基，且成环原子均为c原子，例如可以为碳原子总数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12，包括单环、二环、三环等，例如所述二环还包括联二环、螺二环、桥二环、稠二环等，且各个环各自独立地选自三元环、四元环、五元环、六元环、七元环、八元环、九元环、十元环、十一元环或十二元环等，且所述“c
3-12
的环烷基”上任意能够被取代的位置能够被取代基取代或未取代，当被取代时，包含取代基在内的整体基团的碳原子总数为3-12。“c
3-6
的环烷基”与“c
3-12
的环烷基”的定义相似，不同的是，碳原子总数不同。
[0028]
如前所述，本发明的第一方面提供了一种含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物，该衍生物具有式(i)所示的结构：
[0029][0030]
其中，在式(i)中，
[0031]
r1选自h、c
3-12
的环烷基；
[0032]
r2选自h、c
1-12
的烷基；
[0033]
r3、r4、r5、r6、r7各自独立地选自h、卤素、c
1-8
的烷基、c
1-8
的烷氧基、氰基、由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷基、由至少一个卤素取代的c
1-8
的烷氧基。
[0034]
优选地，在式(i)中，
[0035]
r1选自h、c
3-6
的环烷基；
[0036]
r2选自h、c
1-6
的烷基；
[0037]
r3、r4、r5、r6、r7各自独立地选自h、卤素、c
1-6
的烷基、c
1-3
的烷氧基、氰基、由至少一个卤素取代的c
1-3
的烷基、由至少一个卤素取代的c
1-3
的烷氧基。
[0038]
特别优选地，在式(i)中，r1选自h、环丙基；
[0039]
r2选自甲基、异丙基；
[0040]
r3、r4、r5各自独立地选自h、f、cl、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、-cf3、-ocf3、氰基；
[0041]
r6、r7各自独立地选自h、甲基、f、cl。
[0042]
根据一种特别优选的具体实施方式，所述含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物为化合物1至化合物215中的任意一种。
[0043]
本发明中对所述式(i)所示的化合物的立体结构没有特别限制，所述式(i)所示的化合物可以以不同的立体异构体或光学异构体或互变异构的形式存在，本发明包含所有立体异构体或光学异构体或互变异构及其各种比例的混合物。
[0044]
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)均可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如顺反构型(或z构型，e构型)形式存在。
[0045]
本发明对制备所述含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物的方法没有特别的限制，本领域技术人员可以通过结构式的特征，结合有机合成领域内的已知方法制备获得，但是，为了更高收率地获得本发明所述的含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物，本发明提供如下第二方面所述的方法制备含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物。
[0046]
具体地，如前所述，本发明的第二方面提供了一种制备第一方面所述的含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物的方法，该方法包括将式(ii)所示的化合物与式(iii)所示的化合物进行接触反应；
[0047][0048]
其中，在式(ii)中，
[0049]
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7的定义与第一方面所述的定义对应相同。
[0050]
优选地，所述接触反应至少满足以下条件：温度为5-45℃，时间为20-60min。
[0051]
优选地，所述式(ii)所示的化合物与式(iii)所示的化合物的用量摩尔比为(0.5-3)：1。
[0052]
本领域技术人员应该理解的是，本发明所述的方法还可以包括对所得产物进行提纯的步骤，对于提纯的方法没有特别的要求，可以采用本领域技术人员常规使用的各种提纯方法，例如，可以采用萃取剂萃取，干燥剂干燥，并通过柱层析等方法除杂。
[0053]
本发明对制备所述式(ii)所示的化合物与所述式(iii)所示的化合物的方法没有特别的限制，本领域技术人员可以通过结构式的特征，结合有机合成领域内的已知方法制备获得。
[0054]
如前所述，本发明的第三方面提供了前述含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物作为细胞色素bc1复合物qi位点抑制剂的应用。
[0055]
如前所述，本发明的第四方面提供了前述含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物在抗植物真菌病中的应用。
[0056]
优选地，所述植物包括但不限于黄瓜、大豆、小麦、番茄、马铃薯、茄子、玉米、水稻、南瓜、柑桔、葡萄、油菜、棉花、苹果、桃、花生、西瓜、芒果。
[0057]
特别优选地，所述植物真菌病包括但不限于霜霉病、霜疫霉病、疫病、晚疫病。
[0058]
优选地，所述植物真菌病包括但不限于黄瓜霜霉病、大豆疫霉病、番茄晚疫病、马铃薯晚疫病、茄子霜霉病、柑桔脚腐病、南瓜疫病、葡萄霜霉病。
[0059]
如前所述，本发明的第五方面提供了一种杀菌剂，该杀菌剂的活性成分为前述含肟醚片段的三唑磺酰胺类衍生物中的至少一种，以所述杀菌剂的总重量计，所述活性成分的含量为0.01-100重量％。
[0060]
优选情况下，所述活性成分的含量为0.1-99.9重量％。
[0061]
更优选地，所述活性成分的含量为1-99.9重量％。
[0062]
示例性地，所述活性成分的含量为1重量％、2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％。
[0063]
优选地，所述杀菌剂的剂型选自水合剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、乳油剂和粒剂。
[0064]
如前所述，本发明的第六方面提供了第五方面所述的杀菌剂在抗植物真菌病中的应用。
[0065]
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均为市售品。
[0066]
在没有特别说明的情况下，以下所述的室温或常温均表示25
±
1℃。
[0067]
制备例1：
[0068]
该制备例用来说明式(ii-1)所示的化合物的合成：
[0069][0070]
步骤a：向100ml梨形瓶中加入10mmol式1-1所示的化合物，加入20ml乙酸乙酯溶解，再加入溴化铜(12mmol)，回流30min，tlc监测反应完全后，用硅藻土抽滤，用乙酸乙酯洗2次得到滤液，减压旋出溶剂，即得式1-2所示的化合物。
[0071]
步骤b：向100ml梨形瓶中加入8mmol式1-2所示的化合物，加入20ml甲醇溶解，再加入甲氧胺盐酸盐(12mmol)，室温反应30min，tlc监测反应完全后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压旋出溶剂，即得式1-3所示的化合物。
[0072]
步骤c：向100ml梨形瓶中加入6mmol式1-3所示的化合物，加入10ml乙腈溶解，再加
入无水碳酸钾(18mmol)，最后加入环丙胺(12mmol)，室温下反应30min，tlc监测反应完全后，减压旋出溶剂，柱层析即得式(ii-1)所示的化合物。
[0073]
制备例2：
[0074]
该制备例用来说明式(iv)所示的化合物的合成：
[0075][0076]
首先，向100ml梨形瓶中加入6mmol式1-3所示的化合物，加入10ml dmf溶解，再加入无水碳酸钾(12mmol)，最后加入邻苯二甲酰亚胺钾(12mmol)，室温下反应30min，tlc监测反应完全后，用硅藻土抽滤，用乙酸乙酯洗2次得到滤液，无水硫酸钠干燥后减压旋出溶剂，柱层析即可得式3-4所示中间体。
[0077]
然后，向100ml梨形瓶中加入5mmol式3-4所示中间体，加入10m乙醇溶解，再加入水合肼(10mmol)，回流下反应30min，tlc监测反应完全后，用硅藻土抽滤，用甲醇洗2次得到滤液，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压旋出溶剂，即可得式(iv)所示的化合物。
[0078]
制备例3：
[0079]
该制备例用来说明式(iii)所示的化合物的合成：
[0080][0081]
步骤a：将5.05g式2-1所示的化合物溶于25.0ml重蒸的ch2cl2中，继续加入3.95g重蒸的吡啶，在冰浴的条件下滴加4.4g重蒸的苯磺酰氯，1小时滴加完毕后，移去冰浴，在常温条件下反应16小时，然后蒸去ch2cl2，接着加入25ml乙醇，反应1小时，过滤得固体，然后依次用10ml水和10ml乙醇清洗，真空干燥(65℃)，即得式2-2所示的化合物。
[0082]
步骤b：将4.68g式2-2所示的化合物溶于50ml重蒸的dmf，与7.8g无水碳酸钾的溶液混合搅拌1小时后，冰浴下加入7.0g的n,n-二甲基磺酰氯，反应完全后，依次加入水、ch2cl2萃取，脱干，得到无色油状物，加入少量甲醇，即析出大量白色固体，抽滤干燥，即得到式2-3所示的化合物。
[0083]
步骤c：将829mg的式2-3所示结构的化合物溶于10ml的1,2-二氯乙烷中，加入20ml
水，冰浴下加入10ml乙酸，然后连续通入氯气20min，tlc检测反应完全后，用ch2cl2萃取，无水硫酸钠干燥，旋出溶剂，即得式(iii)所示的化合物。
[0084]
制备例4：
[0085]
该制备例用来说明式(i-1)所示的化合物的合成：
[0086][0087]
向50ml梨形瓶中加入1.1mmol式(ii-1)所示的化合物，然后加入10ml超干四氢呋喃溶解，接着加入三乙胺(0.2ml，1.5mmol)，最后加入式(iii)所示的化合物(1mmol)，室温反应30min，tlc监测反应完全后，减压旋出溶剂，柱色谱层析即得式(i-1)所示的化合物。
[0088]
制备例1-4为本发明示例性的通式化合物的制备方法，本发明的具体目标化合物可按照制备例1-4相似的方法，通过结构式的特征适应性的调整原料和工艺条件制备得到。
[0089]
以下表1中列举前述获得的部分具体化合物的核磁数据：
[0090]
表1
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[0108]
[0109][0110]
测试例1
[0111]
本测试例针对本发明的部分具体化合物进行活性测试，结果见表2。
[0112]
具体测试方法为：
[0113]
试验采取幼苗盆栽法。
[0114]
幼苗盆栽试验的处理，实验化合物剂量见表2。另设不施药剂的空白对照。每个处理重复3次。选用2片真叶平展的黄瓜盆栽幼苗，剪去生长点，用喉头喷雾器进行人工手动喷雾。处理后的试验材料均在药液晾干后，第二天接种黄瓜霜霉病孢子悬浮液，然后放置人工气候室中培养。培养温度：昼25℃。夜间20℃；相对湿度：90％～100％。保湿培养7天后调查防治效果。调查方法按农业部药检所《农药室内生物测定试验准则》-杀菌剂防治黄瓜霜霉病试验盆栽法(ny/t 1156.7-2006)的分级标准分级记载，以病情指数计算防治效果。
[0115]
0级：无病；
[0116]
1级：病斑面积占整片叶面积的5％以下；
[0117]
3级：病斑面积占整片叶面积的6％～10％；
[0118]
5级：病斑面积占整片叶面积的11％～25％；
[0119]
7级：病斑面积占整片叶面积的26％～50％；
[0120]
9级：病斑面积占整片叶面积的50％以上。
[0121]
病情指数及防治效果计算方法如下：
[0122][0123][0124]
式中：ck0空白对照区施药前病情指数，ck1空白对照区施药后病情指数，pt0药剂处理区施药前病情指数，pt1药剂处理区施药后病情指数。
[0125]
防效评级列于表2中。
[0126]
表2中化合物具有与式(i)中化合物相同的母核结构。
[0127]
表2
[0128]
[0129]
[0130][0131]
80％≦a≦100％；70％≦b《80％，50％≦c《70％，d《50％
[0132]
测试例2
[0133]
本测试例针对如下所示的化合物(以下表格中示为活性化合物)进行田间活性测试。
[0134][0135]
试验安排在浙江省宁波市建邺区进行(2021年5月至2021年6月，每间隔10天施药一次，共施药2次)。试验地(粘壤土，ph值为6.85，肥力水平及土壤有机质含量较高)黄瓜露地栽培，黄瓜品种为宝杨5号，各试验小区的土壤类型、栽培条件及水肥管理等均匀一致。采用喷雾器将配制好的各参试药剂的药液均匀喷施到黄瓜茎叶上。
[0136]
其余调查和评价方法同测试例1。
[0137]
本试验期间各药剂处理区内，施药时为霜霉病发生初期，未发生其他药害及其它不良影响。
[0138]
采用农业部针对农药田间药效试验要求的方法进行试验药剂的处理，调查方法按农业部农药检定所《农药田间药效试验准则(一)》-杀菌剂防治黄瓜霜霉病(gb/t 17980.26-2000)的分级标准分级记载，以病情指数计算防治效果，本测试例的具体测试结果见表3。
[0139]
表3
[0140][0141]
80％≦a≦100％；70％≦b《80％，50％≦c《70％，d《50％
[0142]
由上述测试例可知，本发明提供的化合物针对黄瓜霜霉病等植物真菌病具有比现有技术(如现有药物氰霜唑等)更好的防效，且具有安全性高，持续性好的优势。
[0143]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。