一种3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法与流程

一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法。


背景技术：

2.3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐是一种重要的医药中间体，是合成原料药ensitrelvir的重要原料之一，可通过以下路线合成药物ensitrelvir：
3.原料药ensitrelvir全称是(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基 ]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，具有很广阔的市场前景。关于3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐，目前文献报道的合成制备方法几乎没有。
[0004]
由此可见，开发一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法，以克服现有技术的缺陷，对于该药物实现产业化具有十分重要的意义。


技术实现要素：

[0005]
为了解决3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐合成路线较少的技术问题，本发明提供了一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法。该制备方法反应相对温和，整个制备过程安全、高效、实用，产物易处理纯化，后处理简单高效，产生的三废少，适合大规模的工业化生产，是一种适合批量制备的低成本方法。
[0006]
本发明的具体技术方案为：一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：以乙醇酸乙酯为原料，经过氨化、成环和氯代成盐三个步骤，制备得到3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐，反应路线如下：首先，甲基肼的氮原子选择性地进攻乙醇酸乙酯，并对其氨化，合成2-羟基-n-甲基乙酰肼；其次，加热条件下，醋酸甲脒的羧基和脒作用脱水，生成中间产物，中间产物与2-羟基-n
‑ꢀ
甲基乙酰肼的肼脱水，产物异构化后，生成(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇；最后，(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的羟基被氯化亚砜提供的cl-取代，
得到3-(氯甲基)-1
‑ꢀ
甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐。
[0007]
本发明所公开的合成路线简短，所用的制备方法简单，原料易得，操作简单，反应相对温和，产物易处理纯化，能够批量制备，是一种适合工业化生产的低成本方法，有很好的经济效益。
[0008]
优选的，所述3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法具体包括以下步骤：(1)将乙醇酸乙酯与溶剂a混合，搅拌，滴加甲基肼，保温反应，分离出产物，得到2-羟基-n-甲基乙酰肼；(2)将步骤(1)所得2-羟基-n-甲基乙酰肼和水、甲醇混合，加醋酸甲脒，加热反应，分离出产物，得到无色针状晶体(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇；(3)将(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇用溶剂b溶解，加入氯化亚砜，升温反应，分离出产物，得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯。
[0009]
优选的，步骤(1)中，所述乙醇酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1.05～1.5，进一步的，所述乙醇酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1.05。
[0010]
优选的，步骤(1)中，所述保温反应的温度为10～50℃，进一步的，所述保温反应的温度为40～50℃。
[0011]
优选的，步骤(1)中，所述保温反应的时间为3～48小时，进一步的，所述保温反应的时间为3～4小时。
[0012]
优选的，步骤(1)中，所述溶剂a为二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种，进一步的，所述溶剂为二氯甲烷。
[0013]
优选的，步骤(2)中，所述2-羟基-n-甲基乙酰肼与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.05～1.5，进一步的，所述2-羟基-n-甲基乙酰肼与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.1。
[0014]
优选的，步骤(2)中，所述加热反应的温度为40～120℃，进一步的，所述加热反应的温度为80～90℃。
[0015]
本发明团队基于理论研究和实验后发现，当加热反应的温度大于120℃时，会产生副产物，推测是温度过高，导致酰胺键被破坏或发生了分子间缩合，产生了副反应，生成了杂质。基于此，本发明将加热反应的温度控制在40～120℃，能够减少副产物的形成，提高产物纯度。
[0016]
优选的，步骤(2)中，所述加热反应的时间为3～48小时，进一步的，所述加热反应的时间为3～4小时。
[0017]
优选的，步骤(3)中，所述(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇与氯化亚砜的摩尔比为 1:1.05～1.5，进一步的，所述(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:1.1。
[0018]
优选的，步骤(3)中，所述升温反应的温度为20～120℃，进一步的，所述升温反应的温度为110～120℃。
[0019]
优选的，步骤(3)中，所述升温反应的时间为3～48小时，进一步的，所述升温反应的时间为3～4小时。
[0020]
优选的，步骤(3)中，所述溶剂b是二氯甲烷、正庚烷和甲苯中的一种或几种，进一步的，所述溶剂是甲苯。
[0021]
与现有技术相比，本发明具有以下优点：(1)反应相对温和，整个制备过程安全、高效、实用，产物易处理纯化，后处理简单高效，产生的三废少，适合大规模的工业化生产，是一种适合批量制备的低成本方法。
[0022]
(2)如果将加热反应的温度控制在40～120℃，能够防止酰胺键被破坏或分子间缩合，减少副产物的形成，提高产物纯度，增加产率。
附图说明
[0023]
图1是实施例1中2-羟基-n-甲基乙酰肼的hplc图。
[0024]
图2是实施例1中(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的hplc图。
[0025]
图3是实施例1中3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的hplc图。
具体实施方式
[0026]
下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
[0027]
总实施例一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：以乙醇酸乙酯为原料，经过氨化、成环和氯代成盐三个步骤，制备得到3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4
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三唑盐酸盐，反应路线如下：优选的，所述3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法具体包括以下步骤：(1)将乙醇酸乙酯与溶剂a混合，搅拌，滴加甲基肼，保温反应，分离出产物，得到2-羟基-n-甲基乙酰肼；(2)将步骤(1)所得2-羟基-n-甲基乙酰肼和水、甲醇混合，加醋酸甲脒，加热反应，分离出产物，得到无色针状晶体(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇；(3)将(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇用溶剂b溶解，加入氯化亚砜，升温反应，分离出产物，得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯。
[0028]
优选的，步骤(1)中，所述乙醇酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1.05～1.5，进一步的，所述乙醇酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1.05。
[0029]
优选的，步骤(1)中，所述保温反应的温度为10～50℃，进一步的，所述保温反应的温度为40～50℃。
[0030]
优选的，步骤(1)中，所述保温反应的时间为3～48小时，进一步的，所述保温反应的时间为3～4小时。
[0031]
优选的，步骤(1)中，所述溶剂a为二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种，进一步的，所述溶剂为二氯甲烷。
[0032]
优选的，步骤(2)中，所述2-羟基-n-甲基乙酰肼与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.05～1.5，进一步的，所述2-羟基-n-甲基乙酰肼与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.1。
[0033]
优选的，步骤(2)中，所述加热反应的温度为40～120℃，进一步的，所述加热反应
的温度为80～90℃。
[0034]
优选的，步骤(2)中，所述加热反应的时间为3～48小时，进一步的，所述加热反应的时间为3～4小时。
[0035]
优选的，步骤(3)中，所述升温反应的温度为20～120℃，进一步的，所述升温反应的温度为110～120℃。
[0036]
优选的，步骤(3)中，所述升温反应的时间为3～48小时，进一步的，所述升温反应的时间为3～4小时。
[0037]
优选的，步骤(3)中，所述溶剂b是二氯甲烷、正庚烷和甲苯中的一种或几种，进一步的，所述溶剂是甲苯。
[0038]
优选的，步骤(3)中，所述(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇与氯化亚砜的摩尔比为 1:1.05～1.5，进一步的，所述(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:1.1。
[0039]
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。下述实施例中，原料：乙醇酸乙酯购自上海韶远试剂有限公司，生产批号为r21030040。
[0040]
下述实施例中，收率计算方法为：以目的产物(实际)生成量/目的产物的理论生成量
×
100％＝生成目产物的原料量/原料进料量
×
100％纯度测定方法为：高效液相色谱仪，流动相a为0.1％三氟乙酸溶液(取1ml三氟乙酸，用水稀释至1000ml摇匀)，流动相b为0.1％三氟乙酸乙腈溶液(取1ml三氟乙酸，用乙腈稀释至1000ml摇匀)，色谱柱(waters xbridge c18 150
×
4.6mm，3.5um)，进样量5ul，检测波长210nm。
[0041]
实施例1：(1)2-羟基-n-甲基乙酰肼的合成：向反应瓶中加入乙醇酸乙酯100.0g(0.960mol)和200ml二氯甲烷，搅拌，降温至0～10℃，控温0～10℃，滴加甲基肼46.4g(1.008mol)，滴毕，升温至20～30℃，保温反应3小时，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤得到2-羟基-n-甲基乙酰肼，鼓风干燥，得2-羟基-n-甲基乙酰肼60.2g，如图1所示，2-羟基-n-甲基乙酰肼的纯度为99.6％，收率60.2％。
[0042]
(2)(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的合成：向反应瓶中加入2-羟基-n-甲基乙酰肼60.0g(0.576mol)、120ml甲醇和240ml纯化水，搅拌，控温20～30℃，加入醋酸甲脒36.36g(0.605mol)，升温至70～80℃，保温反应4小时后，降温，控温t≤50℃，减压蒸除甲醇，浓缩结束，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤，烘干，得到无色针状晶体(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇60.0g，如图2所示，(1-甲基-1h-[1,2,4] 三唑-3-基)-甲醇的纯度为99.8％，收率92.0％。
[0043]
(3)3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的合成：向反应瓶中加入(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇50.0g(0.442mol)和100ml的甲苯，搅拌溶解，控温0～10℃，滴加氯化亚砜60.7g(0.510mol)，升温至50～60℃，保温反
应，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，干燥，得到3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐59.4g，如图 3所示，3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的纯度为100.0％，收率80.0％。
[0044]
实施例2：(1)2-羟基-n-甲基乙酰肼的合成：向反应瓶中加入乙醇酸乙酯100.0g(0.960mol)和200ml二氯甲烷，搅拌，降温至0～10℃，控温0～10℃，滴加甲基肼46.4g(1.008mol)，滴毕，升温至40～50℃，保温反应3小时，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤得到2-羟基-n-甲基乙酰肼，鼓风干燥，得2-羟基-n-甲基乙酰肼92.0g，纯度为99.6％，收率92.0％。
[0045]
(2)(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的合成：向反应瓶中加入2-羟基-n-甲基乙酰肼60.0g(0.576mol)、120ml甲醇和240ml纯化水，搅拌，控温20～30℃，加入醋酸甲脒36.36g(0.605mol)，升温至70～80℃，保温反应4小时后，降温，控温t≤50℃，减压蒸除甲醇，浓缩结束，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤，烘干，得到无色针状晶体(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇60.8g，纯度为99.8％，收率93.5％。
[0046]
(3)3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的合成：向反应瓶中加入(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇50.0g(0.442mol)和100ml的甲苯，搅拌溶解，控温0～10℃，滴加氯化亚砜60.7g(0.510mol)，升温至50～60℃，保温反应，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，干燥，得到3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐61.5g，纯度为100.0％，收率81.5％。
[0047]
实施例3：(1)2-羟基-n-甲基乙酰肼的合成：向反应瓶中加入乙醇酸乙酯100.0g(0.960mol)和200ml二氯甲烷，搅拌，降温至0～10℃，控温0～10℃，滴加甲基肼46.4g(1.008mol)，滴毕，升温至40～50℃，保温反应3小时，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤得到2-羟基-n-甲基乙酰肼，鼓风干燥，得2-羟基-n-甲基乙酰肼92.6g，纯度为99.3％，收率92.6％。
[0048]
(2)(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的合成：向反应瓶中加入2-羟基-n-甲基乙酰肼60.0g(0.576mol)、120ml甲醇和240ml纯化水，搅拌，控温20～30℃，加入醋酸甲脒36.36g(0.605mol)，升温至80～90℃，保温反应4小时后，降温，控温t≤50℃，减压蒸除甲醇，浓缩结束，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤，烘干，得到无色针状晶体(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇61.92g，纯度为99.8％，收率95.0％。
[0049]
(3)3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的合成：
向反应瓶中加入(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇50.0g(0.442mol)和100ml的甲苯，搅拌溶解，控温0～10℃，滴加氯化亚砜60.7g(0.510mol)，升温至50～60℃，保温反应，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，干燥，得到3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐60.0g，纯度为100.0％，收率80.8％。
[0050]
实施例4：(1)2-羟基-n-甲基乙酰肼的合成：向反应瓶中加入乙醇酸乙酯100.0g(0.960mol)和200ml二氯甲烷，搅拌，降温至0～10℃，控温0～10℃，滴加甲基肼46.4g(1.008mol)，滴毕，升温至40～50℃，保温反应3小时，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤得到2-羟基-n-甲基乙酰肼，鼓风干燥，得2-羟基-n-甲基乙酰肼92.9g，纯度为99.0％，收率92.9％。
[0051]
(2)(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的合成：向反应瓶中加入2-羟基-n-甲基乙酰肼60.0g(0.576mol)、120ml甲醇和240ml纯化水，搅拌，控温20～30℃，加入醋酸甲脒36.36g(0.605mol)，升温至80～90℃，保温反应4小时后，降温，控温t≤50℃，减压蒸除甲醇，浓缩结束，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤，烘干，得到无色针状晶体(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇62.70g，纯度为99.8％，收率96.2％。
[0052]
(3)3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的合成：向反应瓶中加入(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇50.0g(0.442mol)和100ml的甲苯，搅拌溶解，控温0～10℃，滴加氯化亚砜60.7g(0.510mol)，升温至110～120℃，保温反应，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，干燥，得到3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐70.6g，纯度为100.0％，收率95.0％。
[0053]
实施例5：(1)2-羟基-n-甲基乙酰肼的合成：向反应瓶中加入乙醇酸乙酯100.0g(0.960mol)和200ml二氯甲烷，搅拌，降温至0～10℃，控温0～10℃，滴加甲基肼46.4g(1.008mol)，滴毕，升温至40～50℃，保温反应3小时，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤得到2-羟基-n-甲基乙酰肼，鼓风干燥，得2-羟基-n-甲基乙酰肼93.0g，纯度为99.2％，收率93.0％。
[0054]
(2)(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的合成：向反应瓶中加入2-羟基-n-甲基乙酰肼60.0g(0.576mol)、120ml甲醇和240ml纯化水，搅拌，控温20～30℃，加入醋酸甲脒36.36g(0.605mol)，升温至110～120℃，保温反应4小时后，降温，控温t≤50℃，减压蒸除甲醇，浓缩结束，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤，烘干，得到无色针状晶体(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇59.00g，纯度为97.9％，收率90.5％。
[0055]
(3)3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的合成：向反应瓶中加入(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇50.0g(0.442mol)和100ml的甲苯，搅拌溶解，控温0～10℃，滴加氯化亚砜60.7g(0.510mol)，升温至110～120℃，保温反应，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，干燥，得到3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐70.9g，纯度为100.0％，收率95.4％。
[0056]
实施例6：(1)2-羟基-n-甲基乙酰肼的合成：向反应瓶中加入乙醇酸乙酯100.0g(0.960mol)和200ml二氯甲烷，搅拌，降温至0～10℃，控温0～10℃，滴加甲基肼46.4g(1.008mol)，滴毕，升温至40～50℃，保温反应3小时，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤得到2-羟基-n-甲基乙酰肼，鼓风干燥，得2-羟基-n-甲基乙酰肼92.1g，纯度为99.6％，收率92.1％。
[0057]
(2)(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的合成：向反应瓶中加入2-羟基-n-甲基乙酰肼60.0g(0.576mol)、120ml甲醇和240ml纯化水，搅拌，控温20～30℃，加入醋酸甲脒36.36g(0.605mol)，升温至170～180℃，保温反应4小时后，降温，控温t≤50℃，减压蒸除甲醇，浓缩结束，降温至0～5℃，保温析晶2小时，过滤，烘干，得到无色针状晶体(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇51.20g，纯度为98.9％，收率78.6％。
[0058]
(3)3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的合成：向反应瓶中加入(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇50.0g(0.442mol)和100ml的甲苯，搅拌溶解，控温0～10℃，滴加氯化亚砜60.7g(0.510mol)，升温至110～120℃，保温反应，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，干燥，得到3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐70.1g，纯度为100.0％，收率94.3％。
[0059]
对比实施例4-6，可以看出，当步骤(2)升温反应的温度大于120℃时，得到的(1-甲基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇产物减少，收率降低，纯度下降。推测原因在于，温度过高，导致酰胺键被破坏或发生了分子间缩合，产生了副反应，会生成副产物。
[0060]
通过实施例可以看出，本发明制备3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐反应相对温和，整个制备过程安全、高效、实用，产物易处理纯化，后处理简单高效，产生的三废少，经hplc验证，3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐纯度高，收率高，有很好的经济效益，易于工业化生产。
[0061]
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
[0062]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。