含有酪氨酸激酶抑制剂的眼用植入物的制作方法

技术特征：
1.一种持续释放生物可降解眼用植入物，其包含水凝胶和至少约150μg酪氨酸激酶抑制剂(tki)，其中tki粒子分散在所述水凝胶内，且其中所述植入物在其干燥状态下的长度小于约17mm。2.如权利要求1所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为圆柱形且在其干燥状态下直径为约0.1mm至约0.5mm。3.如权利要求1所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为非圆柱形。4.如权利要求1至3中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述tki为阿西替尼。5.如权利要求4所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物包含约150μg至约1800μg的量、优选约150μg至约1200μg的量、更优选约480μg至约750μg或约160μg至约250μg的量的阿西替尼。6.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其干燥状态下的总重量为约0.2mg至约1.5mg，优选总重量为约0.75mg至1.25mg。7.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物用于施用眼后部。8.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为玻璃体内植入物。9.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为圆柱形且在其干燥状态下长度为约6mm至约10mm。10.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为圆柱形且在其干燥状态下直径为约0.2mm至约0.4mm。11.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为圆柱形且在其水合状态下(在磷酸盐缓冲生理盐水中在ph 7.2、37℃下24小时之后)长度等于或小于约10mm且直径等于或小于约0.8mm。12.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为圆柱形且在水合状态下的直径与在干燥状态下的直径的比率小于约5，优选小于约2.25。13.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为圆柱形且在干燥状态下的长度与在水合状态下的长度的比率大于约0.7，优选大于约0.8。14.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述tki为阿西替尼且所述植入物在非漏槽模拟生理条件下在磷酸盐缓冲生理盐水中在ph 7.2和37℃下以每天约0.25μg至约2.5μg、优选每天约0.25μg至约1.5μg、更优选每天约0.3μg至约0.5μg的平均速率释放阿西替尼，持续30天的时段。15.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在施用后至少3个月的时段、或施用后至少6个月的时段、或施用后至少9个月的时段、或施用后至少12个月的时段、或施用后约6个月至约9个月的时段内释放所述tki。16.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在施用玻璃体液后约2至约15个月内、优选在约4至约13个月内、或在约9至约12个月内生
物降解。17.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述水凝胶包含聚合物网络，所述聚合物网络包含一个或多个聚烷二醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、这些中任一种的无规或嵌段共聚物或组合或混合物的单元，或者一个或多个聚氨基酸、糖胺聚糖、多糖或蛋白质的单元。18.如权利要求17所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述水凝胶包含聚乙二醇(peg)单元。19.如权利要求18所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述水凝胶包含多臂peg单元，所述多臂peg单元相同或不同且数均分子量为约10,000至约60,000道尔顿，优选为约20,000道尔顿。20.如权利要求18或19所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述水凝胶包含交联peg单元，且所述peg单元之间的交联包括由下式表示的基团，其中m为0至10的整数，m优选为6。21.如权利要求18至20中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述peg单元包含4臂和/或8臂peg单元，优选为4a20k和8a20k peg单元。22.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其湿润状态下含有以重量计不超过湿组合物的约40％的tki。23.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其干燥状态下含有以重量计占约25％至约75％的tki和以重量计占约20％至约60％的peg单元(干组合物)。24.如权利要求23所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其干燥状态下含有以重量计占约60％至约75％的tki和以重量计占约21％至约31％的peg单元，或含有以重量计占约45％至约55％的tki和以重量计占约37％至约47％的peg单元(干组合物)。25.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其干燥状态下含有每mm3约200μg至约1000μg tki，且优选含有每mm3约500μg至约800μg阿西替尼。26.如权利要求1所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为玻璃体内植入物且包含约480μg至约750μg阿西替尼，优选约540μg至约660μg阿西替尼，更优选约600μg阿西替尼，为圆柱形，并且在其干燥状态下长度小于或等于10mm且直径为约0.3mm至约0.4mm，并且在其水合状态下(在磷酸盐缓冲生理盐水中在ph 7.2、37℃下24小时之后)长度为约6mm至约10.5mm且直径为约0.6mm至约0.8mm，且其中所述水凝胶包含交联的4a20k和8a20kpeg单元，其中所述peg单元之间的交联包括由下式表示的基团，
其中m为6。27.如权利要求1所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物为玻璃体内植入物且包含约160μg至约250μg阿西替尼，优选约180μg至约220μg阿西替尼，更优选约200μg阿西替尼，为圆柱形，并且在其干燥状态下长度小于约17mm且直径为约0.2mm至约0.3mm，并且在其水合状态下(在磷酸盐缓冲生理盐水中在ph7.2、37℃下24小时之后)长度为约6.5mm至约8mm且直径为约0.7mm至约0.8mm，且其中所述水凝胶包含交联的4a20k和8a20k peg单元，其中所述peg单元之间的交联包括由下式表示的基团，其中m为6。28.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中如通过激光衍射所测定，所述tki粒子的d90粒径小于约30μm。29.如前述权利要求中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物不含或实质上不含抗微生物防腐剂。30.一种治疗有需要的患者的眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用包含水凝胶和至少约150μg酪氨酸激酶抑制剂(tki)的持续释放生物可降解眼用植入物，其中tki粒子分散在所述水凝胶内。31.如权利要求30所述的方法，其中所述持续释放生物可降解眼用植入物是根据权利要求1至29中的任一项。32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述植入物是通过注射至玻璃体液中来施用。33.如权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述植入物在至少3个月、或至少6个月、或至少9个月或至少12个月的治疗时段期间施用一次。34.如权利要求33所述的方法，其中所述治疗时段为约6至约9个月。35.如权利要求33或34所述的方法，其中所述tki为阿西替尼，且在所述治疗时段期间每眼施用一次的阿西替尼剂量为约150μg至约1800μg，优选为约150μg至1200μg，其中所述剂量容纳在一个植入物中或在同时施用的两个、三个或更多个植入物中。36.如权利要求35所述的方法，其中所述阿西替尼剂量为约160μg至约250μg，优选为约200μg。37.如权利要求35所述的方法，其中所述阿西替尼剂量为约480μg至约750μg，优选为约600μg。38.如权利要求30至37中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病为视网膜疾病。39.如权利要求38所述的方法，其中所述疾病为视网膜静脉阻塞(rvo)、糖尿病性黄斑水肿(dme)或新血管性年龄相关性黄斑退化(amd)。40.如权利要求39所述的方法，其中所述疾病为amd。41.如权利要求30至40中任一项所述的方法，其中所述治疗在中心子场厚度升高的患
者中降低、基本上维持中心子场厚度或预防中心子场厚度临床上显著增加方面为有效的，所述中心子场厚度如通过光学相干断层扫描所测量。42.如权利要求30至41中任一项所述的方法，其中在用所述持续释放眼用植入物治疗的同时，向所述患者施用抗vegf剂。43.如权利要求30至41中任一项所述的方法，其中将抗vegf剂与所述植入物组合施用，且在施用所述植入物后约1、约2或约3个月内施用。44.如权利要求42或43所述的方法，其中所述抗vegf剂选自由阿柏西普、贝伐珠单抗、哌加他尼、雷尼珠单抗和布洛珠单抗组成的组，并且通过玻璃体内注射施用。45.一种包含水凝胶和至少约150μg酪氨酸激酶抑制剂(tki)的持续释放生物可降解眼用植入物，其中tki粒子分散在所述水凝胶内，或如权利要求1至29中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物，其用于如权利要求30至44中任一项所述的方法中。46.包含水凝胶和至少约150μg酪氨酸激酶抑制剂(tki)的持续释放生物可降解眼用植入物，其中tki粒子分散在所述水凝胶内，或如权利要求1至29中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物用于制备用于如权利要求30至44中任一项所述的方法中的药物的用途。47.一种制造如权利要求1至29中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物的方法，所述方法包括以下步骤：形成水凝胶，所述水凝胶包含聚合物网络和分散在所述水凝胶内的tki粒子；使所述水凝胶成形；和干燥所述水凝胶。48.如权利要求47所述的方法，其中所述聚合物网络是通过在存在tki粒子的情况下使含亲电子基团的多臂peg前体与含亲核基团的多臂peg前体或另一含亲核基团的交联剂在缓冲溶液中混合并反应且允许所述混合物胶化以形成水凝胶而形成。49.如权利要求47或48所述的方法，其包括在所述水凝胶完全胶化前通过将所述混合物浇注至管中以形成水凝胶股绳来使所述水凝胶成形。50.如权利要求49所述的方法，其还包括在干燥所述水凝胶之前或之后以约1至约4.5的拉伸因数在纵向方向上拉伸所述水凝胶股绳(湿式拉伸或干式拉伸)。51.如权利要求50所述的方法，其中所述拉伸因数为约1.3至约3.5，优选为约2至约2.5。52.一种药盒，其包含一个或多个如权利要求1至29中任一项所述的持续释放生物可降解眼用植入物和一个或多个注射用针头，其中各植入物装载于针头中。53.如权利要求52所述的药盒，其中所述一个或多个针头的规格尺寸为22至30。54.如权利要求52或53所述的药盒，其中各针头的内腔通过在室温下为固体而在体温下柔软或为液体的材料加以阻塞。55.如权利要求52至54中任一项所述的药盒，其还包括注射装置，其中各针头预先连接至或未预先连接至所述注射装置。

技术总结
本发明涉及一种持续释放生物可降解眼用植入物，其含有分散在水凝胶中的酪氨酸激酶抑制剂，以用于在较长时间段内治疗视网膜疾病。以用于在较长时间段内治疗视网膜疾病。以用于在较长时间段内治疗视网膜疾病。


技术研发人员：C.D.布利扎德 A.德里斯科尔 R.埃尔-哈耶克 M.戈尔德斯坦 J.艾科纳 P.贾勒特 T.S.贾勒特 E.卡恩 Z.拉特雷尔
受保护的技术使用者：视觉治疗股份有限公司
技术研发日：2021.03.24
技术公布日：2022/12/8