多环类衍生物受体激动剂、其制备方法和应用与流程

1.本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种多环类衍生物受体激动剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.精神分裂症是患病率最高的一种精神病，病程缓慢，容易反复发作、加重或恶化，对患者及患者家属所造成了严重的疾病负担和不良后果。精神病患者会出现妄想，幻觉，思想语言和行为紊乱等阳性症状，无情绪和表情，言语贫乏，缺乏愉悦感等阴性症状以及认知障碍等症状。虽然在过去的几十年中，抗精神分裂症药物的研发和临床应用有了很大发展，但传统抗精神病药(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫哒嗪等)及非典型抗精神病药(二代)(氯氮平，利培酮，奥氮平，阿立哌唑等)都是针对d2和5-ht2a靶点机制的，对阳性症状治疗效果较好，对阴性症状和认知障碍改善效果不理想，且具有锥体外束和体重增加等副作用。抗精神分裂药物也有很多非d2/5-ht2a受体研究，包括glyt1 d1,d4,d3,nmda,mglur2/3,ampa 5-ht2c,烟碱a7,毒蕈碱的m1/m4,h3,nk-3等。尽管这些靶点在临床前模型中有很好的疗效，但大多数新的非d2/5-ht2a机制药物在临床试验中显示疗效有限或没有成功。所以急需开发不仅能够改善阳性症状，也能改善阴性症状和认知障碍且无锥体外系副作用的抗精神分裂症的新靶点药物。
3.痕量胺(trace amines,tas)是一类与经典单胺类神经递质(da、5-ht和去甲肾上腺素)结构相似的物质，痕量胺在哺乳动物脑内浓度很低，在很多精神疾病(精神分裂症、抑郁症、焦虑症、帕金森病/注意缺陷多动障碍)中，痕量胺的含量发生改变。taar1受体是ta1受体一种亚型，属于g蛋白偶联受体，主要表达在外周器官和细胞(如胃、小肠、十二指肠,和白细胞)和中枢神经系统(cns)星形胶质细胞以及单胺神经元的轴突末梢突触前膜内，具有调节da、5-ht和谷氨酸能活动的功能。
4.5-ht1a受体是g蛋白耦联受体家族成员，是5-ht受体的一种亚型，在中枢及外周均有分布，与精神、情绪、学习与记忆等密切相关，精神分裂症患者额叶和颞叶皮质5-ht1a受体密度增加，5-ht1a受体激活可以改善精神分裂症的阴性症状，研究发现也与改善阳性症状有关。
5.现已公开国际申请的wo-2011069063a2为taar1受体激动剂、5-ht1a受体部分激动剂的sep-363856，用于治疗精神分裂症，临床二期试验结果良好，对阳性症状和阴性症状均有疗效、安全性好，目前已进入临床三期研究。目前急需开发具有对阳性症状和阴性症状均有疗效且安全性好的新颖性靶点的药物用于治疗精神分裂症，以满足巨大的市场需求。


技术实现要素：

6.本发明提供了一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0007][0008]
其中，
[0009]
z1，z2，z3各自独立地选自n、ch或s；
[0010]
r3，r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或羟烷基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或羟烷基，任选的可以进一步被取代；
[0011]
r5，r6，r7，r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷基氨基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷基氨基，任选的可以进一步被取代；
[0012]
或，r5与r6或r7与r8分别与相邻的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
[0013]
r9，r
10
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氘代烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氘代烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代。
[0014]
当r9与r
10
中有一个为h，另一个为时，r5，r6不同时为h。
[0015]
当r9与r
10
中有一个为h，另一个为时，r5，r6不同时为h。
[0016]
在本发明的一个实施方式中，所述的式(i)化合物进一步如通式(ii-1)或(ii-2)所示：
[0017][0018]
r3，r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基，任选的可以进一步被取代；
[0019]
r5，r6，r7，r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基，任选的可以进一步被取代；
[0020]
或r5与r6或r7与r8分别与相邻的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所
述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
[0021]
r9，r
10
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氘代烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氘代烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代。
[0022]
进一步地，r3，r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-8
烷基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-8
氘代烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、被一个或多个卤素取代的c
1-8
烷氧基、c
1-8
烷基氨基、c
1-8
羟烷基，并任选地可以进一步被取代；更优选地，r3，r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
1-6
羟烷基，并任选地可以进一步被取代；更优选地，r3，r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
氘代烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、被一个或多个卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基、c
1-4
羟烷基，并任选地进一步被一个或多个氘、卤素、c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基取代；更优选地，r3，r4选自氢、氘、氟、氯、甲基、
[0023]
r5，r6，r7，r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-8
烷基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-8
氘代烷基、卤代c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、卤代c
1-8
烷氧基、c
1-8
烷基氨基，并任选的可以进一步被取代；优选地，r5，r6，r7，r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基，并任选的可以进一步被取代；更优选地，r5，r6，r7，r8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
氘代烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基，并任选的进一步被一个或多个氘、卤素取代；更优选地，r5，r6，r7，r8各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基；
[0024]
或，r5与r6或r7与r8分别与相邻的原子一起形成c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基，并任选的可以进一步被取代；优选地，r5与r6或r7与r8分别与相邻的原子一起形成c
3-10
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，并任选的可以进一步被取代；更优选地，r5与r6或r7与r8分别与相邻的原子一起形成c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
6-8
芳基或5-8元杂芳基，并任选的可以进一步被取代；更优选地，r5与r6或r7与r8分别与相邻的原子一起形成c
3-5
环烷基，并任选的进一步被一个或多个氘、卤素取代；更优选地，r5与r6或r7与r8分别与相邻的原子一起形成环丙基；
[0025]
r9，r
10
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
1-6
氘代烷基氨基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基，并任选地进一步被一个或多个氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代；优选地，r9，r
10
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
氘代烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基、c
1-4
氘代烷基氨基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，并任选地进一步被一个或多个氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的
烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基取代；更优选地，r9，r
10
各自独立地选自氢、氘、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氨基、c
1-4
氘代烷基氨基，3-6元杂环基，并任选地进一步被一个或多个氘、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
氘代烷基、卤代c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基取代；更优选地，r9，r
10
各自独立地选自氢、氘、甲基、自氢、氘、甲基、
[0026]
更进一步地，在本发明的一个实施方式中，r3，r4选自氢、氘、氟、氯、甲基、r5与r6或r7与r8分别与相邻的原子一起形成c
3-5
环烷基，并任选的进一步被一个或多个氘、卤素取代；r9，r
10
各自独立地选自氢、氘、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氨基、c
1-4
氘代烷基氨基，3-6元杂环基，并任选地进一步被一个或多个氘、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
氘代烷基、卤代c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基取代；
[0027]
更进一步地，在本发明的一个实施方式中，r3，r4选自氢、氘，r5与r6各自独立地与相邻的原子一起形成环丙基，r7，r8各自独立地选自氢、氘，r9，
[0028]r10
各自独立地选自氢、氘、甲基、各自独立地选自氢、氘、甲基、
[0029]
更进一步地，在本发明的一个实施方式中，通式(ii-1)或(ii-2)进一步如通式(ii-1a)或(ii-2a)所示：
[0030][0031]
r3，r4，r7，r8，r9，r
10
的定义如通式(ii-1)或(ii-2)所定义。
[0032]
更进一步地，在本发明的一个实施方式中，
[0033]
r3，r4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基或
[0034]
r7，r8各自独立地选自氢、氘、氟、氯或甲基；
[0035]
r9，r
10
各自独立地选自氢、氘、甲基、含1-2个氮原子的5-6元杂环基或
[0036]-crbrcnhrd；
[0037]
rb，rc各自独立地选自氢、氘、氟、氯或甲基，优选氢或氘；
[0038]
rd选自c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
氘代烷基或c
3-6
元环烷基，优选甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氘代甲基或环丙基。
[0039]
在本发明的一个实施方式中，所述的式(i)化合物进一步如通式(iii)所示：
[0040][0041]
m选自cr
19r20
、nr
19
、o或s，r
19
、r
20
各自独立地选自氢、氘、卤素或r
19
与r
20
同相邻的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0042]
r2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
[0043]
r3，r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基，任选的可以进一步被取代；
[0044]r11
，r
12
，r
13
，r
14
，r
15
，r
16
，r
17
，r
18
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氘代烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氘代烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代。
[0045]
优选地，r2，r3，r4，r
11
，r
12
，r
13
，r
14
，r
15
，r
16
，r
17
，r
18
，r
19
，r
20
不同时为h，且当r3为cl时，r
18
不为h。
[0046]
进一步地，在本发明的一个实施方式中，m选自cr
19r20
或o，r
19
、r
20
各自独立地选自氢、氘、卤素或r
19
与r
20
同相邻的原子一起形成c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基；优选地，r
19
、r
20
各自独立地选自氢、氘、氟、氯或r
19
与r
20
同相邻的原子一起形成c
3-6
环烷基；更优选地，r
19
、r
20
各自独立地选自氢、氟或r
19
与r
20
同相邻的原子一起形成环丙基；进一步优选地，m选自cf2、o或更进一步优选地，m为o；
[0047]
r2选自氢、氘、卤素、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基，并任选地被一个或多个选自氢、氘、卤素的取代基取代；优选的，r2选自氢、氘、卤素、3-8元杂环基，并任选地被一个或多个氘、卤素取代；更优选的，r2选自氢、氘、氟，
[0048]
r3，r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-8
烷基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-8
氘代烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、被一个或多个卤素取代的c
1-8
烷氧基、c
1-8
烷基氨基、c
1-8
羟烷基，并任选地可以进一步被取代；更优选地，r3，r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、被一个或多个卤素取
代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
1-6
羟烷基，并任选地可以进一步被取代；更优选地，r3，r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
氘代烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、被一个或多个卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基、c
1-4
羟烷基，并任选地进一步被一个或多个氘、卤素、c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基取代；更优选地，r3，r4选自氢、氘、氟、氯、甲基、
[0049]r11
，r
12
，r
13
，r
14
，r
15
，r
16
，r
17
，r
18
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
1-6
氘代烷基氨基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基，所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
1-6
氘代烷基氨基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基任选的可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选地，r
11
，r
12
，r
13
，r
14
，r
15
，r
16
，r
17
，r
18
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
氘代烷基、卤代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤代c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基、c
1-4
氘代烷基氨基、c
3-10
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基，并任选地可以进一步被一个或多个取代基取代；更优选地，r
11
，r
12
，r
13
，r
14
，r
15
，r
16
，r
17
，r
18
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、被一个或多个氘取代的甲基、被一个或多个氘取代的乙基、被一个或多个卤素取代的甲基、被一个或多个卤素取代的乙基；更优选地，r
11
，r
12
，r
13
，r
14
，r
15
，r
16
，r
17
，r
18
各自独立地选自氢、氘；
[0050]
更进一步地，在本技术的一个实施方式中，m为o，r2，r3，r4中有且仅有一个选自d、f、cl，其余选自h，r
11
，r
12
，r
13
，r
14
，r
15
，r
16
，r
17
，r
18
选自h、d，且当r3为cl时，r
18
不为h。
[0051]
本发明进一步提供一种通式(iv)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0052][0053]
其中，环a选自单环或双环，优选苯基或苯并4-8元杂环基，更优选苯基或苯并含1-2个氧原子的5-6元杂环基，进一步优选如下基团：6元杂环基，进一步优选如下基团：
[0054]
更进一步优选如下基团：
[0055]
ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
1-6
氘代烷基氨基；优选地，ra选自氢或f；
[0056]r21
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氘代烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、氘代烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选的可以进一步被取代；优选地，r
21
为被一个或多个取代基取代的c
1-6
烷基氨基，所述取代基为c
1-6
烷基；更优选地，r
21
选自
[0057]r22
，r
23
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基，其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基任选的可以进一步被取代；
[0058]
进一步地，在本技术的一个实施方式中，r
22
，r
23
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-8
烷基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-8
氘代烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、被一个或多个卤素取代的c
1-8
烷氧基、c
1-8
烷基氨基、c
1-8
羟烷基，并任选地可以进一步被取代；更优选地，r
22
，r
23
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、被一个或多个卤素取代的c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、c
1-6
羟烷基，并任选地可以进一步被取代；更优选地，r
22
，r
23
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
氘代烷基、被一个或多个卤素取代的c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、被一个或多个卤素取代的c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基、c
1-4
羟烷基，并任选地进一步被一个或多个氘、卤素、c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基取代；更优选地，r
22
，r
23
选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基。
[0059]
在本发明的一个实施方式中，所述式(i)～式(iv)所示化合物结构如下：
[0060]
[0061]
[0062]
[0063][0064]
本发明还提供一种通式(ii-1a或(ii-2a)的化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0065]
通式化合物(m-1a)或(m-2a)与通式化合物(m-2)反应后得到通式化合物(ii-1a)或(ii-2a)；其中，r3、r4、r7、r8、r9和r
10
的定义如通式(ii-1a或(ii-2a)所定义。本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0066]
本发明还提供了一种优选方案，涉及所述的各通式化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备taar1受体激动剂药物中的应用。
[0067]
本发明还涉及所述的各通式化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或药物组合物在制备治疗、预防或控制神经障碍的药物中的应用。
[0068]
在一些实施方案中，所述神经障碍选自精神分裂症、社会功能失调症或精神病；所
述的精神分裂症选自精神分裂症谱群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、nos精神分裂症、偏执型精神分裂症、精神分裂样人格障碍或分裂型人格障碍；所述的精神病选自妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、躯体疾病所致精神障碍、药物诱发精神病、心理情感障碍、侵犯性、精神错乱、帕金森精神病、刺激性精神病、图雷特综合症(tourette)综合症、器官或nos精神病、癫痫发作、精神激动、创伤后精神紧张性障碍、行为错乱、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、运动障碍、亨廷顿病(huntington)、痴呆、情感障碍、焦虑症、情感性精神病、抑郁症、严重抑郁性障碍、情绪不良、双相性精神障碍、躁狂症、季节性情感性精神病、注意力缺陷障碍、注意力不足过动症、强迫性神经失调、眩晕、癫痫、疼痛、神经性疼痛、神经性疼痛易感状态、炎性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知损伤、运动障碍、下肢不宁综合症、多发性硬化症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、嗜眠发作、白天睡眠过多、时差反应、药物的嗜睡副作用、失眠、物质滥用依赖性、成瘾、进食障碍、性功能障碍、高血压、呕吐、lesche-nyhane病、肝豆状核变性病(wilson病)、自闭症、亨廷顿舞蹈病或经前焦虑。
[0069]
发明的详细说明
[0070]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0071]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至8个碳原子的烷基，进一步优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
[0072]
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至12个碳原子的烯基，更优选含有2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基，最优选2至4个碳原子的烯基。例
如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
[0073]
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至12个碳原子的炔基，更优选含有2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基，最优选2至4个碳原子的炔基。例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
[0074]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
[0075]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、c(o)或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至6个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
[0076]
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等；优选氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢吡嗪基、六氢嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基、二氮杂环庚基和哌嗪基、优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
[0077]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以
稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
[0078]
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0079][0080][0081]
等。
[0082]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0083]
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为8-12元稠合的双环杂芳基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、噁二唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选四氮唑基、吡啶基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基和噁唑基。
[0084]
所述稠合的双环杂芳基非限制性实例包括：
[0085][0086]
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一
起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0087][0088]
等。
[0089]
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0090]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0091]“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。所述卤代烷基非限制性实例包括：三氟甲基、-ch2cf3、
[0092]“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
[0093]“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0094]“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。所述氘代烷基非限制性实例包括：-cd3，-cd2h，-cdh2。
[0095]“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义如上所述。
[0096]“氘代烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中氘代烷基的定义如上所述。
[0097]“羟基”指-oh基团。
[0098]“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0099]“氨基”指-nh2。
[0100]“氰基”指-cn。
[0101]“硝基”指-no2。
[0102]“羰基”指-c(o)-。
[0103]“羧基”指-c(o)oh。
[0104]“thf”指四氢呋喃。“乙酸乙酯”指乙酸乙酯。
[0105]“meoh”指甲醇。
[0106]“dmf”指n,n-二甲基甲酰胺。
[0107]“dipea”指二异丙基乙胺。
[0108]“tfa”指三氟乙酸。
[0109]“tea”指三乙胺。
[0110]“mecn”指乙晴。
[0111]“dma”指n,n-二甲基乙酰胺。
[0112]“et2o”指乙醚。
[0113]“dcm”指二氯甲烷。
[0114]“dipea”指n,n-二异丙基乙胺。
[0115]“nbs”指n-溴代琥珀酰亚胺。
[0116]“nis”指n-碘代丁二酰亚胺。
[0117]“pd2(dba)
3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
[0118]“n-buli”指正丁基锂。
[0119]“nabh(oac)
3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
[0120]“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。
[0121]
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
[0122]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0123]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0124]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0125]“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
[0126]“立体异构体”包含了所有的对映异构/非对应异构/立体异构纯和对映异构/非对应异构/立体异构富集的本发明化合物。
[0127]
在描述光学活性化合物时，前缀r和s被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。( )和(-)被用于表示该化合物的光学旋转，即，经该光学活性化合物旋转的偏振光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆时针
旋转。前缀( )表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，光学旋转的符号( )和(-)与分子的绝对构型r和s无关。
具体实施方式
[0128]
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并不能限制本发明的保护范围。
[0129]
实施例1
[0130]
1-(4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基-5,5-d2)-n-甲基甲胺
[0131][0132]
第一步：2-(噻吩-3-基)乙-1,1-d2-1-醇的制备
[0133][0134]
氮气保护下，将氘代四氢铝锂(500mg，11.9mmol)悬浮于无水四氢呋喃(80ml)中，水浴下滴加3-噻吩乙酸(1.00g,7.03mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。滴加完毕后，反应液回流反应2小时。冷却至室温，分批加入十水硫酸钠(10g)，室温搅拌2小时，过滤，固体用四氢呋喃(5ml
×
3)洗涤，滤液合并，减压浓缩，得到2-(噻吩-3-基)乙-1,1-d2-1-醇(0.72g,产率：79％)，为浅黄色油状物。
[0135]
ms m/z(esi):131.0[m h]

。
[0136]
第二步：1-(4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基-5,5-d2)-n-甲基甲胺的制备
[0137]
[0138]
将2-(噻吩-3-基)乙-1,1-d2-1-醇(0.72g,5.53mmol)、n-甲基氨基乙醛二甲缩醛(0.66g，5.54mmol)溶于无水2-甲基四氢呋喃(10ml)，室温搅拌下加入三氟甲磺酸(1ml)，回流反应2小时。常压下将大部分溶剂蒸出，残余物中补加无水2-甲基四氢呋喃(10ml)，再回流反应1小时后减压浓缩，残余物溶于水(20ml)，用二氯甲烷(10ml
×
3)洗涤。水相用2m氢氧化钠调节ph》11，用二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:0～93:7洗脱)得到1-(4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基-5,5-d2)-n-甲基甲胺(0.43g，产率：42％)，为棕色油状物。
[0139]
ms m/z(esi):186.2[m h]

。
[0140]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(d,j＝2.8hz,1h),6.83(d,j＝2.8hz,1h),4.92(br,1h),2.80-2.98(m,3h),2.61(m,1h),2.52(s,3h)。
[0141]
实施例2
[0142]
1-(4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基-4,4-d2)-n-甲基甲胺
[0143][0144]
第一步：2-羟基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1-酮
[0145][0146]
室温下，将2-溴-1-(噻吩-3-基)乙烷-1-酮(2.05g,10mmol)溶解于甲醇(20ml)和水(5ml)，然后加入甲酸钠(2.04g,30mmol)，加热回流过夜，冷却至室温。tlc指示反应结束，旋蒸除去甲醇，残留物用乙酸乙酯稀释(40ml)，然后用饱和食盐水洗涤(10ml
×
3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物直接用于下一步反应(0.85g,无色油状物,产率：60％)。
[0147]
第二步：2-(噻吩-3-基)乙烷-2,2-d2-1-醇
[0148][0149]
以2-羟基-1-(噻吩-3-基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例一第一步，得到2-(噻吩-3-基)乙烷-2,2-d2-1-醇。
[0150]
第三步：1-(4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基-4,4-d2)-n-甲基甲胺
[0151]
[0152]
以2-(噻吩-3-基)乙烷-2,2-d2-1-醇为原料，参考实施例一第二步得到1-(4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基-4,4-d2)-n-甲基甲胺。
[0153]
ms m/z(esi):186.1[m]

.
[0154]
实施例3
[0155]
1-(4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲-d2-胺
[0156][0157][0158]
第一步：4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-甲酸的制备
[0159][0160]
将2-(噻吩-3-基)乙-1-醇(6.40g,50mmol)、乙醛酸单水合物(5.06g，55mmol)溶于三氟乙酸(25ml)中，120℃封管反应24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入水(80ml)，用2m氢氧化钠调节ph》11，用甲基叔丁基醚(30ml
×
3)洗涤。水相用6m盐酸调节ph为2-3，用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-甲酸(7.12g，产率：77％)，为黄色固体。
[0161]
ms m/z(esi):183.1[m-h]-。
[0162]
第二步：n-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-甲酰胺的制备
[0163][0164]
氮气保护下，将4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-甲酸(1.00g，5.43mmol)、甲胺盐酸盐(0.44g，6.52mmol)、n-甲基吗啉(1.10g，10.87mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.35g，7.06mmol)依次加入二氯甲烷(50ml)中，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:0～92:8洗脱)得到n-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-甲酰胺(0.89g,产率：83％)，为黄色固体。
[0165]
ms m/z(esi):198.0[m h]

。
[0166]
第三步：1-(4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲-d2-胺的制备
[0167][0168]
氮气保护下，将氘代四氢铝锂(336mg，8.00mmol)悬浮于无水四氢呋喃(50ml)中，水浴下滴加n-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-甲酰胺(789mg,4.00mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。滴加完毕后，反应液回流反应4小时。冷却至室温，分批加入十水硫酸钠(8g)，室温搅拌1小时，过滤，固体用四氢呋喃(10ml
×
2)洗涤，滤液合并，减压浓缩，得到1-(4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲-d2-胺(542mg,产率：73％)，为黄色油状物。
[0169]
ms m/z(esi):186.3[m h]

。
[0170]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(d,j＝2.8hz,1h),6.82(d,j＝2.8hz,1h),4.93(br,1h),4.20(m,1h),3.78(t,j＝7.8hz,1h),2.88(m,1h),2.60(m,1h),2.51(s,3h)。
[0171]
实施例4
[0172]
1-(4,4-二氟-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺
[0173][0174]
第一步：2-溴-3-碘噻吩的制备
[0175][0176]
将3-碘噻吩(22g,104.7mmol)溶于n,n
’‑
二甲基甲酰胺(300ml)，置换氮气，0℃加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(19.6g,110.0mmol)，反应在30℃下搅拌18小时。再加热至50℃，搅拌2小时。向反应液中加入500ml水，用石油醚(200ml
×
2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml
×
2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物用硅胶柱色谱分离得到标题产物2-溴-3-碘噻吩(30g,产率99.1％)。
[0177]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝4.0hz,1h),6.95(d,j＝8.0hz,1h).
[0178]
第二步：2-(2-溴噻吩-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯的制备
[0179][0180]
铜粉(2.20g,34.61mmol)加入到二甲基亚砜(50mll)，置换氮气，再加入2-溴-3-碘噻吩(5g,17.3mmol)，室温搅拌一小时。再加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(10.5g,51.9mmol)，
反应在室温搅拌18小时。加入水(300ml)，再加石油醚(300ml)搅拌半小时，过滤，分离有机相，有机相用饱和食盐水(300ml)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物用硅胶柱色谱分离得到标题产物2-(2-溴噻吩-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.6g,产率52.7％)。
[0181]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝4.0hz,1h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),4.36(q,j＝8.0hz,2h),1.34(t,j＝8.0hz,3h).
[0182]
第三步：2-(2-溴-3-噻吩)-2,2-二氟乙醇的制备
[0183][0184]
将2-(2-溴噻吩-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.6g,9.1mmol)溶于甲醇(40ml)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(759.0mg,20.0mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入水(30ml)，水相用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物用硅胶柱色谱分离得到标题产物2-(2-溴-3-噻吩)-2,2-二氟乙醇(2.2g,产率99.3％)。
[0185]
第四步：[2-(3-溴-2-噻吩)-2,2-二氟乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷的制备
[0186][0187]
将2-(2-溴-3-噻吩)-2,2-二氟乙醇(2.2g,9.1mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入咪唑(1.23g,18.1mmol)，叔丁基氯二甲基硅烷(2.0g,13.6mmol)，反应在室温下搅拌18小时。加入水(20ml)，水相用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取，有机相用饱和食盐水(20ml)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，滤液减压浓缩，粗产物用硅胶柱色谱分离得到标题产物[2-(3-溴-2-噻吩)-2,2-二氟乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(3g,产率92.8％)。
[0188]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝4.0hz,1h),7.01(d,j＝4.0hz,1h),4.44-4.02(m,2h),0.82(s,9h),0.00(s,6h).
[0189]
第五步：叔丁基n-[2-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-1,1-二氟乙基]-3-噻吩基]-2-羟基乙基]-n-甲基氨基甲酸酯的制备
[0190][0191]
将[2-(3-溴-2-噻吩)-2,2-二氟乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(1.0g,2.8mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，置换氮气，冷却至-70℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5m,1.2ml,4.3mmol)，反应在此温度下搅拌一小时。加入n-甲基-n-(2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(727mg,4.2mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，反应在此温度下搅拌一小时，再缓慢升到室温搅拌1小时。加入水(50ml)，水相用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离得到标题产物叔丁基n-[2-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-1,1-二氟乙基]-3-噻吩基]-2-羟基乙基]-n-甲基氨基甲酸酯(800mg,产率：63％)。
[0192]
第六步：叔丁基n-[2-[2-(1,1-二氟-2-羟乙基)-3-噻吩基]-2-羟乙基]-n-甲基氨
基甲酸酯的制备
[0193][0194]
将叔丁基n-[2-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-1,1-二氟乙基]-3-噻吩基]-2-羟基乙基]-n-甲基氨基甲酸酯(0.7g,1.6mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入四丁基氟化铵(1m,3.2ml,3.2mmol)，反应在10℃下搅拌2小时。加入水(50ml)，水相用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离得到标题产物叔丁基n-[2-[2-(1,1-二氟-2-羟乙基)-3-噻吩基]-2-羟乙基]-n-甲基氨基甲酸酯(0.5g,产率:95.6％)。
[0195]
第七步：叔丁基n-[(4,4-二氟-5,7-二氢噻吩[2,3-c]吡喃-7-基)甲基]-n-甲基氨基甲酸酯的制备
[0196][0197]
将叔丁基n-[2-[2-(1,1-二氟-2-羟乙基)-3-噻吩基]-2-羟乙基]-n-甲基氨基甲酸酯(0.5g,1.5mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)，加n、n-二乙基乙胺(599.9mg,5.9mmol)，冷却至0℃，缓慢加入甲磺酰氯(203.7mg,1.8mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液，反应在此温度下搅拌2小时。加入水(30ml)，水相用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产品。向上述粗品加入thf(20ml)，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(323.5mg,2.9mmol)，反应在0℃下搅拌3小时。加入水(50ml)，水相用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离得到标题产物叔丁基n-[(4,4-二氟-5,7-二氢噻吩[2,3-c]吡喃-7-基)甲基]-n-甲基氨基甲酸酯(120mg,产率:26.0％)。
[0198]
第八步：1-(4,4-二氟-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺的制备
[0199][0200]
将叔丁基n-[(4,4-二氟-5,7-二氢噻吩[2,3-c]吡喃-7-基)甲基]-n-甲基氨基甲酸酯(120mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，缓慢滴加三氟乙酸(3ml)，反应在室温下搅拌2小时。溶剂旋干，加入饱和碳酸钠溶液(30ml)，水相用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离得到标题产物1-(4,4-二氟-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺(60mg,产率:75.0％)。
[0201]
ms m/z(esi):220.1[m h] .
[0202]
化合物再用手性柱拆分(色谱柱：chiralcel oj-h 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh:dea＝70:30:0.1％；运行时长(min):8；线性模式:等度)，得到化合物4-1(16.5mg,rt(保留时间)＝2.667min)，化合物4-2(15.5mg,rt(保留时间)＝3.193min)。
[0203]
化合物4-1(盐酸盐)：1h nmr(400mhz,dmso)δ9.51(brs,1h),9.07(brs,1h),7.76(d,j＝4.0hz,1h),7.35(d,j＝4.0hz,1h),5.42
–
5.40(m,1h),4.43
–
4.37(m,1h),4.17
–
4.08(m,1h),3.53
–
3.49(m,1h),3.35
–
3.32(m,1h),2.61(s,3h).
[0204]
ms:220.1[m h] .
[0205]
化合物4-2(盐酸盐)：1h nmr(400mhz,dmso)δ9.50(brs,1h),9.06(brs,1h),7.76(d,j＝4.0hz,1h),7.35(d,j＝4.0hz,1h),5.42
–
5.40(m,1h),4.43
–
4.37(m,1h),4.17
–
4.08(m,1h),3.53
–
3.49(m,1h),3.35
–
3.32(m,1h),2.61(s,3h).
[0206]
ms:220.1[m h]
[0207]
实施例5
[0208]
n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲胺
[0209][0210]
第一步：甲基2-(噻吩-3-基)丙酸酯
[0211][0212]
冰浴下，将甲基2-(噻吩-3-基)乙酸酯(1.0g,6.4mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(15ml)，然后分批加入钠氢(1.02g,60％,25.6mmol)，冰浴下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(9.1g,64mmol)，室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯稀释(60ml)，然后用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相然后用饱和食盐水洗涤(10ml
×
5)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)得到甲基2-(噻吩-3-基)丙酸酯(0.32g,黄色油状物，产率：29％)。
[0213]
第二步：2-(噻吩-3-基)丙烷-1-醇
[0214][0215]
冰浴下，将甲基2-(噻吩-3-基)丙酸酯(0.32g,1.88mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，置换氮气，然后加入二异丁基氢化铝(1.0m/正己烷溶液，4.7ml,4.7mmol)，室温下反应五小时，tlc指示反应结束。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取(10ml
×
3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备薄层色谱板分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到2-(噻吩-3-基)丙烷-1-醇(0.20g,无色油状物，收率75％)。
[0216]
第三步：n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲胺
[0217][0218]
室温下，将2-(噻吩-3-基)丙烷-1-醇(50mg,0.35mmol)溶解于1，4-二氧六环(3ml)，然后加入2,2-二甲氧基-n-甲基-乙胺(62.84mg,0.53mmol)，室温下搅拌10分钟，然后滴加三氟甲磺酸(158.29mg,1.05mmol)，室温搅拌过夜。lcms指示反应结束，反应液用氢氧化钠水溶液(2n)中和，调节ph为9-10，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备色谱分离。冻干得到该产物，(20mg,白色固体)。
[0219]
ms m/z(esi):198.1[m h]

.
[0220]
实施例6
[0221]
(s)-n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)环丙胺和(r)-n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)环丙胺
[0222]
[0223]
第一步：n-(2,2-二甲氧基乙基)环丙胺
[0224][0225]
室温下，将环丙基胺(0.57g,10mmol)溶解于n，n-二甲基甲酰胺(10ml)，然后加入碳酸钾(4.14g,30mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(1.77g,10.5mmol)，加热至80℃，反应三小时，lcms指示反应结束，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后用饱和食盐水洗涤(10ml
×
3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物直接用于下一步反应(1.31g,无色油状物,产率：90％)。
[0226]
ms m/z(esi):146.1[m h]

.
[0227]
第二步：n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)环丙胺
[0228][0229]
室温下，将2-(噻吩-3-基)乙烷-1-醇(100mg,0.78mmol)溶解于1'4-二氧六环(5ml)，然后加入n-(2,2-二甲氧基乙基)环丙胺(170mg,1.17mmol)，室温下搅拌10分钟，然后滴加三氟甲烷磺酸(351mg,2.34mmol)，室温搅拌过夜。lcms指示反应结束，反应液用氢氧化钠水溶液(2n)中和，调节ph为9-10，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备色谱分离。将制备回来的溶液旋掉乙腈，冻干得到该产物(52mg,白色固体)。
[0230]
ms m/z(esi):210.1[m h]

.
[0231]
第三步：(s)-n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)环丙胺和(r)-n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)环丙胺
[0232][0233]
n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)环丙胺手性拆分得到(s)-n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)环丙胺和(r)-n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)环丙胺
[0234]
ms m/z(esi):210.1[m h]

.
[0235]
实施例7
[0236]
n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)-2-氟乙烷-1-胺
[0237][0238]
第一步：n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)-2-氟乙烷-1-胺
[0239][0240]
以2-氟乙烷-1-胺为原料，参考实施例6得到n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)-2-氟乙烷-1-胺。
[0241]
ms m/z(esi):216.1[m h]

.
[0242]
实施例8
[0243]
n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)-2,2-二氟乙烷-1-胺
[0244][0245]
第一步：n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)-2,2-二氟乙烷-1-胺
[0246][0247]
以2,2-二氟乙烷-1-胺为原料，参考实施例6得到n-((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基)-2,2-二氟乙烷-1-胺。
[0248]
ms m/z(esi):234.1[m h]

.
[0249]
实施例9
[0250]
1-(4-氟-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺
[0251][0252]
第一步：1-(4-氟-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺
[0253][0254]
以2-溴-2-氟乙烷-1-醇为原料，参考实施例4得到1-(4-氟-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺。
[0255]
ms m/z(esi):202.1[m h]

.
[0256]
实施例10
[0257]
1-(3-环丙基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺
[0258][0259]
第一步：2-(4-环丙基噻吩-3-基)乙烷-1-醇
[0260][0261]
室温下，将2-(4-溴噻吩-3-基)乙烷-1-醇(2.07g,10mmol)，环丙基硼酸(1.29g,15mmol)，碳酸钠(2.12g,20mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.73g,1mmol)溶解于1，4-二氧六环(20ml)和水(5ml)，置换氮气，加热至100℃，反应14小时，冷却至室温，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤，反应液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱色谱分离得到2-(4-环丙基噻吩-3-基)乙烷-1-醇(0.84g,收率：50％)。
[0262]
第二步：1-(3-环丙基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺
[0263][0264]
以2-(4-环丙基噻吩-3-基)乙烷-1-醇为原料，参考实施例4得到1-(3-环丙基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺。
[0265]
ms m/z(esi):224.1[m h]

.
[0266]
实施例11
[0267]
n-甲基-1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺
[0268][0269]
第一步：1-(噻吩-3-基)环丙烷-1-甲腈的制备
[0270][0271]
将2-(噻吩-3-基)乙酰腈(5g，40.6mmol)和1-溴-2-氯乙烷(6.4g，44.7mmol)溶于二甲基亚砜(30ml)中，缓慢滴加入强力搅拌中的钠氢(6.49g,162.4mmol)的dmso(50ml)溶液中，反应在室温下搅拌过夜。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取，用食盐水(50ml x 2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～5/1)纯化，得到1-(噻吩-3-基)环丙烷-1-甲腈(2.5g,产率：41％)，白色固体。
[0272]
1h nmr(400mhz,cdcl3-d)δ7.32
–
7.30(m,1h)，7.19
–
7.17(m,1h)，6.91
–
6.89(m,1h)，1.70
–
1.67(m,2h),1.37
–
1.34(m,2h).
[0273]
第二步：1-(噻吩-3-基)环丙烷-1-羧酸的制备
[0274][0275]
将1-(噻吩-3-基)环丙烷-1-甲腈(2g,13.4mmol)加入到4m氢氧化锂水溶液(30ml)，反应在100℃下搅拌过夜。加入水(30ml)，用2m盐酸调溶液ph～4,有白色固体析出，过滤，固体抽干，得化合物1-(噻吩-3-基)环丙烷-1-羧酸(1.8g,产率：80％)，白色固体。
[0276]
1h nmr(400mhz,cdcl3-d)δ7.25
–
7.24(m,1h)，7.16
–
7.15(m,1h)，7.09
–
7.08(m,1h)，1.67
–
1.65(m,2h),1.28
–
1.25(m,2h).
[0277]
第三步：(1-(噻吩-3-基)环丙基)甲醇的制备
[0278][0279]
将1-(噻吩-3-基)环丙烷-1-羧酸(0.8g,4.8mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，0℃下加入四氢铝锂(234mg,6.2mmol)，室温搅拌半小时。加入饱和食盐水(30ml)淬灭反应，水相用ea(30ml
×
2)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(1-(噻吩-3-基)环丙基)甲醇(200mg,产率：27％)，无色液体。
[0280]
1h nmr(400mhz,cdcl3-d)δ7.20
–
7.18(m,1h)，7.05
–
7.04(m,1h)，6.92
–
6.91(m,1h)，3.63(s,2h)，2.31(brs,1h)，0.84-0.77(m,4h).
[0281]
第四步：n-甲基-1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺的制备
[0282][0283]
以(1-(噻吩-3-基)环丙基)甲醇为原料，参考实施例1第二步得到n-甲基-1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺。
[0284]
ms m/z(esi):210.1[m h]

.
[0285]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41
–
7.40(m,1h)，6.67
–
6.65(m,1h)，5.14
–
5.11(m,1h)，3.85
–
3.82(m,1h)，3.62
–
3.59(m,1h)，3.24
–
3.13(m,2h)，2.55(s,3h),1.05
–
0.80(m,4h).
[0286]
第五步：s-n-甲基-1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺和r-n-甲基-1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺的制备
[0287][0288]
化合物再用手性柱拆分(色谱柱：chiralpak oj-h 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh:dea＝85:15:0.1％；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物11-1(30mg,rt(保留时间)＝2.840min)，化合物11-2(30mg,rt(保留时间)＝3.613min)。
[0289]
实施例12
[0290]
n-((5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)甲烷-d3-胺
[0291][0292]
第一步：2,2-二甲氧基-n-(甲基-d3)乙烷-1-胺的制备
[0293][0294]
将2,2-二甲氧基乙醛(5g，48mmol)的水溶液和甲烷-d3-胺(1.6g，48mmol)的四氢呋喃溶液混合，加入到甲醇(50ml)中，反应在室温下搅拌过夜。加入硼氢化钠(1.8g，48mmol)，反应在室温下搅拌2小时。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取，用食盐水(50ml x 2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品2,2-二甲氧基-n-(甲基-d3)乙烷-1-胺(5.9g,产率：100％crude，纯度按50％算)，无色液体。
[0295]
第二步：n-((5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)甲烷-d3-胺的制备
[0296][0297]
以[1-(3-噻吩基)环丙基]甲醇为原料，参考实施例1第二步，得到n-((5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)甲烷-d3-胺。
[0298]
化合物(盐酸盐)：1h nmr(400mhz,dmso)δ8.65(brs,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),6.68(d,j＝4.0hz,1h),5.22
–
5.20(m,1h),3.84
–
3.80(m,1h),3.66
–
3.63(m,1h),3.30
–
3.19(m,2h),1.30
–
1.23(m,2h),0.94
–
0.84(m,2h).
[0299]
ms m/z(esi):213.1[m h] .
[0300]
实施例13
[0301]
1-(2'-氯-5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-n-甲基甲胺
[0302][0303]
第一步：1-(2'-氯-5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-n-甲
基甲胺的制备
[0304][0305]
将n-甲基-1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺(200mg，1mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入n-氯-琥珀酰亚胺(160mg，1.2mmol)，反应在70℃下搅拌2小时。加入水(30ml)，用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用高效液相色谱分离，得到1-(2'-氯-5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-n-甲基甲胺(50mg)，白色固体。
[0306]
ms m/z(esi):244.1[m h]

.
[0307]
实施例14
[0308]
n-甲基-1-(4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲胺
[0309][0310]
第一步：1-(2-噻嗯基)环丙甲腈
[0311][0312]
在冰浴下向含有钠氢(6.49g,162.37mmol,60％purity)的二甲基亚砜(80ml)的悬浊液中滴加溶有2-噻吩乙腈(5g,40.59mmol)和1-溴-2-氯乙烷(6.4g,44.63mmol)的二甲基亚砜(80ml)溶液。滴加完后，室温下反应16小时。加入氯化铵溶液淬灭反应，加入水500ml，再用乙酸乙酯萃取。有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗品，再以柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)得到产物1-(2-噻嗯基)环丙甲腈(3g,20.11mmol,产率：49.53％)。
[0313]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.19(d,j＝5.1hz,1h),7.07(d,j＝3.3hz,1h),6.94(t,j＝4.4hz,1h),1.79
–
1.71(m,2h),1.47
–
1.40(m,2h).
[0314]
第二步：1-(2-噻嗯基)环丙羧酸
[0315][0316]
1-(2-噻嗯基)环丙甲腈(1g,6.70mmol)加入氢氧化锂水溶液(10ml,960mg,40.08mmol，4m)，在100℃下反应16小时。用稀盐酸调ph至3-4，加入乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到1-(2-噻嗯基)环丙羧酸(720mg,4.28mmol,
产率：63.87％)。
[0317]
esi:169.1[m h]

[0318]
第三步：[1-(2-噻嗯基)环丙基]甲醇
[0319][0320]
将1-(2-噻嗯基)环丙羧酸(720mg,4.28mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，在冰浴下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1m,6.42ml)。室温下反应3小时后，在冰浴下用甲醇淬灭反应。减压浓缩后得到粗品，再以柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到产物[1-(2-噻嗯基)环丙基]甲醇(650mg,4.21mmol,产率：98.46％)。
[0321]
第四步：n-甲基-1-螺[4,6-二氢噻吩并[3,2-c]吡喃-7,1'-环丙烷]-4-基-甲胺
[0322][0323]
将[1-(2-硫烯基)环丙基]甲醇(30g,194.5mmol)和2,2-二甲氧基-n-甲基乙胺(11.59g,97.26mmol)溶于1,4-二氧六环(160ml)中，在冰浴下滴加溶有三氟甲磺酸(40ml)的1,4-二氧六环(40ml)，室温下反应16小时。反应液加入4m氢氧化钠溶液调至碱性，用二氯甲烷(50ml
×
3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，再用柱层析纯化(dcm:meoh( 10％nh3.h2o)＝8:1)得到棕色产物n-甲基-1-螺[4,6-二氢噻吩并[3,2-c]吡喃-7,1'-环丙烷]-4-基-甲胺(20g,95.55mmol,产率：49.12％)。
[0324]
ms:210.0[m 1]

.
[0325]
化合物用手性柱拆分(色谱柱：chiralpak oj-h 4.6*250mm,5μm；检测波长(nm)：254；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:ipa:dea＝70:30:0.1％；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物p14-1(7.65g,rt(保留时间)＝2.520min)，化合物p14-2(7.40g,rt(保留时间)＝2.837min)。
[0326]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.14(s,1h),8.76(s,1h),7.34
–
7.30(m,1h),6.96
–
6.92(m,1h),5.18
–
5.06(m,1h),3.86
–
3.79(m,1h),3.73
–
3.67(m,1h),3.59
–
3.50(m,1h),3.24
–
3.13(m,1h),2.60(s,3h),1.11
–
1.00(m,2h),0.92
–
0.81(m,2h).
[0327]
ms:210.0[m 1]

.
[0328]
实施例15
[0329]
n-甲基-1-(2'-甲基-4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲胺
[0330][0331]
第一步：叔-丁基((4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
[0332][0333]
将n-甲基-1-(4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲胺(100mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(150mg，1.5mmol)和二-叔-丁基二碳酸酯(130mg，0.6mmol)，反应在室温下搅拌过夜。加入水(30ml)，用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析分离，得到叔-丁基((4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(130mg,产率：88％)，无色胶状物。
[0334]
ms m/z(esi):310.1[m h]

.
[0335]
第二步：叔-丁基甲基((2'-甲基-4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
[0336][0337]
将叔-丁基((4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(120mg，0.4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，冷却至-70℃，加入正丁基锂(0.25ml，0.5mmol)，反应在此温度下搅拌1小时，加入碘甲烷(70mg，0.5mmol)，反应在此温度下搅拌3小时。加入水(30ml)，用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析分离，得到叔-丁基甲基((2'-甲基-4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)氨基甲酸酯(40mg,产率：33％)，无色胶状物。
[0338]
ms m/z(esi):324.1[m h]

.
[0339]
第三步：n-甲基-1-(2'-甲基-4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲胺的制备
[0340][0341]
将叔-丁基甲基((2'-甲基-4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)氨基甲酸酯(40mg，0.12mmol)溶于二氧六环(5ml)，加入盐酸/二氧六环(2ml)，反应在室温下搅拌1小时，溶剂旋干，粗品用高效液相色谱分离，得到n-甲基-1-(2'-甲基-4'h,6'h-螺[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲胺(15mg)，白色固体。
[0342]
ms m/z(esi):224.1[m h]

.
[0343]
实施例16
[0344]
1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)乙烷-1-胺
[0345][0346]
第一步：1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)乙烷-1-胺的制备
[0347][0348]
以[1-(3-噻吩基)环丙基]甲醇为原料，参考实施例1第二步，得到1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)乙烷-1-胺。
[0349]
ms m/z(esi):210.1[m h] .
[0350]
化合物再用手性柱拆分(色谱柱：chiralcel od-h 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh:dea＝90:10:0.1％；运行时长(min):8；线性模式:等度)，得到化合物16-1和16-2的混合物(30.0mg,rt(保留时间)＝3.147min)，化合物16-3(11.7mg,rt(保留时间)＝3.500min)，16-4(10.4mg,rt(保留时间)＝4.097min)。
[0351]
化合物16-1和16-2的混合物再用手性柱拆分(色谱柱：chiralpak ic4.6*250mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh:dea＝90:10:0.1％；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物16-1(11.3mg,rt(保留时间)＝7.327min)，化合物16-2(10.9mg,rt(保留时间)＝7.820min
[0352]
实施例17
[0353]
2-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)吡咯烷
[0354][0355]
第一步：2-(二甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐的制备
[0356][0357]
将叔-丁基2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯(5g，25mmol)溶于甲醇(50ml)，冷却至0℃，加入乙酰氯(3.9g，50mmol)的甲醇(15ml)溶液，反应在室温下搅拌1小时，加入原甲酸三甲酯(26g，250mmol)，反应在室温下搅拌48小时。溶剂旋干，粗品加入乙酸乙酯(150ml)，回流搅拌2小时，冷却至0℃，有固体析出，过滤，固体抽干，得到2-(二甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐(2.7g,产率：60％)，白色固体。
[0358]
第二步：2-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)吡咯烷的制备
[0359][0360]
以2-(二甲氧基甲基)吡咯烷盐酸盐为原料，参考实施例1第二步得到2-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)吡咯烷。
[0361]
ms m/z(esi):236.1[m h]

.
[0362]
实施例18
[0363]
4,4-二氟-3-(噻吩-2-基)哌啶
[0364][0365]
第一步：叔-丁基4-羰基-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯
[0366]
[0367]
室温下，将2-溴噻吩(0.98g,6mmol)，叔丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(0.80g,4mmol)，叔丁醇钠(0.58g,6mmol)，binap(0.09g,0.14mmol)，pd2(dba)3(0.08g,0.09mmol)溶解于甲苯(10ml)，加热至60℃，反应14小时，冷却至室温，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤，反应液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱色谱分离得到叔-丁基4-羰基-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯(0.11g,产率：10％)。
[0368]
ms m/z(esi):282.1[m h]

.
[0369]
第二步：叔-丁基4,4-二氟-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯
[0370][0371]
室温下，将叔-丁基4-羰基-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯(0.11g,0.39mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，然后加入二乙基胺基三氟化硫(0.25g,1.2mmol)，加热回流三小时，lcms指示反应结束，冷却至室温。反应液用二氯甲烷稀释(20ml)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱色谱分离得到叔-丁基4,4-二氟-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯(83mg,产率：70％)。
[0372]
ms m/z(esi):304.1[m h]

.
[0373]
第三步：4,4-二氟-3-(噻吩-2-基)哌啶
[0374][0375]
室温下，将叔-丁基4,4-二氟-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯(0.08g,0.28mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，然后加入三氟乙酸(1ml)，室温下搅拌2小时，lcms指示反应结束。旋干，残留物用乙酸乙酯溶解(20ml)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备色谱分离。冻干得到该产物(50mg)。
[0376]
ms m/z(esi):204.1[m h]

.
[0377]
实施例19
[0378]
2-(噻吩-2-基-5-d)吗啉
[0379][0380]
第一步：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮
[0381][0382]
将2-溴-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮(7g，34.11mmol)，2-(苄氨基)乙烷-1-醇(7.73g，51.21mmol)，碳酸钾(14.11g，102.41mmol)溶于75ml n,n二甲基甲酰胺中，室温搅拌2小时，反应液用水稀释(100ml)，乙酸乙酯萃取(100mlx4)。合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮19b(5.8g，收率61.7％)，黄色油状物。
[0383]
ms m/z(esi):276.1[m h]

[0384]
第二步：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-醇
[0385][0386]
将2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮(5.81g,21.11mmol)溶于甲醇中(50ml)，0℃添加硼氢化钠(2.39g,63.31mmol)，室温搅拌1.5小时，0℃添加冰水淬灭，直接旋干，加水稀释(100ml)，乙酸乙酯萃取(200mlx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2：1)
[0387]
得到标题产物2-(2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-醇19c(5.4g，收率93.11％)，淡黄色油状物。
[0388]
ms m/z(esi):278.1[m h]

[0389]
第三步：4-苄基-2-(噻吩-2-基)吗啉
[0390][0391]
2-(2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-醇(5.41g,19.51mmol)溶于溴化氢的水溶液(浓度40％，20ml)，室温搅拌4小时。0℃滴加碳酸钠水溶液调至ph＝8，乙酸乙酯(100mlx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到标题产物4-苄基-2-(噻吩-2-基)吗啉19d(3.51g，收率66％)，淡黄色固体。
[0392]
ms m/z(esi):260.1[m h]

[0393]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.60
–
7.43(m,6h),7.14
–
7.03(m,2h),5.09(d,1h),4.43
(s,2h),4.14(d,1h),3.92(t,1h),3.58(d,1h),3.23(t,3h).
[0394]
第四步：2-(噻吩-2-基)吗啉
[0395][0396]
将4-苄基-2-(噻吩-2-基)吗啉(3.4g,13mmol)溶于二氯甲烷中(30ml)，0℃添加氯甲酸2-氯乙酯(2.39g,63.31mmol)，室温搅拌3小时，直接旋干，加甲醇溶解，67℃搅拌5小时，反应液直接旋干，得到标题产物2-(噻吩-2-基)吗啉19e(粗品)，淡黄色油状物。
[0397]
ms m/z(esi):170.1[m h]

[0398]
第五步：2-(噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
[0399][0400]
将2-(噻吩-2-基)吗啉(粗品)，二碳酸二叔丁酯(4.25g，19.5mmol)，三乙胺(3.95g，39mmol)溶于40ml二氯甲烷，室温搅拌2小时，反应液用水稀释(50ml)二氯甲烷萃取(50mlx4)合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到得到标题产物2-(噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯1f(2.5g，两步收率71％)。
[0401]
ms m/z(esi):214.0[m 1-56]
[0402]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.35
–
7.22(m,1h),7.08
–
6.86(m,2h),4.69(dd,1h),4.15(d,1h),4.02
–
3.81(m,2h),3.68(td,2.8hz,1h),3.15
–
2.93(m,2h),1.50(s,9h).
[0403]
第六步：2-(5-溴噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
[0404][0405]
将2-(噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯19f(622mg,2.31mmol)溶于6ml dmf中，加nbs(493mg,2.78mmol)，室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯(30ml),依次用水(10mlx3)、饱和氯化钠(10ml)洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)得到19g(535mg,产率66％)白色固体。
[0406]
ms m/z(esi):291.9[m 1-56]
[0407]1h nmr(400mhz,cdcl
3)
δ6.93(d,1h),6.76(dd,1h),5.30(s,1h),4.60(dd,1h),4.12(dd,1h),4.00
–
3.76(m,2h),3.04(m,2h),1.48(s,9h).
[0408]
第七步：叔-丁基2-(噻吩-2-基-5-d)吗啉-4-羧酸酯的制备
[0409][0410]
将叔-丁基2-(5-溴噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸酯加入到氘水中，加入氘代氢氧化钠，室温下反应16小时。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥后减压浓缩得到产物叔-丁基2-(噻吩-2-基-5-d)吗啉-4-羧酸酯19h。
[0411]
ms:271.2[m h]

.
[0412]
第八步：2-(噻吩-2-基-5-d)吗啉的制备
[0413][0414]
向叔-丁基2-(噻吩-2-基-5-d)吗啉-4-羧酸酯加入4m盐酸二氧六环溶液，室温下反应1小时。减压浓缩得到产物2-(噻吩-2-基-5-d)吗啉。
[0415]
ms:171.2[m h]

.
[0416]
实施例20
[0417]
2-(5-氟噻吩-2-基)吗啉
[0418][0419]
第一步：5-氟-n-甲氧基-n-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备
[0420][0421]
将5-氟噻吩-2-羧酸(2.0g,13.69mmol)溶于四氢呋喃(30ml)在冰浴下加入二甲羟胺盐酸盐(2.67g,27.37mmol)，1-羟基苯并三唑(1.85g,13.69mmol)，n,n-二异丙基乙胺(8.84g,68.43mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.25g,27.37mmol)，在室温下反应16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，再用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1-1：1)得到产物5-氟-n-甲氧基-n-甲基噻吩-2-甲酰胺(2.5g,产率：96.5％)。
[0422]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(t,j＝4.0hz,1h),6.55(dd,j＝1.6,4.0hz,1h),3.79(s,3h),3.36(s,3h).
[0423]
第二步：1-(5-氟噻吩-2-基)乙烷-1-酮的制备
[0424][0425]
将5-氟-n-甲氧基-n-甲基噻吩-2-甲酰胺溶于四氢呋喃(30ml)在冰浴下滴加3m甲基氯化镁四氢呋喃溶液(6.6ml,19.8mmol)，滴加完毕后室温反应2小时。加入饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(20ml*2)萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，再用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1-5：1)得到产物1-(5-氟噻吩-2-基)乙烷-1-酮(1.6g,产率：84.2％)。
[0426]
ms:144.8[m h]

.
[0427]
第三步：2-溴-1-(5-氟噻吩-2-基)乙烷-1-酮的制备
[0428][0429]
将1-(5-氟噻吩-2-基)乙烷-1-酮(629mg,4.37mmol)溶于氯仿(10ml)加入三溴化吡啶(1.63g,5.1mmol)，室温下反应2小时。加入水(20ml)，分出有机相，分别用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，再用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1-5：1)得到产物2-溴-1-(5-氟噻吩-2-基)乙烷-1-酮(684mg,产率：70％)。
[0430]
第四步：2-(5-氟噻吩-2-基)吗啉
[0431][0432]
参考实施例19得到产物2-(5-氟噻吩-2-基)吗啉。
[0433]
ms:187.8[m h]

.
[0434]
实施例21
[0435]
2-(4-氟噻吩-2-基)吗啉
[0436][0437]
以4-氟噻吩-2-羧酸为原料参考实施例20得到产物2-(4-氟噻吩-2-基)吗啉。
[0438]
ms:187.8[m h]

.
[0439]
实施例22
[0440]
2-(3-氟噻吩-2-基)吗啉
[0441][0442]
以3-氟噻吩-2-羧酸为原料参考实施例20得到产物2-(3-氟噻吩-2-基)吗啉。ms:187.8[m h]

.
[0443]
实施例23
[0444]
2-(噻吩-2-基-5-d)吗啉-2-d
[0445][0446]
第一步：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮
[0447][0448]
参考实施例19第一步得到产物2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮。
[0449]
ms m/z(esi):276.1[m h]

[0450]
第二步：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-醇
[0451][0452]
将2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮(5.81g,21.11mmol)溶于氘代甲醇中(50ml)，0℃添加氘代硼氢化钠(2.39g,63.31mmol)，室温搅拌1.5小时，0℃添加冰水淬灭，直接旋干，加水稀释(100ml)，乙酸乙酯萃取(200mlx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到标题产物2-(2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-醇1c(5.4g，收率93.11％)，淡黄色油状物。
[0453]
ms m/z(esi):280.1[m h]

[0454]
第三步到第八步参考实施例19得到产物2-(噻吩-2-基-5-d)吗啉-2-d。
[0455]
[0456]
ms m/z(esi):172.1[m h]

[0457]
实施例24
[0458]
2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-2-d
[0459][0460]
第一步：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮
[0461][0462]
将2-溴-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮(7g，34.11mmol)，2-(苄氨基)乙烷-1-醇(7.73g，51.21mmol)，碳酸钾(14.11g，102.41mmol)溶于75ml n,n二甲基甲酰胺中，室温搅拌2小时，反应液用水稀释(100ml)，乙酸乙酯萃取(100mlx4)。合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到标题产物2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮(5.8g，收率61.7％)，黄色油状物。
[0463]
ms m/z(esi):276.1[m h]

[0464]
第二步：2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-d-1-醇-d
[0465][0466]
将2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙-1-酮(5.81g,21.10mmol)溶于甲醇中(50ml)，0℃添加硼氘化钠(2.65g,63.30mmol)，室温搅拌1.5小时，0℃添加冰水淬灭，直接旋干，加水稀释(100ml)，乙酸乙酯萃取(200mlx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到标题产物(5.5g，收率93.3％)，淡黄色油状物。
[0467]
ms m/z(esi):280.1[m h]

[0468]
第三步：4-苄基-2-(噻吩-2-基)吗啉-2-d
[0469][0470]
2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-d-1-醇-d(5.5g,19.69mmol)溶于溴化氢的水溶液(浓度40％，20ml)，室温搅拌4小时。0℃滴加碳酸钠水溶液调至ph＝8，乙酸乙酯(100mlx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱
剂：石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到标题产物(3.50g，收率68％)，淡黄色固体。
[0471]
ms m/z(esi):261.1[m h]

[0472]
第四步：2-(噻吩-2-基)吗啉-2-d
[0473][0474]
将4-苄基-2-(噻吩-2-基)吗啉-2-d(3.4g,13mmol)溶于二氯甲烷中(30ml)，0℃添加氯甲酸2-氯乙酯(2.39g,63.31mmol)，室温搅拌3小时，直接旋干，加甲醇溶解，67℃搅拌5小时，反应液直接旋干，得到标题产物粗品，淡黄色油状物，直接用于下一步。
[0475]
ms m/z(esi):171.1[m h]

[0476]
第五步：2-(噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯-2-d
[0477][0478]
将2-(噻吩-2-基)吗啉-2-d(粗品)，二碳酸二叔丁酯(4.25g，19.5mmol)，三乙胺(3.95g，39mmol)溶于40ml二氯甲烷，室温搅拌2小时，反应液用水稀释(50ml)二氯甲烷萃取(50mlx4)合并有机相，无水硫酸钠干燥旋干，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到得到标题产物2-(噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯-2-d(2.1g，两步收率59.5％)。
[0479]
ms m/z(esi):215.1[m 1-56]
[0480]
第六步：叔-丁基2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸酯-2-d的制备
[0481][0482]
将叔-丁基2-(噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸酯-2-d(300mg,1.11mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，加入n-氯代丁二酰亚胺(193mg,1.44mmol)，室温下反应2小时。加入水，用乙酸乙酯(20ml)萃取。有机相干燥后减压浓缩得到粗品，再用柱层析纯化得到产物叔-丁基2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸酯-2-d(110mg,产率：33％)。
[0483]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.84
–
6.73(m,2h),4.22
–
4.01(m,1h),3.99
–
3.92(m,1h),3.91
–
3.79(m,1h),3.69
–
3.59(m,1h),3.13
–
2.92(m,2h),1.48(s,9h).
[0484]
ms:305.1[m 1].
[0485]
化合物再用手性柱拆分(色谱柱：chiralpak ad-h 4.6*250mm,5μm；检测波长
(nm)：254；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh:dea＝95:5:0.1％；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物24-1(70mg,rt(保留时间)＝5.387min)，化合物24-2(70mg,rt(保留时间)＝6.777min)。
[0486]
ms m/z(esi):305.1[m h]

[0487]
第七步：2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-2-d的制备
[0488][0489]
参考实施例19得到产物s-2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-2-d(24-p1)，和产物r-2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-2-d(24-p2)。ms m/z(esi):205.1[m h]
[0490]
实施例25
[0491]
2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-5,5-d2
[0492][0493]
第一步：2-氯-n-(2-羰基-2-(噻吩-2-基)乙基)乙酰胺的制备
[0494][0495]
将2-氨基-1-(噻吩-2-基)乙酮(3g,21.3mmol)和三乙胺(3.23g,31.9mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，在冰浴下滴加氯乙酰氯(2.83g,22.3mmol)，在室温下反应1小时。加入水淬灭反应，分出有机相，干燥后减压浓缩得到产物2-氯-n-(2-羰基-2-(噻吩-2-基)乙基)乙酰胺(4.3g,产率：93％)。
[0496]
ms m/z(esi):218.0[m h]

[0497]
第二步：2-氯-n-(2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙基)乙酰胺的制备
[0498]
[0499]
参考实施例19得到产物2-氯-n-(2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙基)乙酰胺。
[0500]
ms m/z(esi):220.0[m h]

[0501]
第三步：6-(噻吩-2-基)吗啉-3-酮的制备
[0502][0503]
将2-氯-n-(2-羰基-2-(噻吩-2-基)乙基)乙酰胺(1g,4.55mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，在冰浴下加入叔丁醇钾(613mg,5.46mmol)，并在室温下反应16小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml)萃取。有机相干燥后减压浓缩得到粗品，再用柱层析纯化得到产物6-(噻吩-2-基)吗啉-3-酮(530mg,产率：64％)。
[0504]
ms m/z(esi):184.0[m h]

[0505]
第四步：2-(噻吩-2-基)吗啉-5,5-d2的制备
[0506][0507]
将6-(噻吩-2-基)吗啉-3-酮(530mg,2.89mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，在冰浴下加入氘代锂铝氢(73mg,1.74mmol)，然后加热至回流反应1小时。将反应液置于冰浴中冷却，加入十水硫酸钠淬灭反应。过滤后干燥得到产物2-(噻吩-2-基)吗啉-5,5-d2(350mg,产率：71％)。
[0508]
ms m/z(esi):172.1[m h]

[0509]
第五步到第七步参考实施例24得到产物2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-5,5-d2。
[0510][0511]
ms m/z(esi):206.0[m h]

[0512]
实施例26
[0513]
2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-3,3-d2
[0514][0515]
第一步：2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-酮-2,2-d2的制备
[0516][0517]
将2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-酮(3 00mg,1.1mmol)溶于单氘代甲醇(5ml)，在冰浴下加入三乙胺(220mg,2.2mmol)和氘水(65mg,3.3mmol)。在50℃下反应2小时后减压浓缩得到产物2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)乙烷-1-酮-2,2-d2(300mg,产率：99％)。
[0518]
ms:278.2[m h]

.
[0519]
第二步到第七步参考实施例24得到产物2-(5-氯噻吩-2-基)吗啉-3,3-d2。
[0520][0521]
ms:206.2[m h]

.
[0522]
实施例27
[0523]
2-(4-氯噻吩-2-基)吗啉
[0524][0525]
以4-氯噻吩-2-甲酸为原料参考实施例20得到产物2-(4-氯噻吩-2-基)吗啉。ms:204.2[m h]

.
[0526]
实施例28
[0527]
2-(5-氯噻吩-3-基)吗啉-5,5-d2
[0528][0529]
以2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例25得到产物2-(5-氯噻吩-3-基)吗啉-5,5-d2。
[0530]
ms:206.2[m h]

.
[0531]
实施例29
[0532]
4-(噻吩-2-基-5-d)-6-氮杂螺[2.5]辛烷
[0533][0534]
第一步：叔-丁基4-亚甲基-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯
[0535][0536]
冰浴下，将溴化甲基三苯基磷(3.57g,10mmol)溶解于二甲基亚砜(40ml)，置换氮气，然后加入钠氢(0.6g,60％，15mmol)，冰浴下搅拌30分钟，然后加入叔-丁基4-羰基-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯(3.38g,12mmol)，室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯稀释(100ml)，然后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱色谱分离得到叔-丁基4-亚甲基-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯(1.96g,收率：70％)。
[0537]
ms m/z(esi):280.1[m h]

.
[0538]
第二步：叔-丁基4-(噻吩-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯
[0539][0540]-40℃下，将二乙基锌(5ml,1.0m,5mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)，置换氮气，然后加入二碘甲烷(2.68g,10mmol)，-40℃下搅拌一小时，然后加入叔-丁基4-亚甲基-3-(噻吩-2-基)哌啶-1-羧酸酯(0.70g,2.5mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，-40℃下搅拌，并升温至室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱色谱分离得到叔-丁基4-(噻吩-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(0.48g,收率：65％)。
[0541]
ms m/z(esi):294.1[m h]

.
[0542]
第三步：4-(噻吩-2-基-5-d)-6-氮杂螺[2.5]辛烷
[0543][0544]
以叔-丁基4-(噻吩-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯为原料，参考实施例19第六步，第七步，第八步得到4-(噻吩-2-基-5-d)-6-氮杂螺[2.5]辛烷。
[0545]
ms m/z(esi):195.1[m h]

.
[0546]
实施例30
[0547]
1-(5'-氟螺[环丙烷并-1,4'-异色烷]-1'-基)-n-甲基甲胺
[0548][0549]
第一步：1-(5'-氟螺[环丙烷并-1,4'-异色烷]-1'-基)-n-甲基甲胺
[0550][0551]
以(2-氟苯基)环丙基羧酸为原料，参考实施例1得到1-(5'-氟螺[环丙烷并-1,4'-异色烷]-1'-基)-n-甲基甲胺。
[0552]
ms m/z(esi):222.1[m h]

.
[0553]
实施例31和32
[0554]
1-(8'-氟螺[环丙烷并-1,4'-异色烷]-1'-基)-n-甲基甲胺和1-(6'-氟螺[环丙烷并-1,4'-异色烷]-1'-基)-n-甲基甲胺
[0555][0556]
以(3-氟苯基)环丙基羧酸为原料，参考实施例1得到1-(8'-氟螺[环丙烷并-1,4'-异色烷]-1'-基)-n-甲基甲胺和1-(6'-氟螺[环丙烷并-1,4'-异色烷]-1'-基)-n-甲基甲胺。
[0557]
ms m/z(esi):222.1[m h]

.
[0558]
实施例33和34
[0559]
n-甲基-1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,8'-[1,3]二噁唑并[4,5-g]异色烯]-5'-基)甲胺和n-甲基-1-(7'h,9'h-螺[环丙烷-1,6'-[1,3]二噁唑并[4,5-h]异色烯]-9'-基)甲胺
[0560]
[0561]
以1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸为原料，参考实施例1得到n-甲基-1-(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,8'-[1,3]二噁唑并[4,5-g]异色烯]-5'-基)甲胺和n-甲基-1-(7'h,9'h-螺[环丙烷-1,6'-[1,3]二噁唑并[4,5-h]异色烯]-9'-基)甲胺。
[0562]
ms m/z(esi):248.1[m h]

.
[0563]
实施例35-110
[0564]
[0565]
[0566]
[0567]
[0568]
[0569]
[0570]
[0571]
[0572]
[0573]
[0574]
[0575]
[0576]
[0577][0578]
实施例111
[0579]
(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺
[0580]
[0581][0582]
将[1-(3-噻嗯基)环丙基]甲醇(1.2g,7.78mmol)和2,2-二甲氧基乙胺(1.06g,10.11mmol)溶于二氧六环(30ml)，0℃加入三氟甲磺酸(3.55g,23.34mmol)，反应在25℃下搅拌72小时。加入饱和碳酸钠水溶液(100ml)，调ph～10，水相用dcm(100ml
×
2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)分离，得到消旋产物(5'h,7'h-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺(500mg，产率32.9％)。
[0583]
ms m/z(esi):196.1[m h] .
[0584]
化合物再用手性柱拆分(色谱柱：chiralcel as-h 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh:dea＝90:10:0.1％；运行时长(min):8；线性模式:等度)，得到化合物111-1(124mg,rt(保留时间)＝3.893min)，化合物111-2(115mg,rt(保留时间)＝4.500min)。
[0585]
化合物111-1(盐酸盐)：1h nmr(400mhz,dmso)δ8.16(brs,3h),7.45(d,j＝8hz,1h),6.69(d,j＝8hz,1h),5.15
–
5.11(m,1h),3.84
–
3.81(m,1h),3.66
–
3.63(m,1h),3.30
–
3.27(m,1h),3.12
–
3.06(m,1h),1.35
–
1.23(m,1h),1.03
–
0.84(m,4h).
[0586]
ms:196.1[m 1].
[0587]
化合物111-2(盐酸盐)：1h nmr(400mhz,dmso)δ8.23(brs,3h),7.45(d,j＝8hz,1h),6.69(d,j＝8hz,1h),5.16
–
5.13(m,1h),3.83
–
3.80(m,1h),3.67
–
3.64(m,1h),3.28
–
3.26(m,1h),3.12
–
3.08(m,1h),1.35
–
1.23(m,1h),1.05
–
0.82(m,4h).
[0588]
ms:196.1[m 1].
[0589]
实施例112
[0590]
(4'h，6'h-螺环[环丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲胺
[0591]
参照实施例111，实施例19第五步，得到叔丁基((4'h，6'h-螺环[1,7'-噻吩基[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲氨基甲酸酯
[0592]
ms:296.1[m 1]

.
[0593]
化合物用手性柱拆分(色谱柱：chiralpak ad-h 4.6*250mm,5μm；检测波长(nm)：254；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh＝80:20；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物2(7.65g,rt(保留时间)＝5.047min)，化合物2’(7.40g,rt(保留时间)＝5.427min)。
[0594]
参照实施例19第八步得112-1和112-2
[0595]
化合物112-1：
[0596]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(s,3h),7.33
–
7.28(m,1h),7.00
–
6.95(m,1h),5.00
–
4.93(m,1h),3.86
–
3.80(m,1h),3.72
–
3.66(m,1h),3.48
–
3.44(m,1h),3.06
–
3.00(m,1h),1.09
–
1.00(m,2h),0.91
–
0.82(m,2h).
[0597]
ms:196.1[m 1]

.
[0598]
化合物112-2：
[0599]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,3h),7.34
–
7.28(m,1h),7.00
–
6.97(m,1h),5.00
–
4.93(m,1h),3.86
–
3.80(m,1h),3.72
–
3.65(m,1h),3.48
–
3.40(m,1h),3.07
–
2.97(m,1h),1.12
–
0.99(m,2h),0.94
–
0.80(m,2h).
[0600]
ms:196.1[m 1]

.
[0601]
实施例113
[0602]
n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基-d3-胺
[0603][0604]
第一步：甲基2-(噻吩-3-基)丙酯的制备
[0605][0606]
冰浴下，将噻吩-3-乙酸甲酯(1.20g,7.68mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，置换氮气，然后加入钠氢(768.24mg,19.21mmol,60％w/w)，冰浴下搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(8.72g,61.46mmol)，室温搅拌过夜，tlc指示反应结束。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，有固体析出，过滤移除固体，固体用乙酸乙酯洗涤，反应液用乙酸乙酯稀释(200ml),分液，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用快速硅胶色谱纯化(石油醚作为流动相)，得到目标产物甲基2-(噻吩-3-基)丙酯，该产物为无色油状物(1g粗品，含二取代杂质)。
[0607]
ms:171.0[m 1].
[0608]
第二步：2-(噻吩-3-基)丙-1-醇
[0609][0610]
冰浴下，将甲基2-(噻吩-3-基)丙酯(1g粗品，含而二代杂质)溶解于二氯甲烷(20ml)，置换氮气，然后加入二异丁基氢化铝(12mmol,12ml，1m),室温搅拌过夜。tlc指示反应结束，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，有固体析出，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(pe：ea＝1：1)得到产物2-(噻吩-3-基)丙-1-醇(0.25g)。
[0611]
ms:143.0[m 1].
[0612]
第三步：n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基-d3-胺
[0613][0614]
室温下，将2-(噻吩-3-基)丙-1-醇(150mg,1.05mmol)溶解于1'4-二氧六环(3ml)，然后加入2,2-二甲氧基-n-(三氘代甲基)乙胺(193.30mg,1.58mmol)，室温下搅拌10分钟，
然后滴加三氟甲磺酸(474.88mg,3.16mmol)，室温搅拌过夜。lcms指示反应结束，反应液用氢氧化钠水溶液(2n)中和，调节ph为9-10，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备色谱分离。将制备回来的溶液旋掉乙腈，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干.粗品经制备hplc分离得到产物n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基-d3-胺(106mg，收率：49％)
[0615]
ms:201.1[m 1].
[0616]
第四步：(s,s)-n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基-d3-胺,(s,r)-n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基-d3-胺,(r,s)-n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基-d3-胺和(r,r)-n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基-d3-胺得制备
[0617][0618]
n-甲基-1-(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)甲基-d3-胺经手性拆分得到产物如下，绝对构型未确定：
[0619]
色谱柱：chiralpak oj-h 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh:dea＝85:15:0.1％；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物113-1(3.9mg,rt(保留时间)＝2.790min)，化合物113-2(3.6mg,rt(保留时间)＝3.592min)，113-3(3.5mg,rt(保留时间)＝5.832min)，化合物113-4(15.9mg,rt(保留时间)＝7.753min)。
[0620]
实施例114
[0621]
(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩[2,3-c]吡喃-7-基)甲胺
[0622][0623]
以氨基乙醛缩二甲醇为原料，参照实施例113第三步合成得到产物(4-甲基-4,7-二氢-5h-噻吩[2,3-c]吡喃-7-基)甲胺，后经手性拆分得到产物如下，绝对构型未确定。
[0624][0625]
色谱柱：chiralpak oj-h 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh:dea＝85:15:0.1％；运行时长(min):12；线性模式:等
度)，得到化合物114-1(rt(保留时间)＝2.181min)，化合物114-2(,rt(保留时间)＝3.013min)，114-3(rt(保留时间)＝4.117min)，化合物114-4(rt(保留时间)＝5.6510min)。
[0626]
ms:184.1[m 1].
[0627]
实施例115
[0628]
n-甲基-1-(螺环[环丙烷-1,4'-异色烷]-1'-基)甲胺
[0629][0630]
第一步：n-甲基-1-(螺环[环丙烷-1,4'-异色烷]-1'-基)甲胺的制备
[0631][0632]
以(1-苯基环丙基)甲醇和甲氨基乙醛缩二甲醇为原料，参照参照实施例112第三步合成得到产物n-甲基-1-(螺环[环丙烷-1,4'-异色烷]-1'-基)甲胺。
[0633]
ms:204.1[m 1].
[0634]
实施例116
[0635]
2-(噻吩-2-基)吗啉-2-d
[0636][0637][0638]
参照实施例19，第二步以氘代硼氢化钠代替硼氢化钠得到产物2-(噻吩-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯-2-d。其余合成参照实施例19得到产物2-(噻吩-2-基)吗啉-2-d
[0639]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31
–
7.27(m,1h),7.05
–
7.01(m,1h),7.01
–
6.98(m,1h),4.27
–
4.05(m,1h),4.03
–
3.96(m,1h),3.94
–
3.83(m,1h),3.73
–
3.63(m,1h),3.15
–
2.96(m,2h),1.48(s,9h).
[0640]
ms:271.1[m 1]

.
[0641]
化合物再用手性柱拆分(色谱柱：chiralpak oj-h 4.6*250mm,5μm；检测波长(nm)：230；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh:dea＝90:10:0.1％；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物2-1(60mg,rt(保留时间)＝4.247min)，化合物2-2(60mg,rt(保留时间)＝5.397min)。
[0642]
参照实施例19第八步得到两个单一手性化合物如下
[0643]
手性化合物116-1，2-(噻吩-2-基)吗啉-2-d(p1)，
[0644]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.80(s,2h),7.61
–
7.53(m,1h),7.18
–
7.12(m,1h),7.08
–
7.00(m,1h),4.11
–
4.03(m,1h),4.02
–
3.92(m,1h),3.54
–
3.46(m,1h),3.27
–
3.18(m,1h),3.15
–
3.00(m,2h).
[0645]
ms:171.1[m 1].
[0646]
手性化合物116-2，2-(噻吩-2-基)吗啉-2-d(p2)，
[0647]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.60(s,2h),7.61
–
7.53(m,1h),7.17
–
7.11(m,1h),7.08
–
7.02(m,1h),4.11
–
4.04(m,1h),3.99
–
3.90(m,1h),3.55
–
3.48(m,1h),3.27
–
3.20(m,1h),3.14
–
3.02(m,2h).
[0648]
ms:171.1[m 1]

.
[0649]
实施例117
[0650]
(2-氯-4,7-二氢-5h-噻吩[2,3-c]吡喃-7-基-4,4-d2)甲胺
[0651][0652]
第一步：2-(噻吩-3-基)乙酸甲酯-d2的制备：
[0653][0654]
将2-(噻吩-3-基)乙酸甲酯(2g,11.75mmol)溶于氘代甲醇(20ml)，加入甲醇钠(2.43g,35.25mmol)，在70度下反应48小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到产物(1.8g,10.45mmol,88.95％yield)。
[0655]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31
–
7.28(m,1h),7.15(s,1h),7.05
–
7.01(m,1h),3.72
–
3.69(m,3h).
[0656]
第二步：2-(噻吩-3-基)乙烷-2,2-d2-1-醇的制备
[0657][0658]
将2-(噻吩-3-基)乙酸甲酯-d2(2g,11.61mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，加入氢化铝锂(881.32mg,23.22mmol)，室温下反应3小时。tlc(pe:ea＝5:1)检测显示反应完成，反应液用十水硫酸钠淬灭后过滤，滤液减压浓缩得到产物(1.2g,9.22mmol,79.37％yield)。
[0659]
第三步：叔丁基((2-氯-4,7-二氢-5h-噻吩[2,3-c]吡喃-7-基-4,4-d2)甲基)氨基甲酸酯的制备
[0660][0661]
参照实施例113第三步，实施例19第五步，实施例24第六步得到化合物((2-氯-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基-4,4-d2)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
[0662]
ms:250.2[m-56 1]

.
[0663]
化合物再用手性柱拆分(色谱柱：chiralpak ic 4.6*250mm,5μm；检测波长(nm)：254；温度(oc)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh＝90:10；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物p1(80mg,rt(保留时间)＝9.300min)，化合物p2(80mg,rt(保留时间)＝11.783min)。
[0664]
参照实施例19第八步得117-1
[0665]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(s,3h),6.99(s,1h),5.00
–
4.93(m,1h),4.15
–
4.07(m,1h),3.80
–
3.72(m,1h),3.24
–
3.16(m,1h),3.08
–
2.98(m,1h).
[0666]
ms:206.0[m 1] .
[0667]
参照实施例19第八步得117-2
[0668]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(s,3h),6.99(s,1h),4.99
–
4.92(m,1h),4.13
–
4.07(m,1h),3.80
–
3.72(m,1h),3.25
–
3.17(m,1h),3.09
–
2.99(m,1h).
[0669]
ms:206.0[m 1] .
[0670]
实施例118
[0671]
n-(4,7-二氢-5h-噻吩[2,3-c]吡喃-7-基-4,4-d2)甲基)甲烷-d3-胺
[0672][0673]
参照实施例113第三步，实施例19第五步得到叔丁基((4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基-4,4-d2)甲基)(甲基-d3)氨基甲酸酯：
[0674]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.20
–
7.15(m,1h),6.86
–
6.80(m,1h),5.05
–
4.91(m,1h),4.19
–
4.11(m,1h),3.86
–
3.72(m,2h),3.29
–
3.19(m,1h),1.48(s,9h).
[0675]
ms:289.0[m 1] .
[0676]
化合物用手性柱拆分(色谱柱：chiralpak ic 4.6*250mm,5μm；检测波长(nm)：254；温度(℃)：35；流速(ml/min)：1；流动相：hexane:etoh＝70:30；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物p1(80mg,rt(保留时间)＝5.380min)，化合物p2(80mg,rt(保留时间)＝5.913min)。
[0677]
参照实施例19第八步得118-1
[0678]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,2h),7.55
–
7.45(m,1h),7.01
–
6.88(m,1h),5.25
–
5.13(m,1h),4.18
–
4.08(m,1h),3.82
–
3.70(m,1h),3.40
–
3.35(m,1h),3.23
–
3.13(m,1h).
[0679]
ms:189.1[m 1]

.
[0680]
参照实施例19第八步得118-2
[0681]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,2h),7.55
–
7.45(m,1h),6.98
–
6.90(m,1h),5.24
–
5.12(m,1h),4.19
–
4.08(m,1h),3.83
–
3.71(m,1h),3.37
–
3.33(m,1h),3.23
–
3.14(m,1h).
[0682]
ms:189.1[m 1]

.
[0683]
生物学测试评价
[0684]
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
[0685]
一、细胞功能实验
[0686]
测试例1、本发明化合物在稳定表达taar1受体细胞对camp含量影响的测定
[0687]
1.实验目的：
[0688]
测量化合物对taar1受体的激活作用。
[0689]
2.实验仪器和试剂：
[0690]
2.1仪器：
[0691]
384孔-试验板(perkin elmer；6007680)
[0692]
96-well conical btm pp plt nature rnase/dnase-free plate(thermofisher；249944)
[0693]
envision(perkin elmer)
[0694]
2.2试剂：
[0695]
fetal bovine serum(gibco，10999141)
[0696]
ham's f-12k(kaighn's)medium(hyclone；sh30526.01)
[0697]
penicillin-streptomycin，liquid(gibco；15140122)
[0698]
hygromycin b
[0699]
bsa stabilizer(perkin elmer；cr84-100)
[0700]
camp kit(cisbio；62am4pec)
[0701]
ibmx(sigma；i5879)
[0702]
hepes(gibco；15630080)
[0703]
hbss(gibco；14025076)
[0704]
tryple(thermofisher；12604021)
[0705]
dmem
[0706]
3.实验方法：
[0707]
1)实验缓冲液制备：1*hbss 20mm hepes 0.1％bsa 500μm ibmx。
[0708]
2)完全培养基：
[0709]
ham's f12k 10％fetal bovine serum 1*penicillin-streptomycin 200μg/ml hygromycin b for cho
[0710]
dmem 10％fetal bovine serum 1*penicillin-streptomycin 200μg/ml hygromycin b for hek293
[0711]
3)将taar1细胞株培养于37℃，5％co2环境下的完全培养基中；tryple消化处理后将细胞重悬于实验buffer中，种到384细胞培养板中，接种密度8000个细胞/15ul/孔。
[0712]
4)化合物用实验缓冲稀释，每孔加入5μl的化合物，于37℃培养30分钟。
[0713]
5)冻融camp-d2和anti-camp-eu3 ，用lysis buffer将其稀释20倍；加入10μl camp-d2至实验孔，然后加入10μl anti-camp-eu3 至实验孔中；将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用envision收集数据
[0714]
4.实验数据处理方法：
[0715]
1)z’factor＝1-3*(sdmax sdmin)/(meanmax-meanmin)；
[0716]
2)cvmax＝(sdmax/meanmax)*100％；
[0717]
3)cvmin＝(sdmin/meanmin)*100％；
[0718]
4)s/b＝singal/background；
[0719]
5)利用graphpad非线性拟合公式计算化合物ec
50
:
[0720]
y＝bottom (top-bottom)/(1 10^((logec
50-x)*hillslope))
[0721]
x：化合物浓度log值；y：activation％
[0722]
5.实验结果：
[0723]
实施例化合物在稳定表达taar1受体细胞对camp影响的ec
50
值
[0724][0725][0726]
6.实验结论：
[0727]
本发明所示的实施例化合物在稳定表达taar1受体细胞对camp影响实验中显示出良好的激动活性。
[0728]
测试例2、本发明化合物在稳定表达5-ht1a受体细胞对camp含量影响的测定
[0729]
1.实验目的：
[0730]
测量化合物对5-ht1a受体的激活作用。
[0731]
2.实验仪器和试剂：
[0732]
2.1仪器：
[0733]
384孔-试验板(perkin elmer；6007680)
[0734]
96-well conical btm pp plt nature rnase/dnase-free plate(thermofisher；249944)
[0735]
envision(perkin elmer)
[0736]
2.2试剂：
[0737]
fetal bovine serum(gibco，10999141c)
[0738]
fbs dialyzed(invitrogen；30067334)
[0739]
ham's f-12k(kaighn's)medium(hyclone；sh30526.01)
[0740]
penicillin-streptomycin，liquid(gibco；15140122)
[0741]
hygromycin b(invivogen；ant-hg-5)
[0742]
lipofectamine ltx and plus tm reagent(invivogen；15338-100)
[0743]
serotonin hcl(selleck；s4244)
[0744]
forskolin(selleckchem；s2449)
[0745]
bsa stabilizer(perkin elmer；cr84-100)
[0746]
camp kit(cisbio；62am4pec)
[0747]
ibmx(sigma；i5879)
[0748]
hepes(gibco；15630080)
[0749]
hbss(gibco；14025076)
[0750]
3.实验方法：
[0751]
1)实验缓冲液制备：1*hbss 20mm hepes 0.1％bsa 500μm ibmx。
[0752]
2)完全培养基：ham's f12k 10％fbs 1*penicillin-streptomycin 600μg/ml hygromycin b；实验培养基：ham's f12k 10％dfbs 1*penicillin-streptomycin
[0753]
3)将5-ht1a细胞株培养于37℃，5％co2环境下，用完全培养基种到6cm细胞培养皿中培养过夜，接种密度为0.9*106。
[0754]
4)用lipo ltx转染试剂转6ug gnai3质粒，于37℃,5％co2环境下培养过夜。
[0755]
5)将细胞消化，重悬到实验缓冲液中，种到384细胞培养板中，接种密度为8000每孔，接种体积为15μl每孔。
[0756]
6)化合物用实验缓冲稀释，每孔加入2.5μl的化合物，于37℃培养5分钟。
[0757]
7)加入2.5μl上一步中稀释好的4um 8*forskolin，于37℃孵育10分钟
[0758]
8)冻融camp-d2和anti-camp-eu3 ，用lysis buffer将其稀释；加入10μl camp-d2至实验孔，然后加入10μl ulight-anti-camp至实验孔中；将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用envision收集数据
[0759]
4.实验数据处理方法：
[0760]
1)
[0761]
％activity＝(signalcmpd-signalave_vc)/(signalave_pc-signalave_vc)
×
100
[0762]
2)利用graphpad非线性拟合公式计算化合物ec
50
:
[0763]
y＝bottom (top-bottom)/(1 10^((logec
50-x)*hillslope))
[0764]
x：化合物浓度log值；y：activation％
[0765]
5.实验结论：
[0766]
本发明所示的实施例化合物在稳定表达5-ht1a受体细胞对camp影响实验中显示出良好的部分激动活性。
[0767]
测试例3、本发明化合物对5-ht1d受体细胞camp含量影响的测定
[0768]
1.实验目的：
[0769]
测量化合物对5-ht1d受体的激活作用。
[0770]
2.实验仪器和试剂：
[0771]
2.1仪器：
[0772]
384孔-试验板(perkin elmer；6007680)
[0773]
96-well conical btm pp plt nature rnase/dnase-free plate(thermofisher；249944)
[0774]
envision(perkin elmer)
[0775]
2.2试剂：
[0776]
fetal bovine serum(gibco，10999141c)
[0777]
fbs dialyzed(invitrogen；30067334)
[0778]
ham's f-12k(kaighn's)medium(hyclone；sh30526.01)
[0779]
penicillin-streptomycin，liquid(gibco；15140122)
[0780]
lipofectamine ltx and plus tm reagent(invitrogen；15338-100)
[0781]
serotonin hcl(selleck；s4244)
[0782]
forskolin(selleckchem；s2449)
[0783]
bsa stabilizer(perkin elmer；cr84-100)
[0784]
camp kit(cisbio；62am4pec)
[0785]
ibmx(sigma；i5879)
[0786]
hepes(gibco；15630080)
[0787]
hbss(gibco；14025076)
[0788]
3.实验方法：
[0789]
1)实验缓冲液制备：1*hbss 20mm hepes 0.1％bsa 500μm ibmx。
[0790]
完全培养基：
[0791]
ham's f12k 10％fbs dialyzed
[0792]
2)将cho-gnai3细胞株培养于37℃，5％co2环境下，用完全培养基种到6cm细胞培养皿中培养过夜，接种密度为0.9*106。
[0793]
3)5ht1d质粒转染到cho-gnai3细胞中孵育过夜。
[0794]
4)将细胞消化，重悬到实验缓冲液中，种到384细胞培养板中，接种密度为8000每孔，接种体积为15μl每孔。
[0795]
5)化合物用实验缓冲稀释，每孔加入2.5μl的化合物，于37℃培养5分钟。
[0796]
6)加入2.5μl上一步中稀释好的4um 8*forskolin，于37℃孵育10分钟
[0797]
7)冻融camp-d2和anti-camp-eu3 ，用lysis buffer将其稀释；加入10μl camp-d2至实验孔，然后加入10μl ulight-anti-camp至实验孔中；将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用envision收集数据
[0798]
4.实验数据处理方法：
[0799][0800]
1)％activity＝(signalcmpd-signalave_vc)/(signalave_pc-signalave_vc)
×
100
[0801]
2)利用graphpad非线性拟合公式计算化合物ec
50
:
[0802]
y＝bottom (top-bottom)/(1 10^((logec
50-x)*hillslope))
[0803]
x：化合物浓度log值；y：activation％
[0804]
5.实验结果：
[0805]
实施例化合物对5-ht1d受体细胞camp含量影响的ec50值
[0806]
实施例ec50(nm)14-1129112-154118-2124
[0807]
6.实验结论：
[0808]
本发明所示的实施例化合物在瞬转表达5-ht1d受体细胞对camp影响实验中显示出良好的部分激动活性。
[0809]
测试例4、本发明化合物对5-ht1a受体结合能力的测定
[0810]
1.实验目的：
[0811]
该测试例的目的是测量化合物对5-ht1a受体的亲和力。
[0812]
2.实验仪器和试剂：
[0813]
2.1仪器：
[0814]
涡旋混合器(ika；ms3 basic)
[0815]
电热恒温培养箱(上海一恒；dhp-9032)
[0816]
微板振动筛(vwr；12620-928)
[0817]
topcount(perkinelmer；ntx)
[0818]
universal harvester(perkinelmer；unifilter-96)
[0819]
2.2实验试剂：
[0820]
[3h]-8-hydroxy-dpat(perkinelmer net 929250uc)
[0821]
metergoline(sigma；m3668-500mg)
[0822]
ultima gold(perkin elmer；77-16061)
[0823]
96round deep well plate 1.1ml(perkin elmer；p-dw-11-c)
[0824]
unifilter-96gf/b filter plate(perkinelmer；6005174)
[0825]
pei，branched(sigma；408727)
[0826]
离心管(bd，352096；352070)
[0827]
loading slot(jet biofil；ltt001050)
[0828]
移液枪头(axygen；t-300-r-s，t-200-y-r-s，t-1000-b-r-s)
[0829]
硫酸镁(sigma；m2643)
[0830]
tris-base(sigma；77-86-1)
[0831]
bovine serum aibumin(sigma；9048-46-8)
[0832]
edta(invitrogen；15575-038)
[0833]
hcl(beijing xingjing precision chemical technology co.,ltd)
[0834]
l-ascorbic acid(sigma；255564-100g)
[0835]
3.实验方法：
[0836]
实验缓冲液：50mm tris-hcl ph 7.4,10mm mgso4,0.5mm edta,0.1％ascorbic acid；洗液：50mm tris-hcl ph 7.4,4℃ storage；0.5％pei solution：0.5ml pei dissolve in 100ml ddh2o,4℃ storage
[0837]
在96孔-试验板中加入5μl待测化合物(0.005nm-100nm，共10个浓度)及95μl缓冲液。配制1.5μl细胞膜及298.5ul反应缓冲液，600rpm震荡5min。每孔中加入100μl缓冲液与
[3h]-8-hydroxy-dpat(终浓度为0.5nm)的混合液到反应体系中，600rpm震荡5min，27℃孵育30min。将加入0.5％pei预先孵育1h的unifilter-96gf/b filter plate用1ml/well缓冲液洗涤2次，并将细胞膜混悬液加入unifilter-96gf/b filter plate，并缓冲液洗涤4次，55℃孵育10min，每孔加入40μl ultima gold，进行液闪计数。
[0838]
4.实验数据处理方法：
[0839]
通过topcount读取cpm(counts per minute)值，根据high control(dmso对照物)和low control(100nm阳性化合物)实验组的读值计算的百分比抑制[3h]-ketanserin结合的数据{％抑制率＝(cpm
sample-cpm
low control
)/(cpm
high control-cpm
low control
)
×
100}，化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的10个浓度为100nm至0.005nm，使用graphpad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的ic
50
值。
[0840]
5.实验结果：
[0841]
实施例化合物在稳定表达5-ht1a受体细胞对camp影响的ic
50
值。
[0842]
实施例ic
50
(nm)11-13411-27014-15124-170111-183112-183
[0843]
5.实验结论：
[0844]
本发明化合物对5-ht1a具有良好的亲和力。