一种酒石酸唑吡坦择时释放片的制作方法

1.本发明涉及一种酒石酸唑吡坦择时释放片，具体涉及一种酒石酸唑吡坦择时释放片处方组成及其制备方法，属于药物制剂领域。


背景技术：

2.失眠是一种常见的心理和生理疾病，严重影响了人们的日常生活。失眠的症状一般包括入睡困难、睡眠表浅、易醒、早醒。其中，早醒是指比正常情况早2～3小时或更长时间觉醒且不能再次入睡的现象。因为安眠药的有效作用时间一般在4－6小时，按常规睡前服药，治疗早醒症状是无法奏效，这也是睡眠障碍治疗中的一个空白。如果服用具有缓释作用的安眠药物以延长睡眠时间，往往会造成次日早晨的药物残余效应，影响正常工作、生活。为了给早醒患者提供一种有效的治疗方案，研制一种安眠药物的择时释放制剂，使患者在凌晨2点左右觉醒前获得一有效血药浓度，从而延长患者的睡眠时间。
3.酒石酸唑吡坦(zolpidem-tartrate)是新一代非苯二氮卓类催眠药，化学名为n,n6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，是一种γ－氨基丁酸a－苯二氮受体激动剂，可选择性拮抗γ－氨基丁酸a(gaba－a)复合受体而促进gaba的作用，具有较强的镇静催眠作用，临床中只用于催眠。唑吡坦与苯二氮卓类药物相比，后遗作用较小，长期使用本品，较少产生耐受性和依赖性，几乎不引起反跳性失眠，是非苯二氮卓类的首选药物。
[0004]
酒石酸唑吡坦具有良好的药代动力学性质，口服吸收迅速，起效快，能帮助失眠者在15-30分钟内入睡。生物利用度约为70％，用药0.5～3小时后血药浓度达峰值，持续作用时间不到6小时。半衰期短，为1.4-3.8小时，没有第二天的残余效应。1992年在美国上市，1999年在中国上市，产品为思诺思。2005年酒石酸唑吡坦缓释片剂(ambian cr)在美国上市。
[0005]
cn1334729a公布了一种唑吡坦或其盐的择时剂型，该剂型中所含药物可在预定时间呈现双相释放，其中第一相为速释相，第二相为缓释相。
[0006]
cn100415216c、cn101884619a cn102552107、cn102600097a等专利公布了唑吡坦或其盐的缓择时制剂，其中也多为双相释药机制。
[0007]
cn101574328a公布了一种用于早醒患者的唑吡坦盐脉冲微丸制剂，其特征是外层时滞层用含季铵盐基团的丙烯酸树脂包衣，空白丸芯与时滞层之间为药物层和有机酸层。使用该技术制备的微丸，其时滞约4小时，时滞后2小时内释放》90％。
[0008]
关于择时脉冲微丸制剂，cn102764243a公开了一种脉冲释放微丸，由内到外依次包括空白丸芯、药物层、隔离层、调节释放层和保护层。释放调节层由不同ph下溶解的肠溶材料与多元酸/盐、增塑剂、抗粘剂组成，因此微丸的释放与ph相关，在不同个体间会产生差距。
[0009]
cn101269056a和cn101269059a介绍了一种脉冲微丸的制备方法，其基本结构由内到外分别为含药速释丸芯、碱性层、迟滞层，其中迟滞层含有聚丙烯酸树脂ⅲ，然而，该技术
所制备的脉冲微丸在时滞之后3小时才将药物释放完全，释药速率缓慢。
[0010]
cn1488332a公开的脉冲释放口服制剂及制备方法，以及cn1261533a公开的口服择时择时系统，均为多重包衣制备具有不同时滞片芯或颗粒的技术。
[0011]
cn1404389a公开了由一种或多种珠粒组成的剂型，除了快速释放的珠粒之外，每一种珠粒至少含有两层包衣膜。
[0012]
上述专利中制剂的目标是经一定时滞后迅速且完全的释放药物，其具有二个鲜明的释药特征：延时和完全释药。但是为了达到延时，片剂外层需包裹一层水不溶性高分子材料，因此时滞后要获得一快速释放，存在工艺上的难度。通常的技术其时滞后的释药速率往往不理想，已经公开的数据一般为时滞之后2小时期间内释药量》80％，或时滞之后3小时期间内药物释放量》90％，


技术实现要素：

[0013]
本发明的目的是克服上述技术的不足，提供一种择时释放的速释制剂，即制剂经4小时滞后，半小时内的药物释放量》90％。同时本发明所使用的辅料易得，生产工艺简单易操作，适合工业化生产。
[0014]
本发明所述的酒石酸唑吡坦择时释放片含有以下组分：
[0015]
酒石酸唑吡坦 8～12mg
[0016]
缓控释材料 5.0％～50.0％
[0017]
填充剂 40％～90％
[0018]
粘合剂 0.1％～1％
[0019]
崩解剂 2.0％～10.0％
[0020]
泡腾崩解剂 5％～20％
[0021]
助流剂 0.1％～3％
[0022]
润滑剂 0.1％～2％。
[0023]
优选的，所述的酒石酸唑吡坦择时释放片含有以下组分：
[0024]
酒石酸唑吡坦 10mg
[0025]
缓控释材料 10.0％～40.0％
[0026]
填充剂 50％～80％
[0027]
粘合剂 0.1％～1％
[0028]
崩解剂 2.0％～7.0％
[0029]
泡腾崩解剂 5％～15％
[0030]
助流剂 0.1％～1％
[0031]
润滑剂 0.1％～1％。
[0032]
优选的，所述的缓控释材料可以是一种亲水或亲脂的聚合物或共聚物或两种的组合。
[0033]
进一步优选的，所述的缓控释材料包括但不限于黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙基共聚物，卡波姆共聚物、丙烯酸树脂系列共聚物、聚乳酸-丙交酯。
[0034]
优选的，所述泡腾崩解剂包括酸源和碱源，其中，所述的酸源和碱源的比例为1:
0.5-2；
[0035]
进一步优选的，所述的酸源和碱源的比例为1:0.8-1.5；
[0036]
最优选的，所述的酸源和碱源的比例为1:1.25。
[0037]
优选的，所述的碱源包括不限于碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、l-赖氨酸碳酸酯、精氨酸碳酸酯、倍半碳酸钠；所述的酸源包括但不限于马来酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、己二酸、琥珀酸；优选的，所述酸源为酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸中的一种或多种。
[0038]
优选的，所述填充剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、碳酸钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙和磷酸二氢钙；所述的粘合剂包括但不限于聚维酮、共聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素；所述崩解剂包括但不限于低取代羟丙甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠；所述助流剂可以是滑石粉和/或二氧化硅；所述润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂富马酸钠。
[0039]
本发明还提供了上述酒石酸唑吡坦择时释放片的制备方法，所述的制备方法含有以下步骤：
[0040]
步骤a，将酒石酸唑吡坦、填充剂、崩解剂、粘合剂、泡腾剂通过湿法制粒工艺制成颗粒；
[0041]
步骤b，将步骤a所得酒石酸唑吡坦颗粒、助流剂、润滑剂混合，压片；
[0042]
步骤c，将步骤b所得酒石酸唑吡坦片用含缓控释材料的95％乙醇溶液进行包衣。
[0043]
优选的，所述的步骤a中湿法制粒的溶剂是无水乙醇；进一步优选的，无水乙醇的使用量以重量比计，为20％-40％。
[0044]
优选的，所述的步骤c中包衣增重在12％～30％；优选的，包衣增重为20％。
[0045]
本发明与普通酒石酸唑吡坦口服速释片或缓释骨架片相比，有如下有益效果：
[0046]
1.本发明公开的一种酒石酸唑吡坦择时释放片服用后，在肠胃中4小时内几乎不释放，4小时后，足够的水分进入膜内，泡腾崩解剂中的酸源和碱源反应产生足量的二氧化碳气泡，撑破包衣膜，片芯迅速崩解，释放。
[0047]
2.由于可以择时控制药物在体内的释放，本发明公开的该酒石酸唑吡坦择时释放片可以在失眠患者服药后在体内更加有效地在正常睡眠时间内将血药浓度控制在一个稳态且有效的范围内。这就较其它普通口服酒石酸唑吡坦速释或缓释片显著提高了药物在体内的生物利用度。
[0048]
3.同时，也因此较其它普通口服酒石酸唑吡坦速释或缓释片显著降低了可能发生的副作用和显著提高了药物使用的安全性。
具体实施例
[0049]
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本技术所附权利要求所限定的范围。
[0050]
实施例1酒石酸唑吡坦择时缓释片
[0051][0052][0053]
制备方法：将处方量的酒石酸唑吡坦、填充剂、崩解剂、粘合剂、泡腾剂以无水乙醇(使用量为混合物重量的35％)为溶剂通过湿法制粒工艺制成颗粒，然后加入助流剂、润滑剂混合均匀后，压片；将所得酒石酸唑吡坦素片用含处方量缓控释材料的95％乙醇溶液进行包衣，包衣增重为20％。
[0054]
实施例2酒石酸唑吡坦择时缓释片
[0055]
[0056]
制备方法同实施例1。
[0057]
实施例3酒石酸唑吡坦择时缓释片
[0058][0059][0060]
制备方法同实施例1。
[0061]
实施例4酒石酸唑吡坦择时缓释片
[0062][0063]
制备方法参考实施例1，包衣增重30％。实施例5酒石酸唑吡坦择时缓释片
[0064][0065][0066]
制备方法参考实施例1，包衣增重12％。
[0067]
实施例6酒石酸唑吡坦择时缓释片
[0068][0069]
制备方法参考实施例1，其中湿法制粒中无水乙醇使用量为混合物重量的40％，包衣增重30％。
[0070]
实施例7酒石酸唑吡坦择时缓释片
[0071][0072][0073]
制备方法同实施例1。
[0074]
实施例8酒石酸唑吡坦择时缓释片
[0075]
制备方法同实施例1。
[0076]
实施例9酒石酸唑吡坦择时缓释片
[0077][0078]
制备方法同实施例1。
[0079]
对比实施例1酒石酸唑吡坦缓释片
[0080][0081]
制备方法：将处方量的酒石酸唑吡坦、填充剂、粘合剂、崩解剂和处方量的缓控释材料以30％乙醇(使用量为混合物重量的35％)为溶剂通过湿法制粒工艺制成颗粒，整粒，干燥；加入助流剂、润滑剂混合均匀后，压片，即得。
[0082]
溶出测定：
[0083]
使用中国药典溶出方法ii(浆法)的药物溶出装置，在37℃，转桨转速100rpm下和900ml0.1m盐酸溶出介质中，测定实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、对比实施
例1酒石酸唑吡坦缓释片在30、60、120、180、240和360、420分钟的药物溶出度(结果见表1)。
[0084]
表1：实施例1-5的释放结果
[0085][0086]