治疗剂及其结合物1.相关申请的引用2.本技术要求于2020年3月6日提交的美国临时申请号62/986,223和于2020年8月7日提交的美国临时申请号63/062,503的优先权权益，由此其公开内容出于所有目的通过引用以其全文结合在此。3.序列表4.本技术经由efs-web电子提交，并且包括以txt格式电子提交的序列表。该txt文件包括于2021年3月2日创建的名为“cspl_011_02wo_seqlist_st25.txt”且大小为约1.87千字节的序列表。该txt文件中包含的序列表是说明书的一部分并且通过引用以其全文结合在此。
背景技术：
：：5.癌症研究人员长期以来已经认识到，恶性肿瘤的表型异质性和渐进性进化使靶向单一分子途径的任何药剂可以有效治疗晚期癌症的机会最小化。的确，不仅给定的癌细胞通常会扰乱另外的正常生长和抗凋亡机制以避免死亡，它还采用机制来避免免疫系统消除并且协调肿瘤微环境(tme)的变化以确保其存活(nature.2017；541:321-30)。尽管最近在癌症的免疫治疗方面取得了突破性进展，但是对于那些肿瘤对当前和新出现的治疗标准没有反应的患者，仍然需要提高疗效的联合疗法。6.免疫系统的激活是有效持久抗肿瘤反应的关键组成部分。病原体相关分子模式(pamp)作为免疫疗法已经受到广泛关注，因为它们具有已知的机制并且可以引起th1免疫应答。pamp由宿主细胞上的模式识别受体(prr)所感测的一种或多种结构组成，并且可以激活通过一个或多个信号通路介导的免疫应答。prr的三个常见类别是toll样受体(tlr)、核苷酸结合寡聚化结构域(nod)样受体(nlr)和干扰素基因的刺激物(sting)。7.sting激动剂8.通过模式识别受体(prr)检测病原体相关分子模式(pamp)或危险相关分子模式(damp)触发先天免疫，导致i型和iii型ifn、促炎细胞因子和趋化因子的产生。9.sting(干扰素基因的刺激物)是内质网(er)膜信号蛋白，它涉及对胞质核酸(包括自衍生的和外源衍生的双链dna和细菌环状二核苷酸)的先天免疫应答。10.sting被由cgas响应于胞质双链dna产生的环状二核苷酸(诸如，2’3’‑cgamp)激活。sting激活诱导其从内质网重新定位到高尔基体。在此过程中，sting募集使sting磷酸化的tbk1，从而产生irf3募集和由tbk1磷酸化的平台。sting还活化nf-κb。磷酸化的irf3和nf-κb随后易位到细胞核中以诱导i型ifn和炎性基因表达。在dc中，sting激活另外诱导共刺激分子的表达，从而导致细胞成熟和适应性免疫的启动。11.最近的出版物表明，较低剂量的sting激动剂对于产生全身性肿瘤特异性t细胞应答和持久的抗肿瘤免疫是最佳的，将sting激动剂的低免疫原性给药方案与其他免疫疗法组合以实现良好功效可能是有益的。12.tlr激动剂13.toll样受体(tlr)包括一系列高度保守的种系编码模式识别受体，这些受体检测由多种感染性微生物表达的病原体相关分子模式(pamp)。tlr触发先天免疫系统并增强对由病原体和肿瘤表达的抗原的适应性免疫的能力是成熟的。在哺乳动物中已经鉴定了至少13种不同的tlr，其中tlr7、tlr8和tlr9在核酸基序的识别和在内体区室内的表达方面是相似的。14.研究显示，tlr7主要由浆细胞样树突状细胞(pdc)表达，tlr8由单核细胞、单核细胞衍生的(m)dc、巨噬细胞和朗格汉斯细胞表达，并且tlr9由dc、b细胞、单核细胞和肥大细胞表达。设计合成的激动剂类似物(诸如，咪喹莫特(r837)、瑞喹莫德(r848)和洛索瑞滨)以刺激tlr7，通常也触发tlr8，并且由mdc和/或pdc诱导il-12和tnfα的分泌。许多tlr7/8激动剂还增强共刺激分子的表达和dc的迁移，由此促进th1免疫应答的诱导。表达cpg基序(诸如，pf-3512676、sd-101、cmp-001、mgn-1703、imo-2125)的合成的寡核苷酸触发tlr9并且引发th1主导的免疫应答，其特征为促炎细胞因子(包括il-12、ifnα和tnfα)的产生和共刺激(cd80和cd86)以及mhci和ii类分子的上调。靶向tlr7、8和9的tlr激动剂的抗肿瘤活性通常通过将它们全身或瘤内递送至肿瘤来探索。越来越多的证据表明，通过组合使用tlr激动剂可以改善它们的功效。15.sting、tlr9和tlr7/8激动剂的共递送16.pamp(诸如，sting、tlr9和tlr7/8激动剂)位于细胞膜上或胞质溶胶中并且需要细胞内递送。这些胞质prr主要协调th1偏向性体液免疫和细胞免疫。它们的活性可以通过组合两个或更多的pamp进一步增强，特别是那些激活多种免疫信号通路的pamp。诱导更广泛和更具保护性的细胞因子应答的方法是共递pamps以同时激活prr(mol.pharmaceutics2018，15，11，4933-4946)。17.已经实验显示，当与在单独的mp中递送的相同剂量的pamp相比时，在相同微粒(mp)中递送pamp在体外和体内均诱导优异的应答。对于这种观察的一个可能的解释是共封装的激动剂总是将它们对应的prr接合在同一细胞中(顺式接合)，从而允许prr串扰和增强的免疫激活。相反，当在单独的颗粒中递送pamp时，这两种颗粒类型都需要在细胞内递送以便发生prr串扰(反式接合)。这种发生的可能性取决于颗粒的位置和细胞的吞噬能力，从而导致更可变的应答。这种受体的顺式与反式接合在先天免疫的背景下进行的研究较少，但是对于最佳的生物应答可能是重要的，因为prr串扰在先天免疫中起了一种中心作用并且允许一种致病特异性的免疫应答的产生(int.rev.immunol.2014，33(6)，443-53)。此外，已经显示，共封装的pamp的组合具有比单独封装的pamp的递送更强的佐剂(nature2011，470(7335)，543-7，sci.rep.2017，7(1)，2530)。这些工作强烈支持共同接合多个prr能够生成有效的体液应答和细胞应答。18.尽管许多形式的免疫疗法对肿瘤有效，但是许多药物的药代动力学参数均受到不利影响，从而限制了其有效性。经由代谢或排泄从生理区室快速清除此类药物会导致寿命短并减少对靶标的暴露。许多治疗性激动剂是有吸引力的免疫调节剂；然而，由于药物代谢动力学(pk)差、耐受性差以及可能由于频繁的剂量给予而加重的多效活性，它们不是理想的药剂。19.我们设想，具有连接药物的可释放接头的药物-药物结合物将递送活性药物以同时激活多个免疫信号传导途径。以这种方式递送药物可以激活受体的顺式接合，并且对于最佳的生物反应可能是重要的。此外，药物-药物结合物将优化药物的药代动力学(pk)特性并且显示优于每种单独药物的共同给予的优点。技术实现要素：20.本技术部分地提供了：式(x)的结合物，sting激动剂，包含共价地附接至治疗剂a的可释放接头部分的式(iii)的化合物，包含共价地附接至sting激动剂的接头部分的式(xxii)的化合物，式(v)、(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的化合物，式(xxviv)的sting激动剂衍生物，式(xx)或(xxi)的tlr9激动剂衍生物，式(i)的tlr9激动剂，式(ii)的可释放接头，以及其组合物和方法。21.在一方面，本技术提供了式(x)的结合物：22.[a2-z2-t-z3]b2-a1-[z1-t-z2-a2]b1[0023](x)[0024]或者其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0025]其中：[0026]b1是0或1的整数；[0027]b2是0或1的整数；[0028]其中，b1 b2是1或2；[0029]每个t独立地是三唑官能团；[0030]z1、z2和z3各自独立地是间隔基团；并且[0031]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物；其中，治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子或化学基团独立地被共价键替代以与上述间隔基团连接。[0032]在某些实施方式中，a1和a2各自独立地是sting激动剂、tlr9激动剂或tlr7/8激动剂。[0033]在某些实施方式中，本技术提供了由以下各项表示的sting激动剂：[0034][0035]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。[0036]在某些实施方式中，本技术涉及式(x)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xxiv)、(xxv)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xxviii)或对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或其同位素变体的结合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。[0037]在某些实施方式中，本技术提供了包含共价地附接至治疗剂的可释放接头部分的化合物，其中，化合物具有根据式(iii)的结构：[0038][接头]b-aꢀꢀꢀ(iii)；[0039]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0040]其中，[0041]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物；[0042]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；并且[0043]每个接头独立地具有根据式(iii-l)的结构：[0044][0045]其中：[0046]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0047]x是间隔基团部分；[0048]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0049]y1是o或s；[0050]y2是o、nh或s；[0051]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0052]表示连接到a的键；其中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至接头，或化学基团来连接治疗剂或可分解成治疗剂的化合物至接头。[0053]在某些实施方式中，本技术提供了包含共价地附接至sting激动剂的接头部分的化合物，其中，化合物具有根据式(xxii)的结构：[0054][0055]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0056]其中：[0057]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0058]x是间隔基团部分；[0059]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0060]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0061]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0062]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；并且[0063]a是sting激动剂；其中，sting激动剂中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至接头。[0064]在某些实施方式中，本技术提供了式(vi)的化合物：[0065]cpg-x-fg1[0066](vi)[0067]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0068]其中：[0069]x是间隔基团部分；[0070]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0071]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至x。[0072]在某些实施方式中，本技术提供了式(v)的化合物：[0073][0074]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0075]其中：[0076]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0077]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0078]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0079]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0080]y1是o、nh或s；[0081]y2是o、nh或s；[0082]y3是o、nh或s；[0083]y4是o、nh或s；[0084]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0085]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至x1。[0086]在某些实施方式中，本技术提供了式(vii)的化合物：[0087][0088]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0089]其中：[0090]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0091]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[0092]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0093]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0094]y1是o、nh或s；[0095]y2是o、nh或s；[0096]y3是o、nh或s；[0097]y4是o、nh或s；[0098]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0099]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，要么x1与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合，并且x3与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合；要么x1与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合，并且x3与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合。[0100]在某些实施方式中，本技术提供了式(viii)的化合物：[0101]fg1-x2-cpg-x1-fg1[0102](viii)[0103]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0104]其中：[0105]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0106]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0107]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，要么x1与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合，并且x2与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合；要么x1与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合，并且x2与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合。[0108]在某些实施方式中，本技术提供了式(ix)的化合物：[0109][0110]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0111]其中：[0112]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0113]x是间隔基团部分；[0114]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基；或者[0115]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0116]y1是o或s；[0117]y2是o、nh或s；[0118]y3是o或s；[0119]y4是o或s；并且[0120]fg1是能够通过点击化学反应的官能团。[0121]在某些实施方式中，本技术提供从本技术的结合物释放的sting激动剂衍生物，其中，sting激动剂衍生物具有根据式(xxviv)的结构：[0122][0123]或者其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0124]其中：[0125]ar1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0126]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0127]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0128]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0129]y3和y4各自独立地是o或s；[0130]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0131]每个t独立地是三唑官能团；并且[0132]a是sting激动剂；其中，sting激动剂中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至间隔基团。[0133]在某些实施方式中，本技术提供从本技术的结合物释放的tlr9激动剂衍生物，其中，释放的tlr9激动剂具有根据式(xx)的结构：[0134][0135]或者其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0136]其中：[0137]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0138]y1和y2各自独立地是o或s。[0139]t是三唑官能团；并且[0140]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，该cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至x2。[0141]在某些实施方式中，本技术提供从本技术的结合物释放的tlr9激动剂衍生物，其中，释放的tlr9激动剂具有根据式(xxi)的结构：[0142][0143]或者其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0144]其中：[0145]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[0146]y1和y2各自独立地是o或s；[0147]每个t独立地是三唑官能团；并且[0148]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，该cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至x2和x3。[0149]在某些实施方式中，本技术内容提供了具有根据式(i)结构的tlr9激动剂：[0150][0151]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0152]其中：[0153]x1、x2各自独立地是间隔基团部分；[0154]a1是0或1的整数；[0155]a2是0或1的整数；[0156]其中，a1 a2是1或2；并且[0157]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至x1和/或x2。[0158]在某些实施方式中，本技术提供了具有根据式(ii)的结构的可释放接头：[0159][0160]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0161]其中：[0162]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0163]x是间隔基团部分；[0164]r1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；[0165]r2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0166]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[0167]y1是o、nh或s；[0168]y2是o、nh或s；[0169]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0170]fg3是官能团–oh、sh、lg1(离去基团1)，其包括但不限于-cl、-br、-i、其中，y3是o或s；y4是o或s；lg2是离去基团[0171]在某些实施方式中，本技术提供了用于制备药物-药物结合物的方法(例如，根据方案(ii))。[0172]在某些实施方式中，根据方案(i)，本技术提供了用于手性合成sting激动剂的方法。附图说明[0173]图1示出在用化合物a5-i、a5-ii、a6-i和a6-ii治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0174]图2示出在用化合物a1、a11、a1和a11以及结合物a16治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0175]图3示出在用化合物a11、a12、a13和a26治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0176]图4示出在用化合物a16、a17、a19、a23、a24、a25和a30治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0177]图5示出在用化合物a5-i、a19、a33、a34、a38、a69、a71和a85治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0178]图6示出在用化合物a19、a73、a74和a75治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0179]图7示出在用化合物a68治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0180]图8示出式(xviii)的结构。[0181]图9示出式(xviii-a)的结构。[0182]图10示出式(xviii-b)的结构。[0183]图11示出a57的结构，a57是如所示的区域异构体的混合物。[0184]图12示出a47的结构，a57是如所示的区域异构体的混合物。[0185]图13示出a65的结构，a65是如所示的结构异构体的混合物。[0186]图14示出a58的结构，a58是如所示的区域异构体的混合物。[0187]图15示出a50的结构，a50是如所示的区域异构体的混合物。[0188]图16示出a66的结构，a66是如所示的区域异构体的混合物。具体实施方式[0189]限定[0190]应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不旨在是限制性的。[0191]除非另外限定，在此使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本技术的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等效的任何方法和材料，但是本文描述了代表性的方法和材料。[0192]根据长期的专利法公约，当在包括权利要求书的本技术中使用时，术语“一个”，“一种”和“该”指的是“一个或多个”。因而，例如，提及的"载体"包含一个或多个载体、两个或更多个载体的混合物等。[0193]除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非相反地说明明，否则本说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，这些近似值可以根据本技术寻求获得的所期望的特性而变化。[0194]术语“本发明的一种或多种化合物”或“本技术的一种或多种化合物”是指具有在本文公开的式或其任何亚属的化合物，或如在本文公开的其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物。[0195]在某些实施方式中，设想中间体为本技术的化合物。[0196]本技术的化合物或其药学上可接受的盐可以包含一个或多个不对称中心，并且因此能够产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其可以根据绝对立体化学限定为(r)-或(s)-或(d)-或(l)-氨基酸。本技术意在包括所有此类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯的形式，无论它们是否在本文具体描述。光学活性的( )和(-)、(r)-和(s)-或(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱法和分级结晶拆分。用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯的前体进行手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(hplc)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当在本文描述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另外指明，否则旨在这些化合物包括e和z几何异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。[0197]“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本技术设想不同的立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，并且此类异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。[0198]“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。[0199]对映异构体的50:50混合物是指外消旋混合物或外消旋体，它们可能发生在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性的地方。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映体的等摩尔混合物，没有光学活性。本发明包括本文所描述的化合物的所有立体异构体。“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性以及反应性。可以在高的再溶解分析步骤下(诸如，电泳和色谱)分离非对映异构体的混合物。[0200]术语“区域异构体”是公认的，并且是指具有相同分子式但原子连接性程度不同的化合物。因此，“区域选择性过程”是其中特定区域异构体的形成优于其他区域异构体的过程，例如，该反应显著增加特定区域异构体的产率。等等。[0201]“互变异构体”是指质子从一个分子的一个原子移位到同一分子的另一原子。本技术包括任何所述化合物的互变异构体。[0202]如在本文使用的术语“药物组合”、“治疗组合”或“组合”是指包含至少两种治疗活性剂的单一剂型，或者包含至少两种治疗活性剂的单独剂型，一起或单独用于在组合疗法中使用。例如，可以将一种治疗活性剂配制成一种剂型，并且可以将其他治疗活性剂配制成单一或不同的剂型。例如，一种治疗活性剂可以配制成固体口服剂型，而第二种治疗活性剂可以配制成用于肠胃外给予的溶液剂型。[0203]本文使用的化学命名方案和结构图是i.u.p.a.c的修饰形式。命名系统，使用acd/nameversion9.07软件程序、chemdrawultraversion11.0.1和/或chemdrawultraversion14.0软件命名程序(cambridgesoft)。对于在本文采用的复杂化学名称，取代基在其连接的基团之前被命名。例如，环丙基乙基包括具有环丙基取代基的乙基主链。除以下所述外，所有键均在本文的化学结构图中标识，除了一些碳原子外，这些碳原子被认为键合至足够的氢原子以使化合价完整。[0204]术语“组合物”或“制剂”表示呈物理形式的一种或多种物质，诸如，固体、液体、气体或其混合物。组合物的一个实施例是药物组合物，即，与医学治疗相关、制备用于医学治疗或用于医学治疗的组合物。[0205]如在本文使用的，“药学上可接受的”意指适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称，在合理的医学判断的范围内对其预期用途是有效的。[0206]“盐”包括活性剂的衍生物，其中，该活性剂是通过制备酸或碱加成盐来改性的。优选地，这些盐是药学上可接受的盐。此类盐包括但不限于药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实施例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实施例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺基天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、edta、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。碱加成盐包括但不限于乙二胺、n-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、n,n’‑二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、n-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、庚烯胺(ephenamine)、脱氢松香胺、n-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、碱性氨基酸(例如，赖氨酸和精氨酸二环己胺等)。金属盐的实施例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷基化铵盐的实施例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的实施例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。制备药学上可接受的盐及其制剂的标准方法是本领域众所周知的，并且在各种参考文献中公开，包括“remington:thescienceandpracticeofpharmacy”，a.gennaro，ed.，第20版，lippincott，williams&wilkins，philadelphia，pa。[0207]如在本文使用的，“溶剂化物”是指通过溶剂化(溶剂分子与本技术的活性剂的分子或离子的组合)形成的复合物，或由溶质离子或分子(本技术的活性剂)与一种或多种溶剂分子组成的聚集体。在本技术中，优选的溶剂化物是水合物。水合物的实施例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本领域的普通技术人员应当理解，本发明化合物的药学上可接受的盐还可以以溶剂化物形式存在。溶剂化物典型地是经由水合作用形成的，该水合作用或者是本发明的化合物的制备的一部分或者是通过本技术的无水化合物对水分的自然吸收。包括水合物的溶剂化物可以以化学计量比组成，例如，每个溶剂化物或每个水合物分子具有两个、三个、四个盐分子。另一种可能性，例如，两种盐分子与三种、五种、七种溶剂或水合物分子化学计量相关。用于结晶的溶剂(诸如，醇，尤其是甲醇和乙醇；醛；酮，尤其是丙酮；酯，例如，乙酸乙酯)可以嵌入晶体光栅中。优选的是药学上可接受的溶剂。[0208]术语“赋形剂”、“载体”和“运载体”贯穿本技术可互换地使用并且表示给予本技术的化合物的物质。[0209]“治疗有效量”意指当向患者给予用于治疗疾病或其他不期望的医学病症时，足以相对于该疾病或病症具有有益效果的化合物或治疗活性剂的量。治疗有效量将根据所选化合物或治疗活性剂的类型、疾病或病症及其严重程度以及待治疗患者的年龄、体重等而变化。确定给定化合物或治疗活性剂的治疗有效量在本领域的普通技术范围内并且仅需要常规实验。[0210]如在本文使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗患有感兴趣的疾病或病症的哺乳动物(优选人)中的感兴趣的疾病或病症，并且包括：抑制疾病或病症，即，阻止其发展；减轻疾病或病症，即引起疾病或病症的消退；或缓解由疾病或病症引起的症状，即缓解疼痛而不解决潜在的疾病或病症。[0211]如在本文所使用的，术语“疾病”和“病症”可以互换使用或可以不同，因为特定的疾病或病症不能具有已知的病原体(这样使得病因学尚未被确定)，并且因此它尚未被识别为疾病而仅被识别为不期望的病症或综合征，其中，临床医生已经识别了一组或多或少特定的症状。[0212]本技术还旨在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。此类产物可以来自例如主要是由于酶促过程给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等。因此，本技术包括通过以下方法产生的化合物，该方法包括向哺乳动物给予本技术的化合物一段时间以足以产生其代谢产物。此类产品典型地通过以可检测剂量向动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或向人类给予本技术的放射性标记的化合物来识别，允许足够的时间发生代谢，并且从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。[0213]如在本文使用的，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。术语“受试者”和“患者”在本文例如参考哺乳动物受试者(诸如，人类受试者)可互换地使用。[0214]受试者可以被怀疑或处于患有癌症(诸如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的风险中，或被怀疑患有痤疮或处于患有痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关性黄斑变性的风险中。用于不同癌症(诸如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的诊断方法，以及痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关性黄斑变性的诊断方法，和癌症(诸如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的临床描述，以及痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关性黄斑变性的诊断和临床描述是本领域普通技术人员已知的。[0215]“哺乳动物”包括人类和家畜，例如实验室动物和家养宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家畜，例如野生动物等。[0216]“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所描述的事件或情况发生的实施例以及其中其不发生的实施例。例如，“任选地取代的芳基”是指芳基基团可以被取代或不能被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和不具有取代的芳基基团两者。[0217]除非另有说明，本文所用的下述术语具有以下含义：[0218]“酰基”是指–c(＝o)-烷基。[0219]“氨基”是指-nh2基团。[0220]“氰基”是指-cn基团。[0221]“卤素”、“卤化物”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘的基团。[0222]“羟基”或“羟基”是指-oh基团。[0223]“亚氨基”是指＝nh取代基。[0224]“硝基”是指-no2基团。[0225]“氧代”是指＝o取代基。[0226]“硫代”是指＝s取代基。[0227]“巯基”和“巯基”是指-sh基团。[0228]“烷基”或“烷基基团”是指具有从1至20个碳原子的完全饱和的、直链(线性)或支链的烃链基团，并且其通过单键附接至分子的其余部分。包括包含从1至20的任何数目的碳原子的烷基。包含至多20个碳原子的烷基是c1-c20烷基，包含至多10个碳原子的烷基是c1-c10烷基，最多包含6个碳原子的烷基为c1-c6烷基，并且最多包含5个碳原子的烷基为c1-c5烷基。c1-c5烷基包括c5烷基、c4烷基、c3烷基、c2烷基和c1烷基(即，甲基)。c1-c6烷基包括上述c1-c5烷基的所有部分，但也包括c6烷基。c1-c10烷基包括上述c1-c5烷基和c1-c6烷基的所有部分，但还包括c7、c8、c9和c10烷基。类似地，c1-c12烷基包括所有前述部分，但还包括c11和c12烷基。c1-c12烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基以及正十二烷基。除非说明书中另有具体说明，烷基可以任选地被取代。术语“低级烷基”是指c1-c6烷基，它可以是直链或支链的，例如包括支链的c3-c6烷基。[0229]“亚烷基”、“烷基‑”或“亚烷基链”是指完全饱和的、直链或支链的二价烃链基团，并且具有从1至20个碳原子。c1-c20亚烷基的非限制性实施例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中另有具体说明，亚烷基链可以任选地被取代。[0230]“烯基”或“烯基基团”是指具有从2至20个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃链基团。每个链烯基由单键与分子的其余部分连接。包括包含从2至20的任何数目的碳原子的烯基。包含至多20个碳原子的烯基是c2-c20烯基，包含至多10个碳原子的烯基是c2-c10烯基，最多包含6个碳原子的烯基是c2-c6烯基，并且最多包含5个碳原子的烯基是c2-c5烯基。c2-c5烯基包括c5烯基、c4烯基、c3烯基和c2烯基。c2-c6烯基包括上述c2-c5烯基的所有部分，但也包括c6烯基。c2-c10链烯基包括上述c2-c5链烯基和c2-c6链烯基的所有部分，但还包括c7、c8、c9和c10链烯基。类似地，c2-c12烯基包括所有前述部分，但还包括c11和c12烯基。c2-c12烯基的非限制性实施例包括乙烯基(vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二碳烯基以及11-十二碳烯基。除非说明书中另有具体说明，烷基可以任选地被取代。[0231]“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有从2至20个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的二价烃链基团。c2-c20亚烯基的非限制性实施例包括乙烯、丙烯、丁烯等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中另有具体说明，亚烯基链可以任选地被取代。[0232]“炔基”或“炔基基团”是指具有从2至20个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。每个炔基通过单键与分子的其余部分连接。包括包含从2至20的任何数目的碳原子的炔基。包含至多20个碳原子的炔基是c2-c20炔基，包含至多10个碳原子的炔基是c2-c10炔基，最多包含6个碳原子的炔基是c2-c6炔基，并且最多包含5个碳原子的炔基是c2-c5炔基。c2-c5炔基包括c5炔基、c4炔基、c3炔基和c2炔基。c2-c6炔基包括上述c2-c5炔基的所有部分，但也包括c6炔基。c2-c10炔基包括上述c2-c5炔基和c2-c6炔基的所有部分，但还包括c7、c8、c9和c10炔基。类似地，c2-c12炔基包括所有前述部分，但还包括c11和c12炔基。c2-c12烯基的非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非说明书中另有具体说明，烷基可以任选地被取代。[0233]“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有从2至20个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键直链或支链的二价烃链基团。c2-c20亚炔基的非限制性实施例包括亚乙炔基、亚炔丙基等。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚炔基链与分子的其余部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中另有具体说明，亚炔基链可以任选地被取代。[0234]“烷氧基”或“‑o-烷基”是指具有式-ora的基团，其中ra是如上文所限定的包含一个至二十个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有具体说明，烷氧基可以任选地被取代。[0235]“烷氨基”是指具有式-nhra或-nrara的基团，其中每个ra独立地是如上限定的包含一个至十二个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有具体说明，烷基氨基可以任选地被取代。[0236]“烷基羰基”是指–c(＝o)ra部分，其中，ra是如上所限定的烷基、烯基或炔基。烷基羰基的非限制性实施例是甲基羰基(“乙缩醛”)部分。烷基羰基还可以被称为“cw-cz酰基”，其中w和z描绘了如上所限定的ra中的碳的数量的范围。例如，“c1-c10酰基”是指如上限定的烷基羰基，其中ra是如上限定的c1-c10烷基、c1-c10烯基或c1-c10炔基。除非说明书中另有具体说明，烷基羰基可以任选地被取代。[0237]术语“氨基烷基”是指被一个或多个-nh2取代的烷基。在某些实施方式中，氨基烷基被一个、两个、三个、四个、五个或更多个-nh2取代。氨基烷基可以任选地被一个或多个如在本文描述的另外的取代基取代。[0238]“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环系统基团。出于本技术的目的，芳基基团可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统。芳基基团包括但不限于衍生自以下各项的芳基基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene，乙酰菲)、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、as-吲哚蒽、s-吲哚蒽、茚满、茚、萘、苯丙氨酸、菲、七碳烯(pleiadene，七曜烯)、芘以及苯并菲。除非说明书中另外明确说明，否则术语“芳基”意在包括任选地取代的芳基。[0239]“芳烷基”、“芳烷基”或“‑烷基芳基”是指式-rb-rc的基团，其中rb是如上文所限定的亚烷基、亚烯基或亚炔基并且rc是一个或多个如上文所限定的芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。除非说明书中另有具体说明，芳烷基可以任选地被取代。[0240]“碳环基”、“碳环”或“碳环”是指环结构，其中，形成环的原子各自是碳。碳环可以在环中包含从3至20个碳原子。碳环包括芳基和环烷基。如本文所限定的环烯基和环炔基。除非说明书中另有具体说明，碳环基可以任选地被取代。[0241]“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环的完全饱和烃基，其可以包括稠合或桥接的环系统，具有从3至20个碳原子，优选地具有从3至10个碳原子，并且其通过单键附接至分子的其余部分。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基(norbornyl)、十氢萘基、7,7二甲基二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.0]己烷、八氢并环戊烯、二环[1.1.1]戊烷、立方烷等。除非说明书中另有具体说明，环烷基可以任选地被取代。[0242]“环烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，具有一个或多个碳-碳双键，这些双键可以包括稠合或桥接的环系统，具有从3至20个碳原子、优选地具有从3至10个碳原子，并且其通过单键附接至分子的其余部分。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基包括例如二环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非说明书中另有具体说明，环烯基可以任选地被取代。[0243]“环炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，具有一个或多个碳-碳双键，这些双键可以包括稠合或桥接的环系统，具有从3至20个碳原子、优选地具有从3至10个碳原子，并且其通过单键附接至分子的其余部分。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除非说明书中另有具体说明，环炔基可以任选地被取代。[0244]“环烷基烷基”或“‑烷基环烷基”是指式-rb-rd的基团，其中rb是如上文所限定的亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且rd是如上文所限定的环烷基、环烯基、环炔基。除非说明书中另有具体说明，环烷基烷基可以任选地被取代。[0245]如上所限定的，“卤代烷基”是指被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上所限定的卤素基团取代的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非说明书中另有具体说明，卤代烷基可以任选地被取代。[0246]如上所限定的，“卤代烯基”是指被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上所限定的卤素基团取代的烯基，例如，1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基等。除非说明书中另有具体说明，卤代烯基可以任选地被取代。[0247]如上所限定的，“卤代炔基”是指被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上所限定的卤素基团取代的炔基，例如，1-氟丙炔基、1-氟丁炔基等。除非说明书中另有具体说明，卤代炔基可以任选地被取代。[0248]“杂环基”、“杂环”或“杂环”是指稳定的3元至20元非芳香族环基团，该基团由2至12个碳原子以及从1至6个选自下组的杂原子组成，该组由以下各项组成：氮、氧和硫。杂环或杂环包括以下限定的杂芳基。除非说明书中另有具体说明，杂环基可以为单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；杂环基可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实施例包括但不限于：二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基以及1,1-二氧代硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，杂环基可以任选地被取代。[0249]术语“羟烷基”或“羟烷基”是指被一个或多个羟基(-oh)基团取代的烷基。在某些实施方式中，羟烷基被一个、两个、三个、四个、五个或更多个-oh基团取代。羟烷基可以任选地被一个或多个如本文所描述的附加取代基取代。[0250]术语“烃基”是指单价烃基，无论是脂肪族的、部分或完全不饱和的、无环的、环状的或芳香族的或前述的任何组合。在某些实施方式中，烃基具有1至40个或更多个、1至30个或更多个、1至20个或更多个或者1至10个或更多个碳原子。术语“亚烃基”是指二价烃基。烃基或亚烃基可以任选地被一个或多个如本文所描述的取代基取代。[0251]术语“杂烃基”是指其中一个或多个碳原子各自独立地被选自氧、硫、氮和磷的杂原子取代的烃基。在某些实施方式中，杂烃基具有1至40个或更多个、1至30个或更多个、1至20个或更多个或者1至10个或更多个碳原子以及1至10个或更多个或1至5个或更多个杂原子。术语“杂亚烃基”是指二价烃基。杂烃基和杂亚烃基的实施例包括但不限于乙二醇和聚乙二醇部分(诸如，(-ch2ch2o-)nh(单价杂烃基)和(-ch2ch2o-)n(二价杂亚烃基)，其中n是1至12或更大的整数)以及丙二醇和聚丙二醇部分)(诸如，(-ch2ch2ch2o-)nh和(-ch2ch(ch3)o-)nh(单价杂烃基)和(-ch2ch2ch2o-)n以及(-ch2ch(ch3)o)n(二价杂亚烃基)，其中n是1至12或更大的整数)。杂烃基或杂亚烃基可以任选地被一个或多个如本文所描述的取代基取代。[0252]“n-杂环基”是指含有至少一个氮的如上所限定的杂环基基团，并且其中杂环基基团与分子的其余部分的附接点是通过杂环基基团中的氮原子。除非说明书中另有具体说明，n-杂环基可以任选地被取代。[0253]“杂环基烷基”或“‑烷基杂环基”是指式-rb-re的基团，其中rb是如上所限定的亚烷基，亚烯基或亚炔基链，并且re是如上所限定的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基可以附接至氮原子处的烷基、烯基、炔基。除非说明书中另有具体说明，杂环基烷基可以任选地被取代。[0254]“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子以及至少一个芳香族环的5至20元环系统基团。出于本技术的目的，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实施例包括但不限于氮杂革基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃壬基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及噻吩基(即，噻吩基)。除非说明书中另有具体说明，杂芳基可以任选地被取代。[0255]“n-杂芳基”是指包含至少一个氮的如上所限定的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团与分子的其余部分的附接点是通过杂芳基基团中的氮原子。除非说明书中另有具体说明，n-杂芳基可以任选地被取代。[0256]“杂芳基烷基”或“‑烷基杂芳基”是指式-rb-rf的基团，其中rb是如上文所限定的亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且rf是如上文所限定的杂芳基。除非说明书中另有具体说明，杂芳基烷基可以任选地被取代。[0257]“硫代烷基”是指具有式-sra的基团，其中ra是如上文所限定的包含1至12个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有具体说明，硫代烷基可以任选地被取代。[0258]在此使用的术语“取代的”是指任何以上基团(即，烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷氨基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、n-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、n-杂芳基和/或杂芳基烷基)，其中，使用本文提供的列表，至少一个氢原子被替换为非氢原子的键。如果没有包括取代基列表，则取代基可以是但不限于：卤素原子(诸如，f、cl、br和i)；基团(诸如，羟基、烷氧基和酯基)中的氧原子；基团(诸如，硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基)中的硫原子；基团(诸如，胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、n-氧化物、酰亚胺和烯胺)中的氮原子；基团(诸如，三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基)中的硅原子；以及在各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”还意指以上基团中的任一个，其中一个或多个氢原子被杂原子(诸如，氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮)的高阶键(例如，双键或三键)替代。例如，“取代的”包括任何以上基团，其中一个或多个氢原子被以下替代：卤化物、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、-org、-srg、-nrhri、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(＝o)rg、-c(＝nrj)rg、-s(＝o)rg、-s(＝o)2rg、-s(＝o)2ork、-c(＝o)ork、-oc(＝o)rg、-c(＝o)nrhri、-nrgc(＝o)rg、-s(＝o)2nrhri、-nrgs(＝o)2rg、-oc(＝o)org、-oc(＝o)nrhri、-nrgc(＝o)org、-nrgc(＝o)nrhri、-nrgc(＝nrj)nrhri、-p(＝o)(rg)2、-p(＝o)(ork)rg、-p(＝o)(ork)2、-op(＝o)(rg)2、-op(＝o)(ork)rg以及-op(＝o)(ork)2，其中：每次出现的rg独立地选自氢、烷基、卤烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；每次出现的rh和ri独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者rh和ri与它们所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环；每次出现的rj独立地是氢、-org、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且rk的每次出现独立地是氢、w、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，每次出现的w独立地是h 、li 、na 、k 、cs 、mg 2、ca 2或- n(rg)2rhri。[0259]如本文所用，当bh(or7)2、bh(rb)2或bh3基团与p(＝o)基团形成单键时(例如，bh(or7)2、bh(rb)2或bh3具有一个负电荷)。bh(or7)2-，bh(rb)2-和bh3-中的“‑”表示b基团具有单个负电荷。[0260]如在此使用的，符号(在下文中可以被称为“附接点键”)表示作为两个化学实体之间的附接点的键，其中的一个被描述为附接至附接点键，而另一未被描述为附接至附接点键。例如，表示化学实体“xy”经由附接点键键合至另一化学实体。此外，可以通过推理指定与未描述的化学实体的具体附接点。例如，化合物ch3-r3，其中，r3是h或推断当r3是“xy”时，附接点键是与r3被描述为键合至ch3的键相同的键。[0261]“稠合”是指在此描述的与本技术的化合物中的现有环结构稠合的任何环结构。当稠环是杂环基环或杂芳基环时，在现有的环结构上变成稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的任何碳原子可以被氮原子替代。[0262]如在本文使用，当硫原子取代寡脱氧核苷酸的磷酸主链中的非桥连氧时，“硫代磷酸酯键”或“硫代磷酸酯键”或“硫代磷酸酯连接的核苷酸”出现。如在本文使用的，两个核苷酸之间的星号(*)指示这两个核苷酸通过硫代磷酸酯键连接。例如，5’‑t*c*g*a-3’的序列指示所有核苷酸通过硫代磷酸酯键连接，而5’‑tc*ga-3’的序列指示c和g通过硫代磷酸酯键连接。如在本文使用的，硫代磷酸酯键“*”表示其两种立体异构体。[0263]如在本文使用的术语“免疫调节序列”或“irs”是指具有如在体外、体内和/或离体测量的免疫调节活性的核酸序列。[0264]如在本文使用的术语“免疫调节化合物”或“irc”是指具有免疫调节活性并且包含具有免疫调节序列(irs)的核酸部分的分子。在本文提供的irc包含一个或多个核酸部分和一个或多个非核苷酸间隔基团部分。例如，irc可以包含结合至核酸部分的非核苷酸间隔基团。irc可以包含多于一个irs或至少一个irs。irc可以包括修饰的和/或未修饰的irs。修饰的irs可以包括对糖、碱基或主链的修饰。因此，术语irc包括并入共价键合至非核苷酸间隔基团部分的一个或多个核酸部分的化合物，其中，这些核酸部分中的至少一个包含irs。在一些实施方式中，非核苷酸间隔基团通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至核酸部分。在包含多于一个间隔基团部分的irc中，这些间隔基团可以是相同或不同的。[0265]如在本文使用的术语“核酸部分”是指核苷酸单体(即，单核苷酸)或聚合物(即，包含至少2个连续核苷酸)。如在本文使用，核苷酸包括(1)连接至与磷酸基团酯连接的糖的嘌呤或嘧啶碱基或(2)其中碱基和/或糖和/或磷酸酯被本文所描述的类似物替代的类似物。在包含多于一个核酸部分的irc中，这些核酸部分可以是相同或不同的。因此，在各种变化中，掺入免疫调节组合物中的irc包含(a)具有相同序列的核酸部分，(b)多于一个重复序列的核酸部分，或(c)两个或更多个不同的核酸部分。另外，单个核酸部分可以包含多于一个irs，该irs可以在核酸部分内相邻、重叠或被另外的核苷酸碱基分开。[0266]掺入免疫调节组合物的irc中使用的核酸部分可以包含本文公开的任何irs序列，并且可以另外是6个碱基对或更少的序列。设想在包含多个核酸部分的irc中，该核酸部分可以是相同或不同的长度。在irc包含一个以上核酸部分的一些变体中，这些部分中的仅一个需要包含irs。在一些变体中，irs是修饰的irs。在一些变体中，irs是未修饰的irs。[0267]如在本文使用，术语“免疫调节多核苷酸”或“irp”是指包含至少一种irs的多核苷酸，该irs具有如在体外、体内和/或离体测量的免疫调节活性。[0268]术语“结合物”是指其中两种或更多种相同或不同的治疗剂通过一个或多个相同或不同的接头部分连接在一起的化合物。治疗剂可以是irp和/或irc。此类结合物接头部分可以是代谢上或化学上稳定或不稳定的。[0269]如在本文使用的，符号3’通常是指多核苷酸或寡核苷酸中距离同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置3’(下游)的一个区域或位置。术语“3’端”是指多核苷酸的3’端。[0270]如在本文使用，符号5’通常是指多核苷酸或寡核苷酸中距离同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置5’(上游)的一个区域或位置。术语“5’端”是指多核苷酸的5’端。[0271]如在本文使用，术语“寡核苷酸”或“多核苷酸”是指包含2个或更多个核苷酸的核酸序列，总体上至少约6个核苷酸至约100,000个核苷酸或约6个至约2000个核苷酸或约6个至约300个核苷酸或约20个至约300个核苷酸或约20个至约100个核苷酸。术语“寡核苷酸”或“寡聚物”还指包含多于100至约2000个核苷酸或多于100至约1000个核苷酸或多于100至约500个核苷酸的核酸序列。术语“寡核苷酸”通常也指任何多核糖核苷酸或多脱氧核糖核苷酸，其可以是未修饰的rna或dna或修饰的rna或dna。[0272]“寡核苷酸”包括但不限于单链dna(ssdna)、双链dna(dsdna)、单链rna(ssrna)和双链rna(dsrna)、修饰的多核苷酸和多核苷或其组合。多核苷酸可以是线性或圆形配置的，或多核苷酸可以包含线性区段和环形区段两者。多核苷酸是通常通过磷酸二酯键连接的核苷的聚合物，尽管在多核苷酸中还可以使用替代键，诸如，硫代磷酸酯。核苷由与糖键合的嘌呤(腺嘌呤(a)或鸟嘌呤(g)或其衍生物)或嘧啶(胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)或尿嘧啶(u)或其衍生物)碱基组成。dna中的四个核苷单元(或碱基)称为脱氧腺苷、脱氧鸟苷、脱氧胸苷和脱氧胞苷。核苷酸是核苷的磷酸酯。[0273]如在本文使用，术语“寡脱氧核苷酸”是其核苷酸含有脱氧核糖的寡核苷酸。[0274]如在本文使用，术语5’‑o是指连接至脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的5’碳的氧。如在本文使用，术语3’‑o是指连接至脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的3’碳的氧。例如，如下所示，脱氧核糖核苷酸的5’‑o是连接至脱氧核糖核苷酸的5’碳的氧，并且3’‑o是连接至脱氧核糖核苷酸的3’碳的氧：[0275][0276]“免疫刺激性核酸”，如在本文使用，免疫刺激性核酸是指能够诱导和/或增强免疫应答的核酸。如在本文使用，免疫刺激核酸包含核糖核酸，特别是脱氧核糖核酸。优选地，免疫刺激性核酸含有至少一个cpg基序，例如cg二核苷酸，其中c是未甲基化的。cg二核苷酸可以是回文序列的一部分或可以涵盖在非回文序列内。如在本文中使用，术语“免疫刺激核酸”也应指含有修饰碱基的核酸，诸如，4-溴胞嘧啶。[0277]本文所使用的术语“cpg寡核苷酸”(或cpgodn)是短单链合成dna分子，其中包含胞嘧啶磷酸脱氧核苷酸(“c”)，随后是鸟嘌呤磷酸脱氧核苷酸(“g”)。“p”指的是连续核苷酸之间的磷酸二酯链，尽管有些odn具有修饰的硫代磷酸(ps)主链。在某些实施方式中，cpgodn的一个或多个核苷酸间键是修饰的键。在一些实施方式中，cpgodn的核苷酸间键中的一个或多个是硫代磷酸酯(ps)间键。在一些实施方式中，cpg-odn的所有核苷酸间键都是硫代磷酸酯(ps)间键。硫代磷酸酯主链是指cpgodn的所有核苷酸间键都是硫代磷酸酯(ps)间键。基于对人外周血单核细胞(pbmc)，特别是b细胞和浆细胞样树突状细胞(pdc)的结构特征和活性，已经识别了三类主要的刺激性cpgodn。这三类是a类(类型d)、b类(类型k)和c类。含有未甲基化cpg基序(cpg-odn)的合成寡脱氧核苷酸(odn)充当有效的免疫刺激剂。在本文提供的cpg可以刺激/激活(例如，对脊椎动物骨髓衍生的细胞具有促有丝分裂作用)或诱导和/或增加其细胞因子表达。例如，cpg可以用于活化b细胞、nk细胞和抗原呈递细胞，诸如，单核细胞、树突细胞和巨噬细胞以及t细胞。cpg可以包括核苷酸修饰/类似物(诸如，硫代磷酸酯修饰)，并且可以是双链或单链的。通常，双链分子在体内更稳定，而单链分子具有增加的免疫活性。[0278]如在本文使用，术语“官能基团”或其任何同义词意指包括其受保护形式以及未受保护形式。[0279]如在此使用的，术语“电子改变基团”意在包括改变它附接至其上的部分的电子密度的任何原子或官能团。电子改变基团包括贡献电子密度(例如，胺、羟基、烷氧基、烷基)的供电子基团和吸电子密度(例如，硝基、氰基、三氟甲基)的吸电子基团。[0280]术语“间隔基团”、“间隔基团部分”、“非核苷酸间隔基团”、“非核苷酸间隔基团部分”、“间键”和“接头”在本文中用于指任选地用于连接互连部分的键或原子或原子的集合，例如大分子片段的末端(例如，cpg寡脱氧核苷酸的5’‑末端)以及第二段(例如，环状二核苷酸和蛋白质或蛋白质的亲电体或亲核体)。间隔基团部分可以是水解稳定的或可以包括生理学上可水解的或酶可降解的间接。除非上下文另外明确指出，间隔基团部分任选地存在于化合物的任何两个元件之间(例如，所提供的包含cpg部分和环状二核苷酸部分的结合物，其直接或间接通过间隔基团部分连接)。[0281]本技术的合适的间隔基团包括含有接头的间隔基团，该接头可以包括碳原子、氮原子、硫原子、磷原子、氧原子以及它们的组合中的一个或多个。适合的间隔基团部分可以包括酰胺、仲胺、氨基甲酸酯、硫醚、磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫化物基团和/或点击化学产物基团。具体的间隔基团部分的非限制性实施例包括选自由以下组成的组的那些：-o-、-s-、-s-s-、-c(o)-、-c(o)-nh-、-nh-c(o)-nh-、-o-c(o)-nh-、-op(o)(oh)-、-op(s)(oh)-、-c(s)-、-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-、-o-ch2-、-ch2-o-、-o-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-o-、-o-ch2-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-ch2-o-、-o-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-o-、-c(o)-nh-ch2-、-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-nh-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-nh-、-c(o)-nh-ch2-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-、-c(o)-nh-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-、-c(o)-o-ch2-、-ch2-c(o)-o-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-o-ch2-、-c(o)-o-ch2-ch2-、-nh-c(o)-ch2-、-ch2-nh-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-、-nh-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-nh-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-ch2-、-c(o)-nh-ch2-、-c(o)-nh-ch2-ch2-、-o-c(o)-nh-ch2-、-o-c(o)-nh-ch2-ch2-、-nh-ch2-、-nh-ch2-ch2-、-ch2-nh-ch2-、-ch2-ch2-nh-ch2-、-c(o)-ch2-、-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-c(o)-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-ch2-、-o-c(o)-nh-[ch2]l-(och2ch2)m-、二价环烷基、二价芳基、-o-、-s-、二价氨基酸残基以及-n(r3)-或者前述的任一种的两种或更多种的组合，其中，r3是h或选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基组成的组的有机基团，(1)是0至6，并且(m)是0至20。其他特定间隔基团部分具有以下结构：c(o)-nh-(ch2)1-6-nh-c(o)-、-nh-c(o)-nh-(ch2)1-6-nh-c(o)-以及-o-c(o)-nh-(ch2)1-6-nh-c(o)-，其中，每个亚甲基后的下标值表示结构中包含的亚甲基的数目，例如，(ch2)1-6表示结构可以包含1、2、3、4、5或6个亚甲基。[0282]本文所用的“有机基团”应包括烷基、取代烷基、芳基和取代芳基。[0283]“生理上可裂解的”或“可水解的”或“可降解的”键是在生理条件下与水反应(即，被水解)的键。键在水中水解的趋势将不仅取决于连接两个中心原子的间键的一般类型，而且还取决于附接至这些中心原子的取代基。适当的水解不稳定或弱连接包括但不限于氨基甲酸酯、羧酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛、缩酮、酰氧基烷基醚、亚胺、原酸酯、肽以及寡核苷酸。[0284]“可释放接头”是指连接结合物中不同治疗剂的接头。通过水解、酶促过程、催化过程或其他方式释放治疗剂，从而产生未结合的部分。在某些实施方式中，可释放接头通过在体内发生的前述过程释放治疗剂。[0285]“任选的”或”任选地”是指随后描述的情况可以发生或不发生，使得描述包括情况发生的情形和情况不发生的情形。[0286]本技术包括本技术的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。适合于包括在本技术的化合物中的同位素的实施例包括氢(诸如，2h和3h)、碳(诸如，11c、13c和14c)、氯(诸如，36cl)、氟(诸如，18f)、碘(诸如，123i和125i)、氮(诸如，13n和15n)、氧(诸如，15o、17o和18o)、磷(诸如，32p)和硫(诸如，35s的同位素)。[0287]本技术的某些同位素标记的化合物(例如，那些掺入放射性同位素)在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。放射性同位素氚(即，3h)和碳-14(即，14c)由于其易于掺入和易于检测的手段而尤其可用于该目的。[0288]用较重的同位素(例如，氘，即，2h)取代可以提供因更大的代谢稳定性以产生的某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求，并且因此在某些情况下优选。[0289]用正电子发射同位素(诸如，11c、18f、15o和13n)取代可以用于正电子发射断层摄影(pet)研究，以检查底物受体占有率。[0290]本技术的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备。[0291]短语“对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”具有与短语“(i)对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；(ii)在此提及的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或(iii)药学上可接受的盐、对映异构体的溶剂化物、水合物或前药、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或其中引用的化合物的同位素变体”相同的含义。[0292]在某些实施方式中，本技术提供了选自以下组成的组的sting激动剂：连接至cpg部分的5’‑末端核苷酸；[0302]a1是0或1的整数；[0303]a2是0或1的整数；[0304]条件是a1 a2是1或2；并且[0305]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸部分；其中，cpg中的一个或多个原子独立地被与x1和/或x2的共价键替代。[0306]在式(i)tlr9激动剂的某些实施方式中，cpg是寡脱氧核苷酸部分，其包含胞嘧啶脱氧核苷酸(“c”)，后跟鸟嘌呤脱氧核苷酸(“g”)。在一些实施方式中，cpg中的两个核苷酸之间存在至少一个硫代磷酸酯键。[0307]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，cpg是tlr9激动剂odn(寡脱氧核苷酸)。在某些实施方式中，odn是短的合成的单链dna分子，其包含未甲基化的cpg基序。[0308]在某些实施方式中，其中，cpg包括下式：[0309]5’x1x2cgx3x43’[0310]其中，x1、x2、x3和x4是任何核苷酸，并且[0311]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0312]在某些实施方式中，cpg包括以下式：[0313]5’n1x1cgx2n23’[0314]其中，至少一个核苷酸分离连续的cpg；x1是腺嘌呤、鸟嘌呤或胸腺嘧啶；x2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；n是任何核苷酸，并且n1 n2是约0至26个碱基，条件是n1和n2不包含ccgg四聚体或多于一个ccg或cgg三聚体；核酸序列长度为约8至30个碱基；并且[0315]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0316]在某些实施方式中，cpg包含以下式：[0317]a)5’‑nx(tcg(nq))ynw(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z[0318]其中，n是核苷酸，x＝0，y＝1，w＝0，p＝0或1，q＝0、1或2，且z＝1-20，x1和x1’是自互补核苷酸，x2和x2’为自互补核苷酸，并且其中，(tcg(nq))y序列的5’t位于多核苷酸的5’端；以及[0319]b)长度为至少8个碱基的回文序列，其中，回文序列包含(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z序列的第一个(x1x2cgx2’x1’)，其中，多核苷酸长度是至少15个碱基；并且[0320]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0321]在某些实施方式中，cpg包含至少两个连接在它们的3’端处的寡核苷酸、核苷酸间键或非核苷酸接头功能化的核碱基或糖；[0322]其中，至少一个寡核苷酸为免疫刺激性寡核苷酸，该免疫刺激性寡核苷酸具有可接近的5’端并且包含选自由以下组成的组的免疫刺激性二核苷酸：cg、c#g、cg#和c#g#；[0323]其中，c是胞苷或2’‑脱氧胞苷，c#是2’‑脱氧胸苷、阿糖胞苷、2’‑脱氧-2’‑取代的阿糖胞苷、2’‑o-取代的阿糖胞苷、2’‑脱氧-5-羟基胞苷、2’‑脱氧-n4-烷基-胞嘧啶核苷、2’‑脱氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，g是鸟苷或2’‑脱氧鸟苷，g#是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷、2’‑脱氧-6-硫代鸟苷、阿糖鸟苷、2’‑脱氧-2’‑取代的阿糖鸟苷、2’‑o-取代的阿糖鸟苷或其他非天然嘌呤核苷；[0324]p是选自由以下组成的组的核苷间键：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；并且[0325]cpg在末端核苷酸或/和核苷酸间键的一个或两个5’‑o处与间隔基团连接。[0326]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，cpg是在硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101；seqidno：1)，末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接；硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头，并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮杂鸟苷(imo-2125；seqidno：2)，在末端核苷酸一个或两个5’‑o处或/和甘油处与间隔基团连接；5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001；seqidno3)，在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接；或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t-3’(pf-3512676；seqidno：4)，在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0327]表a.[0328][0329][0330]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x1和x2各自独立地是：c3-c12烷基；[0331][0331]或者[0332]其中，*表示连接至cpg的附接点并且**表示连接至–nh2的附接点。[0333]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x1和x2各自独立地是：**-c3-c12亚烷基-l1-*；[0334][0335][0336]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点，并且**表示连接至–nh2的附接点。[0337]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x2是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且x1是选自如在此描述的间隔基团b3，其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0338]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，tlr9激动剂是：[0339]或者[0340]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0341]在某些实施方式中，本技术提供了一种具有式(ii)的可释放接头：[0342][0343]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0344]其中：[0345]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0346]x是间隔基团部分；[0347]r1和r2独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基，或者者r1和r2与它们连接的原子一起形成可以含有一个或两个杂原子的3-8元环；[0348]y1是o、nh或s；[0349]y2是o、nh或s；[0350]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0351]fg3是选自–oh、sh、lg1(离去基团1)的官能团，其包括但不限于-cl、-br、-i、其中，y3是o或s；y4是o或s；并且lg2是离去基团，包括但不限于在某些实施方式中，fg3是选自–oh、-cl、-br、-i、i、以及的基团。[0352]在式(ii)的可释放接头的某些实施方式中，可释放接头具有根据式(ii-a)的结构：[0353][0354]其中：[0355]x是：[0356][0357][0358][0359][0360]其中，r是甲基或[0361]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至fg1的附接点，**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fg1或羰基或硫羰基；[0362]r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基；[0363]或者r1和r2与它们所连接的原子一起可以形成可以任选地包含o、nme、nac、nso2me、s或so2中的一种或多种的3-8元环；[0364]a是0至4的整数；[0365]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、酰胺、取代的酰胺、砜、取代的砜、磺酰胺、取代的磺酰胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或环烷基、取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或杂芳基以及取代的芳基或杂芳基；[0366]y1是o、nh或s；[0367]y2是o、nh或s；[0368]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0369]fg3是选自由以下组成的组的官能团：–oh、-cl、-br、-i、以及[0370]在某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-6元环。[0371]在式(ii)的可释放接头的某些实施方式中，可释放接头具有根据式(ii-b)的结构：[0372][0373]其中：[0374]x是选自如在本文描述的间隔基团c1至c17；[0375]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0376]r1是氢、me或et；[0377]r2是氢、me或et；[0378]a是0至2的整数；[0379]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3。[0380]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0381]fg3是选自以下组成的组的官能团：[0382]–oh、-cl、-br、-i、以及[0383]在某些实施方式中，可释放接头具有根据式(ii-c)的结构：[0384][0385]其中：[0386]如在本文所描述x选自间隔基团c1、c3、c8、c10或c13或c18或c19；[0387][0388]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0389]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基；并且[0390]fg3是选自以下组成的组的官能团：[0391]–oh、-cl、-br、-i、以及[0392]在式(ii-c)的化合物的某些实施方式中，x选自如在本文描述的间隔基团c3、c10、c13、c18或c19。[0393]在某些实施方式中，具有式(ii)的可释放接头是：[0394](i)[0395](ii)[0396](iii)[0397](iv)[0398](v)或者[0399](vi)[0400]其中，每个fg3独立地是-oh、-cl、-i、或[0401]在某些实施方式中式(ii)的可释放接头具有以下结构：[0402][0403][0404][0405]或者[0406]在某些实施方式中，本技术提供了具有以下结构的接头：[0407]i)[0408]ii)[0409]iii)或者[0410]iv)[0411]v)[0412]vi)或者[0413]vii)r是甲基或[0414]其中，fg3独立地是–oh、-cl、-i、[0415]在某些实施方式中，接头具有以下结构：[0416][0417]或者[0418][0419]在某些实施方式中，本技术提供了包含可释放接头部分共价地附接至治疗剂的化合物，其中，化合物具有根据式(iii)的结构：[0420][接头]b-a；[0421](iii)[0422]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0423]其中，[0424]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物；[0425]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团(在括号内，例如，接头)直接键合至a；并且[0426]每个接头独立地具有根据式(iii-l)的结构：[0427][0428][0429]其中：[0430]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0431]x是间隔基团部分；[0432]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0433]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0434]y1是o或s；[0435]y2是o、nh或s；[0436]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0437]表示连接至a的键；其中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至接头，或化学基团来连接治疗剂或可分解成治疗剂的化合物至接头。[0438]在某些实施例中，在式(iii-l)中，r1和r2与它们所连接的原子一起，可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o的3-8元环、nrxa(其中rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w(其中w是0、1或2)。在某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-8元环。[0439]治疗剂的活性部分是指作为负责治疗剂的特征活性的治疗剂的特定部分的部分。例如，并且在不受此特定的实施例约束的情况下，在一个实施方式中，cpg是具有式(i)的治疗剂tlr9激动剂的活性部分：可分解成治疗剂的化合物是指可以容易地转化成治疗剂的化学结构。例如，并且在不受此特定的实施例约束的情况下，在一个实施方式中，在式(iii)中，如果a是则rnh2是治疗剂。[0440]在某些实施方式中，式(iii)的化合物是式(iii-a)的化合物：[0441][0442]其中：[0443]每个x独立地选自如在此描述的间隔基团c1至c17或c20至c22：[0444]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基或硫羰基；[0445]r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基；或者[0446]r1和r2能够与它们所连接的原子连接在一起形成能够任选地包含o、nme、nac、nso2me、s或so2中的一种或多种的3-6元环；[0447]a是0至4的整数；[0448]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0449]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、酰胺、取代的酰胺、砜、取代的砜、磺酰胺、取代的磺酰胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或环烷基、取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或杂芳基以及取代的芳基或杂芳基；[0450]y1是o或s；[0451]y2是o、nh或s；[0452]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0453]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0454]在式(iii)的化合物的某些实施方式中，化合物是(iii-b)的化合物：[0455][0456]其中：[0457]每个x独立地选自如在此描述的间隔基团c1至c17；[0458]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0459]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0460]a是0至2的整数；[0461]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0462]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3；[0463]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0464]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0465]在式(iii)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(iii-c)的化合物：[0466][0467]其中：[0468]每个x独立地选自如在此描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0469]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0470]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0471]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0472]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0473]在式(iii-c)的化合物的某些实施方式中，每个x独立地选自如在此描述的间隔基团c3、c10、c13、c18和c19。[0474]在某些实施方式中，本技术提供了包含共价地附接至治疗剂的接头部分的化合物，其中，化合物具有根据式(xxii)的结构：[0475][0476]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0477]其中：[0478]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0479]x是间隔基团部分；[0480]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0481]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0482]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0483]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；并且[0484]a是sting激动剂；其中，sting激动剂中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至接头。[0485]在式(iii)化合物的某些实施方式中，治疗剂是tlr9激动剂。[0486]在式(iii)化合物的某些实施方式中，治疗剂是tlr7/8激动剂。[0487]在式(iii)或式(xxii)的化合物的某些实施方式中，治疗剂是sting激动剂。适合的sting激动剂包括wo2019/043634中公开的那些，其内容通过引用以其全文结合在此。在某些实施方式中，sting激动剂是在wo2019/043634公开的激动剂、adu-s100、mk-1454、bms-986301、gsk3745417、e7766、sb11285、[0488][0489][0490]或其立体异构体。[0491]在某些实施方式中，本技术提供了式(iv)的化合物：[0492][接头]b-cdn；[0493](iv)[0494]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0495]其中，[0496]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；[0497]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；并且[0498]每个接头独立地具有根据式(iv-l)的结构：[0499][0500]其中：[0501]x是间隔基团部分；[0502]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0503]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0504]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0505]y1是o或s；[0506]y2是o、nh或s；[0507]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0508]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[0509]在式(iv)的某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基(-sh)(即，硫醇的h被共价键替代)。在式(iv)的某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮(通过用共价键替代氨基h)。[0510]在式(iv-l)的接头的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起形成可以任选地包含一个或多个o、nrxa的3-8元环，(其中，rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w-(其中，w是0、1或2)。在某些实施方式中，式(iv-l)的接头的r1和r2与它们连接的原子一起可以连接在一起形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-8元环。[0511]在式(iv)的化合物的某些实施方式中，化合物是具有式(iv-a)的化合物：[0512][0513]其中：[0514]每个x独立地选自如在本文描述的间隔基团c1至c17：[0515]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0516]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0517]a是0至2的整数；[0518]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[0519]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3；[0520]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0521]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0522]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[0523]在式(iv-a)的某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基团。在式(iv-a)的某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[0524]在式(iv)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(iv-b)的化合物：[0525][0526]其中：[0527]x是选自如在本文描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0528]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0529]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[0530]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基；[0531]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0532]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[0533]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[0534]在式(iv-a)或(iv-b)的化合物的某些实施方式中，其中，x是选自如在此描述的间隔基团c1、c3、c8和c10；其中，*表示连接至fg1的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至fg1或羰基；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；fg1是叠氮化物；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，x是c3或c10。在某些实施方式中，n是1或2。[0535]在某些实施方式中，本技术提供了式(xxiii)的化合物：[0536][0537]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0538]其中：[0539]x是间隔基团部分；[0540]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0541]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0542]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0543]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0544]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0545]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的一个原子或一个基团。[0546]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[0547]在式(xxiii)的化合物的某些实施方式中，化合物是具有式(xxiii-a)的化合物：[0548][0549]其中：[0550]x是：[0551][0552][0553]其中，aa1-[aa2]m包括选自以下的基团：gly、lys、val-ala、val-lys、val-cit、ala-lys、phe-lys、phe-cit、leu-cit、ile-cit、trp-cit、phe-arg、phe-leu、ala-phe、met-lys、asn-lys、ile-pro、ile-val、asp-val、his-val、met-(d)lys、asn-(d)lys、val-(d)asp、norval-(d)asp、ala-(d)asp、me3lys-pro、苯基gly-(d)lys、pro-(d)lys、met-cit-val、gly-cit-val、phe-phe-lys、(d)phe-phe-lys、(d)ala-phe-lys、gly-phe-lys、glu-val-cit、ser-val-cit、gly-phe-leu-gly以及ala-leu-ala-leu；[0554]*表示连接至fg1的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至fg1或苯基；[0555]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0556]a是0至2的整数；[0557]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[0558]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3；[0559]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0560]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0561]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[0562]如在本文使用的，氨基酸“cit”是指瓜氨酸，并且氨基酸“norval”是指正缬氨酸。[0563]在式(xxiii)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(xxiii-b)的化合物：[0564][0565]其中：[0566]x是选自如在本文所描述的间隔基团d1、d5、d6或d9，或d13：d13；其中，r是甲基或[0567]其中，*表示连接至fg1的附接点，**表示连接至苯基的附接点；[0568]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[0569]fg1是叠氮化物；[0570]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0571]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[0572]在具有式(xxiii-b)的化合物的某些实施方式中，对于如在此所描述的间隔基团d13，r是甲基。[0573]在具有式(iii)、(xxii)、(iv)和(xxiii)的化合物的某些实施方式中，环状二核苷酸sting激动剂是：[0574][0575]或其立体异构体；[0576]其中，*表示与接头连接的环状二核苷酸的巯基；当仅有接头连接至以上所示的sting激动剂时，剩余的s*是sh。[0577]在具有式(iii)、(iv)、(xxii)和(xxiii)的化合物的一些实施方式中，环状二核苷酸sting激动剂是：或其立体异构体，其中，sting激动剂的任何原子或基团被替代以形成与化合物的其余部分连接的共价键，包括–sh和–nh2的h。[0578]在具有式(iii)、(xxii)、(iv)以及(xxiii)的化合物的某些实施方式中，b是1。在具有式(iii)、(xxii)、(iv)以及(xxiii)的化合物的某些实施方式中，b是2。[0579]在具有式(iii)、(xxii)、(iv)以及(xxiii)的化合物的某些实施方式中，当b是1时，环状二核苷酸sting激动剂是：[0580][0581][0582][0583]或其立体异构体；[0584]其中，*表示与接头连接的环状二核苷酸的巯基；[0585]在式(iii)、(iv)、(xxii)和(xxiii)化合物的某些实施方式中，fg1是叠氮化物。[0586]在式(iv)和(xxiii)化合物的某些实施方式中，n是2。[0587]在具有式(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(xxiii)、(xxiii-a)以及(xxiii-b)的化合物的某些实施方式中，化合物选自：[0588][0589][0590][0591][0592][0593][0594][0595][0596][0597][0598][0599]或者[0600]或其立体异构体。[0601]在某些实施方式中，本技术提供了式(v)的化合物：[0602][0603]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0604]其中：[0605]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0606]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0607]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0608]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0609]y1是o、nh或s；[0610]y2是o、nh或s；[0611]y3是o、nh或s；[0612]y4是o、nh或s；[0613]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0614]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o与x1共价键合；[0615]在式(v)化合物的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nrxa的3-8元环(其中，rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w-(其中，w是0、1或2)。在式(v)化合物的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起形成以可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-8元环。[0616]在具有式(v)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(v-a)的化合物：[0617][0618]其中：[0619]x1是**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0620]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[0621]x2选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[0622]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基。[0623]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0624]a是0至2的整数；[0625]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3；[0626]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0627]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至x1。[0628]在式(v)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(v-b)的化合物：[0629][0630]其中：[0631]x1选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；或如在此描述的间隔基团b1至b5：[0632]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[0633]x2选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0634]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0635]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基；并且[0636]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至x1。[0637]在具有式(v-b)的化合物的某些实施方式中，其中，x1是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x2是如本文所描述的间隔基团c19：其中，*表示连接至fg1的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；并且fg1是二苯并环辛炔(dbco)。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；其中，cpg通过cpg末端核苷酸的3’‑o共价键合至x1。[0638]在式(v)、(v-a)或(v-b)化合物的某些实施方式中，x1是b3且o是1。在式(v)、(v-a)或(v-b)化合物的某些实施方式中，x2是c19；q是1；并且r是2。[0639]在式(v)、(v-a)或(v-b)的化合物的某些实施方式中，该化合物是[0640][0641]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[0642]在某些实施方式中，本技术提供了式(vi)的化合物：[0643]cpg-x-fg1[0644](vi)[0645]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0646]其中：[0647]x是间隔基团部分；[0648]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0649]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，cpg通过cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合到至x1。[0650]在式(vi)化合物的某些实施方式中，x是-x1-nh-co-x2-，其中：x1是**-c3-c12亚烷基-l1-*；或如在此所描述的间隔基团b1至b5或b6或b7：[0651][0652]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0653]x2选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0654]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基。[0655]在具有式(vi)的化合物的某些实施方式中，x是-x1-nh-co-x2-，其中：x1选自如在此描述的间隔基团b3和b6：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或x1是：**-c3-c12亚烷基-l1-*，或如在此所描述的b7，其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x2选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c13和c18：其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；fg1是叠氮化物或二苯并环辛炔(dbco)。在某些实施例中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[0656]在式(vi)化合物的某些实施方式中，x1是b3或b6。在实施方式中，x1是b3或b6，并且o是1。在实施方式中，x2是c3或c13。在实施方式中，x2是c3或c13；n是4；并且p是4。在实施方式中，x2是c18。在实施方式中，x2是c18；q是3；并且r是2。[0657]在式(vi)化合物的一些实施方式中，x1是b7，其中，*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点。[0658]在式(vi)的化合物的某些实施方式中，化合物由以下表示：[0659][0659]或者[0660]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接；或者或者[0661]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的5’‑o处与间隔基团连接。[0662]在本技术的某些实施方式中，提供具有式(vii)的化合物：[0663][0664]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0665]其中：[0666]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0667]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[0668]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0669]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0670]y1是o、nh或s；[0671]y2是o、nh或s；[0672]y3是o、nh或s；[0673]y4是o、nh或s；[0674]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0675]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，要么x1与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合，并且x3与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合；要么x1与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合，并且x3与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合。[0676]在式(vii)化合物的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以附接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nrxa的3-8元环(其中，rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w-(其中，w是0、1或2)。[0677]在式(vii)的化合物的某些实施方式中，化合物是具有式(vii-a)的化合物：[0678][0679]其中：[0680]x1和x3各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0681]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[0682]x2选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[0701](viii)[0702]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0703]其中：[0704]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0705]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0706]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，要么x1与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合，并且x2与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合；要么x1与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合，并且x2与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合。[0707]在式(viii)化合物的某些实施方式中，x1和x2各自独立地是x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0708]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[0709]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0710]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基。[0711]在式(viii)化合物的某些实施方式中，x1和x2各自独立地是x3-nh-co-x4-，其中，x3是**-c3-c12亚烷基-l1-*，其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或x3是如本文所描述的间隔基团b3；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且[0712]x4选自如本文所描述的间隔基团c13：其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点；[0713]并且fg1是二苯并环辛炔(dbco)。[0714]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)。[0715]在某些实施方式中，本技术提供了式(ix)的化合物：[0716][0717]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0718]其中：[0719]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0720]x是间隔基团部分；[0721]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0722]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0723]y1是o或s；[0724]y2是o、nh或s；[0725]y3是o或s；[0726]y4是o或s；并且[0727]fg1是能够通过点击化学反应的官能团。[0728]在式(ix)化合物的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以附接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nrxa的3-8元环(其中，rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w-(其中，w是0、1或2)。[0729]在式(ix)的化合物的某些实施方式中，化合物是具有式(ix-a)的化合物：[0730][0731]其中：[0732]x选自如在此描述的间隔基团c1至c17：[0733]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0734]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0735]a是0至2的整数；[0736]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3。并且[0737]fg1是能够通过点击化学反应的官能团。[0738]在式(ix)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(ix-b)的化合物：[0739][0740]其中：[0741]x选自如在本描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19，[0742]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；并且[0743]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基。[0744]在式(ix-b)的化合物的某些实施方式中，x选自如在此描述的间隔基团c1、c3、c13和c18：其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；并且fg1是叠氮化物或二苯并环辛炔(dbco)。[0745]在式(ix)、(ix-a)或(ix-b)化合物的某些实施方式中，x是c3、c13或c18。在实施方式中，x是c3并且n是3。在实施方式中，x是c13并且p是4。在实施方式中，x是c18；q是3，并且r是2。[0746]在式(ix)、(ix-a)或(ix-b)的化合物的某些实施方式中，化合物具有以下结构：[0747][0748]或者[0749][0750]在式(ii)、(ii-a)、(ii-b)、(ii-c)、(iii)、(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(ix)、(ix-a)、(ix-b)、(xxii)、(xxiii)、(xxiii-a)和(xxiii-b)的某些实施方式中，fg1是叠氮化物、炔基或环炔基。在某些实施方式中，环炔基是二苯并环辛炔(dbco)或二环[6.1.0]壬炔(bcn)。[0751]在某些实施方式中，本技术提供了具有式(x)的结合物：[0752][a2-z2-t-z3]b2-a1-[z1-t-z2-a2]b1[0753](x)[0754]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0755]其中：[0756]b1是0或1的整数；[0757]b2是0或1的整数；[0758]条件是b1 b2是1或2；[0759]每个t独立地是三唑官能团；[0760]z1、z2和z3各自独立地是间隔基团；并且[0761]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0762]在具有式(x)的结合物的某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子或化学基团独立地被替代以形成与间隔基团连接的共价键。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子被间隔基团的共价键替代。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个化学基团被间隔基团的共价键替代。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子被将治疗剂或化合物连接至间隔基团的化学基团替代。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个化学基团被将治疗剂或化合物连接至间隔基团的化学基团替代。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个氢(例如，c-h、n-h、o-h或s-h)被替代以形成间隔基团的共价键。在某些实施方式中，a1和a2各自独立地是sting激动剂、tlr9激动剂或tlr7/8激动剂。在某些实施方式中，a1是tlr9激动剂，并且a2是tlr7/8激动剂。在某些实施方式中，a1是tlr9激动剂，并且a2是sting激动剂。[0763]在某些实施方式中，a2是sting激动剂。在某些实施方式中，sting激动剂中的一个或多个氢(例如，s-h部分中的一个或多个氢)被间隔基团的共价键替代。在某些实施方式中，sting激动剂是环状二核苷酸(cdn)。[0764]在某些实施方式中，a2是tlr7/8激动剂或其衍生物。在某些实施方式中，a是trl7/8激动剂或其衍生物。在某些实施方式中，tlr7/8激动剂是r848。[0765]在某些实施方式中，tlr7/8激动剂(例如，r848)中的氢(例如，n-h)被将tlr7/8激动剂连接至间隔基团的*–c(o)-o-**替代；其中，*表示与tlr7/8激动剂的附接点，**表示间隔基团的附接点。在某些实施方式中，tlr7/8激动剂(例如r848)中的氢(例如n-h)被间隔基团的共价键替代。[0766]在式(x)的结合物的某些实施方式中，[0767]z1是其中，z1通过x3连接至a1并且通过x2连接至t；[0768]z2是其中，z2通过x1连接至t；并且[0769]z3是其中，z3通过x4连接至a1并且通过x2连接至t。[0770]在某些实施方式中，式(x)的结合物是具有式(x-a)的结合物[0771][0772]其中：[0773]b1是0或1的整数；[0774]b2是0或1的整数；[0775]条件是b1 b2是1或2；[0776]每个t独立地是三唑官能团；[0777]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[0778]x1、x2、x3和x4各自独立地是间隔基团；[0779]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；[0780]r1和r2或r3和r4与它们所附接的原子一起能够连接在一起形成能够任选地包含一个或两个杂原子的取代或未取代的3-8元环；[0781]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；并且[0782]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0783]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-b)的结构：[0784][0785]其中：[0786]b1是0或1的整数；[0787]b2是0或1的整数；[0788]条件是b1 b2是1或2；[0789]a1和a2各自独立地是0至4的整数；[0790]每个re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、酰胺、取代的酰胺、砜、取代的砜、磺酰胺、取代的磺酰胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或环烷基、取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或杂芳基以及取代的芳基或杂芳基；[0791]每个t独立地是三唑官能团；[0792]x1、x2选自本文所描述的间隔基团c1至c17或c20至c22，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基或硫羰基；[0793]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0794]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0795]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢或c1-c6烷基；或者[0796]r1和r2与它们所连接的碳原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-6元环；[0797]r3和r4与它们所连接的碳原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-6元环；[0798]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；并且[0799]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0800]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-c)的结构：[0801][0802]其中：[0803]b1是0或1的整数；[0804]b2是0或1的整数；[0805]条件是b1 b2是1或2；[0806]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[0807]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[0808]每个t独立地是三唑官能团；[0809]x1、x2选自本文所描述的间隔基团c1至c17，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基。[0810]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0811]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0812]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；并且[0813]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0814]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-d)的结构：[0815][0816]其中：[0817]b1是0或1的整数；[0818]b2是0或1的整数；[0819]条件是b1 b2是1或2；[0820]每个t独立地是三唑官能团；[0821]x1、x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0822]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[0823]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*和如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且[0824]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0825]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-e)的结构：[0826][0827]其中：[0828]b1是0或1的整数；[0829]b2是0或1的整数；[0830]条件是b1 b2是1或2；[0831]每个t独立地是三唑官能团；[0832]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0833]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团；[0834]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0835]r1和r2与它们所连接的原子一起能够附接在一起以形成能够任选地包含一个或两个杂原子的3-8元环；[0836]y1和y2各自独立地是o、nh或s；并且[0837]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0838]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-f)的结构：[0839][0840]其中：[0841]b1是0或1的整数；[0842]b2是0或1的整数；[0843]条件是b1 b2是1或2；[0844]a1和a2各自独立地是0至4的整数；[0845]每个re1独立地是硝基、氰基、卤素、酰胺、取代的酰胺、砜、取代的砜、磺酰胺、取代的磺酰胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或环烷基、取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或杂芳基以及取代的芳基或杂芳基；[0846]每个t独立地是三唑官能团；[0847]x1选自如本文所描述的间隔基团c1至c17或c20至c22，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2代替；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基或硫羰基；[0848]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b7：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0849]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0850]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[0851]r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基；或者[0852]r1和r2与它们所连接的碳原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含o、nme、nac、nso2me、s或so2中的一种或多种的3-6元环；[0853]y1和y2各自独立地是o、nh或s；并且[0854]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0855]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-g)的结构：[0856][0857]其中：[0858]b1是0或1的整数；[0859]b2是0或1的整数；[0860]条件是b1 b2是1或2；[0861]a1是0至2的整数；[0862]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[0863]每个t独立地是三唑官能团；[0864]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[0865]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[0866]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b7：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0867]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：2019069270；其内容通过引用结合在此。[0889]在式(x)结合物的某些实施方式中，结合物包含tlr9激动剂，描述于natrevdrugdiscov2010apr；9(4)：293-307；frontimmunol2019oct22；10：2388；immunotherapy2009nov；1(6)：949-64；oncogene2008jan7；27(2)：161-7；jclininvest2007may；117(5)：1184-94；jleukocbiol2013年6月；93(6)：847-63；wo2004/058179a1；wo2018/053242a1；wo1998018810a1；wo2003024480a2；wo2015013673a1；以及wo2017050806a1，其内容通过引用结合在此。[0890]在式(x)结合物的某些实施方式中，a1是tlr9激动剂。在式(x)结合物的某些实施方式中，a2是tlr7/8激动剂或其衍生物。在式(x)结合物的某些实施方式中，a2是sting激动剂。在式(x)结合物的某些实施方式中，a1是tlr9激动剂，并且a2是sting激动剂。在式(x)结合物的某些实施方式中，a1是tlr9激动剂，并且a2是tlr7/8激动剂或其衍生物。在式(x)的结合物的某些实施方式中，sting激动剂是cdn。在式(x)的结合物的某些实施方式中，tlr7/8激动剂是r848或其衍生物。在式(x)的结合物的某些实施方式中，a1是作为tlr9激动剂的cpgodn(寡脱氧核苷酸)的cpg，该cpgodn是含有未甲基化cpg基序的短合成单链dna分子。[0891]在某些实施方式中，cpg包括以下式：[0892]5’x1x2cgx3x43’[0893]其中，x1、x2、x3和x4是任何核苷酸，并且[0894]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0895]在某些实施方式中，cpg是：[0896]5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处连接。[0897]在某些实施方式中，cpg包括以下式：[0898]5’n1x1cgx2n23’[0899]其中，至少一个核苷酸分离连续的cpg；x1是腺嘌呤、鸟嘌呤或胸腺嘧啶；x2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；n是任何核苷酸，并且n1 n2是约0至26个碱基且条件是n1和n2不包含ccgg四聚体或多于一个ccg或cgg三聚体；上述核酸序列长度为约8至30个碱基；并且[0900]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0901]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t-3’(pf-3512676)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0902]在某些实施方式中，cpg包含以下式：[0903]a)5’‑nx(tcg(nq))ynw(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z[0904]其中，n是核苷酸，x＝0，y＝1，w＝0，p＝0或1，q＝0、1或2，且z＝1-20，x1和x1’是自互补核苷酸，x2和x2’为自互补核苷酸，并且其中，(tcg(nq))y序列的5’t位于多核苷酸的5’端；以及[0905]b)长度为至少8个碱基的回文序列，其中，回文序列包含(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z序列的第一个(x1x2cgx2’x1’)，其中，上述多核苷酸序列长度是至少15个碱基；并且[0906]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0907]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处连接。[0908]在某些实施方式中，cpg包含在它们的3’端处连接在一起的至少两个寡核苷酸、核苷酸间键或由非核苷酸接头官能化的核碱基或糖，其中，这些寡核苷酸中的至少一个是具有可接近的5’端并且包含选自由以下组成的组的免疫刺激性二核苷酸的免疫刺激性寡核苷酸：cg、c#g、cg#和c#g#，其中，c是胞苷或2’‑脱氧胞苷，c#是2’‑脱氧胸苷、阿糖胞苷、2’‑脱氧-2’‑取代的阿糖胞苷，2’‑o-取代的阿糖胞苷、2’‑脱氧-5-羟基胞苷、2’‑脱氧-n4-烷基-胞苷、2’‑脱氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，g是鸟苷或2’‑脱氧鸟苷，g#是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷、2’‑脱氧-6-硫代鸟苷，阿糖鸟苷、2’‑脱氧-2’取代的-阿糖鸟苷、2’‑o-取代的-阿糖鸟苷或其他非天然嘌呤核苷，p是选自以下组成的组的核苷间键：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；并且[0909]cpg在末端核苷酸或/和核苷酸间键的一个或两个5’‑o处与间隔基团连接。[0910]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷(imo-2125)；在末端核苷酸的一个或两个5’‑o处或/和甘油与间隔基团连接。[0911]在具有式(x)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)或(x-h)的化合物的某些实施例中，a1是cpg并且*表示附接点经由i)cpg的末端核苷酸的5’‑o和/或ii)cpg的末端核苷酸的3’‑o连接至a1。[0912]在式(x)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)或(x-h)的某些实施方式中，a1是具有以下序列的cpg：硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷(imo-2125)；或5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001)或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t-3’(pf-3512676)，cpg末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o与间隔基团连接。[0913]在具有式(x)的结合物的某些实施方式中，该结合物具有根据式(x-1)的结构：[0914][a2-z2-t-z3]b2-cpg-[z1-t-z2-a2]b1[0915](x-1)[0916]其中：[0917]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[0918]a2是sting激动剂；[0919]z1和z3各自独立地选自由以下组成的组：[0920]其中，*表示t的附接点并且**表示cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；[0921]z2选自由以下组成的组：[0922]其中，*表示与t的附接点并且***表示与所述sting激动剂的附接点；[0923]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0924]x1、x2、x3和x4各自独立地是间隔基团；[0925]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0926]r1和r2或r3和r4与它们所附接的原子一起能够连接在一起形成能够任选地包含一个或两个杂原子的取代或未取代的3-8元环；并且[0927]y1、y2、y3、y4、y5、y6和y7各自独立地是o或s。[0928]在具有式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，z1-t-z2和/或z2-t-z3选自由以下组成的组：[0929][0929]以及其中，**表示所述cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点并且***表示所述sting激动剂的附接点；[0930]其中：[0931]a1和a2各自独立地是0至4的整数；并且[0932]re1和re2每次出现时各自独立地选自硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。[0933]在某些实施方式中，x1、x2和x4选自由以下组成的组：[0934][0934]以及其中，[0935]x11独立地选自以下组成的组：-o-、-nc(o)rc-、-nrc-、-s-、so2-以及crdre；[0936]x12独立地是o、nrc或s；[0937]rc是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；并且[0938]rd和re各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0939]其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基或硫羰基。[0940]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1、x2和x4独立地选自由以下组成的组：[0941]以及其中，aa1-[aa2]m包括选自以下的基团：gly、lys、val-ala、val-lys、val-cit、ala-lys、phe-lys、phe-cit、leu-cit、ile-cit、trp-cit、phe-arg、phe-leu、ala-phe、met-lys、asn-lys、ile-pro、ile-val、asp-val、his-val、met-(d)lys、asn-(d)lys、val-(d)asp、norval-(d)asp、ala-(d)asp、me3lys-pro、苯基gly-(d)lys、pro-(d)lys、met-cit-val、gly-cit-val、phe-phe-lys、(d)phe-phe-lys、(d)ala-phe-lys、gly-phe-lys、glu-val-cit、ser-val-cit、gly-phe-leu-gly以及ala-leu-ala-leu。[0942]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1、x2和x4独立地选自由以下组成的组：[0943][0943]以及其中，r是甲基或[0944]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1、x2和x4各自独立地是：[0945][0946][0947]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1、x2和x4各自独立地是：[0948][0949]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x3独立地是：**-c3-c12亚烷基-l1-*；[0950][0950]或者[0951]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点。在某些实施方式中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-。在某些实施方式中，l1是-op(o)(oh)-。[0952]在某些实施方式中，x3独立地是：**-c3-c12亚烷基-l1-*；[0953]或者[0954]其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点。[0955]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1选自：以及其中，aa1-[aa2]m包括选自以下的基团：gly、lys、val-ala、val-lys、val-cit、ala-lys、phe-lys、phe-cit、leu-cit、ile-cit、trp-cit、phe-arg、phe-leu、ala-phe、met-lys、asn-lys、ile-pro、ile-val、asp-val、his-val、met-(d)lys、asn-(d)lys、val-(d)asp、norval-(d)asp、ala-(d)asp、me3lys-pro、苯基gly-(d)lys、pro-(d)lys、met-cit-val、gly-cit-val、phe-phe-lys、(d)phe-phe-lys、(d)ala-phe-lys、gly-phe-lys、glu-val-cit、ser-val-cit、gly-phe-leu-gly以及ala-leu-ala-leu；[0956]其中，*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至ar1的附接点。[0957]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1选自由以下组成的组：[0958][0958]以及其中，r是甲基或*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至ar1的附接点。[0959]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，r1、r2、r3和r4是氢；和/或y1、y2、y3、y4、y5、y6和y7各自是o。[0960]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x3是是在某些实施方式中，x3是在某些实施方式中，x3是在某些实施方式中，x3是在某些实施方式中，x3是[0961]在具有(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中：[0962]x1是：：：和/或[0963]x2是和/或[0964]x4是[0965]在某些实施方式中，x1是：在某些实施方式中，x1是：在某些实施方式中，x1是：在某些实施方式中，x1是：在某些实施方式中，x1是：[0966]在某些实施例中，x4是：在某些实施方式中，x4是[0967]在某些实施方式中，b1是1并且b2是0，或者b1是1并且b2是1。在某些实施方式中，b1是1并且b2是0。在某些实施方式中，b1是1并且b2是1。在某些实施方式中，b2是1并且b1是0。在某些实施方式中，当b1是0或b2是0时，x3的一端附接至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，当b1是0或b2是0时，x3的一端附接至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[0968]在某些实施方式中，三唑官能团选自由以下组成的组：[0969][0969]以及[0970]在某些实施方式中，三唑官能团选自由以下组成的组：[0971]以及在某些实施方式中，t通过*连接至-z2-a2并且t通过**连接至-z1-或-z3-；在某些实施方式中，t通过**连接至-z2-a2并且t通过*连接至-z1-或-z3-；[0972]在某些实施方式中，三唑官能团是[0973][0974]在某些实施方式中，三唑官能团是[0975][0976]在某些实施方式中，t通过*连接至-z2-a2并且t通过**连接至-z1-或-z3-；在某些实施方式中，t通过**连接至-z2-a2并且t通过*连接至-z1-或-z3-。[0977]在式(x)的结合物的某些实施方式中，结合物具有根据式(xxiv)的结构：[0978][0979]其中：[0980]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0981]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[0982]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0983]r1和r2或r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0984]y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；[0985]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0986]每个t独立地是三唑官能团；[0987]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；并且[0988]a是sting激动剂。[0989]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[0990]在式(x)的结合物的某些实施方式中，结合物具有根据式(xxv)的结构：[0991][0992]其中：[0993]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0994]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0995]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0996]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0997]每个t独立地是三唑官能团；[0998]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；并且[0999]a是sting激动剂。[1000]在式(xxv)的某些实施方式中，x2是-x3-nh-co-x4-，且x1、x3、x4各自独立地是间隔基团部分。[1001]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1002]在式(x)、(x-1)、(xxiv)和(xxv)的结合物的某些实施方式中，sting激动剂是公开于美国申请号16/643,127、adu-s100、mk-1454、bms-986301、gsk3745417、e7766、sb11285、[1003][1004]或其立体异构体。[1005]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xi)的结构：[1006][1007]其中：[1008]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[1009]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1010]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1011]r1和r2或r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1012]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；[1013]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1014]每个t独立地是三唑官能团；[1015]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；并且[1016]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且上述接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1017]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1018]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1019]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xi-a)的结构：[1020][1021]其中：[1022]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17；[1023]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1024]x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[1025]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1026]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1027]每个t独立地是三唑官能团；[1028]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1029]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1030]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3。[1031]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1032]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1033]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1034]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1035]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1036]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-ib)的结构：[1037][1038]其中：[1039]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1040]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1041]x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；或如在此描述的间隔基团b1至b5：[1042]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1043]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1044]每个t独立地是三唑官能团；[1045]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1046]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1047]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1048]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1049]在式(xi-b)的结合物的某些实施方式中，其中，x1选自本文所描述的间隔基团c8和c10；x2选自本文所描述的间隔基团c19：其中*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；x3选自本文所描述的间隔基团b3：其中l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的3’‑o末端核苷酸的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；每个t独立地是三唑官能团；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在cpg的3’‑o末端核苷酸处与间隔基团连接。[1050]在式(xi-b)结合物的某些实施方式中，x1是本文所描述的间隔基团c10。[1051]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvi)的结构：[1052][1053]其中：[1054]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1055]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1056]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1057]r1和r2或r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1058]y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；[1059]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1060]每个t独立地是三唑官能团；[1061]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1062]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1063]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1064]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1065]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1066]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvi-a)的结构：[1067][1068]其中：[1069]x1是选自如在本文所描述的间隔基团d1至d12；其中，*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或苯基；[1070]x2选自如本文所描述的间隔基团c13至c17：其中，氧能够任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1071]x3选自：**-c3-c12亚烷基-l1-*以及如本文所述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-，*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1072]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1073]每个t独立地是三唑官能团；[1074]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1075]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1076]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3。[1077]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1078]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1079]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1080]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1081]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvi-b)的结构：[1082][1083]其中：[1084]x1选自本文所描述的间隔基团d1、d5、d6、d9和d13：其中，*表示连接至所选择的t的附接点，并且**表示连接至苯基的附接点；[1085]x2选自在本文所描述的间隔基团c19；其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1086]x3选自如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-，*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1087]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1088]每个t独立地是三唑官能团；[1089]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1090]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1091]在式(xxvi-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团d9和d13。在式(xxvi-b)的结合物的某些实施方式中，间隔基团d13中的r是甲基。[1092]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，处在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[1093]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xii)的结构：[1094][1095]其中：[1096]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1097]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1098]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1099]y1和y2各自独立地是o、nh或s。[1100]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1101]每个t独立地是三唑官能团；[1102]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1103]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1104]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1105]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1106]在某些实施方式中，间隔基团共价键合cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1107]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xii-a)的结构：[1108][1109]其中：[1110]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[1111]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1112]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b6：[1113]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1114]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1115]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1116]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1117]每个t独立地是三唑官能团；[1118]a是0至2的整数；[1119]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1120]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[1121]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1122]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1123]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1124]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1125]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xii-b)的结构：[1126][1127]其中：[1128]x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1129]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1130]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b6：[1131]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1132]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1133]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1134]每个t独立地是三唑官能团；[1135]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1136]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1137]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1138]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1139]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1140]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1141]在式(xii-b)的结合物的某些实施方式中，其中：x1选自如在此描述的间隔基团c8和c10：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自本文所描述的间隔基团b3和b6：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者x3是：**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x4选自本文所描述的间隔基团c13和c18：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；每个t独立地是三唑官能团；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；在cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[1142]在式(xii-b)的结合物的某些实施方式中，其中：x1是如本文所描述的间隔基团c10。[1143]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvii)的结构：[1144][1145]其中：[1146]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1147]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1148]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1149]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1150]每个t独立地是三唑官能团；[1151]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1152]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1153]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1154]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1155]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvii-a)的结构：[1156][1157]其中：[1158]x1选自本文所描述的间隔基团d1至d12：其中，*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或苯基；[1159]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自：**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b7：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-，*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1160]x4选自本文所描述的间隔基团c13、c18和c19：其中，氧能够任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1161]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1162]每个t独立地是三唑官能团；[1163]a是0至2的整数；[1164]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1165]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[1166]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1167]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1168]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1169]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1170]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvii-b)的结构：[1171][1172]其中：[1173]x1选自本文所描述的间隔基团d1、d5、d6、d9和d13；其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至苯基的附接点；[1174]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自本文所描述的间隔基团b3和b6：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-，*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或x3是：**-c3-c12亚烷基-l1-*，或如在此所描述的b7，其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1175]x4选自本文所描述的间隔基团c13和c18：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1176]每个t独立地是三唑官能团；[1177]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1178]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1179]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1180]在式(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团d9和d13。在式(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，其中，间隔基团d13中的r是甲基。[1181]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[1182]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiii)的结构：[1183][1184]其中：[1185]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[1186]x1、x2、x3和x4各自独立地是间隔基团部分；[1187]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1188]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；或者[1189]或者r3和r4与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1190]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；[1191]每个t独立地是三唑官能团；[1192]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1193]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1194]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1195]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1196]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiii-a)的结构：[1197][1198]其中：[1199]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17；[1200]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1201]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[1202]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1203]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1204]每个t独立地是三唑官能团；[1205]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1206]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；[1207]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1208]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1209]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1210]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1211]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiii-b)的结构：[1212][1213]其中：[1214]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1215]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1216]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在本文描述的间隔基团b1至b5：[1217]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1218]每个t独立地是三唑官能团；[1219]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1220]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1221]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1222]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1223]在式(xiii-b)的结合物的某些实施方式中，其中，x1选自本文所描述的间隔基团c8和c10，并且x2选自本文所描述的间隔基团c19；其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且x3是选自如在本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；每个t独立地是三唑官能团；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，其中，x4共价键合至cpg末端核苷酸的5’‑o，并且x3共价键合至cpg末端核苷酸的3’‑o。[1224]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiv)的结构：[1225][1226]其中：[1227]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1228]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1229]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[1230]r1和r2与它们所连接的原子一起能够附接在一起以形成能够任选地包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1231]y1和y2各自独立地是o、nh或s。[1232]每个t独立地是三唑官能团；[1233]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1234]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1235]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1236]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1237]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiv-a)的结构：[1238][1239]其中：[1240]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[1241]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1242]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1243]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1244]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1245]每个t独立地是三唑官能团；[1246]a是0至2的整数；[1247]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[1248]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1249]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1250]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1251]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiv-b)的结构：[1252][1253]其中：[1254]x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1255]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1256]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在本文描述的间隔基团b1至b5：[1257]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1258]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1259]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1260]每个t独立地是三唑官能团；[1261]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1262]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1263]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1264]在式(xiv-b)的结合物的某些实施方式中，其中，x1选自本文所描述的间隔基团c8和c10：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者x4是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；x5是如本文所描述的间隔基团c13：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；每个t独立地是三唑官能团；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)。[1265]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xv)的结构：[1266][1267]其中：[1268]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[1269]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1270]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1271]r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以包含一个或两个杂原子的3-8元环；或者[1272]r3和r4与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1273]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1274]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o或s；[1275]每个t独立地是三唑官能团；[1276]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1277]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1278]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xv-a)的结构：[1279][1280]其中：[1281]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17：[1282]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1283]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1284]每个t独立地是三唑官能团；[1285]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1286]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1287]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；[1288]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1289]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1290]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xv-b)的结构：[1291][1292]其中：[1293]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1294]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1295]每个t独立地是三唑官能团；[1296]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1297]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1298]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1299]在式(xv-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c8和c10；并且x2是选自如在本文所描述的间隔基团c13：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；每个t独立地是三唑官能团；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在式(xv-b)的结合物的某些实施方式中，x1是c10。[1300]在式(iii)、(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的治疗剂的某些实施方式中，环状二核苷酸是[1301][1302][1303][1303]或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物。[1304]在式(iii)、(iii-a)、(iii-b)、(ii-c)、(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)，(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的治疗剂的某些实施方式中，环状二核苷酸是：[1305][1306][1307][1308][1309][1309]或其立体异构体。[1310]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，环状二核苷酸是：[1311][1311]或者或其立体异构体；[1312]其中，*表示与接头连接的环状二核苷酸的巯基(-sh，h未显示，其中*出现)的s。在某些实施方式中，当b是1时，环状二核苷酸的一个s*连接至接头并且另一个s*连接至氢。在某些实施方式中，当b是2时，环状二核苷酸的两个s*都连接至接头。[1313]在某些实施方式中，结合物选自由以下组成的组：[1314][1315][1316][1317][1318][1319][1320][1321][1322][1323][1324][1325][1326][1327][1328][1329][1330][1331][1332][1333][1334][1335][1336][1337][1338][1339][1340]以及[1341][1342]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷(imo-2125)；或5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001)或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t-3’(pf-3512676)，在末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[1343]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，cpg在末端核苷酸的3’‑o处连接。在某些实施方式中，cpg连接在末端核苷酸的5’‑o处。[1344]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的5’‑o处与间隔基团连接。[1345]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，b是1。[1346]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施例中，b是2。[1347]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，其中，b是1并且环状二核苷酸选自：[1348][1349]以及[1350]其中，*表示硫醇基的s与环状二核苷酸的接头连接(-sh，其中*出现的位置h未显示)。[1351]在某些实施方式中，结合物具有以下结构：[1352][1353][1354][1355][1356][1357][1358][1359][1360][1361][1362][1363][1364][1365][1366][1367][1368][1369][1370][1371][1372][1373][1374][1375][1376][1377][1378][1379][1380][1381][1382][1383][1384][1385][1386][1387][1388][1389][1390][1391]或者或其立体异构体；[1392]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接；并且[1393][1394][1395][1396][1397][1398][1399][1400][1401][1402]或者[1403][1404]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的5’‑o处与间隔基团连接；[1405]在某些实施方式中，本技术提供了具有式(xvi-1)的结合物：[1406][1407]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1408]其中，z1和x1各自独立地是间隔基团部分；[1409]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1410]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[1411]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1412]y2是o、nh或s；[1413]y1、y3和y4各自独立地是o或s；并且[1414]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1415]在某些实施方式中，本技术提供了具有根据式(xvi)的结构的结合物：[1416][1417]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1418]其中：[1419]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[1420]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1421]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1422]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；或者[1423]r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1424]y1、y2、y3、y4、y5、y6、y7和y8各自独立地是o或s；[1425]t是三唑官能团；并且[1426]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1427]在某些实施方式中，式(xvi)的结合物具有根据式(xvi-a)的结构：[1428][1429]其中：[1430]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17；其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1431]x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1432]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1433]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1434]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；[1435]t是三唑官能团；并且[1436]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1437]在某些实施方式中，式(xvi)的结合物具有根据式(xvi-b)的结构：[1438][1439]其中：[1440]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1441]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1442]x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[1443]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1444]t是三唑官能团；并且[1445]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1446]在式(xvi-b)的结合物的某些实施方式中，其中：x1选自本文所描述的间隔基团c1和c3；x2选自如本文所描述的间隔基团c19：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；x3选自如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且t是三唑官能团。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。在式(xvi-b)的结合物的某些实施方式中，其中：x1是c3。[1447]在某些实施方式中，式(xvi)的结合物由以下表示：[1448][1449]和/或[1450][1451]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[1452]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xvii)的结构：[1453][1454]其中：[1455]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1456]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1457]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[1458]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1459]y1、y2、y3和y4各自独立地是o或s；[1460]t是三唑官能团；并且[1461]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1462]在某些实施方式中，结合物是式(xvii-a)的结合物：[1463][1464][1465]其中：[1466]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[1467]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1468]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文所描述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1469]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1470]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1471]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1472]t是三唑官能团；[1473]a是0至2的整数；[1474]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；并且[1475]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1476]在某些实施方式中，式(xvii-a)的结合物具有根据式(xvii-b)的结构：[1477][1478]其中：[1479]x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1480]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1481]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文所描述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1482]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1483]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1484]t是三唑官能团；并且[1485]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1486]在式(xvii-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3和c13：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3和c13：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；t是三唑官能团。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[1487]在式(xvii-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c3和c13，并且x4选自本文所描述的间隔基团c3和c13。[1488]在某些实施方式中，结合物由以下表示：[1489][1490]和/或[1491][1492]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[1493]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xviii)的结构：[1494][1495]其中：[1496]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1497]x1、x2、x3和x4各自独立地是间隔基团部分；[1498]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1499]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；或者[1500]r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1501]y2和y6各自独立地是o、nh或s；[1502]y1、y3、y4、y5、y7和y8各自独立地是o或s；[1503]每个t独立地是三唑官能团；并且[1504]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1505]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xviii-a)的结构：[1506][1507]其中：[1508]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17；[1509]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1510]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[1511]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1512]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1513]每个t独立地是三唑官能团；[1514]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1515]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；并且[1516]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1517]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有式(xviii-b)：[1518][1519]其中：[1520]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1521]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1522]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文描述的间隔基团b1至b5：[1523]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1524]每个t独立地是三唑官能团；并且[1525]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1526]在式(xviii-b)结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1和c3，并且x2选自本文所描述的间隔基团c19：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；x4是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且x3是如在此描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；每个t独立地是三唑官能团。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，其中，x4共价键合至cpg末端核苷酸的5’‑o，并且x3共价键合至cpg末端核苷酸的3’‑o。[1527]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xix)的结构：[1528][1529]其中：[1530]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1531]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1532]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[1533]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1534]y2是o、nh或s；[1535]y1、y3和y4各自独立地是o或s；[1536]每个t独立地是三唑官能团；并且[1537]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1538]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xix-a)的结构：[1539][1540]其中：[1541]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[1542]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1543]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文描述的间隔基团b1至b5：[1544]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1545]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1546]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1547]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1548]每个t独立地是三唑官能团；[1549]a是0至2的整数；[1550]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；并且[1551]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1552]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xix-b)的结构：[1553][1554]其中：[1555]x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1556]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1557]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文描述的间隔基团b1至b5：[1558]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1559]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1560]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1561]每个t独立地是三唑官能团；并且[1562]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1563]在式(xix-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1和c3：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者x4是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x5选自本文所描述的间隔基团c13：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；每个t独立地是三唑官能团。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)。[1564]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxviii)的结构：[1565][1566]其中：[1567]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3和c13；[1568]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；并且[1569]t是三唑官能团。[1570]在式(xxviii)的结合物的某些实施方式中，x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c3和c13。[1571]在某些实施方式中，结合物由以下表示：s100、mk-1454、bms-986301、gsk3745417、e7766、sb11285、sb11285、或其立体异构体。[1588]在某些实施方式中，释放的sting激动剂具有根据式(xxviv-a)的结构：[1589][1590]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1591]其中：[1592]ar1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1593]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1594]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[1595]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1596]y3和y4各自独立地是o或s；[1597]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1598]每个t独立地是三唑官能团；[1599]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1600]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1601]在某些实施方式中，释放的sting激动剂具有根据式(xxviv-b)的结构：[1602][1603]其中：[1604]x1选自在本文所描述的间隔基团d1至d12：[1605]其中，*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示能够连接至t或苯基的附接点；[1606]x2选自在本文所描述的间隔基团c13至c17；[1607]其中，氧能够任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1608]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1609]每个t独立地是三唑官能团；[1610]a1是0至2的整数；[1611]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1612]re1选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；[1613]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1614]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1615]在某些实施方式中，释放的sting激动剂具有根据式(xxviv-c)的结构：[1616][1617]其中：[1618]x1选自本文所描述的间隔基团d5和d6：其中，*表示连接至所选择的t的附接点，并且**表示连接至苯基的附接点；[1619]x2选自如本文所描述的间隔基团c19：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1620]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1621]每个t独立地是三唑官能团；[1622]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1623]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1624]在式(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的释放的sting激动剂的某些实施方式中，b是1。在式(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的释放的sting激动剂的某些实施方式中，b是2。[1625]在式(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的释放的sting激动剂的某些实施方式中，其中，b是1并且环状二核苷酸是：[1626]或其立体异构体；其中，*表示环状二核苷酸的巯基(-sh，其中*出现的位置h未显示)的s与接头连接。[1627]在某些实施方式中，本技术提供了从式(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xvii)、(xvii-a)和(xvii-b)的结合物释放的tlr9激动剂，其中，释放的tlr9激动剂具有根据式(xx)的结构：[1628][1629]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1630]其中：[1631]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1632]y1和y2各自独立地是o或s；[1633]t是三唑官能团；并且[1634]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以与x2连接。[1635]在某些实施方式中，本技术提供了具有式(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xix)、(xix-a)以及(xix-b)的结合物，其中，释放的tlr9激动剂具有根据式(xxi)的结构：[1636][1637]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1638]其中：[1639]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1640]y1和y2各自独立地是o或s；[1641]每个t独立地是三唑官能团；并且[1642]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以与x2和x3连接。[1643]在式(xx)和(xxi)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1至c17：[1644]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基或硫羰基。[1645]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文描述的间隔基团b1至b5：[1646]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1647]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1648]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基；并且[1649]y1和y2是o。[1650]在式(xx)和(xxi)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10至c19：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基。[1651]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者x4是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1652]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3和c13：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基；[1653]y1和y2是o。[1654]在式(xx)和(xxi)的tlr9激动剂的某些实施方式中，其中，x1选自本文所描述的间隔基团c3、c10至c19，并且x5选自本文所描述的间隔基团c3和c13。[1655]在某些实施方式中，cpg是tlr9激动剂cpgodn(寡脱氧核苷酸)，其是短的合成单链dna分子，其在以下序列中含有未甲基化的cpg基序：硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[1656]在式(xx)的tlr9激动剂的某些实施方式中，tlr9激动剂具有以下结构：[1657][1657][1657]或者[1658]其中，所述cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，寡脱氧核苷酸具有[1659]5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接；或者[1660]tlr9激动剂具有以下结构：[1661]或者[1662]其中，所述cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’的序列，在末端核苷酸的5’‑o处与间隔基团连接。[1663]在式(i)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)，(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的化合物的某些实施方式中，其中，cpg包括下式：[1664]5’x1x2cgx3x43’[1665]其中，x1、x2、x3和x4是任何核苷酸，并且[1666]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1667]在某些实施方式中，cpg是：[1668]5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处连接。[1669]在式(i)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的化合物的某些实施方式中，其中，cpg包括下式：[1670]5’n1x1cgx2n23’[1671]其中，至少一个核苷酸分离连续的cpg；x1是腺嘌呤、鸟嘌呤或胸腺嘧啶；x2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；n是任何核苷酸，并且n1 n2是约0至26个碱基且条件是n1和n2不包含ccgg四聚体或多于一个ccg或cgg三聚体；该核酸序列长度为约8至30个碱基；并且[1672]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1673]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t-3’(pf-3512676)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1674]在式(i)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的化合物的某些实施方式中，其中，cpg包括下式：[1675]a)5’‑nx(tcg(nq))ynw(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z[1676]其中，n是核苷酸，x＝0，y＝1，w＝0，p＝0或1，q＝0、1或2，且z＝1-20，x1和x1’是自互补核苷酸，x2和x2’为自互补核苷酸，并且其中，(tcg(nq))y序列的5’t位于多核苷酸的5’端；以及[1677]b)长度为至少8个碱基的回文序列，其中，回文序列包含(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z序列的第一个(x1x2cgx2’x1’)，其中，上述多核苷酸序列长度是至少15个碱基；并且[1678]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1679]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1680]在式(i)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的化合物的某些实施方式中，其中，cpg包含至少两个在它们的3’端处连接在一起的寡核苷酸、核苷酸间键或非核苷酸官能化的核碱基或糖，其中，这些寡核苷酸中的至少一个是具有可接近的5’端并且包含选自由以下组成的组的免疫刺激性二核苷酸的免疫刺激性寡核苷酸：cg、c#g、cg#和c#g#，其中，c是胞苷或2’‑脱氧胞苷，c#是2’‑脱氧胸苷、阿糖胞苷、2’‑脱氧-2’‑取代的阿糖胞苷，2’‑o-取代的阿糖胞苷、2’‑脱氧-5-羟基胞苷、2’‑脱氧-n4-烷基-胞苷、2’‑脱氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，g是鸟苷或2’‑脱氧鸟苷，g#是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷、2’‑脱氧-6-硫代鸟苷，阿糖鸟苷、2’‑脱氧-2’取代的-阿糖鸟苷、2’‑o-取代的-阿糖鸟苷或其他非天然嘌呤核苷，p是选自以下组成的组的核苷间键：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；并且[1681]cpg在末端核苷酸或/和核苷酸间键的一个或两个5’‑o处与间隔基团连接。[1682]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷(imo-2125)；在末端核苷酸的一个或两个5’‑o处或/和甘油处与间隔基团连接。[1683]在这些结合物的某些实施方式中，具有式(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的tlr9激动剂衍生物或sting激动剂衍生物，其中，三唑官能团具有以下结构：[1684][1684][1685]在这些结合物的某些实施方式中，具有式(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的tlr9激动剂衍生物或sting激动剂衍生物，其中，三唑官能团具有以下结构：[1686]以及[1687]在某些实施方式中，三唑官能团是[1688][1689]在某些实施方式中，式(x)的结合物或式(x-1)的结合物的t通过*连接至-z2-a2并且t通过**连接至-z1-或-z3-。在某些实施方式中，t通过**连接至-z2-a2并且t通过*连接至-z1-或-z3-。[1690]在某些实施方式中，式(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviii-c)的这些结合物、tlr9激动剂衍生物或sting激动剂衍生物，t通过**连接至x2并且通过*连接至x1。在某些实施方式中，t通过*连接至x2并且通过**连接至x1。在某些实施方式中，t通过**连接至x4并且通过*连接至x1。在某些实施方式中，t通过*连接至x4并且通过**连接至x1。在某些实施方式中，t通过**连接至x3并且通过*连接至x1。在某些实施方式中，t通过*连接至x3并且通过**连接至x1。[1691]在某些实施方式中，式(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviii-c)这些结合物、tlr9激动剂衍生物或sting激动剂衍生物，可以存在多于一个的变量(例如，式(x)中的t、z2和a2)或在基团中限定的变量(例如，式(x)中的z1、z2和z3)可以相同或不同。每当变量出现时，该变量的选择独立于存在于相同公式中的其他变量做出，即使相同的变量一式两份或更多份地存在。[1692]在某些实施方式中，本技术提供了一种用于根据方案(ii)制备药物-药物结合物的方法：[1693][1694]其中：[1695]b1是0或1的整数；[1696]b2是0或1的整数；[1697]条件是b1 b2是1或2；[1698]每个t独立地是三唑官能团；[1699]z1、z2和z3各自独立地是间隔基团部分；[1700]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[1701]fg1是能够通过点击化学与fg2反应的官能团，fg2选自叠氮化物、炔基和环炔基；并且[1702]fg2是能够通过点击化学与fg1反应的官能团，fg1选自叠氮化物、炔基和环炔基；在某些实施方式中，z1、z2和z3各自独立地是可释放接头部分。在某些实施方式中，可释放接头部分衍生自式(ii)、(ii-a)、(ii-b)和(ii-c)的可释放接头。在某些实施方式中，z1、z2和z3各自独立地是非可释放接头部分。在某些实施方式中，环炔基是二苯并环辛炔(dbco)或二环[6.1.0]壬炔(bcn)。[1703]在用于制备药物-药物结合物的方法的某些实施方式中，治疗剂是sting激动剂、tlr9激动剂或tlr7/8激动剂。在某些实施方式中，sting激动剂是在本文公开的任何sting激动剂。示例性sting激动剂公开于wo2019/043634、adu-s100、mk-1454、bms-986301、gsk3745417、e7766、sb11285、[1704]焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸，单宁酸、( )-l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸。[1713]适用于制备本文提供的化合物的药学上可接受的盐的碱包括但不限于无机碱，诸如，氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱(诸如，伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂族胺和芳族胺)包括但不限于l-精氨酸、苯乙胺、苄星青霉素g、胆碱、癸醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、n-甲基-葡糖胺、海巴明、1h-咪唑、l-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、n-甲基-d-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇以及氨丁三醇。[1714]在此提供的化合物还可以作为前药提供，该前药是化合物的功能性衍生物并且易于在体内转化为母体化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体化合物更容易给予。例如，它们可以通过口服给予获得生物利用度，而母体化合物则不是。前药在药物组合物中还可以具有超过母体化合物的增强的溶解度。前药可以通过多种机制转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。[1715]药物组合物和制剂[1716]在一个实施方式中，本技术涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi)、(xvi-1)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)或其任何亚属的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。[1717]出于多种目的，将药学上可接受的赋形剂和佐剂添加至组合物或制剂中。在另一实施方式中，药物组合物包含式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)，(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi)、(xvi-1)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)或其任何亚属的一种或多种化合物或一种药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，进一步包括药学上可接受的载体。在一个实施方式中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的赋形剂、粘合剂和/或稀释剂。在一个实施方式中，适合的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石(云母，talc)、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。[1718]在一个实施方式中，赋形剂可以用于递送安全、稳定且功能性的药物，其不仅用作递送的整个载体的一部分，而且用作由接受者实现有效吸收活性成分的手段。赋形剂可以像惰性填充剂一样简单和直接地填充，或者本文中使用的赋形剂可以是ph稳定系统或包衣的一部分，以确保将成分安全地递送到胃。配制者还可以利用本技术的化合物具有改进的细胞效力、药物动力学性质以及改进的口服生物利用度的事实。[1719]在某些实施方式中，本技术的药物组合物可以在其现有技术确立的使用水平上另外地包含在药物组合物中常规发现的其他辅助组分。因此，例如，这些药物组合物可以包含附加的、相容的、药学上有活性的材料(诸如，例如，止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或消炎剂)，或可以包含在物理上配制本技术的组合物的各种剂型中有用的附加材料，诸如，染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(乳浊剂，opacifier)、增稠剂和稳定剂)。然而，此类材料在添加时不应过度地干扰本技术的组合物的组分的生物活性。可以将这些制剂灭菌，并且如果需要，可以与助剂(例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等)混合，它们不会与制剂的一种或多种寡核苷酸产生有害的相互作用。[1720]适合于口服给予的制剂包括固体制剂，如片剂、含有微粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼物、多重和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、膜(包括粘膜粘合剂)、胚珠、喷雾剂以及液体制剂。[1721]液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可以用作软或硬胶囊中的填充剂，并且典型地包括载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。[1722]液体制剂还可以通过固体的重构来制备。[1723]本技术的化合物还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型中(诸如，在liang和chen(2001)的专家治疗专利意见(expertopinionintherapeuticpatents)，11(6)，981986中描述的那些，其公开内容通过引用以其全文结合在此。[1724]对于片剂剂型，取决于剂量，药物可以占剂型的1wt％至80wt％，更典型地占剂型的5wt％至60wt％。除了药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实施例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。总体上，崩解剂将占剂型的1wt％至25wt％，优选地占剂型的5wt％至20wt％。[1725]粘合剂通常用于赋予片剂制剂内聚的性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包含稀释剂，诸如，乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉以及磷酸氢钙二水合物。[1726]片剂还可以任选地包括表面活性剂(诸如，月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(诸如，二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂可以包括从0.2重量％至5重量％的片剂，并且助流剂可以包括从0.2重量％至1重量％的片剂。[1727]片剂通常还含有润滑剂，诸如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂总体上占片剂的0.25重量％至10重量％，优选地占片剂的0.5重量％至3重量％。[1728]其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。[1729]片剂共混物可以直接压制或通过辊压制以形成片剂。片剂共混物或共混物的部分可以替代地在压片之前是湿的、干的或熔融成粒的、熔融凝结的或挤出的。最终制剂可以包括一个或多个层并且可以是涂覆的或未涂覆的；它甚至可以被封装。[1730]片剂的制剂在h.lieberman和l.lachman于1980年在marceldekker,n.y.,n.y.,1980(isbn0-8247-6918-x)的“药物剂型：片剂，第1卷(pharmaceuticaldosageforms:tablets,vol.1)”中进行了讨论。[1731]用于本文讨论的各种类型的给予的前述制剂可以是速释制剂和/或改良释放制剂。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。用于本技术目的的适合的改良释放制剂描述于u.s.pat.no.6,106,864。其他合适的释放技术，诸如高能分散体和渗透和包衣颗粒的细节见于verma等，pharmaceuticaltechnologyon-line，25(2)，1-14(2001)。在wo00/35298中描述了使用口香糖来实现控制释放。[1732]适于肠胃外给予的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与接受者的血液等渗的溶质；以及可以包含助悬剂和增稠剂的水性和非水无菌混悬液。制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小药烧瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储藏，仅需在临用前加入无菌液体载体例如注射用水。可以由无菌粉末剂、颗粒剂和先前描述的种类的片剂制备注射溶液和悬浮液。[1733]用于制备肠胃外溶液的本技术的化合物的溶解度可以通过使用适当的配制技术(诸如，掺入溶解度增强剂)而增加。[1734]用于肠胃外给予的制剂可以是速释制剂和/或改良释放制剂。因此，本技术的化合物可以配制为固体、半固体或触变液体，以作为提供活性化合物的调节释放的植入长效制剂给予。此类制剂的实施例包括药物涂覆的支架和聚(乙交酯-dl-丙交酯)或pgla微球。[1735]本技术的化合物可以与可溶性大分子实体(诸如，环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合，以便改善它们的溶解度、溶解速率、掩味、生物利用度和/或稳定性，用于任何上述给予模式。例如，发现药物-环糊精复合物通常适用于大多数剂型和给予途径。包含复合物和非包含复合物均可以使用。作为与药物直接络合的替代方法，环糊精可以用作辅助添加剂，即，用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，其实施例可以在国际专利申请wo91/11172、wo94/02518和wo98/55148中找到。[1736]由于它们在医学中的潜在用途，本技术的化合物的盐优选是药学上可接受的。在一个实施方式中，在药物制剂或药物组合物中的本技术的化合物的盐是药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的盐包括但不限于由p.heinrichstahl和camilleg.wermuthinhandbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse，第2版(wiley-vch：2011)以及还有remington’spharmaceuticalsciences，第18版(mackpublishing，eastonpa：1990)以及还有remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第19版。(mackpublishing，eastonpa：1995)描述的那些。涵盖在术语“药学上可接受的盐”内的盐是指本技术中的化合物的无毒盐。[1737]含有碱性胺或其他碱性官能团的本技术的化合物的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(诸如，乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、甲酸、海藻酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸(诸如，葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如，柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如，天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如，苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如，对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等))处理游离碱。药学上可接受的盐的实施例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸酯、丙酸酯、癸酸酯、辛酸酯、丙烯酸酯、甲酸酯、异丁酸酯、己酸酯、庚酸酯、丙炔酸酯、草酸酯、丙二酸酯琥珀酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸酯、乳酸酯、乙醇酸酯、树脂酸酯、乳酸酯、樟脑磺酸酯、酒石酸酯、扁桃酸酯以及磺酸酯(诸如，二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐)。[1738]本技术的化合物的盐可以通过与适合的碱反应来制备。药学上可接受的盐包括但不限于：碱金属盐(尤其是钠和钾)、碱土金属盐(尤其是钙和镁)、铝盐和铵盐、锌以及由生理学上可接受的有机碱(诸如，二乙胺、异丙胺、乙醇胺、苄星青霉素、苯乙胺、氨丁三醇(2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、吗啉、依泊明、哌啶、哌嗪、甲基吡啶、二环己胺、n,n’‑二苄基乙二胺、2-羟乙基胺、三-(2-羟乙基)胺、氯普鲁卡因、胆碱、癸醇、咪唑、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢松香胺、葡糖胺、三甲基吡啶、奎宁、喹诺酮、特丁胺和碱性氨基酸(诸如，赖氨酸和精氨酸)制成的盐。另外的药学上可接受的盐是本领域技术人员已知的。[1739]治疗用途[1740]在某些实施方式中，本技术涉及在治疗疾病和病症中的治疗方法，其中sting(干扰素基因的刺激物)和/或tlr的调节是有益的。在一个实施方式中，本技术涉及一种治疗其中sting和/或tlr的调节在受试者中有益的疾病或病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或者水合物。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物用于在治疗其中在受试者中sting和/或tlr的调节有益的疾病或病症中使用。[1741]在一个实施方式中，本技术涉及一种调节sting和/或tlr的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)，(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，用于调节sting和/或tlr。[1742]在某些实施方式中，本技术涉及一种用于诱导、修饰或刺激哺乳动物中的适当免疫应答的方法，该方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，用于在哺乳动物中诱导、修饰或刺激适当的免疫应答。免疫应答可以包括但不限于特异性免疫应答、非特异性免疫应答、特异性和非特异性应答、先天应答、初级免疫应答、适应性免疫、次级免疫应答、记忆免疫应答、免疫细胞活化、免疫细胞增殖、免疫细胞分化和细胞因子表达。[1743]在某些实施方式中，本技术的这些化合物在受试者(例如，人类)中诱导sting-和/或tlr依赖性i型干扰素产生。[1744]在某些实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是癌症。[1745]在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗癌症。在一个实施方式中，本技术涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)，(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，用于治疗癌症。癌症的非限制性实施例包括结肠直肠癌、消化道鳞状细胞癌、肺癌、脑癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、肾上腺癌、胃肠癌、口咽癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤。[1746]在一方面，本技术提供了治疗对其有需要的哺乳动物受试者的癌症的多种方法，这些方法包括给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含含有如在本文所公开的sting和/或tlr激动剂的结合物或化合物。在某些实施方式中，本技术提供了治疗对其有需要的哺乳动物受试者的癌症的方法，这些方法包括通过瘤内递送向受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含在本文所公开的结合物或化合物。在方法的另一方面，肠内递送包括将药物组合物注射到至少一个肿瘤病变中。在其他方面，治疗癌症包括诱导肿瘤抗原特异性t细胞在注射肿瘤中的积累，例如，其数量大于在肿瘤外部位给予药物组合物的数量。在其他方面，治疗癌症包括引发全身性肿瘤抗原特异性t细胞应答，包括例如比在肿瘤外位点给予免疫原性组合物更高幅度的全身性肿瘤抗原特异性t细胞应答。在其他方面，治疗癌症包括引发全身性肿瘤抗原特异性t细胞应答。在其他方面，治疗癌症包括减少注射的肿瘤中cd4 foxps 调节性t细胞的数目。在其他方面，受试者除了注射的肿瘤之外还具有一种或多种未注射的肿瘤(原发性或转移性病变)，并且治疗癌症包括以下中的一种或多种：(a)减少未注射的肿瘤的数目；(b)减少未注射肿瘤的体积；以及(c)延缓未注射肿瘤的生长。在一些方面，治疗癌症包括以下中的一项或多项：(d)增加受试者的存活时间；(e)减少注射的肿瘤的体积；以及(f)延缓注射肿瘤的生长。在某些实施方式中，当癌症是实体瘤时，“治疗”癌症包括缩小实体瘤和任何转移性病变的大小，或以其他方式减少可存活的癌细胞数目。在其他实施方式中，当癌症是实体瘤时，“治疗”癌症包括延迟实体瘤和任何转移性病变的生长。在一些方面，治疗癌症包括增加无进展存活或增加进展时间。在其他实施方式中，方法还包括向受试者给予有效量的第二或另外的治疗剂。在某些实施方式中，“治疗”癌症意指带来有益的临床结果，诸如，与不存在治疗的预期存活相比引起缓解或以其他方式延长存活。在某些实施方式中，“治疗癌症”包括根据如所描述的实体瘤反应评估标准(recist版本1.1)评估患者对免疫原性组合物的应答(参见例如eisenhauer等，2009eurjcancer45:228-247)。确定每个recist的客观抗肿瘤应答的应答标准包括：完全应答、部分应答、进行性疾病和稳定疾病。在某些实施方式中，肿瘤是肉瘤、癌或光化性角化病。在某些实施方式中，肿瘤是淋巴瘤。在某些实施方式中，癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫癌、膀胱癌、黑素瘤、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌。在某些实施方式中，癌症是选自以下组成的组的位点的原发性癌症：口腔、消化系统、呼吸系统、皮肤、乳腺、生殖系统、泌尿系统、眼系统、神经系统、内分泌系统以及淋巴瘤。[1747]在某些实施方式中，方法还包括向受试者给予有效量的第二治疗剂。在这些实施方式的一些中，第二治疗剂包括选自以下组成的组的化学治疗剂：放线菌素、阿法替尼、阿来替尼、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、比卡鲁胺、比米替尼、博来霉素、硼替佐米、喜树碱、卡波克丁、卡培他滨、卡莫司汀、西替尼、顺铂、苯丁酸氮芥、考比替尼、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达拉非尼、达卡巴嗪、道诺红素、多西他赛、多氟尿苷、多柔比星、恩罗拉芬、埃罗替尼、表柔比星、埃坡霉素，依托泊苷、氟达拉滨、氟他胺、氟尿嘧啶、吉非尼、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、拉帕替尼、来曲唑、氮芥、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、瑞克曲塞、索拉非尼、舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑隆、替尼泊苷、替加胍、托泊替康、曲美替尼、戊柔比星、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其组合。在某些实施方式中，第二治疗剂包括braf抑制剂和mek抑制剂中的一者或两者。在某些实施方式中，第二治疗剂包括选自由以下组成的组的表观遗传调节剂：hdac抑制剂(参见例如，伏罗司他[saha]、罗诺地辛、恩替诺特、阿贝西司他、依林司他[chr-3996]、帕比司他、奎斯特[jnj-26481585]、4sc-202、瑞米司他[sb939]、普拉司他[ci-9940]和丙戊酸盐)、dna甲基转移酶抑制剂(参见例如azacytidme、地西他滨、玉米穗宁、sgi-1027、rg-108和smfungin)及其组合。在这些实施方式中的一些中，第二治疗剂是抑制性免疫检查点分子的拮抗剂，例如，选自由以下组成的组的抑制性免疫检查点分子：pd-i、pd-l1、pd-l2、ctla-4(cd152)、lag-3、tim-3、tigit、il-10、吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)、p型选凝素糖蛋白配体-1(psgl-1)以及tgf-p。在这些实施方式的一些中，第二治疗剂是免疫刺激分子的激动剂。在这些实施方式的一些中，免疫刺激分子选自由以下各项组成的组：cd27、cd4q、0x40(cd134)、gitr、4-ibb(cd137)、cd28以及icos(cd278)。在这些实施方式中的一些中，第二治疗剂包括抗体、其片段或衍生物。在这些实施方式中的一些中，第二治疗剂是抑制性免疫检查点分子的拮抗剂并且第二治疗剂包括抗体、其片段或衍生物。在某些实施方式例中，方法还包括向受试者给予放射疗法和/或给予有效量的第二治疗剂。在这些实施方式的一些中，免疫原性组合物的有效量和第二治疗剂的有效量一起导致针对肿瘤的相加效应或更好的效果。在这些实施方式的一些中，免疫原性组合物的有效量和第二治疗剂的有效量一起导致针对肿瘤的协同效应。[1748]在一个实施方式中，本技术涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)，(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，其中，疾病选自癌症、类风湿性关节炎、银屑病、器官移植的急性排斥、过敏性哮喘或克罗恩病。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，用于治疗癌症，其中，疾病选自癌症、类风湿性关节炎、银屑病、器官移植的急性排斥、过敏性哮喘或克罗恩病。[1749]在一个实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是神经障碍。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗神经障碍，其包括但不限于涉及中枢神经系统(脑、脑干和小脑)、周围神经系统(包括脑神经)和自主神经系统(其部分位于中枢神经系统和周围神经系统两者中)的病症。癌症的非限制性实施例包括：获得性癫痫样失语；急性播散性脑脊髓炎；肾上腺脑白质营养不良；年龄相关性黄斑变性；胼胝体的发病；失认症；艾卡迪综合征；亚历山大病；阿尔珀斯病；交替性偏瘫；阿尔茨海默病；血管性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；无脑膜；安格曼综合征；血管瘤病；缺氧症；失语症；抑郁症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；anronl-chiari畸形；动静脉畸形；asperger综合征；共济失调毛细血管扩张症；注意力缺陷多动障碍；自闭症；自主功能障碍；背痛；巴登氏病；贝切特病；贝尔麻痹；良性原发性眼睑痉挛；良性病灶；肌萎缩；良性颅内高血压；binswanger病；睑缘痉挛；blochsulzberger综合征；臂丛损伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括多形性成胶质细胞瘤)；脊髓肿瘤；布朗-塞卡尔综合征；卡纳万病；腕管综合征；灼性神经痛；中枢疼痛综合征；脑桥中央髓鞘溶解症；头部疾病；脑动脉瘤；大脑动脉硬化；脑萎缩；脑性巨人症；脑瘫；腓骨肌萎缩症；化疗诱导的神经病变和神经性疼痛；chiari畸形；舞蹈症；慢性炎性脱髓鞘性多神经病；慢性疼痛；慢性局部疼痛综合征；coffinlowry综合征；昏迷，包括持续的植物状态；先天性面部双瘫；皮质基底变性；颅动脉炎；颅骨前突；克雅氏病；累积性创伤障碍；库欣综合症；巨细胞包涵体疾病；巨细胞病毒感染；跳舞的眼睛-跳舞的脚综合征(dancingeyes-dancingfeetsyndrome)；dandy-walker综合征；道森病；德莫西埃综合征；德杰林-克卢克麻痹；痴呆；皮肌炎；糖尿病性神经病；弥漫性硬化；自主神经异常；障碍症；诵读困难；肌张力障碍；早期婴儿癫痫脑病；空蝶鞍综合征；脑炎；脑细胞；脑三叉血管瘤病；癫痫；埃尔伯麻痹；原发性震颤；法布里病；费尔综合征；昏晕；家族性痉挛性麻痹；发热性癫痫；费歇尔综合征；弗里德赖希共济失调；额颞痴呆和其他“恐怖症(tauopathies)”；高歇氏病；格斯特曼综合征；巨细胞动脉炎；巨细胞包涵体病；球细胞性白质营养不良；格林巴利综合征；htlv-1相关骨髓病；蛋白球色素退变综合症；头部损伤；头痛；半面部痉挛；遗传性痉挛性截瘫；无节肢疱疹性多发性神经炎；带状疱疹耳炎；带状疱疹；平山综合征；hiv相关痴呆和神经病变(还有aids的神经表现)；全血红素症；亨廷顿氏病和其他多聚谷氨酰胺重复疾病；海肾素症；脑积水；皮质醇增多症；缺氧；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素性失常性肌炎；婴儿植酸贮积病；婴儿溃疡病；婴儿痉挛；炎性肌病；颅内囊肿；颅内高血压；joubert综合征；kearns-sayre综合征；kennedy病kinsbourne综合征；klippelfeil综合征；krabbe疾病；kugelberg-welander疾病；kuru；lafora疾病；lambert-eatonmyasthenic综合征；landau-kleffner综合征；侧髓质(wallenberg)综合征；学习障碍；leigh病；lennox-gustaut综合征；lesch-nyhan综合征；白细胞营养不良；路易体痴呆；利斯脑病；锁定综合征；lougehrig病(即，运动神经元疾病或肌萎缩性侧索硬化)；腰椎间盘病；莱姆病-神经性后遗症；马卡多-约瑟夫病；马歇伦脑；巨脑；梅克森-罗森丘综合征；menieres病；脑膜炎；menkes病；异色性脑白质营养不良；微脑炎；偏头痛；millerfisher综合征；小中风；线粒体肌病；mobius综合征；单体肌萎缩；运动神经元疾病；moyamoya疾病；粘多糖剂量；梗塞性痴呆；多灶性运动神经病；多发性硬化和其他脱髓鞘病症；具有姿势低血压的多系统萎缩；肌营养不良；重症肌无力；脊髓经典弥漫性硬化症；婴儿肌阵挛性脑病；肌阵挛；肌病；先天肌强直；发作性睡病；神经纤维瘤病；抗精神病恶性综合征；aids的神经表现；狼疮的神经后遗症；神经肌强直；神经元蜡样脂褐质沉积症；神经元迁移障碍；尼曼-皮克病(niemann-pickdisease)；o’sullivan-mcleod综合征；枕神经痛；隐形脊髓异常序列；ohtahara综合征；橄榄小脑萎缩；肌阵挛；视神经炎；直立性低血压；过度使用综合征；感觉异常；帕金森氏病；先天性肌张力障碍；副肿瘤疾病；阵发性发作；parryromberg综合征；pelizaeus-merzbacher疾病；周期性瘫痪；周围神经病；疼痛性神经病和神经性疼痛；持续性营养状态；广泛性发育障碍；强光喷嚏反射；植酸贮积病；皮克氏病；神经挟捏；垂体肿瘤；多肌炎；孔洞脑畸形；脊髓灰质炎后综合征；疱疹后神经痛；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；普拉德-威利综合征；原发性侧索硬化症；朊病毒病；进行性半面部萎缩；进行性多灶性白质脑病；进行性硬化性脊髓营养不良；进行性核上性麻痹；假性脑瘤；ramsay-hunt综合征(i和ii型)；rasmussen脑炎；反射交感营养不良综合征；refsum疾病；重复运动障碍；重复应激损伤；不宁腿综合征；逆转录病毒相关骨髓病；rett综合征；reye综合征；圣维特舞蹈病；桑德霍夫病；希尔德氏病；精神分裂；脓毒性发育不良；摇晃婴儿综合征；带状疱疹；shy-drager综合征；综合征；睡眠呼吸暂停症；soto综合征；痉挛状态；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌肉萎缩；僵人综合征；中风；sturge-weber综合征；亚急性硬化性全脑炎；皮质下动脉硬化性脑病；sydenham舞蹈病；晕厥；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；泰-萨克斯病；颞动脉炎；脊髓栓系综合征；汤姆森病；胸腔出口综合征；ticdouloureux；托德麻痹；tourette综合征；短暂性缺血发作；传染性海绵状脑病；横向脊髓炎；创伤性脑损伤；震颤；三叉神经痛；热带痉挛性副轻瘫；结节性硬化症；血管性痴呆(多发梗塞性痴呆)；血管炎，包括颞动脉炎；wallenberg综合征；werdnig-hoffman病；west综合征；whiplash；williams综合征；wildon病；以及zellweger综合征。[1750]在一个实施方式中，其中，sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是自身免疫性疾病和障碍。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗自身免疫性疾病。非限制性实施例包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病(ibd)(包括克罗恩病(cd))和溃疡性结肠炎(uc))，它们是具有多基因易感性的慢性炎性病症。在某些实施方式中，病症是炎性肠病。在某些实施方式中，病症是克罗恩病、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化疗剂诱导的结肠炎、由过继细胞疗法治疗诱导的结肠炎、由一种或多种同种异体免疫疾病(诸如，移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病和慢性移植物抗宿主疾病)相关的结肠炎、放射肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微结肠炎以及放射肠炎。在这些实施方式的某些中，病症是同种异体免疫疾病(诸如，移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病和慢性移植物抗宿主疾病)、乳糜泻、肠易激综合征、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、银屑病、皮肤t细胞淋巴瘤、葡萄膜炎以及粘膜炎(例如口腔粘膜炎、食管粘膜炎或肠粘膜炎)。[1751]在一个实施方式中，本技术涉及通过sting和/或tlr调节免疫系统，包括给予治疗有效量的本技术的化合物。在某些实施方式中，通过sting和/或tlr调节免疫系统提供了疾病(诸如，由外来试剂引起的疾病)的治疗。通过本技术的方法可以治疗和/或预防的外来试剂的示例性感染包括由于细菌(例如革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌)的感染、由于真菌的感染、由于寄生虫的感染和由于病毒的感染。在本技术的一个实施方式中，感染是细菌感染(例如，由于大肠杆菌、克雷白氏杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌属、金黄色葡萄球菌、链球菌属或抗万古霉素肠球菌的感染)。在另一实施方式中，感染是真菌感染(例如，霉菌、酵母或高等真菌感染)。在又一实施方式中，感染是寄生虫感染(例如，由单细胞或多细胞寄生虫引起的感染，包括十二指肠贾第虫属、隐孢子虫属、环孢腔菌属和刚地弓形虫属)。在又一实施方式中，感染是病毒感染(例如，由于与aids相关的病毒感染、禽流感、禽痘、感冒疮；唇疱疹、感冒、胃肠炎、传染性单核白细胞增多、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、风疹、sars和下或上呼吸道感染(例如，呼吸道合胞病毒))。[1752]在一个实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是乙型肝炎。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗乙型肝炎(参见例如wo2015/061294)。[1753]在一个实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是粘膜炎。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗粘膜炎，也称为口炎，其可以单独或组合地由于化学疗法或放射疗法而发生，以及由于暴露于放射疗法环境之外的放射引起的损伤。[1754]在一个实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是葡萄膜炎。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗葡萄膜炎，该葡萄膜炎是葡萄膜的炎症(例如，前葡萄膜炎，例如虹膜环炎或虹膜炎；中间葡萄膜炎(也称为扁平性腮腺炎)；后葡萄膜炎；或脉络膜视网膜炎，例如全葡萄膜炎)。[1755]联合治疗[1756]在某些实施方式中，在此描述的方法还可以包括与给予本技术的化合物组合给予一种或多种另外的疗法(例如，一种或多种另外的治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。[1757]本技术的化合物或药物组合物可以与一种或多种治疗活性剂共同给予。术语“共给予”或“共同给予”是指式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)，(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)，(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物(a)或其任何亚属或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物以协调的方式一起与(b)至少一种另外的治疗活性剂给予。例如，共给予可以是同时给予、顺序给予、重叠给予、间隔给予、连续给予或其组合。在一个实施方式中，将本技术的化合物和至少一种另外的治疗活性剂配制成单一剂型。在另一实施方式中，以分开的剂型提供本技术的化合物和至少一种另外的治疗活性剂。[1758]在某些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂选自由以下组成的组：免疫检查点抑制剂(例如，ctla-4、pd-1、tim-3、vista、btla、lag-3以及tigit途径拮抗剂；pd-1途径阻断剂；pd-l1抑制剂；包括但不限于抗pd-1抗体纳武单抗、派姆单抗或皮迪力单抗；pd-1抑制剂amp-224；抗ctla-4抗体伊匹木单抗；以及抗pd-l1抗体bms-936559、mpdl3280a、medi4736或阿维鲁单抗)；tlr激动剂(例如cpg或单磷酰脂质a)；诱导先天免疫的灭活的或减毒的细菌(例如，灭活的或减毒的单核细胞增生利斯特菌)；组合物，该组合物经由toll样受体(tlr)、经由(nod)样受体(nlr)、经由基于视黄酸诱导型基因的(rig)-i样受体(rlr)、经由c型凝集素受体(clr)或经由病原体相关分子模式(pamp)介导先天免疫激活；以及化学治疗剂。[1759]在某些实施方式中，本技术的化合物可以与toll样受体激动剂组合使用。如在此使用的术语“toll样受体”(或“tlr”)是指感测微生物产物和/或启动适应性免疫应答的蛋白质或其片段的toll样受体家族的成员。在一个实施方式中，tlr激活树突细胞(dc)。toll样受体(tlr)是模式识别受体家族，其最初被鉴定为识别微生物病原体的先天免疫系统的传感器。tlr包含保守的跨膜分子家族，该分子含有富含亮氨酸重复序列的胞外结构域、跨膜结构域和细胞内tir(toll/il-1r)结构域。tlr识别微生物中的不同结构，通常称为“pamp”(病原体相关分子模式)。配体与tlr的结合引起细胞内信号传导途径的级联，其诱导炎症和免疫中涉及的因子的产生。本领域中已知的并且在本技术中发现用途的tlr激动剂包括但不限于以下：pam3cys，tlr-1/2激动剂；cfa，tlr-2激动剂；malp2，tlr-2激动剂；pam2cys，tlr-2激动剂；fsl-1，tlr-2激动剂；hib-ompc，tlr-2激动剂；聚核糖苷：聚核糖环酸(polyi：c)，tlr-3激动剂；聚腺苷-聚尿苷酸(聚au)，tlr-3激动剂；用聚-l-赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚肌苷酸-聚胞苷酸，tlr-3激动剂；单磷酰脂质a(mpl)，tlr-4激动剂；lps，tlr-4激动剂；细菌鞭毛蛋白，tlr-5激动剂；唾液酸-tn(stn)，与许多人癌细胞上的muc1粘蛋白相关的碳水化合物和tlr-4激动剂；咪喹莫特，tlr-7激动剂；瑞喹莫德，tlr-7/8激动剂；洛索立滨，tlr-7/8激动剂；以及未甲基化cpg二核苷酸(cpg-odn)，tlr-9激动剂。[1760]在某些实施方式中，如本文所描述的本技术的化合物可以与趋化因子或细胞因子组合使用。在某些实施方式中，趋化因子选自mcp-1、mcp-2、mcp-3、mcp-24、mcp-5、cxcl76、i-309(ccl1)、bca1(cxcl13)、mig、sdf-1/pbsf、ip-10、i-tac、mip-1α、mip-1β、rantes、嗜酸细胞活化趋化因子-1、嗜酸细胞活化趋化因子-2、gcp-2、gro-α、gro-β、gro-γ、larc(ccl20)、elc(ccl19)、slc(ccl21)、ena-78、pbp、teck(ccl25)、ctack(ccl27)、mec、xcl1、xcl2、hcc-1、hcc-2、hcc-3或hcc-4。在某些实施方式中，细胞因子选自gm-csf、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-10、il-12、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、mip-1α、mip-1β、tgf-β、tnf-α或tnf-β。在某些实施方式中，细胞因子是il-2。[1761]在某些实施方式中，本技术的化合物可以与治疗性抗体组合使用。在某些实施方式中，治疗性抗体的作用机制是抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)。adcc是细胞介导的免疫防御的机制，由此免疫系统的效应细胞主动裂解靶细胞，该靶细胞的膜表面抗原已经被特异性抗体结合。它是抗体作为体液免疫应答的一部分可以通过其发挥作用以限制和包含感染的机制之一。经典的adcc由自然杀伤(nk)细胞介导；巨噬细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞也可以介导adcc。adcc是治疗性单克隆抗体(包括曲妥珠单抗和利妥昔单抗)针对肿瘤的重要作用机制。本技术的化合物可以起作用以增强adcc。以下是可以与本技术的化合物一起使用的抗体的示例性清单。muromonab-cd3用于预防器官例如肾移植的急性排斥。人源化形式显示出抑制1型糖尿病的β细胞的自身免疫破坏的期望；英夫利昔单抗和阿达木单抗其结合肿瘤坏死因子-α(tnf-α)并且用于一些炎性疾病(诸如，类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病)；omalizumab其结合ige从而阻止ige结合肥大细胞并且用于抗过敏性哮喘；daclizumab其结合至在活化的t细胞表面暴露的il-2受体的部分并且用于预防移植肾的急性排斥；利妥昔单抗其结合在大多数b细胞上发现的cd20分子并且用于治疗b细胞淋巴瘤；ibritumomab针对b细胞(和淋巴瘤)上的cd20分子的与同位素结合的单克隆抗体，并且被给予补充有利妥昔的淋巴瘤患者；tositumomab针对cd20的单克隆抗体和放射性同位素碘-131(131i)的结合物；西妥昔单抗阻断her1，her1是在一些肿瘤细胞(一些乳腺癌，淋巴瘤)上发现的表皮生长因子(egf)受体；曲妥珠单抗阻断her2，her2在一些20％的乳腺癌中过表达的生长因子受体；结合cd30的单克隆抗体的结合物，cd30是由一些淋巴瘤的细胞表达但在重新填充骨髓所需的正常干细胞上未发现的细胞表面分子；阿来组单抗结合cd52(在淋巴细胞中发现的分子)并且耗尽t细胞和b细胞两者，已经产生慢性淋巴细胞性白血病的完全缓解并且在预防肾移植排斥中显示出期望；lym-1结合hla-dr编码的组织相容性抗原，该抗原可以在淋巴瘤细胞上以高水平表达；伊匹木单抗(ipilimumab)用于增强人体自身对肿瘤的免疫应答；vitaxin，结合在肿瘤血管上但不在供应正常组织的血管上发现的血管整联蛋白(α-v/β-3)；贝伐单抗结合防止其结合其受体并用于治疗结肠直肠癌的血管内皮生长因子(vegf)；阿昔单抗通过结合正常通过纤维蛋白原连接的其表面上的受体来抑制血小板的凝集。[1762]可以与本文所描述的本技术的化合物组合使用的其他治疗抗体包括：促乳素受体(prlr)抑制剂(例如，如美国专利7,867,493中所公开)、her3抑制剂(例如，pct公开号wo2012/022814)、egfr2和/或egfr4抑制剂(例如，pct公开号wo2014/160160)、m-csf抑制剂(例如，如在pct公开号wo2004/045532)、抗april抗体(例如如美国专利8,895,705中所公开的)或抗sirpα或抗cd47抗体(例如，如美国专利8,728,476和美国专利8,562,997中所公开的)。[1763]在某些实施方式中，如在本文所描述的本技术的化合物可以与免疫检查点抑制剂组合使用，如选自由以下组成的组的免疫检查点抑制剂：ctla-4途径拮抗剂，pd-1途径拮抗剂、tim-3途径拮抗剂、vista途径拮抗剂、btla途径拮抗剂、lag-3途径拮抗剂以及tigit途径拮抗剂。[1764]在某些实施方式中，本技术的化合物与化学治疗剂(例如，小分子药物化合物)组合使用。因此，本技术的方法进一步涉及向受试者给予有效量的一种或多种化疗剂作为另外的治疗或联合治疗。在某些实施方式中，一种或多种化疗剂选自由以下组成的组：索曲妥林、尼罗替尼、5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-n-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺、达托利西、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲、布帕利西布、8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-n-(4-((二甲基氨基)甲基)-1h-咪唑-2-基)喹喔啉-5-甲酰胺、(s)-n1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺、(s)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4s)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)甲基)氨基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3(4h)-酮、地拉罗司、来曲唑、(4s,5r)-3-(2’‑氨基-2-吗啉代-4’‑(三氟甲基)-[4,5’‑联嘧啶]-6-基)-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮、(s)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1h)-酮、4-((2-(((1r,2r)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-n-甲基吡啶酰胺、甲磺酸伊马替尼、2-氟-n-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺、鲁索利替尼、帕比司他、奥斯洛司他、(s)-n-((s)-1-环己基-2-((s)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺、(s)-n-((s)-1-环己基-2-((s)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺、索尼吉布磷酸盐、西立替尼、7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、n-(4-((1r,3s,5s)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺、2-(2’,3-二甲基-[2,4’‑联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺、恩罗非尼、7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-((1r,6s)-9-甲基-4-氧代-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、比米替尼、米哚妥林、依维莫司、1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-n-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺、帕瑞肽二天冬氨酸盐、多韦替尼、(r,e)-n-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、n6-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-n4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺、3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物、5-氯-n2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-n4-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、5-氯-n2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-n4-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、伐妥达以及琥珀酸伐他拉尼。[1765]在某些实施方式中，本技术的化合物与旨在刺激针对一种或多种预定抗原的免疫应答的一种或多种疫苗联合给予。可以用于本技术的靶抗原的实施例包括但不限于肿瘤抗原：间皮素、wilms’肿瘤-1相关蛋白，包括同种型a；同种型b、同种型c；同种型d、角质层胰凝乳蛋白酶和变体等、mhci类链相关蛋白a和mhci类链相关蛋白b、cck-b、甘蓝-3(glypican-3)、凝聚素样蛋白、前列腺干细胞抗原、pap、psa、psm、psma、steap、pcta-1、pti-1、前列腺酶、蛋白酶3、癌症睾丸抗原等。该列表并不意味着是限制性的。[1766]给予和剂量[1767]本技术的化合物的给予可以受能够将化合物递送至作用位点的任何方法影响。这些方法包括多种手段，包括但不限于非肠胃外、肠胃外、吸入喷雾、局部或经直肠以含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂形式。“非肠外给予”包括口服、口腔、舌下、局部、经皮、眼科、耳、鼻、直肠、宫颈、肺、粘膜和阴道途径。本文所用的术语肠胃外包括但不限于皮下、静脉内、肌内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外用各种输注技术注射。如在本文使用的动脉内和静脉内注射包括通过导管给予。还考虑了经由冠状动脉内支架和冠状动脉内储层的给予。本技术的化合物的肿瘤内(直接进入肿瘤块)或肿瘤周(围绕肿瘤块)给予可以直接激活局部浸润dc、直接促进肿瘤细胞凋亡或使肿瘤细胞对细胞毒性剂敏感。[1768]在一个实施方式中，本技术的化合物可以口服给予。口服给予可以涉及吞咽，这样使得化合物进入胃肠道，或可以采用口腔或舌下给予，通过给予化合物直接从口进入血流。[1769]本技术的化合物还可以直接给予至血流、肌肉、内脏器官或肿瘤中。用于肠胃外给予的合适手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、肿瘤内(直接进入肿瘤块中)、肿瘤周(肿瘤块周围)以及皮下。用于肠胃外给予的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。[1770]剂量可以根据患者的需要、正在治疗的病症的严重性以及正在使用的具体化合物而变化。对于特定情况的适当剂量的确定可以由医学领域的普通技术人员确定。总每日剂量可以整天分份给予或通过提供连续递送的方式给予。[1771]在某些实施方式中，本技术的化合物以约0.001mg/kg至约500mg/kg(例如，约0.001mg/kg至约200mg/kg；约0.01mg/kg至约200mg/kg；约0.01mg/kg至约150mg/kg；约0.01mg/kg至约100mg/kg；约0.01mg/kg至约50mg/kg；约0.01mg/kg至约10mg/kg；约0.01mg/kg至约5mg/kg；约0.01mg/kg至约1mg/kg；约0.01mg/kg至约0.5mg/kg；约0.01mg/kg至约0.1mg/kg；约0.1mg/kg至约200mg/kg；约0.1mg/kg至约150mg/kg；约0.1mg/kg至约100mg/kg；约0.1mg/kg至约50mg/kg；约0.1mg/kg至约10mg/kg；约0.1mg/kg至约5mg/kg；约0.1mg/kg至约1mg/kg；约0.1mg/kg至约0.5mg/kg)给予。[1772]前述剂量可以每日给予(例如，作为单一剂量或作为两个或更多个分开剂量)或非每日给予(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、两周、每两周一次、每月一次)。[1773]在某些实施方式中，在此描述的化合物的给予期是持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天，10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周，4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在进一步的实施方式中，停止给予的时间是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天，10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月，5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在一个实施方式中，将治疗化合物给予个体持续一段时间，随后是独立的一段时间。在另一实施方式中，治疗化合物给予持续第一时间段和在第一时间段之后的第二时间段，其中在第二时间段期间停止给予，接着是开始给予治疗化合物的第三时间段，然后是停止给予的第三时间段之后的第四时间段。在实施方式的一方面，治疗化合物的给予期后是停止给予的时期重复确定的或不确定的时期。在另一实施方式中，给予期为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长。在进一步的实施方式中，停止给予的时间是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。[1774]点击化学[1775]在某些实施方式中，在此公开的化合物、接头以及化学式包括能够通过点击化学进行反应的官能团。如在此使用的，点击化学是指在叠氮化物与炔烃之间形成1,2,3-三唑的1,3-偶极环加成或[3 2]环加成。术语“1,3-偶极环加成”或“[3 2]环加成”也包括叠氮化合物和环辛烷之间的“无铜”1,3-偶极环加成。[1776]因此，除非另有说明，本文对任何三唑化合物的描述意在包括化合物的区域异构体及其混合物。[1777]例如，叠氮化物和炔烃的[3 2]环加成可以产生两种区域异构的三唑，如下：[1778][1779]在某些实施方式中，炔烃是应变环炔基或杂环炔基，并且环加成反应可以在存在或不存在催化剂的情况下进行。在某些实施方式中，例如，环加成反应可以通过称为应变促进的叠氮化物-炔环加成反应(spaac)的反应自发地发生，该反应在本领域中被称为“无金属的点击化学”。在某些实施方式中，应变的环炔基或杂环炔基是如在此所描述的。[1780]此类无催化剂[3 2]环加成可以用于在此描述的方法中以形成本技术的结合物。炔烃可以通过环应变活化，例如仅作为实施例的八元环结构，将吸电子基团附加至这样的炔环上，或者炔烃可以通过加入路易斯酸例如au(i)或au(iii)的活化。已经描述了由环应变活化的炔。例如，由agard等人，j.am.chem.soc.，2004，126(46)：15046-15047描述的环辛炔和二氟环辛炔，由boon等，wo2009/067663a1(2009)描述的二苯并环辛炔，以及由debets等，chem.comm.,2010,46:97-99描述的氮杂二苯并环辛炔。[1781]在某些实施方式中，本技术的结合物可以通过使包含治疗剂a1的炔官能化的化合物与包含治疗剂a2的叠氮化物官能化的化合物反应以形成结合物来获得，如本文所描述。在其他实施方式中，包含治疗剂a2的化合物可以具有活化的炔部分，并且包含治疗剂a1的化合物具有叠氮化物部分。[1782]在某些实施方式中，包含sting激动剂的化合物中的叠氮化物与包含tlr9激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，经由1,3-偶极环加成)。在某些实施方式中，包含tlr9激动剂的化合物中的叠氮化物与包含sting激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分。[1783]在某些实施方式中，包含tlr7/8激动剂的化合物中的叠氮化物与包含tlr9激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，通过1,3-偶极环加成)。在某些实施方式中，包含tlr9激动剂的化合物中的叠氮化物与tlr7/8激动剂中的炔反应以形成三唑部分(例如，经由1,3-偶极环加成)。在某些实施方式中，包含tlr7/8激动剂的化合物中的叠氮化物与包含tlr7/8激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，通过1,3-偶极环加成)。[1784]在某些实施方式中，包含sting激动剂的化合物中的叠氮化物与包含tlr7/8激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，经由1,3-偶极环加成)。在某些实施方式中，包含tlr7/8激动剂的化合物中的叠氮化物与包含sting激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，经由1,3-偶极环加成)。[1785]在某些实施方式中，在结合时，三唑由以下表示：[1786][1787]在本文公开的化合物、结合物和化学式的某些实施方式中，t选自：[1788][1789]在某些实施方式中，本技术的点击化学产物组包括三唑基。[1790]在某些实施方式中，点击化学产品组选自由以下组成的组：[1791][1792]在包含三唑官能团(t)的本文公开的任何一个化学式的任何化合物、结合物、sting激动剂衍生物或tlr9激动剂衍生物的某些实施方式中，三唑官能团可以作为产生化合物、结合物、sting激动剂衍生物或tlr9激动剂衍生物作为区域异构体的混合物存在。[1793]制造方法[1794]本技术的化合物及其中间体可以按有机合成领域的普通技术人员已知的多种方式制备。以下示出非限制性实施例。本领域技术人员应当理解，这些方法是代表性的并且不是限制性的。起始材料和中间体可购自商业来源或可以由已知方法制备。技术人员还将认识到，在此描述的条件和试剂可以与替代性的本领域公认的等效物互换。以下提供的实施例在权利要求的范围内的变化在本领域技术人员的范围内，并且被认为落入本文所描述和要求保护的本技术的范围内。读者将认识到，提供本发明的本领域技术人员将能够在没有详尽实施例的情况下制备和使用本发明。[1795]在合成化合物的结构中立体化学的描述是在合成时尽可能确定的。由于在此公开的这些化合物中的一些的复杂性，这些立构中心的鉴定不意味着是绝对的。本技术包括如所描述(引出)具体公开的化合物以及结合物，以及根据在此描述的程序实际合成的，无论初始立体化学中心分配是否正确。[1796]3,3-环核苷酸硼烷磷酸酯的手性合成[1797]在方案1中概述了用于cdn的合成途径的实施例。将完全保护的核糖核苷或硫代核苷的3-亚磷酰胺与第二修饰的核糖核苷或硫代核苷的5’‑羟基反应以得到亚磷酸三酯，然后用二甲基硫醚硼烷氧化。在酸性条件下除去dmtr后，在(2r,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧硫杂磷杂环戊烯2-硫化物或(2s,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧硫杂磷杂环戊烯2-硫化物的存在下实现环化。用碱(诸如，甲胺或铵)处理提供环状二核苷酸。这种方法以及在此描述的其他方法可以用于合成wo2019/043634的cdn，将其通过引用以其全文结合在此。[1798]方案1[1799][1800]碱基1或碱基2选自核碱基g、a、u、t、c以及核碱基的类似物或衍生物。碱基1-pr或碱基2-pr代表受保护的碱基，保护基团可以是苯甲酰基或异丁酰基。r1、r2、r3和r4各自独立地是h、f、oh或otbs，z1和z2各自独立地是o或s。[1801]具有接头的sting激动剂的合成[1802]用于制备具有接头的sting激动剂的一般方法示于方案2中。[1803]方案2[1804][1805]碱基1和碱基2可以通过两个碱基的氨基基团之间的间隔基团连接在一起。[1806][1807][1808]ra和rb各自独立地是氢或c1-c6烷基。[1809]在混合的有机溶剂(诸如，thf和丙酮)中用苄基卤、甲磺酸苄基酯或甲苯磺酸苄基酯处理cdn盐提供了附加有接头的环状二核苷酸。在携带两个硫代膦酸酯核苷酸间连接的环状核苷酸的情况下，可以为cdn提供两个接头。[1810]可释放接头-式ii和非可释放接头的合成[1811]在方案3中概述了用于制备可释放接头和非可释放接头的示例性方法。碳酰氯、烷基卤、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯与s3-a2在碱(例如dmap、et3n)存在下的反应得到关键中间体s3-c。替代性地，s3-c可以由羧酸与s3-a1的偶联反应来合成，随后羟基脱保护。苄基羟基转化为更好的离去基团(诸如，氯化物、碘化物、溴化物、甲磺酸或甲苯磺酸)，在文献中已得到充分证实。在碱(诸如，dmap或吡啶)存在下，碳酸酯s3-e和s3-f分别通过中间体s3-c与n,n’‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯和4-硝基苯基氯甲酸酯反应而获得。[1812]方案3[1813][1814]x＝间隔基团，y＝o、s、n，z＝co、ch2，当z＝co，l＝oh或cl，当z＝ch2时，l为卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，fg1是能够通过点击化学反应的官能团。r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基，re独立地选自硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。[1815]存在若干其他方法来制备可释放接头-式ii。如方案4中所详述，化合物s3-a1与环酸酐的反应给出关键中间体s3-g，然后通过与胺或羟胺的偶联反应将其转化为s3-h。脱保护后，按照众所周知的合成方法将苄基羟基转化为fg2。方案5描绘了从中间体s3-j开始的合成途径，该中间体是通过羰基酸与s3-a1的偶联反应合成的。s3-j烷基化后羟基脱保护得到s3-k，它是可释放接头s3-l的结构单元。[1816]方案4[1817][1818]方案5[1819][1820]x＝间隔基团，y＝o、s，fg1是能够通过点击化学反应的官能团，fg2是选自氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯官能团；以及的官能团。r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基，re独立地选自硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。[1821]具有可释放接头的tlr7/8激动剂的合成[1822]tlr7/8激动剂的合成途径的一个实施例概述于方案6中。化合物s3-e或s3-f与1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(r848)在碱如diea或吡啶的存在下通过常规加热或微波辐射进行的反应提供了具有可释放接头的tlr7/8激动剂s6-a。[1823]方案6[1824][1825]r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基，re独立地选自硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基，x＝间隔基团，y＝o、s。[1826]具有可释放接头的tlr9激动剂的合成[1827]方案7中概述了具有可释放接头的tlr9激动剂的合成途径的另一实施例。cpg-x1-nh2是在3’位与间隔基团连接的寡脱氧核苷酸。化合物s3-e或s3-f与cpg-x1-nh2的反应提供了tlr9激动剂s7-a，在碱基存在下，在3’位置具有可释放接头。[1828]类似地，化合物s3-e或s3-f可与在5’位置具有间隔区的nh2-x2-cpg或在5’和3’位置均具有间隔基团的nh2-x2-cpg-x1-nh2反应，以提供在相应5’或5’和3’位置均具有可释放接头的tlr9激动剂。[1829]方案7[1830][1831]具有非可释放接头的tlr9激动剂的合成[1832]方案8中概述了具有非可释放接头的tlr9激动剂的合成途径的一实施例。cpg-x1-nh2是在3’位与间隔基团连接的寡脱氧核苷酸。在碱基(例如dmap)存在下，化合物s8-a与cpg-x1-nh2的反应提供了tlr9激动剂s8-b，其在3’位置具有非可释放接头。类似地，化合物fg1-x-coohnhs酯可以与在5’位置具有间隔基团的nh2-x2-cpg或在5’和3’位置均具有间隔基团的nh2-x2-cpg-x1-nh2反应以提供在相应的5’或5’和3’位置均具有非可释放接头的不同tlr9激动剂。[1833]方案8[1834][1835]x和x1是间隔基团。[1836]最终结合物的合成[1837]合成结合物的一般方法示于方案9中。[1838]方案9[1839][1840]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物，x1和x2是间隔基团，fg1或fg2独立地是叠氮基、炔基或环炔基，每个t独立地是三唑官能团。[1841]在铜催化剂存在下(对于炔)或在铜催化剂不存在下(对于环炔)，在水性缓冲液(ph7.4)和有机溶剂(dmso或dmf)的混合溶剂中进行s9-a或s9-d(叠氮化物或炔)与s9-b(独立地是炔或叠氮化物)的点击化学以分别提供最终结合物s9-c或s9-e。[1842]缩写：dca＝二氯乙酸。dcm＝ch2cl2＝二氯甲烷。oce＝och2ch2cn。acn＝乙腈。meoh＝甲醇。nh4oac＝乙酸铵。tbs＝叔丁基二甲基甲硅烷基。tmscl＝三甲基氯硅烷。thf＝四氢呋喃。dmtr＝4,4’‑二甲氧基三苯甲基。dmtrcl＝4,4’‑二甲氧基三苯甲基氯。dmso＝二甲亚砜。dmf＝二甲基甲酰胺。thf＝四氢呋喃。tbdpscl＝叔丁基(氯)二苯基硅烷。dcc＝n,n’‑二环己基碳二亚胺。hatu＝六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基铀。edci＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。dmap＝4-二甲基氨基吡啶。dbu＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。edta＝乙二胺四乙酸。diea＝二异丙基乙胺。teab＝三乙基碳酸氢铵。tbme＝叔丁基甲基醚。mscl＝甲基氯硫酸盐。[1843]中间体的制备[1844]实施例i-14-(碘甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯的合成[1845][1846]步骤1.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚i-1b的合成[1847][1848]在250ml圆底烧瓶中，将tbdpscl(1.10g，4.002mmol，1.0eq)滴加至含有4-(羟甲基)苯酚(500.00mg，4.028mmol，1.00eq)、et3n(444.00mg，4.388mmol，1.1eq)和dmap(48.80mg，0.399mmol，0.10eq)的dcm(20.00ml)溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。然后在0℃下，通过添加30ml的nahco3(饱和的)淬灭反应，并用4x30ml的乙酸乙酯萃取，将有机层合并并且浓缩。将残余物通过色谱法纯化，得到呈油状物的800mg(54.79％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯酚。[1849]步骤2.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯i-1c的合成[1850][1851]将含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯酚(1000.00mg，2.758mmol，1.00eq)、4-叠氮基丁酸(299.16mg，2.317mmol，0.84eq)、dcc(711.39mg，3.448mmol，1.25eq)和dmap(28.64mg，0.234mmol，0.08eq)的dcm(10ml)混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下，通过添加100ml的nahco3(饱和的)淬灭反应，并用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，以得到残余物，将其通过快速制备型hplc纯化，得到4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-叠氮基丁酸酯(600mg，45.93％)。[1852]步骤3.4-(羟甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯i-1d的合成[1853][1854]在0℃下，将et3n.3hf(12.81g，79.462mmol，25.0eq)加入到含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-叠氮基丁酸酯(1.50g，3.167mmol，1.00eq)和et3n(31.95g，315.743mmol，99.70eq)的thf(40.00ml)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后在0℃下，通过添加60ml的nahco3(饱和的)淬灭反应，并用4x60ml的二氯甲烷萃取，合并并浓缩有机层，以得到残余物，将其通过快速制备型hplc纯化，得到呈油状物的580mg(77.85％)的4-(羟甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.42–7.25(m,2h),7.13–6.94(m,2h),5.20(t,j＝5.7hz,1h),4.48(d,j＝5.5hz,2h),3.43(t,j＝6.8hz,2h),2.64(t,j＝7.3hz,2h),1.88(p,j＝7.0hz,2h)。[1855]步骤4.4-(碘甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯i-1的合成[1856][1857]将碘(107.00mg，0.422mmol，2.0eq)添加到在含有4-(羟甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯(50.00mg，0.213mmol，1.00eq)，咪唑(32.00mg，0.470mmol，2.2eq)和pph3(67.00mg，0.255mmol，1.20eq)的dcm(2.00ml)溶液中，将所得溶液在0℃下搅拌30分钟并浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)进行纯化以提供呈浅黄色油的30mg(40.90％)的4-(碘甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯。[1858]1hnmr(300mhz,乙腈-d3)δ7.56–7.36(m,2h),7.20–6.93(m,2h),4.57(s,2h),3.43(t,j＝6.7hz,2h),2.64(t,j＝7.3hz,2h),1.95(d,j＝2.2hz,2h)。[1859]实施例i-24-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯i-2的合成[1860][1861]步骤1.4-甲酰基苯基4-乙酰氧基苯甲酸酯i-2b的合成[1862][1863][1864]在25℃下，将含有4-乙酰氧基苯甲酸(5.00g，27.753mmol，1.00eq)、对羟基苯甲醛(4.07g，33.30mmol，1.20eq)、二环己基碳二亚胺(8.59g，41.63mmol，1.50eq)和dmap(0.34g，2.775mmol，0.10eq)的dcm(20.00ml)混合物搅拌过夜。然后将混合物通过添加1000ml的冰水淬灭并且用3x1l的乙酸乙酯萃取，将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩以给出残余物，在通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱的色谱法纯化之后，获得4g(50.70％)的4-甲酰基苯基4-(乙酰基氧基)苯甲酸酯。[1865]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.05(s,1h),8.24–8.19(m,2h),8.05(d,j＝8.6hz,2h),7.57(d,j＝8.2hz,2h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),2.34(s,3h)。[1866]步骤2.4-(羟甲基)苯基4-乙酰氧基苯甲酸酯i-2c的合成[1867][1868]将nabh3cn(5.37g，85.483mmol，0.80eq)加入含有4-(乙酰基氧基)苯甲酸4-甲酰基苯基酯(30.00g，105.535mmol，1.00eq)的dcm(240.00ml)和乙酸(60.00ml)的混合溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌20min并在室温下搅拌另外40min，通过添加1000ml冰水淬灭并用3x1l乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩以给出呈白色固体的28g(92.68％)的4-(羟甲基)苯基4-(乙酰氧基)苯甲酸酯，将粗产物直接用于下一步骤中。[1869]1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.31–8.16(m,2h),7.53–7.38(m,2h),7.29–7.19(m,4h),4.73(s,2h),2.36(s,3h)。[1870]步骤3.4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)苯基4-乙酰氧基苯甲酸酯i-2d的合成[1871][1872]向含有4-(羟甲基)苯基4-(乙酰基氧基)苯甲酸酯(27g，1.00eq)的吡啶(25.00ml)溶液里，添加tbdpscl(48.00ml，2.00eq)，将所得混合物在室温下搅拌过夜，通过添加1000ml的冰水淬灭并且用3x1000ml的乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并且通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5)进行色谱法纯化以给出呈黄色油状的47.52g(96.06％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(乙酰基氧基)苯甲酸酯。[1873]lc-ms[m h] 525.2[1874]1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.30–8.22(m,2h),7.76–7.66(m,4h),7.48–7.33(m,7h),7.30–7.23(m,3h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),4.80(s,2h),2.06(s,3h),1.12(s,9h)。[1875]步骤4.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-羟基苯甲酸酯i-2e的合成[1876][1877]向含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(乙酰基氧基)苯甲酸酯(48g，1.00eq)的meoh(500.00ml)溶液中，在室温下滴加含有2.88g的naoh和6mg的nahso3的水溶液(120.00ml)并且搅拌30min，通过添加1000ml的冰水淬灭并且用3x1000ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并且通过用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱的色谱法进行纯化，以给出36g(81.82％)的4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-羟基苯甲酸酯。[1878]lc-ms[m h] 483.25。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h),8.03–7.92(m,2h),7.66(dt,j＝7.6,2.2hz,4h),7.49–7.38(m,8h),7.21(d,j＝8.5hz,2h),6.97–6.88(m,2h),4.80(s,2h),1.05(s,9h)。[1879]步骤5.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸酯i-2f的合成[1880][1881]将含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-羟基苯甲酸酯(35.00g，1.00eq)、2-溴乙醇(45.309g，5eq)、k2co3(50.110g，5eq)和ki(6.018g，5.00eq)的dmf(500.00ml)溶液在100℃下搅拌40min，通过添加1000ml的冰水淬灭并且用3x1000ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并且通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的色谱法进行纯化，给出呈油状的35g(91.67％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸酯。[1882]lc-ms[m 23] 549.26[1883]步骤6.4-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)苯基4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)苯甲酸酯i-2g的合成[1884][1885][1886]向含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸酯(1.5g，1.00eq)的dcm(15.0ml)溶液中，在0℃滴加et3n(578.036mg，2eq)，随后滴加mscl(489mg，1.5eq)，将所得溶液在室温下搅拌，通过添加100ml的冰水淬灭并且用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并通过用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱的色谱法进行纯化，给出1.6g(92.89％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[2-(甲磺酰基氧基)乙氧基]苯甲酸酯。[1887]lc-ms[m h] 605.25[1888]1hnmr(300mhz,乙腈-d3)δ8.20–8.11(m,2h),7.78–7.69(m,4h),7.51–7.39(m,8h),7.21(d,j＝8.5hz,2h),7.16–6.99(m,2h),4.84(s,2h),4.62–4.54(m,2h),4.43–4.34(m,2h),2.14(s,3h),1.10(s,9h)。[1889]步骤7.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯i-2h的合成[1890][1891]向含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[2-(甲磺酰基氧基)乙氧基]苯甲酸酯(1.6g，1.00eq)的dmf(20.0ml)溶液中，加入nan3(258mg，1.5eq)，将得到的溶液在70℃下搅拌1小时，通过添加100ml的冰水淬灭并且用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并通过色谱法纯化，以给出呈油状的1.4g(95.96％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯，将粗产物直接用于下一步骤中。lc-ms[m 23] 574.25[1892]步骤8.4-(羟甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯i-2i的合成[1893][1894]在0℃下，向含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(1.40g，2.538mmol，1.00eq)的thf(20.00ml)溶液中滴加3hf-et3n(2.45g，15.228mmol，6.0eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，在0℃下通过添加100ml的nahco3(饱和的)淬灭，并用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并通过快速制备型hplc纯化(用在5-95％水中的ch3cn洗脱)，给出600mg的4-(羟甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(75.47％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.09(d,j＝8.8hz,2h),7.38(d,j＝8.3hz,2h),7.17(dd,j＝15.0,8.6hz,4h),4.56–4.45(m,2h),4.30(t,j＝4.8hz,2h),3.71(t,j＝4.7hz,2h)。[1895]步骤9.4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯i-2的合成[1896][1897]向含有4-(羟甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(100.00mg，1.00eq)的dcm(1.0ml)溶液中，添加i2(97.21mg，1.2eq)、pph3(100.46mg，1.2eq)和咪唑(32.59mg，1.5eq)，将混合物在0℃下搅拌20分钟，通过添加30ml冰水淬灭并用3x30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并且纯化以提供90mg(66.63％)的4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯。[1898]lc-ms[m h] 424.00。[1899]实施例i-34-(羟基甲基)苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯i-3的合成[1900][1901]步骤1.n-(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)-2-溴乙酰胺i-3b的合成[1902][1903]在氮气气氛下，向含有3-氨基-1-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12)、4.4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]丙-1-酮(50.00mg，0.181mmol，1.00eq)和et3n(27.46mg，0.271mmol，1.5eq)的dcm(2.00ml)溶液中，逐滴添加溴乙酰溴(43.83mg，0.217mmol，1.2eq)。将所得溶液在室温下搅拌30min。然后将反应通过添加10ml的水淬灭并且用3x10ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，给出50mg(粗品)的n-(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)-2-溴乙酰胺。[1904]步骤2.4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(16),4,6,8,12,14-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯i-3c的合成[1905][1906]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的100ml圆底烧瓶中，加入含有n-(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(16),4,6,8,12,14-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)-2-溴乙酰胺(1.40g，3.524mmol，1.00eq)、4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-羟基苯甲酸酯(2.04g，4.229mmol，1.20eq)和k2co3(1.46g，10.572mmol，3.00eq)的dmf(10.00ml)混合物，在室温下搅拌2小时。然后将反应通过50ml的水淬灭并且用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过快速制备型hplc纯化(用在10％-90％水中的acn洗脱)，以给出2.3g(81.68％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(16),4,6,8,12,14-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯。[1907]步骤3.4-(羟基甲基)苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯i-3的合成[1908][1909]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的50ml圆底烧瓶中，加入含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯(200.00mg，0.250mmol，1.00eq)、et3n(151.97mg，1.502mmol，6.00eq)和3hf-et3n(241.80mg，1.502mmol，6.00eq)的thf(5.00ml)混合物，在室温下搅拌过夜。然后通过添加10ml的nahco3(水溶液)淬灭反应，并用3x50ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速制备型hplc纯化(用在10％-90％水中的acn洗脱)，给出83.9mg(59.79％)的4-(羟基甲基)苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯。[1910]lc-ms(es,m/z):561.25[m h] ；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.05(t,j＝10.0hz,2h),7.64(dd,j＝13.7,6.3hz,2h),7.55–7.26(m,8h),7.21(d,j＝8.1hz,2h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),5.28(s,1h),5.07(d,j＝14.1hz,1h),4.52(d,j＝9.6hz,4h),3.66(d,j＝14.0hz,1h),3.25(s,1h),3.05(s,1h),2.52(m,1h),1.89(dt,j＝15.2,7.0hz,1h)。[1911]实施例i-44-(羟基甲基)苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯i-4的合成[1912][1913]步骤1.6-(4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯氧基)-6-氧代己酸i-4b的合成[1914][1915]将含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯酚(4.00g，11.033mmol，1.00eq)、dmap(0.67g，5.517mmol，0.5eq)以及氧杂环庚烷-2,7-二酮(2.83g，22.066mmol，2.00eq)的dcm(80.00ml)混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应用100ml的水淬灭。用hcl将溶液的ph值调节至5，并且用3x80ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩。将所得残余物通过快速制备型hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出2.4g(44.33％)的6-(4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯氧基)-6-氧代己酸。[1916]步骤2.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基6-氯-6-氧代己酸酯i-4c的合成[1917][1918]在氩气氛下，在含有6-(4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯氧基)-6-氧代己酸(550.00mg，1.121mmol，1.00eq)的dcm(11.00ml，129.518mmol，154.37eq)溶液里添加dmf(催化剂)，随后添加草酰氯(284.53mg，2.242mmol，2.00eq)。将所得溶液在室温下搅拌40min，浓缩并且直接用于下一步骤中。[1919]步骤3.4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯i-4d的合成[1920][1921]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的50ml三颈圆底烧瓶中，放置3-氨基-1-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-2-基]丙-1-酮(264.34mg，0.943mmol，1eq)、acn(18.00ml)、吡啶(372.89mg，4.714mmol，5eq)和dmap(57.59mg，0.471mmol，0.5eq)，随后加入4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基6-氯-6-氧代己酸酯(480.00mg，0.943mmol，1.00eq)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应通过添加饱和nahco3淬灭并用3x30ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所得残余物通过快速制备型hplc纯化(用水中的acn洗脱)得到400mg(56.34％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯。[1922]步骤4.4-(羟甲基)苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯i-4的合成[1923][1924]向用氮惰性气氛吹扫并维持的250ml圆底烧瓶中，放置4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯(750.00mg，1.001mmol，1.00eq)、dcm(7.50ml)、et3n(506.63mg，5.007mmol，5eq)和et3n.3hf(968.55mg，6.008mmol，6eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应用200ml的nahco3(水性)淬灭并且用3x500ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所得残余物通过快速制备型hplc(用在10％-90％水中的acn洗脱)纯化得到152.4mg(29.81％)的4-(羟基甲基)苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯。lc-ms(es,m/z):511.25[m h] ；1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.74–7.64(m,1h),7.52–7.25(m,10h),7.14–7.00(m,2h),5.16(d,j＝14.0hz,1h),4.62(s,2h),3.72(d,j＝14.0hz,1h),3.27(dd,j＝13.3,6.6hz,1h),3.21–3.11(m,1h),2.58(t,j＝7.1hz,2h),2.52–2.41(m,1h),2.18–2.04(m,3h),1.73–1.51(m,4h)。[1925]实施例i-5nhs-dbco试剂i-5的合成[1926][1927][1928]在氩气下将i-3(63.3mg，1.0eq)和dmap(6.9mg，0.5eq)悬浮于1:1无水二氯甲烷/乙腈(3ml)中。将n,n’‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯(dsc)(37.7mg，1.3eq)加入悬浮液中，并将反应在室温下搅拌。5h之后，添加另外的n,n’‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯(10mg，0.35eq)，并且将反应在4℃下搅拌。将反应温热至室温，并且将另外的n,n’‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯(8.7eq，以六份)和dmap(0.4eq，以两份)添加至反应，以使转化最大化。用乙酸乙酯(20ml)稀释最终反应混合物并过滤所得悬浮液。将滤液用0.5mhcl(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并且然后在真空中浓缩以给出棕色油状物。将油溶解于乙腈(4ml)中，过滤(ptfe，0.45μm)并且通过制备型hplc纯化(柱：菲罗门lunac18150x21.2mm，5μm；流动相：[水(0.05％tfa)-acn]；b％：40％-80％，25分钟)。将包含产物的部分在真空中浓缩并且冷冻干燥以给出i-5(47.2mg，60％)。纯度98％。ms(es,m/z):702.38[m h] 。[1929]实施例i-64-(羟甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯i-6的制备[1930]步骤1.5-叠氮基戊酰氯的制备[1931][1932]向含有5-叠氮基戊酸(650mg，4.54mmol，1.0eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加一滴二甲基甲酰胺，随后添加草酰二氯(1.73g，13.62mmol，3.0eq)。将混合物在室温下搅拌2h。反应混合物的tlc分析显示完全转化成所需产物。然后将反应经硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到5-叠氮基戊酰氯(733mg，粗品)，将其不经进一步纯化而使用。[1933]步骤2.4-(羟甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯i-6的制备[1934][1935]在0℃下，向含有4-(羟甲基)苯酚(512.5mg，4.13mmol，1.0eq)和三乙胺(459.5mg，4.54mmol，1.1eq)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加5-叠氮基戊酰氯(733mg，4.54mmol，1.1eq)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将混合物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，20:1至3:1)进行纯化，给出4-(羟甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯(680mg，66％)。tlc:石油醚:乙酸乙酯＝3:1，uv254nm，rf(5-叠氮基戊酰氯)＝0.1，rf(i-6)＝0.4。[1936]实施例i-74-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯的制备[1937][1938]向含有4-(羟甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯(680mg，2.73mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.27g，6.28mmol，2.3eq)和无水吡啶(540mg，6.83mmol，2.5eq)。将溶液回流24h之后，将反应通过添加水(100ml)淬灭并且用二氯甲烷(3x40ml)萃取。将合并的有机层用水(3x80ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将所得油状物溶解于沸腾的二氯甲烷(6ml)中，并且通过在己烷(20ml)中的40％乙酸乙酯沉淀。收集沉淀物并干燥以给出4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯(650mg，粗品)，将其不经进一步纯化而使用。tlc:石油醚:乙酸乙酯＝5:1，uv254nm，rf(i-6)＝0.3，rf(i-7)＝0.6。[1939]实施例i-8i-8的制备[1940][1941]将含有i-4(140mg，0.27mmol，1.0eq)、氯甲酸4-硝基苯酯(127.2mg，0.63mmol，2.3eq)和吡啶(54.25mg，0.69mmol，2.5eq)的二氯甲烷(10ml)混合物回流过夜。将混合物用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇，100:0至10:1)进行纯化，给出i-8(83.2mg，44％)。lc-ms(esi,m/z):676[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.27-8.26(d,j＝9.2hz,2h),7.67-7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.37(m,2h),7.32-7.24(m,9h),7.13-7.11(d,j＝8.4hz,2h),5.27(s,2h),3.70-3.67(m,1h),3.47(s,1h),3.40(m,2h),2.57-2.53(m,2h),2.04-2.02(m,2h)和1.70-1.58(m,4h)。[1942]实施例i-9i-9的制备[1943][1944]使用i-3b和4-羟基苯甲酸作为起始材料，遵循在实施例i-3中描述的程序合成i-9。lc-ms(esi,m/z):455.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.93(t,1h),7.85-7.87(d,2h),7.27-7.66(m,8h),6.90-6.92(d,2h),5.03-5.07(d,1h),4.42(s,2h),3.62-3.66(d,1h),3.22-3.27(m,1h),2.99-3.05(m,1h),2.45-2.51(m,1h),1.84-1.89(m,1h)。[1945]实施例i-10i-10的制备[1946][1947]步骤1.i-10b的合成[1948]向含有i-10a(100mg，0.30mmol)和4-(羟甲基)苯酚(75mg，0.60mmol)的dcm(2ml)溶液中添加dcc(93mg，0.45mmol)和dmap(55mg，0.45mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。添加etoac(5ml)。将固体过滤并且用etoac(2x2ml)洗涤。在浓缩滤液之后，将残余物通过制备型hplc纯化以提供i-10b(85mg，64％)。[1949][1950]步骤2.i-10的合成[1951]向)含有i-10b(85mg，0.19mmol)和碳酸双(4-硝基苯基)酯(20mg，0.064mmol)的dcm(2ml溶液中添加diea(74mg，0.57mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。除去溶剂后，将混合物用et2o(3x2ml)搅拌，得到i-10(90mg)，将其不经进一步纯化即使用。lc-ms(esi,m/z):605.2[m h] 。[1952][1953][1954]实施例i-116-叠氮基-n-(2-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己酰胺i-11的合成[1955][1956]步骤1.(2-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯i-11b的合成[1957][1958]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的100ml三颈圆底烧瓶中加入对氨基苄醇(2.87g，23.304mmol，1.00eq)、thf(60ml)、dcc(7.21g，34.956mmol，1.5eq)以及[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸(4.90g，27.965mmol，1.2eq)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。过滤后，将所得混合物浓缩以给出残余物，将残余物通过快速制备型hplc(用acn在5％-95％水中洗脱)进行纯化，提供6g(91.85％)的叔丁基n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)氨基甲酸酯。lc-ms(es,m/z):281.20[m h] [1959]步骤2.2-氨基-n-(4-(羟甲基)苯基)乙酰胺i-11c的合成[1960][1961]在0℃下，向含有n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.713mmol，1.00eq)的dcm(2.00ml)溶液中滴加tfa(1.00ml)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，加入20ml乙醚并通过过滤收集沉淀的固体。然后将固体溶解于meoh中，用siliabond丙磺酸(scx-2)中和。将所得混合物浓缩给出78mg(60.67％)的2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]乙酰胺。lc-ms(es,m/z):181.25[m h] [1962]步骤3.6-叠氮基-n-(2-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己酰胺i-11d的合成[1963][1964]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的250ml三颈圆底烧瓶中，放置含有6-叠氮基己酸(1.74g，11.098mmol，1eq)的dmf(40ml)溶液，然后滴加含有edci(2.55g，13.318mmol，1.2eq)和2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]乙酰胺(2.00g，11.098mmol，1.00eq)的dmf(40.00ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应用100ml饱和nahco3溶液终止并用2x100ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x100ml的盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速制备型hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出3.4g(95.93％)的6-叠氮基-n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺。lc-ms(es,m/z):320.00[m h] [1965]步骤4.6-叠氮基-n-(2-((4-(氯甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己酰胺i-11e的合成[1966][1967][1968]在氩气氛下，在0℃下，向含有6-叠氮基-n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺(500.00mg，1.566mmol，1.00eq)的dcm(5.00ml)溶液中滴加socl2(372.52mg，3.131mmol，2.00eq)。将所得溶液在0℃下搅拌40分钟，然后用10ml饱和nahco3溶液淬灭。将所得混合物用2x10ml的二氯甲烷萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出500mg的粗产物，将其直接用于下一步骤中。lc-ms(es,m/z):338.15[m h] [1969]步骤5.6-叠氮基-n-(2-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己酰胺i-11的合成[1970][1971]向25ml圆底烧瓶中放入6-叠氮基-n-([4-(氯甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺(200.00mg，0.592mmol，1.00eq)、丙酮(2.00ml)和ki(393.13mg，2.368mmol，4.00eq)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。过滤后，将所得混合物浓缩以给出残余物，将残余物通过色谱法用乙酸乙酯/石油醚(4：1)洗脱进行纯化提供100mg(39.35％)的6-叠氮基-n-([[4-(碘甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺。lc-ms(es,m/z):430.10[m h] [1972]实施例i-121-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(碘甲基)苯i-12的合成[1973][1974]步骤1.(4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)甲醇的合成[1975][1976]在0℃下，向含有4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醛(1.0g，3.58mmol)的20mlmeoh溶液中缓慢加入nabh4(163mg，4.30mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物用20mlh2o稀释，萃取到etoac(3x20ml)中。将合并的有机层用盐水(2x5ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到i-12a。[1977]步骤2.遵循如在实施例i-11的步骤4和5中描述的程序制备1-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(碘甲基)苯i-12。[1978]实施例i-13i-13的合成[1979][1980]根据实施例i-8中所描述的程序，通过i-3与4-硝基苯基氯甲酸酯的反应来合成i-13。lc-ms(esi,m/z):726.20[m h] 。[1981]实施例i-14i-14的合成[1982][1983][1984]步骤1.5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸i-14a的合成[1985][1986]在0℃下向含有3-氨基-1-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12)4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]丙-1-酮(2000.00mg，7.237mmol，1.00eq)和et3n(2197.08mg，21.712mmol，3.00eq)的dcm(40.00ml)溶液中，滴加6-氯-6-氧代己酸甲酯(1939.03mg，10.856mmol，1.50eq)，在0℃将溶液搅拌30分钟，再放置在室温下1小时。将反应用100ml的饱和nahco3淬灭并且用3x100ml的二氯甲烷萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩得到粗产物，将其通过用石油/乙酸乙酯洗脱的色谱法进行纯化，给出2000mg(68.32％)的5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸。lc-ms[m h] 419.25。[1987]步骤2.5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸i-14b的合成[1988][1989]在0℃下，向含有甲基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯(2.00g，4.779mmol，1.00eq)的thf(50.00ml)溶液里，加入naoh(382.30mg，9.558mmol，2.00eq)的水溶液(10.00ml)，然后搅拌5分钟。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且在室温下用dowex(h )调节至ph＝2。将所得混合物在真空下浓缩，给出1800mg(93.12％)的5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸。lc-ms[m h] 405.20[1990]步骤3.([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)氨基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯i-14c的合成[1991][1992]向含有5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸(1000.00mg，2.472mmol，1.00eq)的dmf(100.00ml，1368.103mmol，522.64eq)溶液里，添加hatu(1128.09mg，2.967mmol，1.20eq)和diea(639.08mg，4.945mmol，2eq)，将混合物在室温下搅拌10min，随后添加2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]乙酰胺(534.65mg，2.967mmol，1.20eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，通过150ml的水淬灭并且用3x100ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，将所得残余物通过快速制备型hplc(用在70％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出1200mg(83.30％)的([[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)氨基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯。lc-ms[m h] 567.35。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.90(s,1h),8.08(t,j＝5.9hz,1h),7.73–7.14(m,11h),5.13–4.99(m,2h),4.42(d,j＝5.6hz,2h),3.84(d,j＝5.8hz,2h),3.62(d,j＝13.9hz,2h),3.01(dt,j＝45.9,6.7hz,2h),2.09(d,j＝9.7hz,2h),1.92(s,2h),1.39(m,4h)。[1993][1994]根据描述于实施例i-8中的程序，通过i-14c与4-硝基苯基氯甲酸酯的反应来合成i-14。lc-ms(esi,m/z):732.4[m h] 。[1995]实施例i-156-叠氮基-n-((s)-1-(((s)-1-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺的合成[1996][1997]步骤1.(9h-芴-9-基)甲基(s)-(1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯i-15b的合成[1998][1999]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的500ml三颈圆底烧瓶中，放置含有(2s)-2-[[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丙酸(35.49g，114.003mmol，1.20eq)和edci(27.32g，142.513mmol，1.50eq)的thf(150ml)溶液，逐滴添加含有对氨基苄醇(11.7g，95.002mmol，1.00当量)的thf(150ml)溶液，将所得溶液在室温下搅拌2小时，通过添加500ml饱和nahco3溶液淬灭，并用2x500ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x500ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，给出呈固体的29.7g(75.06％)的9h-芴-9-基甲基n-[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨基甲酸酯。lc-ms(es,m/z):417.05[m h] 。[2000]步骤2.(s)-2-氨基-n-(4-(羟甲基)苯基)丙烯酰胺i-15c的合成[2001][2002]将含有9h-芴-9-基甲基n-[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酸酯(5.00g，2.041mmol，1.00eq)和哌啶(16.00ml)的dcm(50.00ml)混合物在室温下搅拌30min。通过添加二乙醚沉淀固体并过滤。将滤液浓缩，以给出1.8g呈固体的(2s)-2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]丙酰胺。lc-ms(es,m/z):195.20[m h] [2003]步骤3.(9h-芴-9-基)甲基((s)-1-(((s)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯i-15d的合成[2004]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的250ml圆底烧瓶中，放置含有(2s)-2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]丙酰胺(5.00g，25.742mmol，1.00eq)、dcc(7.97g，38.613mmol，1.5eq)和(2s)-2-[[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁酸(10.48g，30.891mmol，1.2当量)的dmf(50.00ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时。过滤后，然后将滤液通过添加100ml的水/冰淬灭，并且用2x100ml的乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，以获得残余物，将其通过快速制备型hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出呈固体的9.9g(74.59％)的9h-芴-9-基甲基n-[(1s)-1-[[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸酯。lc-ms(es,m/z):516.30[m h] 。[2005]步骤4.(s)-2-氨基-n-((s)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-甲基丁酰胺i-15e的合成[2006][2007]将含有9h-芴-9-基甲基n-[(1s)-1-[[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸酯(2.60g，5.043mmol，1.00eq)和哌啶(9.00ml)的dcm(26.00ml)溶液在室温下搅拌30min。将所得混合物浓缩。将粗产物通过快速制备型-hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，以给出呈固体的1.19g(80.44％)的(2s)-2-氨基-n-[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]-3-甲基丁酰胺。lc-ms(es,m/z):294.20[m h] [2008]步骤5.6-叠氮基-n-((s)-1-(((s)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺i-15f的合成[2009][2010]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的50ml三颈圆底烧瓶中，放置含有(2s)-2-氨基-n-[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]-3-甲基丁酰胺(1.50g，5.113mmol，1.00eq)、edci(1.47g，7.670mmol，1.50eq)和6-叠氮基己酸(0.96g，6.108mmol，1.19eq)的dmf(15.00ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时，通过添加100ml的水/冰淬灭并用2x100ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过快速制备型hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出呈固体的1.88g(85.0％)的6-叠氮基-n-[(1s)-1-[[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]己酰胺。lc-ms(es,m/z):433.10[m h]；1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.85(s,1h),8.14(d,j＝7.1hz,1h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.58–7.49(m,2h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),5.08(s,1h),4.45–4.31(m,3h),4.17(dd,j＝8.5,6.8hz,1h),2.16(m,j＝7.1hz,2h),1.96(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),1.60–1.43(m,5h),1.30(d,j＝7.1hz,5h),0.85(dd,j＝10.3,6.7hz,6h)。[2011]步骤6.6-叠氮基-n-((s)-1-(((s)-1-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺i-15的合成[2012][2013]在0℃下，在氩气氛下，向含有6-叠氮基-n-[(1s)-1-[[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]己酰胺(500.00mg，1.15mmol，1.00eq)的dcm(5.00ml)溶液中逐滴添加socl2(270.52mg，2.31mmol，2.00eq)。将所得溶液在0℃下搅拌40分钟，用10ml饱和nahco3溶液淬灭并用2x10ml二氯甲烷萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。获得500mg(粗品)氯化物，将其用于下一步骤。[2014]将)含有6-叠氮基-n-((s)-1-((s)-1-(4-(氯甲基)苯氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺(500.00mg，0.92mmol，1.00eq)和ki(612.13mg，3.69mmol，4.00eq)的丙酮(2.00ml)混合物在室温下搅拌4小时。过滤后，将滤液浓缩以给出残余物，将残余物通过色谱法用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱进行纯化以提供100mg(39.35％)呈固体的6-叠氮基-n-((s)-1-((s)-1-(4-(碘甲基)苯基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.78(s,1h),7.52–7.43(m,2h),7.34–7.29(m,2h),6.50(d,j＝8.5hz,1h),4.78–4.70(m,1h),4.51–4.39(m,3h),3.24(t,j＝6.8hz,2h),2.30(td,j＝7.4,3.9hz,2h),2.06(dt,j＝13.8,6.8hz,1h),1.68(m,2h),1.60(s,4h),1.46(d,j＝7.0hz,3h),1.43–1.36(m,2h),0.97–0.91(m,6h)。[2015]实施例i-161-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-4-(氯甲基)苯的合成[2016][2017]步骤1.(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇的合成[2018][2019]在25℃下，在n2下，将1,4-苯二甲醇(10.0g，72.3mmol，1.00eq)溶解于dmf(500ml)中。向以上溶液中添加咪唑(4.93g，72.3mmol，1.00eq)，随后添加tbscl(3.27g，21.7mmol，2.66ml，0.300eq)。将混合物在室温下搅拌12小时。将溶液用h2o(500ml)稀释，用etoac(500mlx2)萃取，将有机层用盐水(500ml)洗涤，用na2so4干燥，在35℃下，用水泵过滤并浓缩，以给出油状物，将其通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化，给出呈油状物的化合物i-16a(3.40g，13.4mmol，18.6％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.34(s,4h),4.74(s,2h),4.67(s,2h),1.64(s,1h),0.94(s,9h),0.10(s,6h)。[2020]步骤2.叔丁基((4-(碘甲基)苄基)氧基)二甲基硅烷的合成[2021][2022]在20-23℃下，在n2下，将咪唑(1.02g，15.0mmol，2.00eq)和pph3(2.96g，11.3mmol，1.50eq)溶解于mtbe/acn(v/v＝3/1，53ml)中。在20-23℃下，将i2(2.87g，11.3mmol，2.27ml，1.50eq)加入到上述溶液中，得到黄色悬浮液。将在mtbe/acn(v/v＝3/1，4ml)中的化合物i-16a(1.90g，7.53mmol，1.00eq)添加至以上悬浮液中。将混合物在20℃-23℃下搅拌4小时。将有机相用水泵在35℃下浓缩，得到黄色残余物，向其中加入己烷(150ml)和thf(50ml)的混合物，并且然后加入nahso3水溶液。将有机相用无水na2so4干燥，过滤，在35℃下用水泵浓缩，以给出残余物，将其通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-10/1)纯化，给出呈油状物的化合物i-16b(1.50g，4.14mmol，55.0％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.27-7.25(d,2h),7.17-7.15(d,2h),4.61(s,2h),4.38(s,2h),0.85(s,9h),0.01(s,6h)。[2023]步骤3.((4-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成[2024][2025]在n2下，在0℃下，向含有2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.22g，6.98mmol，1.10eq)的thf(13.8ml)溶液中加入t-buok(1m，9.52ml，1.50eq)。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后加入含有化合物i-16b(2.30g，6.35mmol，1.00eq)的thf(6.9ml)溶液。将混合物在27℃下搅拌4小时，在40℃下用水泵浓缩，给出固体，将其通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，给出呈油状物的化合物i-16c(1.78g，4.35mmol，68.4％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.30(s,4h),4.74(s,2h),4.56(s,2h),3.69-3.67(m,8h),3.64-3.62(m,2h),3.61-3.38(t,j＝5.2hz,2h),0.94(s,9h),0.10(s,6h)。[2026]步骤4.(4-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苯基)甲醇的合成[2027][2028]在25℃下，在n2下，向含有化合物i-16c(1.78g，4.35mmol，1.00eq)的thf(10ml)溶液中添加tbaf(1m，2.17ml，0.500eq)。将溶液在25℃下搅拌1小时。浓缩后，将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/3)纯化，给出呈油状物的化合物i-16d(1.07g，3.62mmol，83.3％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.34(s,4h),4.68(s,2h),4.56(s,2h),3.70-3.67(m,8h),3.64-3.63(m,2h),3.39-3.36(t,j＝5.2hz,2h)。[2029]步骤5.1-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-4-(氯甲基)苯的合成[2030][2031]将化合物i-16d(62.0mg，209umol，1.00eq)溶解于dcm(1ml)中，并且将溶液冷却至0℃。然后在0℃下滴加socl2(49.9mg，419μmol，30.4μl，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时，加入水性nahco3(20ml)，用dcm(20mlx2)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物(65.8mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[2032]实施例i-17i-17的合成[2033][2034]步骤1.(2-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成[2035][2036]在27℃下，在n2下，向含有(4-氨基苯基)甲醇(5.00g，40.6mmol，1.00eq)的dcm(30ml)溶液中添加2,5-二氧代吡咯烷-1-基(叔丁氧基羰基)甘氨酸盐(44.2g，162mmol，4.00eq)。将混合物在27℃下搅拌5.5小时。将混合物过滤，并且将有机相用水泵在35℃下浓缩，给出油状物，将其通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0至10:1)纯化，以给出呈固体的i-17b(8.00g，粗品)。[2037]步骤2.2-氨基-n-(4-(羟甲基)苯基)乙酰胺的合成[2038][2039]在25℃下，在n2下，将含有4mhcl(22.5ml，6.73eq)的etoac溶液添加至i-17b(3.75g，13.3mmol，1.00eq)中。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。将混合物过滤，并且将有机相用水泵在35℃下浓缩，以给出残余物，将其通过制备型hplc(tfa条件，柱：xtimatec18250mm*80mm*10μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：0％-30％，10分钟)以给出呈固体的i-17c(2.00g，11.1mmol，40.0％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)10.59(s,1h),8.20(s,3h),7.56-7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.29-7.27(d,j＝8.4hz,2h),4.44(s,2h),3.77-3.74(s,2h)。[2040]步骤3.i-17的合成[2041][2042]在25-27℃下，在n2下，向含有i-17c(121mg，671umol，1.00eq)的dmf(1ml)溶液中添加i-17d(289mg，671umol，1.00eq)。将溶液在25-27℃下搅拌1h。将反应混合物用dcm(5ml)稀释并且用水和盐水洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物，将残余物通过制备型hplc(中性条件，ymctriartc18150*25mm*5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，10分钟)给出呈固体的i-17(57.5mg，116μmol，20.8％产率)。lc/ms(es,m/z):496.2(m h) 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)9.86(s,1h),8.15-7.89(m,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.60-7.56(m,1h),7.54-7.43(m,5h),7.42-7.27(m,3h),7.22(d,j＝8.4hz,2h),5.21(s,1h),5.23-4.93(m,1h),4.42(d,j＝6.0hz,2h),3.78(d,j＝6.0hz,2h),3.61(d,j＝14.0hz,1h),3.30(brs,1h),2.23-2.12(m,1h),1.94(brt,j＝7.2hz,2h),1.76(m,1h),1.39-1.28(m,1h),1.27-1.13(m,3h)。[2043]实施例1((2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9h-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a1的合成[2044][2045]步骤1.a1-b的合成[2046][2047]a1-a是根据wo2019043634中描述的方法合成的。向用氩气惰性气氛吹扫并维持的100ml三颈圆底烧瓶中放入含有a1-a(1.24g，1.00eq)、4ams和dbu(3.36g，15.00eq)的吡啶(20.00ml)混合物，将烧瓶抽空并用氩气冲洗三次。随后在室温下搅拌，滴加(2s,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-[(2,3,4,5,6-五氟苯基)硫烷基]-6-(丙-1-烯-2-基)-四氢-4h-1,3,2λ5-苯并氧杂硫代磷杂环戊烯-2-硫酮(1.97g，3.00eq，在10ml吡啶中)。将所得溶液在室温下搅拌4小时并过滤。将滤液在真空中浓缩以给出8.12g的残余物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。lc-ms(es,m/z)864.95(m-1)-[2048]步骤2.a1的合成[2049][2050]向250ml圆底烧瓶中放置a1-b(粗品8.12g)和4ams。在室温下，向以上圆底烧瓶添加含有nh3(g)的meoh(25ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到残余物，将其通过hplc纯化，得到60mg的a1(单一非对映异构体)。a1被表征为单一的非对映异构体，然而在*位置处的绝对立体化学尚未被解析。lc-ms(es,m/z)691.00(m-1)。1hnmr(400mhz,氧化氘)δ8.18(s,1h),8.13(s,1h),8.06(s,1h),6.21(d,j＝16.0hz,1h),6.07(d,j＝14.5hz,1h),5.89(m,1h),5.43–5.22(m,1h),5.21–5.01(m,2h),4.49–4.34(m,4h),3.98(m,2h),0.34(br,3h)。[2051]实施例2((2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9h-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-((4-叠氮基丁酰基)氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物(a2)的合成[2052][2053]向含有a1(10.00mg，0.014mmol，1.00eq)的dmf(0.25ml)溶液中添加含有4-(碘甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯(6.00mg，0.017mmol，1.20eq)的thf/丙酮(1：1，0.50ml)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速制备型hplc(用在10mmol/l水性nh4hco3中的0-95％acn洗脱)进行纯化，得到3.4mg(27％)的a2。lc-ms(es，m/z)：[m-h] 908.05。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.29(s,1h),8.14(s,1h),7.77(s,1h),7.38(m,2h),7.05(m,2h),6.28(m,1h),6.13(m,1h),5.72(s,1h),5.59(s,1h),5.40(br,2h),4.56(m,2h),4.42(m,3h),4.18–3.98(m,3h),3.44(m,2h),2.63(m,2h),1.98(m,2h),0.51(br,3h)。[2054]实施例3((2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9h-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-((4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酰基)氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a3的合成[2055][2056]向含有a1(10.00mg，0.014mmol，1.00eq)的dmf(0.25ml)溶液中添加溶解在thf(0.25ml)和丙酮(0.25ml)混合溶剂中的4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(7.35mg，0.017mmol，1.20eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型hplc纯化得到3.3mg(14.42％)的a3，流动相是5％-95％乙腈与10mmol/lnh4hco3水溶液。。lc-ms[m-h] 986.10。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.37(s,1h),8.20(s,1h),8.09(d,j＝8.9hz,2h),7.85(s,1h),7.35(d,j＝8.2hz,2h),7.10(t,j＝8.2hz,4h),6.34(d,j＝15.9hz,1h),6.16(d,j＝20.4hz,1h),5.71(s,1h),5.57(m,3h),4.55(s,2h),4.49–4.34(m,3h),4.34–4.27(m,2h),4.06(t,j＝13.5hz,3h),3.71–3.62(m,1h),1.33(s,1h),0.50(br,3h)。[2057]实施例4((2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9h-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-(2-(6-叠氮基己酰胺基)乙酰胺基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a4的合成[2058][2059]在氩气氛下，向含有a1(100.00mg，0.145mmol，1.00eq)的dmf(20ml)溶液中滴加溶解在丙酮(20.00ml)和thf(20.00ml)的混合溶剂中的6-叠氮基-n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺(50.82mg，0.159mmol，1.10eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型hplc纯化得到35.3mg(24.58％)的a4。流动相是45％-85％乙腈与10mmol/lnh4hco3水溶液。lc-ms(es,m/z)：992.15[m-h] 。1h-nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.38(s,1h),8.22(s,1h),7.83(s,1h),7.45(d,j＝8.3hz,2h),7.19(d,j＝8.3hz,2h),6.35(d,j＝13.1hz,1h),6.14(d,j＝20.7hz,1h),5.69(d,j＝14.9hz,1h),5.50(s,2h),4.56(s,2h),4.45–4.32(m,3h),4.01(s,4h),3.35(m,j＝1.6hz,2h),3.15(m,j＝1.7hz,2h),2.34(t,j＝7.5hz,2h),1.75–1.67(m,2h),1.67–1.59(m,2h),1.50–1.41(m,2h)。[2060]实施例5((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d：3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a5-i和((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a5-ii的合成[2061][2062]步骤1.(2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-苯甲酰氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a5-b的合成[2063][2064]根据wo2019043634中描述的合成方法合成a5-a。将(2s,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧杂硫代磷杂环戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)和a5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)分别与acn(20.0mlx3)共蒸发。将a5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)溶解于吡啶(400ml)中，在25℃下，添加dbu(2.66g，17.45mmol，2.63ml，15eq)，随后添加(2s,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧硫杂磷杂环戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时并浓缩，得到残余物，将其在mtbe(100mlx3)中沉淀。收集固体然后溶解于meoh中，过滤后，将滤液添加至tea-树脂中以去除dbu。浓缩后，获得a5-b(0.980g，粗品)。lc-ms[m-h] 883.2。[2065]步骤2.a5-i和a5-ii的合成[2066][2067]将menh2(115mg，1.11mmol，20.0ml，30％纯度，1.00eq)和a5-b(0.980g，1.11mmol，1.00eq)的混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩得到残余物(846mg，粗品)，将其通过制备型hplc(柱：phenomenexgemini-nxc18150x30mm，5μm；流动相：[0.1mteab-acn]；b％：5％-35％，10分钟)得到化合物a5-ii(0.154mg)和化合物a5-i(0.105mg)。[2068]a5-i：lc-ms[m-h] 675.1。rt＝1.067min。1hnmr(400mhz,d2o)δppm0.30(br,3h),0.80–0.99(t,j＝7.2hz,18h),2.81(q,j＝7.2hz,12h),3.59-3.86(m,2h),4.03-4.28(m,4h),4.58-4.75(m,1h),4.77-4.94(m,1h),5.07-5.31(m,1h),5.48-5.70(m,1h),5.96(brt,j＝15.6hz,2h),7.58(s,1h)7.75(s,1h),7.93(s,1h),8.04(s,1h)。[2069]a5-ii:lc-ms[m-h] 675.1rt＝1.163min1hnmr(400mhz,d2o)δppm-0.18-0.64(m,3h)1.23(t,j＝7.2hz,18h)3.15(q,j＝7.2hz,12h)4.03-4.13(m,2h)4.28-4.45(m,2h)4.30-4.46(m,1h)4.47-4.58(m,1h)4.47-4.58(m,2h)4.83-5.12(m,2h)5.39-6.03(m,2h)6.41(dd,j＝16.0,6.00hz,2h)8.06(d,j＝3.6hz,2h)8.33-8.55(m,2h)。[2070]实施例6a6-i和a6-ii的合成[2071][2072]步骤1.a6-a和a6-b的合成[2073][2074]根据wo2019043634中描述的合成方法合成a5-a。将a5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)和(2r,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧杂硫代磷杂环戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)分别在acn(20.0mlx3)中蒸发。在0℃下，向含有a5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)和dbu(1.77g，11.6mmol，1.75ml，10.0eq)的acn(40.0ml)溶液中，经5min逐滴添加溶解在acn(10ml)中的(2r,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧硫杂磷杂环戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)，然后将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩得到残余物，将其溶解于dcm(10.0ml)中，在25℃下加入tbme(100ml)搅拌10分钟，这个步骤重复3次。过滤后，将残余物通过制备型hplc(柱：ymc-triartprepc18250x50mm，10μm；流动相：[0.1mteab-acn]；b％：10％-30％，22min)得到化合物a-6a(350mg，粗品)和化合物a6-b(80mg，粗品)。[2075]a6-a：lc-ms[m-h] 883.2。rt＝1.039min。[2076]a6-blc-ms[m-h] 883.2。rt＝1.069min。[2077]步骤2.a6-i和a6-ii的合成[2078]按照实施例4的步骤2中所描述的方法，分别从a6-a和a6-b合成a6-i和a6-ii，并表征为单一的非对映异构体。然而，*位置处的绝对立体化学尚未解析。[2079]a6-1lc-ms[m-h] ＝675.1。1hnmr(400mhz,d2o)δppm0.25(br,3h),1.25(m,18h),3.18(q,j＝7.2hz,12h),3.36(q,j＝7.2hz,1h),3.89-4.21(m,2h),4.36(brd,j＝12.4hz,1h),4.46-4.61(m,3h),4.89-5.14(m,1h),5.39-5.75(m,2h),6.41(dd,j＝18.4,15.6hz,2h),7.88(s,1h),8.12(s,1h),8.31(d,j＝2.8hz,2h)。[2080]a6-iilc-ms[m-h] ＝675.1。1hnmr(400mhz,d2o)δppm0.39(brd,j＝14.4hz,3h),1.26(t,j＝7.2hz,18h),3.18(q,j＝7.2hz,12h),4.05(brdd,j＝12.0,6.17hz,2h),4.40-4.64(m,4h),5.23(brs,2h),5.46-5.71(m,2h),6.29(brd,j＝12.0hz,1h),6.19-6.40(m,1h),8.00(brd,j＝7.2hz,2h),8.15-8.34(m,2h)。[2081]实施例7((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-((4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酰基)氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a7的合成[2082][2083]在0℃下，将socl2(53.2mg，447μmol，32.4μl，2.00eq)逐滴添加至含有i-2i(70.0mg，223μmol，1eq)的dcm(2.00ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时。将溶液用水性nahco3(50.0ml)淬灭，用dcm萃取(30mlx2)，将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体，将其溶于丙酮(1.00ml)和thf(1.00ml)的混合溶剂中，然后将碘化钾(148mg，892μmol，4.00eq)添加到溶液中并且将所得混合物在25℃下搅拌1小时，然后向其中添加含有a5-i(100mg，148μmol，1.00eq)的dmf(0.500ml)溶液并且在25℃下搅拌12小时。将反应混合物通过制备型hplc(中性条件)用10-50％acn/10mmnh4hco3水溶液洗脱进行纯化，得到化合物a7(52.0mg，52.4μmol，36.4％产率，97.9％纯度)。rt＝1.085min。lc-ms[m-h] ＝970.3。1hnmr(400mhz,dmso-d6)8.56(s,1h),8.23-8.17(m,2h),8.05-7.99(m,3h),7.26-7.24(brd,j＝8.4hz,2h),7.14-7.08(brdd,j＝8.4,15.2hz,4h),6.41-6.30(m,2h),5.87-5.74(m,1h),5.67-5.53(m,1h),5.51-5.46(m,2h),4.47-4.42(brd,j＝19.2hz,2h),4.35-4.32(m,4h),4.29-4.27(m,1h),3.97-3.70(m,3h),3.69-3.68(brt,j＝4.4hz,2h),0.23(brs,3h)。[2084]实施例8((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-(2-(6-叠氮基己酰胺基)乙酰胺基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a8的合成[2085][2086]从i-11和a5-i开始，根据如实施例4中所描述的合成方法合成a8。lc-ms(es，m/z)：976.4[m-h] 。hplc纯度94％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.97(s,1h),8.51(s,1h),8.21(s,1h),8.17(s,1h),8.03(s,1h),7.44-7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.13-7.11(d,j＝8.4hz,2h),6.40-6.28(m,2h),5.94-5.79(m,1h),5.62-5.39(m,3h),4.46-4.43(m,2h),4.34-4.26(m,2h),4.16-4.13(m,1h),3.87-3.77(m,5h),3.31-3.27(t,j＝6.8hz,2h),2.17-2.13(t,j＝7.6hz,2h),1.55-1.48(quin,j＝7.0hz,4h),1.34-1.27(m,2h),0.25(brs,3h)。在dmso样品中加入两滴d2o，以降低nmr测试过程中活性氢的影响。[2087]实施例9((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a9的合成[2088][2089]a9是根据如实施例4中所描述的合成方法从i-12和a5-i开始合成的。[2090]实施例10(2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-5-((4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-12-羟基八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷5,12-二氧化物a10的合成[2091][2092]a10是根据实施例4所描述的合成方法，从i-12和(2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5-羟基-12-巯基八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷5,12-二氧化物起始合成的，它可以按照wo2018200812a1中描述的合成步骤获得。[2093]在以下实施例中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’的序列，接头在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处连接。[2094]实施例11a11的合成[2095][2096]a11是通过在末端核苷酸的3’‑o处连接的3’氨基修饰物(modcode：3ammo)的整合dna技术(idt)合成的。纯度97％。计算的质量9883da，测量的质量9882da。[2097]实施例12a12的合成[2098][2099]a12是通过整合dna技术(idt)使用在末端核苷酸的5’‑o处连接的5’氨基修饰物c6(modcode：5ammc6)合成的。纯度97％。计算的质量9867da，测量的质量9866da。[2100]实施例13a13的合成[2101][2102]通过在末端核苷酸的3’‑o处连接的3’氨基修饰物(modcode：3ammo)和在末端核苷酸的5’‑o处连接的5’氨基修饰物c6(modcode：5ammc6)，通过整合dna技术(idt)合成a-13。纯度97％。计算的质量10078da，测量的质量10077da。[2103]实施例14a14的合成[2104][2105]使用在末端核苷酸的3’‑o处连接的3’叠氮化物修饰物(modcode：3aziden)，通过整合dna技术(idt)合成a-14。纯度97％。计算质量为10022da，测量质量为10020da。[2106]实施例15a15的合成[2107][2108]途径a：将溶解在pbs(ph8)中的a11(2.8ml，20mg)装入15mlfalcon管中随后加入含有i-5(2.74ml，7.1mg，5eq)的dmf(3.0ml)溶液。将所得反应物混合并且在22℃下搅拌2h。粗反应物通过制备型hplc(柱：phenomenexlunac18150x21.2mm，5μm；流动相：[100mm三乙基铵乙酸盐，ph7.0-acn]；b％：5％-70％，25分钟)纯化。将包含产物的级分合并，并且将挥发物在真空中蒸发。然后将材料经由uf/df使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)缓冲液交换到pbs(ph7.4)中以给出5.68mg/ml的a15的溶液(11.1mg，56％)。通过在260nm下具有uv检测的hplc进行分析(柱：aceexcelsuperc187.5x2.1mm，5μm；流动相：[0.1m三乙基乙酸铵，ph7.4-acn]；b％：0-100％，10分钟)。rt＝5.4min。计算质量为10469da，测量质量为10469da。[2109]途径b：将a11(40.0mg，4.05μmol，1.00eq)溶解于pbs(2ml，ph＝8)中。在20℃下，向溶液中加入溶解在dmf(5ml)中的i-13(34.0mg，46.8μmol，11.5eq)。将所得黄色溶液在20℃下搅拌16h。将粗混合物浓缩后，将残余物用水(5ml)洗涤。将滤液在油泵下进行浓缩，以给出呈黄色油的a15(50mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。通过hplc用在260nm处的uv检测进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：0-60％，4.5分钟)。rt＝1.70min。计算质量为10469da，测量质量为10469da。[2110]实施例16a16(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2111][2112]向溶解在pbs(1.39ml，ph7.4)中的a15(7.9mg)中加入溶解在ph7.4的pbs/dmso(298μl)的1:1混合溶液中的a3(3.0mg，4eq)。将所得反应混合并且在22℃下搅拌2h。使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将粗反应物缓冲液交换到20mm碳酸氢铵(ph7.0)中。随后通过制备型hplc纯化(柱：phenomenexlunac18150x21.2mm，5μm；流动相：[100mm三乙基铵乙酸盐，ph7.0-acn]；b％：5％-70％，25分钟)。将包含产物的液相合并，并且将挥发物在真空中蒸发。然后使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将材料缓冲液交换到20mm碳酸氢铵(ph7.0)中。将所得溶液冻干以给出区域异构体a16的混合物(3.4mg，43％)。通过hplc进行分析(柱：aceexcelsuperc187.5x2.1mm，5μm；流动相：[0.1m三乙基乙酸铵，ph7.4-acn]；b％：0-100％，10分钟)，纯度99％。rt＝5.5min。计算质量为11455da，测量质量为11456da。[2113]实施例17a17(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2114][2115]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a7的反应合成区域异构体a17的混合物。通过制备型hplc纯化(柱：clarity150x21.2mm，5μm；流动相：[100mm三乙基铵乙酸盐，ph7.0-acn]；b％：10-40％，10分钟)。通过在260nm下具有uv检测的hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)。纯度95％。rt＝18.21min。计算质量为11439da，测量质量为11439da。[2116]实施例18a18的合成[2117][2118]将a18-a(104mg，242μmol)溶解于dmf(2ml)中。向此溶液中加入溶解在pbs(1ml，ph＝8)中的a11(60.0mg，6.07μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将粗混合物浓缩并用水洗涤后，将滤液冻干以给出a18(79mg，粗品)，将其直接用于下一反应。通过hplc进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：0％-60％，4.5分钟)。rt＝1.36min。计算质量为10198da，测量质量为10198da。[2119]实施例19a19(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2120][2121]将a18(15.0mg，1.47μmol，1.00eq)溶解于ph7.4的pbs(0.2ml)中。向溶液中添加溶解于ph7.4的pbs/dmso(0.2ml)1:1溶液中的a7(7.15mg，7.36μmol，5.00eq)。将所得反应混合并且在20℃下搅拌16h。将粗混合物通过制备型hplc(柱：ymctriartc18150x25mm，5μm，流动相：[0.1mteaa-acn]；b％：5％-20％，7分钟)。将含有产物的液相合并并且冻干以给出区域异构体a19(1.7mg)的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)。纯度86％。rt＝10.16min。计算质量为11169da，测量质量为11169da。[2122]实施例20a20的合成[2123][2124]向含有i-7(245mg，0.59mmol，1.5eq)的无水乙酸乙酯(8ml)混合物中添加1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(124mg，0.40mmol，1.0eq)和n,n-二异丙基乙胺(127mg，0.98mmol，2.5eq)。将混合物在氮气气氛下在95℃下微波1小时。然后将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取并且将合并的有机层用水(3x40ml)洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型tlc纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到a20(105mg，45％)。lc-ms(esi，m/z)：590[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.64-8.62(d,j＝7.6hz,1h),8.15-8.13(d,j＝7.6hz,1h),7.73(m,1h),7.65-7.64(m,1h),7.53-7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.15-7.13(d,j＝8.4hz,2h),5.29(s,2h),4.76(m,2h),3.53-3.52(m,6h),3.38-3.36(m,2h),2.61-2.59(m,2h),1.65-1.62(m,4h)和1.16-1.10(m,9h)。[2125]实施例21a21的合成[2126][2127]向含有i-8(39mg，0.058mmol)和1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(20mg，0.064mmol)的dmso(1ml)溶液中添加diea(22mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。在去除溶剂之后，将混合物通过制备型hplc进行纯化得到a21(9.0mg，18％)。lc-ms(esi,m/z):851[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.51-8.54(d,1h),7.99-8.02(d,1h),7.13-7.66(m,14h),6.66(m,1h),5.30(s,2h),5.14-5.16(d,1h),4.92(s,2h),3.14-3.74(m,7h),1.59-2.05(m,10h),1.34(s,6h),1.16(t,3h)。[2128]实施例22a22的合成[2129][2130]向含有i-10(90mg，0.15mmol)和1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(63mg，0.18mmol)的二噁烷(2ml)混合物中添加diea(58mg，0.45mmol)。将混合物在50℃下搅拌6小时。在去除溶剂之后，将混合物通过制备型hplc进行纯化得到a22(58mg，38％)。lc-ms(esi,m/z):780[m h] 。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.10-8.16(m,2h),7.66-7.70(d,1h),7.57-7.63(t,1h),7.22-7.49(m,10h),5.29(s,2h),5.14-5.18(d,1h),4.89(s,2h),4.78(s,2h),3.60-3.68(m,3h),2.23-2.37(m,4h),1.92-2.08(m,4h),1.45-1.54(m,4h),1.32(s,6h),1.21-1.26(t,3h)。[2131]实施例23a23(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2132][2133]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a20的反应合成区域异构体a23的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)。纯度98％。rt＝19.45min。计算质量为11058da，测量质量为11059da。[2134]实施例24a24(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2135][2136]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a18与a20的反应合成区域异构体a24的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)。纯度91％。rt＝17.25min。计算质量为10787da，测量质量为10788da。[2137]实施例25a25(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2138][2139]将a22(7.0mg，8.98μmol)溶解于ph7.4的pbs(0.5ml)中。向溶液中加入溶解在ph7.4的pbs/dmf(0.5ml)的1:1溶液中的a7(10.4mg，10.7μmol)。将反应物混合并且在20℃下搅拌16h。lc-ms显示a22完全消耗。将粗混合物通过制备型hplc纯化(柱：phenomenexgemini-nxc1875x30mm，3μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：30％-60％，10分钟)。将包含产物的液相合并并且冻干得到区域异构体a25的混合物(9.0mg，54％产率)。通过hplc进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：10-80％，4.5分钟)。纯度99％。rt＝2.50min。计算质量为1752da，测量质量为1752da。[2140]实施例26a26(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2141][2142]制备溶解在dmf中的4.08mg/ml的i-9的溶液。将a14(20mg，2.46ml，1eq)用ph8的pbs(18.4ml)稀释。向溶液中添加0.5medta，ph8(888μl)和i-9溶液(1.8mg，444μl，2.0eq)。将反应物混合，并且然后在22℃下搅拌1h。使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将粗材料缓冲液交换到10mm乙酸三乙铵(ph7.0)中，得到3.44mg/ml的溶液(15.5mg，78％)。将所得溶液冻干得到区域异构体a26的混合物。通过hplc进行分析(柱：aceexcelsuperc187.5x2.1mm，5μm；流动相：[0.1m三乙基铵乙酸盐，ph7.4-acn]；b％：0-100％，10分钟)。纯度99％。rt＝4.4min。计算质量为10476da，测量质量为10476da。[2143]实施例27a27(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2144][2145]根据实施例26中描述的合成步骤，通过a14与a22的反应合成区域异构体a27的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)，纯度98％。rt＝2.50min。计算质量为10801da，测量质量为10802da。[2146]实施例28a28(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2147][2148]根据实施例25中所描述的合成步骤，通过a22与a20的反应合成区域异构体a28的混合物，并且通过制备型hplc纯化(柱：phenomenexgemini-nxc1875x30mm，3μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：45％-75％，10分钟)。通过hplc进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：10-80％，4.5分钟)。快速洗脱异构体a28-1，纯度98％。rt＝3.086min。计算质量为1369da，测量质量为1370da。缓慢洗脱的异构体a28-2，纯度100％。rt＝3.131min。计算质量为1369da，测量质量为1370da。[2149]实施例29a29的合成[2150][2151][2152]a29是根据实施例15中所描述的合成步骤通过a11与i-14的反应合成的。通过hplc进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：0％-60％，4.5分钟)。rt＝1.51min。计算质量为10475da，测量质量为10476da。[2153]实施例30a30(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2154][2155]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a29与a8的反应合成区域异构体a30的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)，纯度94％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝14.16分钟。计算质量为11453da，测量质量为11453da。[2156]实施例31a31(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2157][2158]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a9的反应合成区域异构体a31的混合物。[2159]实施例32a32(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2160][2161]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a10的反应合成区域异构体a32的混合物。[2162]实施例33a33(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2163][2164]在25℃下，将溶解在dmf(0.5ml)中的a8(7.67mg，7.84μmol，2.00eq)加入含有a18(40.0mg，3.92μmol，1.00eq)的pbs(0.5ml，ph＝7.4)溶液中并且在室温下搅拌2小时。通过制备型hplc纯化(中性条件，柱：clarityrp21.2*150mm；流动相：[0.1mteaa-acn]；b％：5％-35％，10分钟)得到呈固体的a33(17.5mg，1.57μmol，39.7％产率)，纯度96％。rt＝14.13min。计算质量为11175da，测量质量为11170da。[2165]实施例34a34(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2166][2167]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a3的反应合成区域异构体a34的混合物。产率：34.5％，纯度97％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝13.76分钟。计算质量为11184da，测量质量为11181da。[2168]实施例35a35(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2169][2170]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a15与a9的反应合成区域异构体a35的混合物。[2171]实施例36a36(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2172][2173]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a29与a9的反应合成区域异构体a36的混合物。[2174]实施例37a37(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2175][2176]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a29与a7的反应合成区域异构体a37的混合物。[2177]实施例38a38(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2178][2179][2180]根据实施例a19中描述的程合成步骤，通过a15与a8的反应合成区域异构体a38的混合物。产率：20％，纯度97％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝12.95分钟。计算质量为11446da，测量质量为11450da。[2181]实施例39a39(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2182][2183]向含有a17(20mg，1.74μmol)的thf(0.5ml)溶液中添加2.5mnaoh(3.5μmol)水溶液。将混合物加温至60℃，搅拌3-8h，随后冷却至室温，添加1nhcl水溶液，混合物用ch2cl2萃取两次。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物纯化得到区域异构体a39的混合物。[2184]实施例40a40(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2185][2186]将1nhcl(0.5ml)加入到含有a30(10mg，0.87μmol)的2ml水溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，然后用ch2cl2萃取两次。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物纯化以提供区域异构体a40的混合物。[2187]实施例41a41(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2188][2189]根据实施例39中描述的合成步骤从a25合成区域异构体a41的混合物。[2190]实施例42a42(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2191][2192]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18和5-叠氮基戊酸的反应合成区域异构体a42的混合物。[2193]实施例43a43-i和a43-ii的合成[2194][2195][2196]向溶解在dmf(0.25ml)中的(19s,22r,23r,23ar,25r,27ar,29r,210r,210ar,212s,214ar,39s,e)-23,210-二氟-25,212-二巯基-23,23a,27a,29,210,210a,214,214a-八氢-19h,22h,27h,39h-4,9-二氮杂-1,3(9,6)-二嘌呤-2(2,9)-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷环壬烷-6-烯25,212-二氧化物(铵盐，可以根据描述于wo2019232392中的合成方法合成)(9.75mg，0.013mmol，1.00eq)，加入溶解在thf(0.25ml)和丙酮(0.25ml)的混合溶剂中的4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(6.35mg，0.015mmol，1.20eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型hplc纯化得到a43-i和a43-ii。[2197]实施例44a44(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2198][2199]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a43-i的反应合成区域异构体a44的混合物。[2200]实施例45a45(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2201][2202]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a43-ii的反应合成区域异构体a45的混合物。[2203]实施例46a46的合成[2204][2205]向溶解在dmf(0.25ml)中的(19s,22r,23r,23ar,25r,27ar,29r,210r,210ar,212s,214ar,39s,e)-23,210-二氟-25,212-二巯基-23,23a,27a,29,210,210a,214,214a-八氢-19h,22h,27h,39h-4,9-二氮杂-1,3(9,6)-二嘌呤-2(2,9)-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷环壬烷-6-烯25,212-二氧化物(铵盐，可以根据描述于wo2019232392中的合成方法合成)(10.00mg，0.013mmol，1.00eq)，加入溶解在thf(0.25ml)和丙酮(0.25ml)的混合溶剂中的4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(13.75mg，0.033mmol，2.50eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，将粗产物通过制备型hplc纯化得到a46。[2206]实施例47a47(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2207][2208][2209]向溶解在ph7.4的pbs(8.27ml)中的a15(47mg，2eq)中加入溶解在ph7.4的pbs/dmso(1.77ml)1:1混合溶剂中的a46(3.0mg，1eq)。将反应物混合并且在22℃下搅拌2h。使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将粗反应物缓冲液交换为20mm、ph7.0的碳酸氢铵。随后通过制备型hplc纯化，合并含有产物的液相并在真空中蒸发挥发物。然后使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将材料缓冲液交换为20mmph7.0的碳酸氢铵。将所得溶液冻干得到区域异构体a47的混合物(参见图12)。[2210]实施例48a48(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2211][2212]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a43-i的反应合成区域异构体a48的混合物。[2213]实施例49a49(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2214][2215]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a43-ii的反应合成区域异构体a49的混合物。[2216]实施例50a50(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2217][2218][2219][2220]将a18(46.0mg，4.48μmol，2.00eq)溶解于ph7.4的pbs(0.6ml)中。向溶液中添加溶解于ph7.4的pbs/dmso(0.6ml)1:1的混合溶剂中的a46(3.0mg，2.24μmol，1.00eq)。将所得反应混合并且在20℃下搅拌16h。通过制备型hplc纯化粗混合物。合并含有产物的液相并冻干以得到区域异构体a50的混合物(参见图15)。[2221]实施例51a51-i和a51-ii的合成[2222][2223]a51-i和a51-ii是根据在实施例43中描述的合成步骤通过adu-s100的铵盐与4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯的反应合成的。[2224]实施例52a52的合成[2225][2226]a52是根据在实施例46中描述的合成步骤通过adu-s100的铵盐与4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯的反应合成的。[2227]实施例53a53(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2228][2229]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a51-i的反应合成区域异构体a53的混合物。[2230]实施例54a54(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2231][2232][2233]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a51-ii的反应合成区域异构体a54的混合物。[2234]实施例55a55(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2235][2236]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a51-i的反应合成区域异构体a55的混合物。[2237]实施例56a56(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2238][2239]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a51-ii的反应合成区域异构体a56的混合物。[2240]实施例57a57(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2241][2242][2243]以上括号内描绘的a57中的每个区域异构体指示它是单一化合物，其中在由指示的两个片段之间存在共价键。a57的完整结构在图11中示出。[2244]根据实施例47中描述的合成步骤，通过a15与a52的反应合成区域异构体a57的混合物。[2245]实施例58a58(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2246][2247][2248]根据实施例50中描述的合成步骤，通过a18与a52的反应合成区域异构体a58的混合物(参见图14)。[2249]实施例59a59-i和a59-ii的合成[2250][2251]a59-i和a59-ii是根据实施例43中所述的合成步骤通过2-氨基-9-((2r,3r,3as,5s,7as,9r,10r,10as,12r,14as)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二羟基-5,12-二巯基-5,12-二氧化十二氢二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,7]二氧杂[3,9]二氮杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-1,9-二氢-6h-嘌呤-6-酮(可以按照wo2020117739中所述的程序合成)的铵盐与4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯的反应合成的。[2252]实施例60.a60的合成[2253][2254][2255]a60是根据实施例46中描述的合成步骤，通过2-氨基-9-((2r,3r,3as,5s,7as,9r,10r,10as,12r,14as)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二羟基-5,12-二巯基-5,12-二氧化十二氢二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,7]二氧杂[3,9]二氮杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-1,9-二氢-6h-嘌呤-6-酮(可以按照wo2020117739中描述的程序合成)的铵盐与4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯的反应合成的。[2256]实施例61a61(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2257][2258]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a59-i的反应合成区域异构体a61的混合物。[2259]实施例62a62(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2260][2261]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a59-ii的反应合成区域异构体a62的混合物。[2262]实施例63a63(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2263][2264]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a59-i的反应合成区域异构体a63的混合物。[2265]实施例64a64(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2266][2267]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a59-ii的反应合成区域异构体a64的混合物。[2268]实施例65a65(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2269][2270][2271]根据实施例47中描述的合成步骤，通过a15与a60的反应合成区域异构体a65的混合物(参见图13)。[2272]实施例66a66(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2273][2274][2275]根据实施例50中描述的合成步骤，通过a18与a60的反应合成区域异构体a66的混合物(参见图16)。[2276]实施例67a67的合成[2277][2278]在25℃下，将溶解在pbs(2ml，ph＝8)中的a12(82.0mg，8.31μmol，1.00eq)添加到含有a67-a(35.7mg，83.1μmol，10.0eq)的dmf溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用dcm(10.0ml)萃取，将水层在减压下浓缩得到残余物，将其用纯水(30.0ml；10.0mlx3)洗涤并过滤。将水层在减压下浓缩得到固体(87.9mg，粗品)，将其用于下一步骤。lc/ms计算质量为10182da，测量质量为10182da。[2279]实施例68a68(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2280][2281]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a67与a7的反应合成区域异构体a68的混合物。产率：17.7％，纯度95.8％。clarityrpc183um4.6*100mm，rt＝13.27分钟。计算质量为11152da，测量质量为11153da。[2282]实施例69a69(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2283][2284]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a15与a4的反应合成区域异构体a69的混合物。产率：25.3％，纯度75％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝13.85分钟。计算质量为11462da，测量质量为11462da。[2285]实施例70((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物的合成[2286][2287]在25℃下，向含有i-16(65.8mg，209μmol，1.00eq)的丙酮(0.5ml)和thf(0.5ml)溶液中添加ki(139mg，838μmol，4.00eq)并且将混合物在25℃下搅拌1小时。然后添加含有化合物a5-1钠盐(59.0mg，81.7μmol，0.500eq)的dmf(0.5ml)溶液并且在25℃下搅拌20小时。将反应混合物通过制备型hplc纯化(中性条件，柱：ymctriartc18150*25mm*5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：10％-40％，10min)得到呈固体的化合物a70(31.0mg，32.5μmol，39.7％产率)。lc-ms(es,m/z):952.1[m-h] ，rt＝1.052min。1hnmr(400mhz,dmso-d6)8.51(s,1h),8.23(s,1h),8.19(s,1h),8.06(s,1h),7.14(s,4h),6.53-6.13(m,2h),5.90-5.34(m,4h),4.43(brd,j＝14.8hz,2h),4.38(s,2h),4.35-4.22(m,2h),4.14(brd,j＝11.6hz,1h),3.89(brdd,j＝3.2,16.8hz,2h),3.79(brd,j＝8.4hz,1h),3.59-3.56(m,3h),3.52(brd,j＝1.6hz,7h),3.49(brs,3h),3.38-3.28(m,2h),2.67(s,1h),2.33(brs,1h),0.25(brs,3h)。[2288]实施例71a71(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2289][2290]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a18与a70的反应合成区域异构体a71的混合物。产率：23.5％，纯度95.5％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝13.04分钟。计算质量为11150da，测量质量为11151da。[2291]实施例72a72的合成[2292][2293]步骤1.化合物a72-a的合成[2294][2295]在20℃下，在n2下，向含有i-17(57.0mg，115μmol，1.00eq)的dcm(1ml)悬浮液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(46.3mg，230μmol，2.00eq)，随后添加吡啶(36.4mg，460μmol，37.1μl，4.00eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液通过制备型tlc(sio2，dcm:meoh＝10:1)纯化得到呈油状物的a72-a(54.0mg，粗品)。lc-ms[m h] 661.5。[2296]步骤2.a72的合成[2297][2298]在25℃下，将溶解在pbs(0.5ml，ph＝8)中的a11(80.0mg，8.09μmol，1.00eq)添加至含有a72-a(53.5mg，80.9μmol，10.0eq)的dmf(1ml)溶液中并且搅拌19小时。将溶液浓缩，得到油状物，将其用h2o(10ml)稀释，将溶液用dcm(10ml)萃取，将水层浓缩，得到固体(84.0mg，粗品)。计算质量为10404da，测量质量为10404da。[2299]实施例73a73(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2300][2301]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a72与a70的反应合成区域异构体a73的混合物。产率：16.1％，纯度97.9％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝12.33分钟。计算质量为11357da，测量质量为11358da。[2302]实施例74a74(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2303][2304]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a15与a70的反应合成区域异构体a74的混合物。产率：19.1％，纯度91.8％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝17.39分钟。计算质量为11422da，测量质量为11424da。[2305]实施例75a75(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2306][2306][2307]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a72与a7的反应合成区域异构体a75的混合物。产率：12.2％，纯度93.5％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝15.06分钟。计算质量为11375da，测量质量为11377da。[2308]实施例76a76(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2309]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a18与a4的反应合成区域异构体a76的混合物。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝14.25、14.50min。计算质量为11191da，测量质量为11191da。[2310]实施例77a77的合成[2311][2312]a77是根据实施例a3中描述的合成步骤通过a5-i与i-15的反应合成的。lc/ms[m-h] ＝1089.4，1hnmr(400mhz，dmso-d6)[2313]8.50(s,1h),8.19(s,1h),8.15(s,1h),7.96(m,1h),7.45-7.43(brd,j＝8.0hz,2h),7.11-7.09(brd,j＝8.4hz,2h),6.46-6.22(m,2h),6.02-5.74(m,1h),5.65-5.36(m,3h),4.54-4.38(m,2h),4.37-4.23(m,3h),4.12(m,2h),3.89-3.73(m,3h),3.26-3.23(brt,j＝6.4hz,2h),2.23-2.08(m,3h),1.97-1.92(brdd,j＝6.4,13.2hz,1h),1.58-1.39(m,4h),1.27-1.25(brd,j＝7.2hz,6h),0.94-0.90(brt,j＝7.2hz,1h),0.85-0.80(brdd,j＝6.8,13.6hz,6h),0.20(s,3h)。[2314]实施例78a78(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2315][2316]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a77与a18的反应合成区域异构体a78的混合物。19.0％产率。95.0％纯度。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝12.95分钟。计算质量为11288da，测量质量为11288.8da。[2317]实施例79a79(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2318][2319][2320]根据实施例a33中所描述的合成步骤，通过a67与a51-i和a51-ii的反应合成区域异构体a79的混合物。[2321]实施例80a80(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2322][2323][2324]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a67与a52的反应合成区域异构体a80的混合物。[2325]实施例81a81(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2326][2327]根据实施例a33中所描述的合成步骤，通过a67与a43-i和a43-ii的反应合成区域异构体a81的混合物。[2328]实施例82a82(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2329][2330][2331]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a67与a46的反应合成区域异构体a82的混合物。[2332]实施例83a83(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2333][2334][2335]根据实施例a33中所描述的合成步骤，通过a67与a59-i和a59-ii的反应合成区域异构体a83的混合物。[2336]实施例84a84(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2337][2338][2339]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a67与a60的反应合成区域异构体a84的混合物。[2340]实施例85a85(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2341][2342]在26℃下，将溶解在dmf(0.1ml)中的4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸(1.63mg，7.84μmol，2.00eq)添加至含有a18(40.0mg，3.92μmol，1.00eq)的pbs(0.1ml，ph＝7.4)溶液中，并且将反应搅拌2小时，然后将反应溶液通过制备型hplc(中性条件，柱：clarityrp21.2*150mm；流动相：[0.1mteaa-acn]；b％：5％-35％，10min)进行纯化得到呈固体的a85(7.50mg，18.7％产率)。rpc183μm4.6*100mm，rt＝9.98分钟；纯度：98.8％；lc/ms计算质量为10405da，测量质量为10405da。[2343]实施例86a86(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2344][2345][2346]a86是根据实施例a33中所描述的合成步骤通过a67和4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸的反应合成的。lc/ms计算质量为10389da，测量质量为10388.8da。[2347]实施例87a87(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2348][2349]a87是根据实施例a33中所描述的合成步骤通过a67和a8的反应合成的。纯度：88％，lc/ms计算质量为11159da，测量质量为11159.6da。[2350]实施例88a88的合成[2351][2352]根据描述于实施例a18中的合成步骤，通过a72-a与a12的反应合成a88。lc/ms计算质量为10388da，测量质量为10388da。[2353]实施例89a89(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2354][2355]a89是根据实施例a33中所描述的合成步骤通过a88和a8的反应合成的。lc/ms计算质量为11365da，测量质量为11367da。[2356]实施例90a90(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2357][2358]a90是根据实施例a33中所描述的合成步骤通过a67和a77的反应合成的。纯度为90.3％，lc/ms计算质量为11272da，测量质量为11272.6da。[2359]生物学测定[2360]实施例91thp1细胞系中人类sting信号传导的激活[2361]在37℃、5％co2下，将thp1-dualtmki-hsting-r232细胞(从invivogen获得)维持在具有100μg/ml的zeocin和10μg/ml的杀稻瘟菌素的rpmi1640培养基中。在测定时，将0.5x106个细胞/ml、180μl/孔的thp1-dualtmki-hsting-r232细胞接种在96孔板中。在96孔板中用20μl/孔的8倍浓度的化合物处理细胞，一式两份，并培养24小时。为了测量irf的活性，在不透明的96孔板中将15μl细胞培养物上清液与45μlquanti-luc混合，并立即使用光度计测量；为了测量nf-κb活性，将15μl的上清液与90μlquanti-blue混合，并且在37℃下孵育90分钟后在od650nm下读取。使用graphpad版本8软件(表1)，通过用4-参数响应曲线拟合的非线性回归拟合计算ec50。[2362]表1.thp1细胞系中的ec50[2363][2364][2365]实施例92.化合物在293t-dualhstingr232细胞中的评估[2366]将293t-dualhstingr232细胞在补充有10％热灭活的fbs、2mml-谷氨酰胺、4.5g/l葡萄糖、pen-strep(100u/ml-100μg/ml)、100μg/mlnormocin、10μg/ml杀稻瘟菌素、100μg/ml潮霉素bgold和100μg/ml吉欧霉素的dmem培养基(完全培养基)中培养。将180μl的0.25x106细胞/ml的293t-dualhstingr232细胞(invivogen)接种在96孔板的孔中，并且在37℃培养箱中培养2小时。在完全培养基中制备具有一系列1:3稀释的测试化合物，并且将20μl化合物添加到相应的孔中，并且在37℃孵育箱中与细胞孵育24小时。[2367]为了确定对干扰素调节因子(irf)活化的影响，将15μl的细胞培养物上清液转移至新鲜的96半孔板中，将90μl的quanti-blue添加至每个孔并且在37℃下孵育90min。记录在650nm下的od。使用graphpad版本8软件(表2)，通过用4-参数响应曲线拟合的非线性回归拟合计算ec50。[2368]表2.293t-dualhstingr232细胞中的ec50[2369][2370][2371]实施例93化合物a5-i、a5-ii、a6-i和a6-ii在mc38鼠同源模型中的评估[2372]为了评估a5-i、a5-ii、a6-i和a6-ii的体内功效，在c57bl/6小鼠右胁腹中皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发育。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。通过it注射给予化合物并且每三天重复，总共三次注射。将化合物a5-i、a5-ii、a6-i和a6-ii以5μg/小鼠给药。每周测量肿瘤体积两次至三次。在肿瘤细胞植入后66天，在无肿瘤小鼠和3只未经治疗的小鼠的左胁腹皮下接种0.1mlhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。[2373]如图1所示，当以5μg/小鼠给药时，作为单一药剂的化合物a5-i、a6-i和a6-ii在此皮下mc38鼠结肠癌模型中显示出显著的抗肿瘤功效。在5μg/小鼠剂量时，a5-i导致所有治疗的小鼠肿瘤完全消退。来自治疗组的治愈小鼠对再注射的mc38肿瘤细胞(此处未示出)具有抵抗性，表明无肿瘤小鼠对在mc38肿瘤中表达的肿瘤抗原产生长期记忆。[2374]实施例94.化合物a1、a11以及结合物a16在mc38鼠同系模型中的评估[2375]为了评估a1、a11和a16的体内功效，在c57bl/6小鼠右胁腹经皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。a1、a11和a16通过it注射给药。a1以5μg/小鼠给药，a11分别以70μg/小鼠给药并且a16以76μg/小鼠给药，并且每三天重复一次，总共三次注射。每周测量肿瘤体积两次至三次。[2376]如图2中所示，sting-tlr9结合物a16与sting激动剂a1和tlr9激动剂a11的混合物相比显示出更好的抗肿瘤活性，导致所有治疗的小鼠肿瘤完全消退。与单独治疗sting激动剂a1或tlr9激动剂a11相比，sting和tlr9激动剂的组合展示出显著改进的抗肿瘤活性。对于所有治疗的小鼠，没有观察到显著的体重损失。[2377]实施例95.在pbmc测定中评估化合物[2378]刺激人外周血单核细胞分泌干扰素-α。将冷冻的人外周血单核细胞(pbmc)解冻并且在rpmi1640中培养，该rpmi1640补充有2mml-谷氨酰胺、4.5g/l葡萄糖、10％热灭活的胎牛血清以及1％青霉素/链霉素(10,000u/ml，thermofisherscientific)。将0.3x106个细胞/孔的pbmc接种在96孔板中。将化合物(例如a11)配置不同的浓度，起始于2mm，在96孔板中以8个浓度的1:3连续稀释一式两份。孵育24h后，根据制造商的说明书，用抗-ifnαelisa试剂盒检测来自每个孔的上清液中的干扰素-α(ifnα)水平(mabtechcat#：3425-1h-6。人类ifn-α全elisa开发试剂盒(hrp))。简而言之，将高蛋白结合96孔elisa板(costar，cat#：3361)用100μl/孔的4μg/ml的mabmt1/3/5包被，在磷酸盐缓冲盐水(pbs)(ph7.4)中稀释。将板在4℃-8℃下孵育过夜，用pbs洗涤两次，用在含有0.05％吐温20的pbs中的200ml/孔的0.1％牛血清白蛋白(bsa)封闭，并且在室温下孵育1小时。在将板用含有0.05％的吐温20的pbs洗涤5次后，将来自每种tlr9激动剂化合物处理的孔的100ml上清液转移至mt1/3/5ab包被的elisa板中，并且在室温下，在旋转振荡器(micropalte振荡器，thermoscientific)上以400rpm孵育2h。在将板用含有0.05％吐温20的pbs洗涤5次之后，将在elisa稀释缓冲液中稀释的100ml/孔的1mg/ml的mt2/4/6-生物素添加到elisa板中。将板在旋转振荡器上以400rpm混合1h，随后用含有0.05％tween20的pbs洗涤5次。向板添加100ml/孔的链霉亲和素-hrp(以1:1000在孵育缓冲液中稀释)，在室温下在振荡器上孵育1h。在将板用含有0.05％tween20的pbs洗涤5次之后，将100ml/孔的tmb底物(mabtech产品代码3652-f10)添加至板上。通过添加100ml/孔的终止溶液终止反应。在elisa读取器上在od450nm处读取每个孔的光密度。[2379]使用graphpad版本8软件用4参数逻辑方程的非线性回归拟合计算每种化合物的ec50。ec50的数据汇总于表3中。[2380]表3.在pbmc中ifn-α诱导的ec50[2381][2382][2383]实施例96化合物a11、a12、a13、a26在mc38鼠同源模型中的评估[2384]为了评估化合物a11、a12、a13和a26的体内功效，在c57bl/6小鼠右胁腹经皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。所有化合物a11、a12、a13和a26通过it注射以70μg/小鼠给予，并且每三天重复，总共六次注射。每周测量肿瘤体积两次至三次。[2385]如图3所示，与载体治疗组相比，化合物a11、a12、a13和a26显示出显著的抗肿瘤活性。对于所有治疗的小鼠，没有观察到显著的体重损失。[2386]实施例97化合物a16、a17、a19、a23、a24、a25以及a30在mc38鼠类同源模型中的评估[2387]为了评估结合物的体内功效，在c57bl/6小鼠的右胁腹皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。通过it注射给予化合物a16、a17、a19、a23、a24、a25和a30。治疗方案显示在表4中。[2388]表4实施例97的给药方案[2389][2390][2391]如图4所示，与载体治疗组相比，化合物a16、a17、a19、a23、a24和a25显示显著改善的抗肿瘤活性。对于所有治疗的小鼠，没有观察到显著的体重损失。[2392]实施例98化合物a5-i、a19、a33、a34、a38、a69、a71和a85在mc38鼠同源模型中的评估[2393]为了评估结合物的体内功效，在c57bl/6小鼠的右胁腹皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。化合物(列于表5中)通过it注射给予。治疗方案显示在表5中。[2394]表5实施例98的给药方案[2395][2396][2397]如图5中所示，与载体治疗组相比，a5-i、a19、a33、a34、a38、a69、a71、a85以及a5-i和a85的混合物展示出显著改进的抗肿瘤活性，与sting激动剂a5-i和tlr9激动剂a85的混合物相比，sting-tlr9结合物a19显示出更好的抗肿瘤活性，导致所有治疗的小鼠肿瘤完全消退。与单独的sting激动剂a5-i或tlr9激动剂a85的治疗相比，sting和tlr9激动剂的组合还展示出显著改进的抗肿瘤活性。[2398]实施例99.化合物a19、a73、a74和a75在mc38鼠同源模型中的评估[2399]为了评估结合物的体内功效，在c57bl/6小鼠的右胁腹皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。通过it注射给予每种化合物(列于表6中)。治疗方案显示在表6中。[2400]表6实施例99的给药方案[2401][2402][2403]如图6所示，与载体治疗组相比，a19、a73、a74和a75显示出显著改善的抗肿瘤活性，当用a73和a74治疗时，观察到剂量依赖性效应。[2404]实施例100化合物a68在mc38鼠同源模型中的评估[2405]为了评估结合物的体内功效，在c57bl/6小鼠的右胁腹皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。a68被瘤内注射，每三天给予小鼠，总计三种剂量。[2406]如图7中所示，与载体治疗组相比，a68以剂量依赖性方式展示显著改进的抗肿瘤活性。[2407]引用结合[2408]在此引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物以及专利申请出于所有目的通过引用以其全文结合在此。然而，在此引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物以及专利申请的提及不是并且不应被视为承认或任何形式的建议：它们构成有效的现有技术或形成世界上任何国家中的公知常识的一部分。当前第1页12当前第1页12
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：：5.癌症研究人员长期以来已经认识到，恶性肿瘤的表型异质性和渐进性进化使靶向单一分子途径的任何药剂可以有效治疗晚期癌症的机会最小化。的确，不仅给定的癌细胞通常会扰乱另外的正常生长和抗凋亡机制以避免死亡，它还采用机制来避免免疫系统消除并且协调肿瘤微环境(tme)的变化以确保其存活(nature.2017；541:321-30)。尽管最近在癌症的免疫治疗方面取得了突破性进展，但是对于那些肿瘤对当前和新出现的治疗标准没有反应的患者，仍然需要提高疗效的联合疗法。6.免疫系统的激活是有效持久抗肿瘤反应的关键组成部分。病原体相关分子模式(pamp)作为免疫疗法已经受到广泛关注，因为它们具有已知的机制并且可以引起th1免疫应答。pamp由宿主细胞上的模式识别受体(prr)所感测的一种或多种结构组成，并且可以激活通过一个或多个信号通路介导的免疫应答。prr的三个常见类别是toll样受体(tlr)、核苷酸结合寡聚化结构域(nod)样受体(nlr)和干扰素基因的刺激物(sting)。7.sting激动剂8.通过模式识别受体(prr)检测病原体相关分子模式(pamp)或危险相关分子模式(damp)触发先天免疫，导致i型和iii型ifn、促炎细胞因子和趋化因子的产生。9.sting(干扰素基因的刺激物)是内质网(er)膜信号蛋白，它涉及对胞质核酸(包括自衍生的和外源衍生的双链dna和细菌环状二核苷酸)的先天免疫应答。10.sting被由cgas响应于胞质双链dna产生的环状二核苷酸(诸如，2’3’‑cgamp)激活。sting激活诱导其从内质网重新定位到高尔基体。在此过程中，sting募集使sting磷酸化的tbk1，从而产生irf3募集和由tbk1磷酸化的平台。sting还活化nf-κb。磷酸化的irf3和nf-κb随后易位到细胞核中以诱导i型ifn和炎性基因表达。在dc中，sting激活另外诱导共刺激分子的表达，从而导致细胞成熟和适应性免疫的启动。11.最近的出版物表明，较低剂量的sting激动剂对于产生全身性肿瘤特异性t细胞应答和持久的抗肿瘤免疫是最佳的，将sting激动剂的低免疫原性给药方案与其他免疫疗法组合以实现良好功效可能是有益的。12.tlr激动剂13.toll样受体(tlr)包括一系列高度保守的种系编码模式识别受体，这些受体检测由多种感染性微生物表达的病原体相关分子模式(pamp)。tlr触发先天免疫系统并增强对由病原体和肿瘤表达的抗原的适应性免疫的能力是成熟的。在哺乳动物中已经鉴定了至少13种不同的tlr，其中tlr7、tlr8和tlr9在核酸基序的识别和在内体区室内的表达方面是相似的。14.研究显示，tlr7主要由浆细胞样树突状细胞(pdc)表达，tlr8由单核细胞、单核细胞衍生的(m)dc、巨噬细胞和朗格汉斯细胞表达，并且tlr9由dc、b细胞、单核细胞和肥大细胞表达。设计合成的激动剂类似物(诸如，咪喹莫特(r837)、瑞喹莫德(r848)和洛索瑞滨)以刺激tlr7，通常也触发tlr8，并且由mdc和/或pdc诱导il-12和tnfα的分泌。许多tlr7/8激动剂还增强共刺激分子的表达和dc的迁移，由此促进th1免疫应答的诱导。表达cpg基序(诸如，pf-3512676、sd-101、cmp-001、mgn-1703、imo-2125)的合成的寡核苷酸触发tlr9并且引发th1主导的免疫应答，其特征为促炎细胞因子(包括il-12、ifnα和tnfα)的产生和共刺激(cd80和cd86)以及mhci和ii类分子的上调。靶向tlr7、8和9的tlr激动剂的抗肿瘤活性通常通过将它们全身或瘤内递送至肿瘤来探索。越来越多的证据表明，通过组合使用tlr激动剂可以改善它们的功效。15.sting、tlr9和tlr7/8激动剂的共递送16.pamp(诸如，sting、tlr9和tlr7/8激动剂)位于细胞膜上或胞质溶胶中并且需要细胞内递送。这些胞质prr主要协调th1偏向性体液免疫和细胞免疫。它们的活性可以通过组合两个或更多的pamp进一步增强，特别是那些激活多种免疫信号通路的pamp。诱导更广泛和更具保护性的细胞因子应答的方法是共递pamps以同时激活prr(mol.pharmaceutics2018，15，11，4933-4946)。17.已经实验显示，当与在单独的mp中递送的相同剂量的pamp相比时，在相同微粒(mp)中递送pamp在体外和体内均诱导优异的应答。对于这种观察的一个可能的解释是共封装的激动剂总是将它们对应的prr接合在同一细胞中(顺式接合)，从而允许prr串扰和增强的免疫激活。相反，当在单独的颗粒中递送pamp时，这两种颗粒类型都需要在细胞内递送以便发生prr串扰(反式接合)。这种发生的可能性取决于颗粒的位置和细胞的吞噬能力，从而导致更可变的应答。这种受体的顺式与反式接合在先天免疫的背景下进行的研究较少，但是对于最佳的生物应答可能是重要的，因为prr串扰在先天免疫中起了一种中心作用并且允许一种致病特异性的免疫应答的产生(int.rev.immunol.2014，33(6)，443-53)。此外，已经显示，共封装的pamp的组合具有比单独封装的pamp的递送更强的佐剂(nature2011，470(7335)，543-7，sci.rep.2017，7(1)，2530)。这些工作强烈支持共同接合多个prr能够生成有效的体液应答和细胞应答。18.尽管许多形式的免疫疗法对肿瘤有效，但是许多药物的药代动力学参数均受到不利影响，从而限制了其有效性。经由代谢或排泄从生理区室快速清除此类药物会导致寿命短并减少对靶标的暴露。许多治疗性激动剂是有吸引力的免疫调节剂；然而，由于药物代谢动力学(pk)差、耐受性差以及可能由于频繁的剂量给予而加重的多效活性，它们不是理想的药剂。19.我们设想，具有连接药物的可释放接头的药物-药物结合物将递送活性药物以同时激活多个免疫信号传导途径。以这种方式递送药物可以激活受体的顺式接合，并且对于最佳的生物反应可能是重要的。此外，药物-药物结合物将优化药物的药代动力学(pk)特性并且显示优于每种单独药物的共同给予的优点。技术实现要素：20.本技术部分地提供了：式(x)的结合物，sting激动剂，包含共价地附接至治疗剂a的可释放接头部分的式(iii)的化合物，包含共价地附接至sting激动剂的接头部分的式(xxii)的化合物，式(v)、(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的化合物，式(xxviv)的sting激动剂衍生物，式(xx)或(xxi)的tlr9激动剂衍生物，式(i)的tlr9激动剂，式(ii)的可释放接头，以及其组合物和方法。21.在一方面，本技术提供了式(x)的结合物：22.[a2-z2-t-z3]b2-a1-[z1-t-z2-a2]b1[0023](x)[0024]或者其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0025]其中：[0026]b1是0或1的整数；[0027]b2是0或1的整数；[0028]其中，b1 b2是1或2；[0029]每个t独立地是三唑官能团；[0030]z1、z2和z3各自独立地是间隔基团；并且[0031]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物；其中，治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子或化学基团独立地被共价键替代以与上述间隔基团连接。[0032]在某些实施方式中，a1和a2各自独立地是sting激动剂、tlr9激动剂或tlr7/8激动剂。[0033]在某些实施方式中，本技术提供了由以下各项表示的sting激动剂：[0034][0035]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。[0036]在某些实施方式中，本技术涉及式(x)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xxiv)、(xxv)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xxviii)或对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或其同位素变体的结合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。[0037]在某些实施方式中，本技术提供了包含共价地附接至治疗剂的可释放接头部分的化合物，其中，化合物具有根据式(iii)的结构：[0038][接头]b-aꢀꢀꢀ(iii)；[0039]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0040]其中，[0041]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物；[0042]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；并且[0043]每个接头独立地具有根据式(iii-l)的结构：[0044][0045]其中：[0046]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0047]x是间隔基团部分；[0048]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0049]y1是o或s；[0050]y2是o、nh或s；[0051]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0052]表示连接到a的键；其中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至接头，或化学基团来连接治疗剂或可分解成治疗剂的化合物至接头。[0053]在某些实施方式中，本技术提供了包含共价地附接至sting激动剂的接头部分的化合物，其中，化合物具有根据式(xxii)的结构：[0054][0055]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0056]其中：[0057]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0058]x是间隔基团部分；[0059]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0060]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0061]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0062]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；并且[0063]a是sting激动剂；其中，sting激动剂中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至接头。[0064]在某些实施方式中，本技术提供了式(vi)的化合物：[0065]cpg-x-fg1[0066](vi)[0067]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0068]其中：[0069]x是间隔基团部分；[0070]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0071]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至x。[0072]在某些实施方式中，本技术提供了式(v)的化合物：[0073][0074]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0075]其中：[0076]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0077]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0078]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0079]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0080]y1是o、nh或s；[0081]y2是o、nh或s；[0082]y3是o、nh或s；[0083]y4是o、nh或s；[0084]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0085]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至x1。[0086]在某些实施方式中，本技术提供了式(vii)的化合物：[0087][0088]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0089]其中：[0090]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0091]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[0092]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0093]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0094]y1是o、nh或s；[0095]y2是o、nh或s；[0096]y3是o、nh或s；[0097]y4是o、nh或s；[0098]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0099]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，要么x1与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合，并且x3与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合；要么x1与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合，并且x3与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合。[0100]在某些实施方式中，本技术提供了式(viii)的化合物：[0101]fg1-x2-cpg-x1-fg1[0102](viii)[0103]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0104]其中：[0105]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0106]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0107]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，要么x1与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合，并且x2与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合；要么x1与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合，并且x2与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合。[0108]在某些实施方式中，本技术提供了式(ix)的化合物：[0109][0110]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0111]其中：[0112]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0113]x是间隔基团部分；[0114]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基；或者[0115]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0116]y1是o或s；[0117]y2是o、nh或s；[0118]y3是o或s；[0119]y4是o或s；并且[0120]fg1是能够通过点击化学反应的官能团。[0121]在某些实施方式中，本技术提供从本技术的结合物释放的sting激动剂衍生物，其中，sting激动剂衍生物具有根据式(xxviv)的结构：[0122][0123]或者其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0124]其中：[0125]ar1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0126]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0127]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0128]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0129]y3和y4各自独立地是o或s；[0130]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0131]每个t独立地是三唑官能团；并且[0132]a是sting激动剂；其中，sting激动剂中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至间隔基团。[0133]在某些实施方式中，本技术提供从本技术的结合物释放的tlr9激动剂衍生物，其中，释放的tlr9激动剂具有根据式(xx)的结构：[0134][0135]或者其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0136]其中：[0137]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0138]y1和y2各自独立地是o或s。[0139]t是三唑官能团；并且[0140]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，该cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至x2。[0141]在某些实施方式中，本技术提供从本技术的结合物释放的tlr9激动剂衍生物，其中，释放的tlr9激动剂具有根据式(xxi)的结构：[0142][0143]或者其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0144]其中：[0145]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[0146]y1和y2各自独立地是o或s；[0147]每个t独立地是三唑官能团；并且[0148]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，该cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至x2和x3。[0149]在某些实施方式中，本技术内容提供了具有根据式(i)结构的tlr9激动剂：[0150][0151]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0152]其中：[0153]x1、x2各自独立地是间隔基团部分；[0154]a1是0或1的整数；[0155]a2是0或1的整数；[0156]其中，a1 a2是1或2；并且[0157]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至x1和/或x2。[0158]在某些实施方式中，本技术提供了具有根据式(ii)的结构的可释放接头：[0159][0160]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0161]其中：[0162]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0163]x是间隔基团部分；[0164]r1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；[0165]r2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0166]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[0167]y1是o、nh或s；[0168]y2是o、nh或s；[0169]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0170]fg3是官能团–oh、sh、lg1(离去基团1)，其包括但不限于-cl、-br、-i、其中，y3是o或s；y4是o或s；lg2是离去基团[0171]在某些实施方式中，本技术提供了用于制备药物-药物结合物的方法(例如，根据方案(ii))。[0172]在某些实施方式中，根据方案(i)，本技术提供了用于手性合成sting激动剂的方法。附图说明[0173]图1示出在用化合物a5-i、a5-ii、a6-i和a6-ii治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0174]图2示出在用化合物a1、a11、a1和a11以及结合物a16治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0175]图3示出在用化合物a11、a12、a13和a26治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0176]图4示出在用化合物a16、a17、a19、a23、a24、a25和a30治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0177]图5示出在用化合物a5-i、a19、a33、a34、a38、a69、a71和a85治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0178]图6示出在用化合物a19、a73、a74和a75治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0179]图7示出在用化合物a68治疗之后在mc38鼠结肠癌模型中的肿瘤生长曲线。[0180]图8示出式(xviii)的结构。[0181]图9示出式(xviii-a)的结构。[0182]图10示出式(xviii-b)的结构。[0183]图11示出a57的结构，a57是如所示的区域异构体的混合物。[0184]图12示出a47的结构，a57是如所示的区域异构体的混合物。[0185]图13示出a65的结构，a65是如所示的结构异构体的混合物。[0186]图14示出a58的结构，a58是如所示的区域异构体的混合物。[0187]图15示出a50的结构，a50是如所示的区域异构体的混合物。[0188]图16示出a66的结构，a66是如所示的区域异构体的混合物。具体实施方式[0189]限定[0190]应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不旨在是限制性的。[0191]除非另外限定，在此使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本技术的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等效的任何方法和材料，但是本文描述了代表性的方法和材料。[0192]根据长期的专利法公约，当在包括权利要求书的本技术中使用时，术语“一个”，“一种”和“该”指的是“一个或多个”。因而，例如，提及的"载体"包含一个或多个载体、两个或更多个载体的混合物等。[0193]除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非相反地说明明，否则本说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，这些近似值可以根据本技术寻求获得的所期望的特性而变化。[0194]术语“本发明的一种或多种化合物”或“本技术的一种或多种化合物”是指具有在本文公开的式或其任何亚属的化合物，或如在本文公开的其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物。[0195]在某些实施方式中，设想中间体为本技术的化合物。[0196]本技术的化合物或其药学上可接受的盐可以包含一个或多个不对称中心，并且因此能够产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其可以根据绝对立体化学限定为(r)-或(s)-或(d)-或(l)-氨基酸。本技术意在包括所有此类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯的形式，无论它们是否在本文具体描述。光学活性的( )和(-)、(r)-和(s)-或(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱法和分级结晶拆分。用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯的前体进行手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(hplc)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当在本文描述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另外指明，否则旨在这些化合物包括e和z几何异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。[0197]“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本技术设想不同的立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，并且此类异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。[0198]“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。[0199]对映异构体的50:50混合物是指外消旋混合物或外消旋体，它们可能发生在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性的地方。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映体的等摩尔混合物，没有光学活性。本发明包括本文所描述的化合物的所有立体异构体。“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性以及反应性。可以在高的再溶解分析步骤下(诸如，电泳和色谱)分离非对映异构体的混合物。[0200]术语“区域异构体”是公认的，并且是指具有相同分子式但原子连接性程度不同的化合物。因此，“区域选择性过程”是其中特定区域异构体的形成优于其他区域异构体的过程，例如，该反应显著增加特定区域异构体的产率。等等。[0201]“互变异构体”是指质子从一个分子的一个原子移位到同一分子的另一原子。本技术包括任何所述化合物的互变异构体。[0202]如在本文使用的术语“药物组合”、“治疗组合”或“组合”是指包含至少两种治疗活性剂的单一剂型，或者包含至少两种治疗活性剂的单独剂型，一起或单独用于在组合疗法中使用。例如，可以将一种治疗活性剂配制成一种剂型，并且可以将其他治疗活性剂配制成单一或不同的剂型。例如，一种治疗活性剂可以配制成固体口服剂型，而第二种治疗活性剂可以配制成用于肠胃外给予的溶液剂型。[0203]本文使用的化学命名方案和结构图是i.u.p.a.c的修饰形式。命名系统，使用acd/nameversion9.07软件程序、chemdrawultraversion11.0.1和/或chemdrawultraversion14.0软件命名程序(cambridgesoft)。对于在本文采用的复杂化学名称，取代基在其连接的基团之前被命名。例如，环丙基乙基包括具有环丙基取代基的乙基主链。除以下所述外，所有键均在本文的化学结构图中标识，除了一些碳原子外，这些碳原子被认为键合至足够的氢原子以使化合价完整。[0204]术语“组合物”或“制剂”表示呈物理形式的一种或多种物质，诸如，固体、液体、气体或其混合物。组合物的一个实施例是药物组合物，即，与医学治疗相关、制备用于医学治疗或用于医学治疗的组合物。[0205]如在本文使用的，“药学上可接受的”意指适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称，在合理的医学判断的范围内对其预期用途是有效的。[0206]“盐”包括活性剂的衍生物，其中，该活性剂是通过制备酸或碱加成盐来改性的。优选地，这些盐是药学上可接受的盐。此类盐包括但不限于药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实施例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实施例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺基天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、edta、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。碱加成盐包括但不限于乙二胺、n-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、n,n’‑二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、n-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、庚烯胺(ephenamine)、脱氢松香胺、n-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、碱性氨基酸(例如，赖氨酸和精氨酸二环己胺等)。金属盐的实施例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷基化铵盐的实施例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的实施例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。制备药学上可接受的盐及其制剂的标准方法是本领域众所周知的，并且在各种参考文献中公开，包括“remington:thescienceandpracticeofpharmacy”，a.gennaro，ed.，第20版，lippincott，williams&wilkins，philadelphia，pa。[0207]如在本文使用的，“溶剂化物”是指通过溶剂化(溶剂分子与本技术的活性剂的分子或离子的组合)形成的复合物，或由溶质离子或分子(本技术的活性剂)与一种或多种溶剂分子组成的聚集体。在本技术中，优选的溶剂化物是水合物。水合物的实施例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本领域的普通技术人员应当理解，本发明化合物的药学上可接受的盐还可以以溶剂化物形式存在。溶剂化物典型地是经由水合作用形成的，该水合作用或者是本发明的化合物的制备的一部分或者是通过本技术的无水化合物对水分的自然吸收。包括水合物的溶剂化物可以以化学计量比组成，例如，每个溶剂化物或每个水合物分子具有两个、三个、四个盐分子。另一种可能性，例如，两种盐分子与三种、五种、七种溶剂或水合物分子化学计量相关。用于结晶的溶剂(诸如，醇，尤其是甲醇和乙醇；醛；酮，尤其是丙酮；酯，例如，乙酸乙酯)可以嵌入晶体光栅中。优选的是药学上可接受的溶剂。[0208]术语“赋形剂”、“载体”和“运载体”贯穿本技术可互换地使用并且表示给予本技术的化合物的物质。[0209]“治疗有效量”意指当向患者给予用于治疗疾病或其他不期望的医学病症时，足以相对于该疾病或病症具有有益效果的化合物或治疗活性剂的量。治疗有效量将根据所选化合物或治疗活性剂的类型、疾病或病症及其严重程度以及待治疗患者的年龄、体重等而变化。确定给定化合物或治疗活性剂的治疗有效量在本领域的普通技术范围内并且仅需要常规实验。[0210]如在本文使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗患有感兴趣的疾病或病症的哺乳动物(优选人)中的感兴趣的疾病或病症，并且包括：抑制疾病或病症，即，阻止其发展；减轻疾病或病症，即引起疾病或病症的消退；或缓解由疾病或病症引起的症状，即缓解疼痛而不解决潜在的疾病或病症。[0211]如在本文所使用的，术语“疾病”和“病症”可以互换使用或可以不同，因为特定的疾病或病症不能具有已知的病原体(这样使得病因学尚未被确定)，并且因此它尚未被识别为疾病而仅被识别为不期望的病症或综合征，其中，临床医生已经识别了一组或多或少特定的症状。[0212]本技术还旨在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。此类产物可以来自例如主要是由于酶促过程给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等。因此，本技术包括通过以下方法产生的化合物，该方法包括向哺乳动物给予本技术的化合物一段时间以足以产生其代谢产物。此类产品典型地通过以可检测剂量向动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或向人类给予本技术的放射性标记的化合物来识别，允许足够的时间发生代谢，并且从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。[0213]如在本文使用的，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。术语“受试者”和“患者”在本文例如参考哺乳动物受试者(诸如，人类受试者)可互换地使用。[0214]受试者可以被怀疑或处于患有癌症(诸如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的风险中，或被怀疑患有痤疮或处于患有痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关性黄斑变性的风险中。用于不同癌症(诸如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的诊断方法，以及痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关性黄斑变性的诊断方法，和癌症(诸如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌)的临床描述，以及痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓延髓肌肉萎缩症或年龄相关性黄斑变性的诊断和临床描述是本领域普通技术人员已知的。[0215]“哺乳动物”包括人类和家畜，例如实验室动物和家养宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家畜，例如野生动物等。[0216]“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所描述的事件或情况发生的实施例以及其中其不发生的实施例。例如，“任选地取代的芳基”是指芳基基团可以被取代或不能被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和不具有取代的芳基基团两者。[0217]除非另有说明，本文所用的下述术语具有以下含义：[0218]“酰基”是指–c(＝o)-烷基。[0219]“氨基”是指-nh2基团。[0220]“氰基”是指-cn基团。[0221]“卤素”、“卤化物”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘的基团。[0222]“羟基”或“羟基”是指-oh基团。[0223]“亚氨基”是指＝nh取代基。[0224]“硝基”是指-no2基团。[0225]“氧代”是指＝o取代基。[0226]“硫代”是指＝s取代基。[0227]“巯基”和“巯基”是指-sh基团。[0228]“烷基”或“烷基基团”是指具有从1至20个碳原子的完全饱和的、直链(线性)或支链的烃链基团，并且其通过单键附接至分子的其余部分。包括包含从1至20的任何数目的碳原子的烷基。包含至多20个碳原子的烷基是c1-c20烷基，包含至多10个碳原子的烷基是c1-c10烷基，最多包含6个碳原子的烷基为c1-c6烷基，并且最多包含5个碳原子的烷基为c1-c5烷基。c1-c5烷基包括c5烷基、c4烷基、c3烷基、c2烷基和c1烷基(即，甲基)。c1-c6烷基包括上述c1-c5烷基的所有部分，但也包括c6烷基。c1-c10烷基包括上述c1-c5烷基和c1-c6烷基的所有部分，但还包括c7、c8、c9和c10烷基。类似地，c1-c12烷基包括所有前述部分，但还包括c11和c12烷基。c1-c12烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基以及正十二烷基。除非说明书中另有具体说明，烷基可以任选地被取代。术语“低级烷基”是指c1-c6烷基，它可以是直链或支链的，例如包括支链的c3-c6烷基。[0229]“亚烷基”、“烷基‑”或“亚烷基链”是指完全饱和的、直链或支链的二价烃链基团，并且具有从1至20个碳原子。c1-c20亚烷基的非限制性实施例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中另有具体说明，亚烷基链可以任选地被取代。[0230]“烯基”或“烯基基团”是指具有从2至20个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃链基团。每个链烯基由单键与分子的其余部分连接。包括包含从2至20的任何数目的碳原子的烯基。包含至多20个碳原子的烯基是c2-c20烯基，包含至多10个碳原子的烯基是c2-c10烯基，最多包含6个碳原子的烯基是c2-c6烯基，并且最多包含5个碳原子的烯基是c2-c5烯基。c2-c5烯基包括c5烯基、c4烯基、c3烯基和c2烯基。c2-c6烯基包括上述c2-c5烯基的所有部分，但也包括c6烯基。c2-c10链烯基包括上述c2-c5链烯基和c2-c6链烯基的所有部分，但还包括c7、c8、c9和c10链烯基。类似地，c2-c12烯基包括所有前述部分，但还包括c11和c12烯基。c2-c12烯基的非限制性实施例包括乙烯基(vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二碳烯基以及11-十二碳烯基。除非说明书中另有具体说明，烷基可以任选地被取代。[0231]“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有从2至20个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的二价烃链基团。c2-c20亚烯基的非限制性实施例包括乙烯、丙烯、丁烯等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中另有具体说明，亚烯基链可以任选地被取代。[0232]“炔基”或“炔基基团”是指具有从2至20个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。每个炔基通过单键与分子的其余部分连接。包括包含从2至20的任何数目的碳原子的炔基。包含至多20个碳原子的炔基是c2-c20炔基，包含至多10个碳原子的炔基是c2-c10炔基，最多包含6个碳原子的炔基是c2-c6炔基，并且最多包含5个碳原子的炔基是c2-c5炔基。c2-c5炔基包括c5炔基、c4炔基、c3炔基和c2炔基。c2-c6炔基包括上述c2-c5炔基的所有部分，但也包括c6炔基。c2-c10炔基包括上述c2-c5炔基和c2-c6炔基的所有部分，但还包括c7、c8、c9和c10炔基。类似地，c2-c12炔基包括所有前述部分，但还包括c11和c12炔基。c2-c12烯基的非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非说明书中另有具体说明，烷基可以任选地被取代。[0233]“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有从2至20个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键直链或支链的二价烃链基团。c2-c20亚炔基的非限制性实施例包括亚乙炔基、亚炔丙基等。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚炔基链与分子的其余部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中另有具体说明，亚炔基链可以任选地被取代。[0234]“烷氧基”或“‑o-烷基”是指具有式-ora的基团，其中ra是如上文所限定的包含一个至二十个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有具体说明，烷氧基可以任选地被取代。[0235]“烷氨基”是指具有式-nhra或-nrara的基团，其中每个ra独立地是如上限定的包含一个至十二个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有具体说明，烷基氨基可以任选地被取代。[0236]“烷基羰基”是指–c(＝o)ra部分，其中，ra是如上所限定的烷基、烯基或炔基。烷基羰基的非限制性实施例是甲基羰基(“乙缩醛”)部分。烷基羰基还可以被称为“cw-cz酰基”，其中w和z描绘了如上所限定的ra中的碳的数量的范围。例如，“c1-c10酰基”是指如上限定的烷基羰基，其中ra是如上限定的c1-c10烷基、c1-c10烯基或c1-c10炔基。除非说明书中另有具体说明，烷基羰基可以任选地被取代。[0237]术语“氨基烷基”是指被一个或多个-nh2取代的烷基。在某些实施方式中，氨基烷基被一个、两个、三个、四个、五个或更多个-nh2取代。氨基烷基可以任选地被一个或多个如在本文描述的另外的取代基取代。[0238]“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环系统基团。出于本技术的目的，芳基基团可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统。芳基基团包括但不限于衍生自以下各项的芳基基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene，乙酰菲)、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、as-吲哚蒽、s-吲哚蒽、茚满、茚、萘、苯丙氨酸、菲、七碳烯(pleiadene，七曜烯)、芘以及苯并菲。除非说明书中另外明确说明，否则术语“芳基”意在包括任选地取代的芳基。[0239]“芳烷基”、“芳烷基”或“‑烷基芳基”是指式-rb-rc的基团，其中rb是如上文所限定的亚烷基、亚烯基或亚炔基并且rc是一个或多个如上文所限定的芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。除非说明书中另有具体说明，芳烷基可以任选地被取代。[0240]“碳环基”、“碳环”或“碳环”是指环结构，其中，形成环的原子各自是碳。碳环可以在环中包含从3至20个碳原子。碳环包括芳基和环烷基。如本文所限定的环烯基和环炔基。除非说明书中另有具体说明，碳环基可以任选地被取代。[0241]“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环的完全饱和烃基，其可以包括稠合或桥接的环系统，具有从3至20个碳原子，优选地具有从3至10个碳原子，并且其通过单键附接至分子的其余部分。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基(norbornyl)、十氢萘基、7,7二甲基二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.0]己烷、八氢并环戊烯、二环[1.1.1]戊烷、立方烷等。除非说明书中另有具体说明，环烷基可以任选地被取代。[0242]“环烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，具有一个或多个碳-碳双键，这些双键可以包括稠合或桥接的环系统，具有从3至20个碳原子、优选地具有从3至10个碳原子，并且其通过单键附接至分子的其余部分。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基包括例如二环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非说明书中另有具体说明，环烯基可以任选地被取代。[0243]“环炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，具有一个或多个碳-碳双键，这些双键可以包括稠合或桥接的环系统，具有从3至20个碳原子、优选地具有从3至10个碳原子，并且其通过单键附接至分子的其余部分。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除非说明书中另有具体说明，环炔基可以任选地被取代。[0244]“环烷基烷基”或“‑烷基环烷基”是指式-rb-rd的基团，其中rb是如上文所限定的亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且rd是如上文所限定的环烷基、环烯基、环炔基。除非说明书中另有具体说明，环烷基烷基可以任选地被取代。[0245]如上所限定的，“卤代烷基”是指被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上所限定的卤素基团取代的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非说明书中另有具体说明，卤代烷基可以任选地被取代。[0246]如上所限定的，“卤代烯基”是指被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上所限定的卤素基团取代的烯基，例如，1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基等。除非说明书中另有具体说明，卤代烯基可以任选地被取代。[0247]如上所限定的，“卤代炔基”是指被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上所限定的卤素基团取代的炔基，例如，1-氟丙炔基、1-氟丁炔基等。除非说明书中另有具体说明，卤代炔基可以任选地被取代。[0248]“杂环基”、“杂环”或“杂环”是指稳定的3元至20元非芳香族环基团，该基团由2至12个碳原子以及从1至6个选自下组的杂原子组成，该组由以下各项组成：氮、氧和硫。杂环或杂环包括以下限定的杂芳基。除非说明书中另有具体说明，杂环基可以为单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；杂环基可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实施例包括但不限于：二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基以及1,1-二氧代硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，杂环基可以任选地被取代。[0249]术语“羟烷基”或“羟烷基”是指被一个或多个羟基(-oh)基团取代的烷基。在某些实施方式中，羟烷基被一个、两个、三个、四个、五个或更多个-oh基团取代。羟烷基可以任选地被一个或多个如本文所描述的附加取代基取代。[0250]术语“烃基”是指单价烃基，无论是脂肪族的、部分或完全不饱和的、无环的、环状的或芳香族的或前述的任何组合。在某些实施方式中，烃基具有1至40个或更多个、1至30个或更多个、1至20个或更多个或者1至10个或更多个碳原子。术语“亚烃基”是指二价烃基。烃基或亚烃基可以任选地被一个或多个如本文所描述的取代基取代。[0251]术语“杂烃基”是指其中一个或多个碳原子各自独立地被选自氧、硫、氮和磷的杂原子取代的烃基。在某些实施方式中，杂烃基具有1至40个或更多个、1至30个或更多个、1至20个或更多个或者1至10个或更多个碳原子以及1至10个或更多个或1至5个或更多个杂原子。术语“杂亚烃基”是指二价烃基。杂烃基和杂亚烃基的实施例包括但不限于乙二醇和聚乙二醇部分(诸如，(-ch2ch2o-)nh(单价杂烃基)和(-ch2ch2o-)n(二价杂亚烃基)，其中n是1至12或更大的整数)以及丙二醇和聚丙二醇部分)(诸如，(-ch2ch2ch2o-)nh和(-ch2ch(ch3)o-)nh(单价杂烃基)和(-ch2ch2ch2o-)n以及(-ch2ch(ch3)o)n(二价杂亚烃基)，其中n是1至12或更大的整数)。杂烃基或杂亚烃基可以任选地被一个或多个如本文所描述的取代基取代。[0252]“n-杂环基”是指含有至少一个氮的如上所限定的杂环基基团，并且其中杂环基基团与分子的其余部分的附接点是通过杂环基基团中的氮原子。除非说明书中另有具体说明，n-杂环基可以任选地被取代。[0253]“杂环基烷基”或“‑烷基杂环基”是指式-rb-re的基团，其中rb是如上所限定的亚烷基，亚烯基或亚炔基链，并且re是如上所限定的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基可以附接至氮原子处的烷基、烯基、炔基。除非说明书中另有具体说明，杂环基烷基可以任选地被取代。[0254]“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子以及至少一个芳香族环的5至20元环系统基团。出于本技术的目的，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实施例包括但不限于氮杂革基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃壬基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及噻吩基(即，噻吩基)。除非说明书中另有具体说明，杂芳基可以任选地被取代。[0255]“n-杂芳基”是指包含至少一个氮的如上所限定的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团与分子的其余部分的附接点是通过杂芳基基团中的氮原子。除非说明书中另有具体说明，n-杂芳基可以任选地被取代。[0256]“杂芳基烷基”或“‑烷基杂芳基”是指式-rb-rf的基团，其中rb是如上文所限定的亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且rf是如上文所限定的杂芳基。除非说明书中另有具体说明，杂芳基烷基可以任选地被取代。[0257]“硫代烷基”是指具有式-sra的基团，其中ra是如上文所限定的包含1至12个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有具体说明，硫代烷基可以任选地被取代。[0258]在此使用的术语“取代的”是指任何以上基团(即，烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷氨基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、n-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、n-杂芳基和/或杂芳基烷基)，其中，使用本文提供的列表，至少一个氢原子被替换为非氢原子的键。如果没有包括取代基列表，则取代基可以是但不限于：卤素原子(诸如，f、cl、br和i)；基团(诸如，羟基、烷氧基和酯基)中的氧原子；基团(诸如，硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基)中的硫原子；基团(诸如，胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、n-氧化物、酰亚胺和烯胺)中的氮原子；基团(诸如，三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基)中的硅原子；以及在各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”还意指以上基团中的任一个，其中一个或多个氢原子被杂原子(诸如，氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮)的高阶键(例如，双键或三键)替代。例如，“取代的”包括任何以上基团，其中一个或多个氢原子被以下替代：卤化物、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、-org、-srg、-nrhri、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(＝o)rg、-c(＝nrj)rg、-s(＝o)rg、-s(＝o)2rg、-s(＝o)2ork、-c(＝o)ork、-oc(＝o)rg、-c(＝o)nrhri、-nrgc(＝o)rg、-s(＝o)2nrhri、-nrgs(＝o)2rg、-oc(＝o)org、-oc(＝o)nrhri、-nrgc(＝o)org、-nrgc(＝o)nrhri、-nrgc(＝nrj)nrhri、-p(＝o)(rg)2、-p(＝o)(ork)rg、-p(＝o)(ork)2、-op(＝o)(rg)2、-op(＝o)(ork)rg以及-op(＝o)(ork)2，其中：每次出现的rg独立地选自氢、烷基、卤烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；每次出现的rh和ri独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者rh和ri与它们所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环；每次出现的rj独立地是氢、-org、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且rk的每次出现独立地是氢、w、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，每次出现的w独立地是h 、li 、na 、k 、cs 、mg 2、ca 2或- n(rg)2rhri。[0259]如本文所用，当bh(or7)2、bh(rb)2或bh3基团与p(＝o)基团形成单键时(例如，bh(or7)2、bh(rb)2或bh3具有一个负电荷)。bh(or7)2-，bh(rb)2-和bh3-中的“‑”表示b基团具有单个负电荷。[0260]如在此使用的，符号(在下文中可以被称为“附接点键”)表示作为两个化学实体之间的附接点的键，其中的一个被描述为附接至附接点键，而另一未被描述为附接至附接点键。例如，表示化学实体“xy”经由附接点键键合至另一化学实体。此外，可以通过推理指定与未描述的化学实体的具体附接点。例如，化合物ch3-r3，其中，r3是h或推断当r3是“xy”时，附接点键是与r3被描述为键合至ch3的键相同的键。[0261]“稠合”是指在此描述的与本技术的化合物中的现有环结构稠合的任何环结构。当稠环是杂环基环或杂芳基环时，在现有的环结构上变成稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的任何碳原子可以被氮原子替代。[0262]如在本文使用，当硫原子取代寡脱氧核苷酸的磷酸主链中的非桥连氧时，“硫代磷酸酯键”或“硫代磷酸酯键”或“硫代磷酸酯连接的核苷酸”出现。如在本文使用的，两个核苷酸之间的星号(*)指示这两个核苷酸通过硫代磷酸酯键连接。例如，5’‑t*c*g*a-3’的序列指示所有核苷酸通过硫代磷酸酯键连接，而5’‑tc*ga-3’的序列指示c和g通过硫代磷酸酯键连接。如在本文使用的，硫代磷酸酯键“*”表示其两种立体异构体。[0263]如在本文使用的术语“免疫调节序列”或“irs”是指具有如在体外、体内和/或离体测量的免疫调节活性的核酸序列。[0264]如在本文使用的术语“免疫调节化合物”或“irc”是指具有免疫调节活性并且包含具有免疫调节序列(irs)的核酸部分的分子。在本文提供的irc包含一个或多个核酸部分和一个或多个非核苷酸间隔基团部分。例如，irc可以包含结合至核酸部分的非核苷酸间隔基团。irc可以包含多于一个irs或至少一个irs。irc可以包括修饰的和/或未修饰的irs。修饰的irs可以包括对糖、碱基或主链的修饰。因此，术语irc包括并入共价键合至非核苷酸间隔基团部分的一个或多个核酸部分的化合物，其中，这些核酸部分中的至少一个包含irs。在一些实施方式中，非核苷酸间隔基团通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至核酸部分。在包含多于一个间隔基团部分的irc中，这些间隔基团可以是相同或不同的。[0265]如在本文使用的术语“核酸部分”是指核苷酸单体(即，单核苷酸)或聚合物(即，包含至少2个连续核苷酸)。如在本文使用，核苷酸包括(1)连接至与磷酸基团酯连接的糖的嘌呤或嘧啶碱基或(2)其中碱基和/或糖和/或磷酸酯被本文所描述的类似物替代的类似物。在包含多于一个核酸部分的irc中，这些核酸部分可以是相同或不同的。因此，在各种变化中，掺入免疫调节组合物中的irc包含(a)具有相同序列的核酸部分，(b)多于一个重复序列的核酸部分，或(c)两个或更多个不同的核酸部分。另外，单个核酸部分可以包含多于一个irs，该irs可以在核酸部分内相邻、重叠或被另外的核苷酸碱基分开。[0266]掺入免疫调节组合物的irc中使用的核酸部分可以包含本文公开的任何irs序列，并且可以另外是6个碱基对或更少的序列。设想在包含多个核酸部分的irc中，该核酸部分可以是相同或不同的长度。在irc包含一个以上核酸部分的一些变体中，这些部分中的仅一个需要包含irs。在一些变体中，irs是修饰的irs。在一些变体中，irs是未修饰的irs。[0267]如在本文使用，术语“免疫调节多核苷酸”或“irp”是指包含至少一种irs的多核苷酸，该irs具有如在体外、体内和/或离体测量的免疫调节活性。[0268]术语“结合物”是指其中两种或更多种相同或不同的治疗剂通过一个或多个相同或不同的接头部分连接在一起的化合物。治疗剂可以是irp和/或irc。此类结合物接头部分可以是代谢上或化学上稳定或不稳定的。[0269]如在本文使用的，符号3’通常是指多核苷酸或寡核苷酸中距离同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置3’(下游)的一个区域或位置。术语“3’端”是指多核苷酸的3’端。[0270]如在本文使用，符号5’通常是指多核苷酸或寡核苷酸中距离同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置5’(上游)的一个区域或位置。术语“5’端”是指多核苷酸的5’端。[0271]如在本文使用，术语“寡核苷酸”或“多核苷酸”是指包含2个或更多个核苷酸的核酸序列，总体上至少约6个核苷酸至约100,000个核苷酸或约6个至约2000个核苷酸或约6个至约300个核苷酸或约20个至约300个核苷酸或约20个至约100个核苷酸。术语“寡核苷酸”或“寡聚物”还指包含多于100至约2000个核苷酸或多于100至约1000个核苷酸或多于100至约500个核苷酸的核酸序列。术语“寡核苷酸”通常也指任何多核糖核苷酸或多脱氧核糖核苷酸，其可以是未修饰的rna或dna或修饰的rna或dna。[0272]“寡核苷酸”包括但不限于单链dna(ssdna)、双链dna(dsdna)、单链rna(ssrna)和双链rna(dsrna)、修饰的多核苷酸和多核苷或其组合。多核苷酸可以是线性或圆形配置的，或多核苷酸可以包含线性区段和环形区段两者。多核苷酸是通常通过磷酸二酯键连接的核苷的聚合物，尽管在多核苷酸中还可以使用替代键，诸如，硫代磷酸酯。核苷由与糖键合的嘌呤(腺嘌呤(a)或鸟嘌呤(g)或其衍生物)或嘧啶(胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)或尿嘧啶(u)或其衍生物)碱基组成。dna中的四个核苷单元(或碱基)称为脱氧腺苷、脱氧鸟苷、脱氧胸苷和脱氧胞苷。核苷酸是核苷的磷酸酯。[0273]如在本文使用，术语“寡脱氧核苷酸”是其核苷酸含有脱氧核糖的寡核苷酸。[0274]如在本文使用，术语5’‑o是指连接至脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的5’碳的氧。如在本文使用，术语3’‑o是指连接至脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的3’碳的氧。例如，如下所示，脱氧核糖核苷酸的5’‑o是连接至脱氧核糖核苷酸的5’碳的氧，并且3’‑o是连接至脱氧核糖核苷酸的3’碳的氧：[0275][0276]“免疫刺激性核酸”，如在本文使用，免疫刺激性核酸是指能够诱导和/或增强免疫应答的核酸。如在本文使用，免疫刺激核酸包含核糖核酸，特别是脱氧核糖核酸。优选地，免疫刺激性核酸含有至少一个cpg基序，例如cg二核苷酸，其中c是未甲基化的。cg二核苷酸可以是回文序列的一部分或可以涵盖在非回文序列内。如在本文中使用，术语“免疫刺激核酸”也应指含有修饰碱基的核酸，诸如，4-溴胞嘧啶。[0277]本文所使用的术语“cpg寡核苷酸”(或cpgodn)是短单链合成dna分子，其中包含胞嘧啶磷酸脱氧核苷酸(“c”)，随后是鸟嘌呤磷酸脱氧核苷酸(“g”)。“p”指的是连续核苷酸之间的磷酸二酯链，尽管有些odn具有修饰的硫代磷酸(ps)主链。在某些实施方式中，cpgodn的一个或多个核苷酸间键是修饰的键。在一些实施方式中，cpgodn的核苷酸间键中的一个或多个是硫代磷酸酯(ps)间键。在一些实施方式中，cpg-odn的所有核苷酸间键都是硫代磷酸酯(ps)间键。硫代磷酸酯主链是指cpgodn的所有核苷酸间键都是硫代磷酸酯(ps)间键。基于对人外周血单核细胞(pbmc)，特别是b细胞和浆细胞样树突状细胞(pdc)的结构特征和活性，已经识别了三类主要的刺激性cpgodn。这三类是a类(类型d)、b类(类型k)和c类。含有未甲基化cpg基序(cpg-odn)的合成寡脱氧核苷酸(odn)充当有效的免疫刺激剂。在本文提供的cpg可以刺激/激活(例如，对脊椎动物骨髓衍生的细胞具有促有丝分裂作用)或诱导和/或增加其细胞因子表达。例如，cpg可以用于活化b细胞、nk细胞和抗原呈递细胞，诸如，单核细胞、树突细胞和巨噬细胞以及t细胞。cpg可以包括核苷酸修饰/类似物(诸如，硫代磷酸酯修饰)，并且可以是双链或单链的。通常，双链分子在体内更稳定，而单链分子具有增加的免疫活性。[0278]如在本文使用，术语“官能基团”或其任何同义词意指包括其受保护形式以及未受保护形式。[0279]如在此使用的，术语“电子改变基团”意在包括改变它附接至其上的部分的电子密度的任何原子或官能团。电子改变基团包括贡献电子密度(例如，胺、羟基、烷氧基、烷基)的供电子基团和吸电子密度(例如，硝基、氰基、三氟甲基)的吸电子基团。[0280]术语“间隔基团”、“间隔基团部分”、“非核苷酸间隔基团”、“非核苷酸间隔基团部分”、“间键”和“接头”在本文中用于指任选地用于连接互连部分的键或原子或原子的集合，例如大分子片段的末端(例如，cpg寡脱氧核苷酸的5’‑末端)以及第二段(例如，环状二核苷酸和蛋白质或蛋白质的亲电体或亲核体)。间隔基团部分可以是水解稳定的或可以包括生理学上可水解的或酶可降解的间接。除非上下文另外明确指出，间隔基团部分任选地存在于化合物的任何两个元件之间(例如，所提供的包含cpg部分和环状二核苷酸部分的结合物，其直接或间接通过间隔基团部分连接)。[0281]本技术的合适的间隔基团包括含有接头的间隔基团，该接头可以包括碳原子、氮原子、硫原子、磷原子、氧原子以及它们的组合中的一个或多个。适合的间隔基团部分可以包括酰胺、仲胺、氨基甲酸酯、硫醚、磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫化物基团和/或点击化学产物基团。具体的间隔基团部分的非限制性实施例包括选自由以下组成的组的那些：-o-、-s-、-s-s-、-c(o)-、-c(o)-nh-、-nh-c(o)-nh-、-o-c(o)-nh-、-op(o)(oh)-、-op(s)(oh)-、-c(s)-、-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-、-o-ch2-、-ch2-o-、-o-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-o-、-o-ch2-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-ch2-o-、-o-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-o-、-c(o)-nh-ch2-、-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-nh-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-nh-、-c(o)-nh-ch2-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-、-c(o)-nh-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-、-c(o)-o-ch2-、-ch2-c(o)-o-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-o-ch2-、-c(o)-o-ch2-ch2-、-nh-c(o)-ch2-、-ch2-nh-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-、-nh-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-nh-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-ch2-、-c(o)-nh-ch2-、-c(o)-nh-ch2-ch2-、-o-c(o)-nh-ch2-、-o-c(o)-nh-ch2-ch2-、-nh-ch2-、-nh-ch2-ch2-、-ch2-nh-ch2-、-ch2-ch2-nh-ch2-、-c(o)-ch2-、-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-c(o)-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-ch2-、-o-c(o)-nh-[ch2]l-(och2ch2)m-、二价环烷基、二价芳基、-o-、-s-、二价氨基酸残基以及-n(r3)-或者前述的任一种的两种或更多种的组合，其中，r3是h或选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基组成的组的有机基团，(1)是0至6，并且(m)是0至20。其他特定间隔基团部分具有以下结构：c(o)-nh-(ch2)1-6-nh-c(o)-、-nh-c(o)-nh-(ch2)1-6-nh-c(o)-以及-o-c(o)-nh-(ch2)1-6-nh-c(o)-，其中，每个亚甲基后的下标值表示结构中包含的亚甲基的数目，例如，(ch2)1-6表示结构可以包含1、2、3、4、5或6个亚甲基。[0282]本文所用的“有机基团”应包括烷基、取代烷基、芳基和取代芳基。[0283]“生理上可裂解的”或“可水解的”或“可降解的”键是在生理条件下与水反应(即，被水解)的键。键在水中水解的趋势将不仅取决于连接两个中心原子的间键的一般类型，而且还取决于附接至这些中心原子的取代基。适当的水解不稳定或弱连接包括但不限于氨基甲酸酯、羧酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛、缩酮、酰氧基烷基醚、亚胺、原酸酯、肽以及寡核苷酸。[0284]“可释放接头”是指连接结合物中不同治疗剂的接头。通过水解、酶促过程、催化过程或其他方式释放治疗剂，从而产生未结合的部分。在某些实施方式中，可释放接头通过在体内发生的前述过程释放治疗剂。[0285]“任选的”或”任选地”是指随后描述的情况可以发生或不发生，使得描述包括情况发生的情形和情况不发生的情形。[0286]本技术包括本技术的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。适合于包括在本技术的化合物中的同位素的实施例包括氢(诸如，2h和3h)、碳(诸如，11c、13c和14c)、氯(诸如，36cl)、氟(诸如，18f)、碘(诸如，123i和125i)、氮(诸如，13n和15n)、氧(诸如，15o、17o和18o)、磷(诸如，32p)和硫(诸如，35s的同位素)。[0287]本技术的某些同位素标记的化合物(例如，那些掺入放射性同位素)在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。放射性同位素氚(即，3h)和碳-14(即，14c)由于其易于掺入和易于检测的手段而尤其可用于该目的。[0288]用较重的同位素(例如，氘，即，2h)取代可以提供因更大的代谢稳定性以产生的某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求，并且因此在某些情况下优选。[0289]用正电子发射同位素(诸如，11c、18f、15o和13n)取代可以用于正电子发射断层摄影(pet)研究，以检查底物受体占有率。[0290]本技术的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备。[0291]短语“对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”具有与短语“(i)对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；(ii)在此提及的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或(iii)药学上可接受的盐、对映异构体的溶剂化物、水合物或前药、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或其中引用的化合物的同位素变体”相同的含义。[0292]在某些实施方式中，本技术提供了选自以下组成的组的sting激动剂：连接至cpg部分的5’‑末端核苷酸；[0302]a1是0或1的整数；[0303]a2是0或1的整数；[0304]条件是a1 a2是1或2；并且[0305]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸部分；其中，cpg中的一个或多个原子独立地被与x1和/或x2的共价键替代。[0306]在式(i)tlr9激动剂的某些实施方式中，cpg是寡脱氧核苷酸部分，其包含胞嘧啶脱氧核苷酸(“c”)，后跟鸟嘌呤脱氧核苷酸(“g”)。在一些实施方式中，cpg中的两个核苷酸之间存在至少一个硫代磷酸酯键。[0307]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，cpg是tlr9激动剂odn(寡脱氧核苷酸)。在某些实施方式中，odn是短的合成的单链dna分子，其包含未甲基化的cpg基序。[0308]在某些实施方式中，其中，cpg包括下式：[0309]5’x1x2cgx3x43’[0310]其中，x1、x2、x3和x4是任何核苷酸，并且[0311]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0312]在某些实施方式中，cpg包括以下式：[0313]5’n1x1cgx2n23’[0314]其中，至少一个核苷酸分离连续的cpg；x1是腺嘌呤、鸟嘌呤或胸腺嘧啶；x2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；n是任何核苷酸，并且n1 n2是约0至26个碱基，条件是n1和n2不包含ccgg四聚体或多于一个ccg或cgg三聚体；核酸序列长度为约8至30个碱基；并且[0315]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0316]在某些实施方式中，cpg包含以下式：[0317]a)5’‑nx(tcg(nq))ynw(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z[0318]其中，n是核苷酸，x＝0，y＝1，w＝0，p＝0或1，q＝0、1或2，且z＝1-20，x1和x1’是自互补核苷酸，x2和x2’为自互补核苷酸，并且其中，(tcg(nq))y序列的5’t位于多核苷酸的5’端；以及[0319]b)长度为至少8个碱基的回文序列，其中，回文序列包含(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z序列的第一个(x1x2cgx2’x1’)，其中，多核苷酸长度是至少15个碱基；并且[0320]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0321]在某些实施方式中，cpg包含至少两个连接在它们的3’端处的寡核苷酸、核苷酸间键或非核苷酸接头功能化的核碱基或糖；[0322]其中，至少一个寡核苷酸为免疫刺激性寡核苷酸，该免疫刺激性寡核苷酸具有可接近的5’端并且包含选自由以下组成的组的免疫刺激性二核苷酸：cg、c#g、cg#和c#g#；[0323]其中，c是胞苷或2’‑脱氧胞苷，c#是2’‑脱氧胸苷、阿糖胞苷、2’‑脱氧-2’‑取代的阿糖胞苷、2’‑o-取代的阿糖胞苷、2’‑脱氧-5-羟基胞苷、2’‑脱氧-n4-烷基-胞嘧啶核苷、2’‑脱氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，g是鸟苷或2’‑脱氧鸟苷，g#是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷、2’‑脱氧-6-硫代鸟苷、阿糖鸟苷、2’‑脱氧-2’‑取代的阿糖鸟苷、2’‑o-取代的阿糖鸟苷或其他非天然嘌呤核苷；[0324]p是选自由以下组成的组的核苷间键：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；并且[0325]cpg在末端核苷酸或/和核苷酸间键的一个或两个5’‑o处与间隔基团连接。[0326]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，cpg是在硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101；seqidno：1)，末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接；硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头，并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮杂鸟苷(imo-2125；seqidno：2)，在末端核苷酸一个或两个5’‑o处或/和甘油处与间隔基团连接；5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001；seqidno3)，在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接；或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t-3’(pf-3512676；seqidno：4)，在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0327]表a.[0328][0329][0330]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x1和x2各自独立地是：c3-c12烷基；[0331][0331]或者[0332]其中，*表示连接至cpg的附接点并且**表示连接至–nh2的附接点。[0333]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x1和x2各自独立地是：**-c3-c12亚烷基-l1-*；[0334][0335][0336]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点，并且**表示连接至–nh2的附接点。[0337]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x2是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且x1是选自如在此描述的间隔基团b3，其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0338]在式(i)的tlr9激动剂的某些实施方式中，tlr9激动剂是：[0339]或者[0340]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0341]在某些实施方式中，本技术提供了一种具有式(ii)的可释放接头：[0342][0343]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0344]其中：[0345]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0346]x是间隔基团部分；[0347]r1和r2独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基，或者者r1和r2与它们连接的原子一起形成可以含有一个或两个杂原子的3-8元环；[0348]y1是o、nh或s；[0349]y2是o、nh或s；[0350]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0351]fg3是选自–oh、sh、lg1(离去基团1)的官能团，其包括但不限于-cl、-br、-i、其中，y3是o或s；y4是o或s；并且lg2是离去基团，包括但不限于在某些实施方式中，fg3是选自–oh、-cl、-br、-i、i、以及的基团。[0352]在式(ii)的可释放接头的某些实施方式中，可释放接头具有根据式(ii-a)的结构：[0353][0354]其中：[0355]x是：[0356][0357][0358][0359][0360]其中，r是甲基或[0361]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至fg1的附接点，**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fg1或羰基或硫羰基；[0362]r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基；[0363]或者r1和r2与它们所连接的原子一起可以形成可以任选地包含o、nme、nac、nso2me、s或so2中的一种或多种的3-8元环；[0364]a是0至4的整数；[0365]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、酰胺、取代的酰胺、砜、取代的砜、磺酰胺、取代的磺酰胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或环烷基、取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或杂芳基以及取代的芳基或杂芳基；[0366]y1是o、nh或s；[0367]y2是o、nh或s；[0368]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0369]fg3是选自由以下组成的组的官能团：–oh、-cl、-br、-i、以及[0370]在某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-6元环。[0371]在式(ii)的可释放接头的某些实施方式中，可释放接头具有根据式(ii-b)的结构：[0372][0373]其中：[0374]x是选自如在本文描述的间隔基团c1至c17；[0375]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0376]r1是氢、me或et；[0377]r2是氢、me或et；[0378]a是0至2的整数；[0379]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3。[0380]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0381]fg3是选自以下组成的组的官能团：[0382]–oh、-cl、-br、-i、以及[0383]在某些实施方式中，可释放接头具有根据式(ii-c)的结构：[0384][0385]其中：[0386]如在本文所描述x选自间隔基团c1、c3、c8、c10或c13或c18或c19；[0387][0388]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0389]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基；并且[0390]fg3是选自以下组成的组的官能团：[0391]–oh、-cl、-br、-i、以及[0392]在式(ii-c)的化合物的某些实施方式中，x选自如在本文描述的间隔基团c3、c10、c13、c18或c19。[0393]在某些实施方式中，具有式(ii)的可释放接头是：[0394](i)[0395](ii)[0396](iii)[0397](iv)[0398](v)或者[0399](vi)[0400]其中，每个fg3独立地是-oh、-cl、-i、或[0401]在某些实施方式中式(ii)的可释放接头具有以下结构：[0402][0403][0404][0405]或者[0406]在某些实施方式中，本技术提供了具有以下结构的接头：[0407]i)[0408]ii)[0409]iii)或者[0410]iv)[0411]v)[0412]vi)或者[0413]vii)r是甲基或[0414]其中，fg3独立地是–oh、-cl、-i、[0415]在某些实施方式中，接头具有以下结构：[0416][0417]或者[0418][0419]在某些实施方式中，本技术提供了包含可释放接头部分共价地附接至治疗剂的化合物，其中，化合物具有根据式(iii)的结构：[0420][接头]b-a；[0421](iii)[0422]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0423]其中，[0424]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物；[0425]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团(在括号内，例如，接头)直接键合至a；并且[0426]每个接头独立地具有根据式(iii-l)的结构：[0427][0428][0429]其中：[0430]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0431]x是间隔基团部分；[0432]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0433]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0434]y1是o或s；[0435]y2是o、nh或s；[0436]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0437]表示连接至a的键；其中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至接头，或化学基团来连接治疗剂或可分解成治疗剂的化合物至接头。[0438]在某些实施例中，在式(iii-l)中，r1和r2与它们所连接的原子一起，可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o的3-8元环、nrxa(其中rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w(其中w是0、1或2)。在某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-8元环。[0439]治疗剂的活性部分是指作为负责治疗剂的特征活性的治疗剂的特定部分的部分。例如，并且在不受此特定的实施例约束的情况下，在一个实施方式中，cpg是具有式(i)的治疗剂tlr9激动剂的活性部分：可分解成治疗剂的化合物是指可以容易地转化成治疗剂的化学结构。例如，并且在不受此特定的实施例约束的情况下，在一个实施方式中，在式(iii)中，如果a是则rnh2是治疗剂。[0440]在某些实施方式中，式(iii)的化合物是式(iii-a)的化合物：[0441][0442]其中：[0443]每个x独立地选自如在此描述的间隔基团c1至c17或c20至c22：[0444]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基或硫羰基；[0445]r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基；或者[0446]r1和r2能够与它们所连接的原子连接在一起形成能够任选地包含o、nme、nac、nso2me、s或so2中的一种或多种的3-6元环；[0447]a是0至4的整数；[0448]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0449]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、酰胺、取代的酰胺、砜、取代的砜、磺酰胺、取代的磺酰胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或环烷基、取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或杂芳基以及取代的芳基或杂芳基；[0450]y1是o或s；[0451]y2是o、nh或s；[0452]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0453]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0454]在式(iii)的化合物的某些实施方式中，化合物是(iii-b)的化合物：[0455][0456]其中：[0457]每个x独立地选自如在此描述的间隔基团c1至c17；[0458]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0459]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0460]a是0至2的整数；[0461]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0462]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3；[0463]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0464]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0465]在式(iii)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(iii-c)的化合物：[0466][0467]其中：[0468]每个x独立地选自如在此描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0469]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0470]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0471]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0472]a是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0473]在式(iii-c)的化合物的某些实施方式中，每个x独立地选自如在此描述的间隔基团c3、c10、c13、c18和c19。[0474]在某些实施方式中，本技术提供了包含共价地附接至治疗剂的接头部分的化合物，其中，化合物具有根据式(xxii)的结构：[0475][0476]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0477]其中：[0478]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0479]x是间隔基团部分；[0480]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0481]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0482]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0483]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；并且[0484]a是sting激动剂；其中，sting激动剂中的一个或多个原子独立地被共价键替代以连接至接头。[0485]在式(iii)化合物的某些实施方式中，治疗剂是tlr9激动剂。[0486]在式(iii)化合物的某些实施方式中，治疗剂是tlr7/8激动剂。[0487]在式(iii)或式(xxii)的化合物的某些实施方式中，治疗剂是sting激动剂。适合的sting激动剂包括wo2019/043634中公开的那些，其内容通过引用以其全文结合在此。在某些实施方式中，sting激动剂是在wo2019/043634公开的激动剂、adu-s100、mk-1454、bms-986301、gsk3745417、e7766、sb11285、[0488][0489][0490]或其立体异构体。[0491]在某些实施方式中，本技术提供了式(iv)的化合物：[0492][接头]b-cdn；[0493](iv)[0494]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0495]其中，[0496]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；[0497]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；并且[0498]每个接头独立地具有根据式(iv-l)的结构：[0499][0500]其中：[0501]x是间隔基团部分；[0502]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0503]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0504]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0505]y1是o或s；[0506]y2是o、nh或s；[0507]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0508]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[0509]在式(iv)的某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基(-sh)(即，硫醇的h被共价键替代)。在式(iv)的某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮(通过用共价键替代氨基h)。[0510]在式(iv-l)的接头的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起形成可以任选地包含一个或多个o、nrxa的3-8元环，(其中，rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w-(其中，w是0、1或2)。在某些实施方式中，式(iv-l)的接头的r1和r2与它们连接的原子一起可以连接在一起形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-8元环。[0511]在式(iv)的化合物的某些实施方式中，化合物是具有式(iv-a)的化合物：[0512][0513]其中：[0514]每个x独立地选自如在本文描述的间隔基团c1至c17：[0515]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0516]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0517]a是0至2的整数；[0518]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[0519]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3；[0520]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0521]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0522]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[0523]在式(iv-a)的某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基团。在式(iv-a)的某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[0524]在式(iv)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(iv-b)的化合物：[0525][0526]其中：[0527]x是选自如在本文描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0528]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0529]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[0530]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基；[0531]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0532]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[0533]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[0534]在式(iv-a)或(iv-b)的化合物的某些实施方式中，其中，x是选自如在此描述的间隔基团c1、c3、c8和c10；其中，*表示连接至fg1的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至fg1或羰基；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；fg1是叠氮化物；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，x是c3或c10。在某些实施方式中，n是1或2。[0535]在某些实施方式中，本技术提供了式(xxiii)的化合物：[0536][0537]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0538]其中：[0539]x是间隔基团部分；[0540]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0541]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0542]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0543]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0544]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0545]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的一个原子或一个基团。[0546]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[0547]在式(xxiii)的化合物的某些实施方式中，化合物是具有式(xxiii-a)的化合物：[0548][0549]其中：[0550]x是：[0551][0552][0553]其中，aa1-[aa2]m包括选自以下的基团：gly、lys、val-ala、val-lys、val-cit、ala-lys、phe-lys、phe-cit、leu-cit、ile-cit、trp-cit、phe-arg、phe-leu、ala-phe、met-lys、asn-lys、ile-pro、ile-val、asp-val、his-val、met-(d)lys、asn-(d)lys、val-(d)asp、norval-(d)asp、ala-(d)asp、me3lys-pro、苯基gly-(d)lys、pro-(d)lys、met-cit-val、gly-cit-val、phe-phe-lys、(d)phe-phe-lys、(d)ala-phe-lys、gly-phe-lys、glu-val-cit、ser-val-cit、gly-phe-leu-gly以及ala-leu-ala-leu；[0554]*表示连接至fg1的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至fg1或苯基；[0555]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0556]a是0至2的整数；[0557]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[0558]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3；[0559]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；[0560]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0561]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[0562]如在本文使用的，氨基酸“cit”是指瓜氨酸，并且氨基酸“norval”是指正缬氨酸。[0563]在式(xxiii)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(xxiii-b)的化合物：[0564][0565]其中：[0566]x是选自如在本文所描述的间隔基团d1、d5、d6或d9，或d13：d13；其中，r是甲基或[0567]其中，*表示连接至fg1的附接点，**表示连接至苯基的附接点；[0568]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[0569]fg1是叠氮化物；[0570]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[0571]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[0572]在具有式(xxiii-b)的化合物的某些实施方式中，对于如在此所描述的间隔基团d13，r是甲基。[0573]在具有式(iii)、(xxii)、(iv)和(xxiii)的化合物的某些实施方式中，环状二核苷酸sting激动剂是：[0574][0575]或其立体异构体；[0576]其中，*表示与接头连接的环状二核苷酸的巯基；当仅有接头连接至以上所示的sting激动剂时，剩余的s*是sh。[0577]在具有式(iii)、(iv)、(xxii)和(xxiii)的化合物的一些实施方式中，环状二核苷酸sting激动剂是：或其立体异构体，其中，sting激动剂的任何原子或基团被替代以形成与化合物的其余部分连接的共价键，包括–sh和–nh2的h。[0578]在具有式(iii)、(xxii)、(iv)以及(xxiii)的化合物的某些实施方式中，b是1。在具有式(iii)、(xxii)、(iv)以及(xxiii)的化合物的某些实施方式中，b是2。[0579]在具有式(iii)、(xxii)、(iv)以及(xxiii)的化合物的某些实施方式中，当b是1时，环状二核苷酸sting激动剂是：[0580][0581][0582][0583]或其立体异构体；[0584]其中，*表示与接头连接的环状二核苷酸的巯基；[0585]在式(iii)、(iv)、(xxii)和(xxiii)化合物的某些实施方式中，fg1是叠氮化物。[0586]在式(iv)和(xxiii)化合物的某些实施方式中，n是2。[0587]在具有式(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(xxiii)、(xxiii-a)以及(xxiii-b)的化合物的某些实施方式中，化合物选自：[0588][0589][0590][0591][0592][0593][0594][0595][0596][0597][0598][0599]或者[0600]或其立体异构体。[0601]在某些实施方式中，本技术提供了式(v)的化合物：[0602][0603]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0604]其中：[0605]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0606]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0607]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0608]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0609]y1是o、nh或s；[0610]y2是o、nh或s；[0611]y3是o、nh或s；[0612]y4是o、nh或s；[0613]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0614]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o与x1共价键合；[0615]在式(v)化合物的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nrxa的3-8元环(其中，rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w-(其中，w是0、1或2)。在式(v)化合物的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起形成以可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-8元环。[0616]在具有式(v)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(v-a)的化合物：[0617][0618]其中：[0619]x1是**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0620]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[0621]x2选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[0622]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基。[0623]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0624]a是0至2的整数；[0625]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3；[0626]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0627]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至x1。[0628]在式(v)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(v-b)的化合物：[0629][0630]其中：[0631]x1选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；或如在此描述的间隔基团b1至b5：[0632]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[0633]x2选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0634]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0635]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基；并且[0636]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，该cpg通过末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合至x1。[0637]在具有式(v-b)的化合物的某些实施方式中，其中，x1是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x2是如本文所描述的间隔基团c19：其中，*表示连接至fg1的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；并且fg1是二苯并环辛炔(dbco)。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；其中，cpg通过cpg末端核苷酸的3’‑o共价键合至x1。[0638]在式(v)、(v-a)或(v-b)化合物的某些实施方式中，x1是b3且o是1。在式(v)、(v-a)或(v-b)化合物的某些实施方式中，x2是c19；q是1；并且r是2。[0639]在式(v)、(v-a)或(v-b)的化合物的某些实施方式中，该化合物是[0640][0641]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[0642]在某些实施方式中，本技术提供了式(vi)的化合物：[0643]cpg-x-fg1[0644](vi)[0645]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0646]其中：[0647]x是间隔基团部分；[0648]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0649]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，cpg通过cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o共价键合到至x1。[0650]在式(vi)化合物的某些实施方式中，x是-x1-nh-co-x2-，其中：x1是**-c3-c12亚烷基-l1-*；或如在此所描述的间隔基团b1至b5或b6或b7：[0651][0652]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0653]x2选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0654]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基。[0655]在具有式(vi)的化合物的某些实施方式中，x是-x1-nh-co-x2-，其中：x1选自如在此描述的间隔基团b3和b6：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或x1是：**-c3-c12亚烷基-l1-*，或如在此所描述的b7，其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x2选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c13和c18：其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；fg1是叠氮化物或二苯并环辛炔(dbco)。在某些实施例中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[0656]在式(vi)化合物的某些实施方式中，x1是b3或b6。在实施方式中，x1是b3或b6，并且o是1。在实施方式中，x2是c3或c13。在实施方式中，x2是c3或c13；n是4；并且p是4。在实施方式中，x2是c18。在实施方式中，x2是c18；q是3；并且r是2。[0657]在式(vi)化合物的一些实施方式中，x1是b7，其中，*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点。[0658]在式(vi)的化合物的某些实施方式中，化合物由以下表示：[0659][0659]或者[0660]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接；或者或者[0661]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的5’‑o处与间隔基团连接。[0662]在本技术的某些实施方式中，提供具有式(vii)的化合物：[0663][0664]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0665]其中：[0666]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0667]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[0668]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0669]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0670]y1是o、nh或s；[0671]y2是o、nh或s；[0672]y3是o、nh或s；[0673]y4是o、nh或s；[0674]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0675]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，要么x1与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合，并且x3与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合；要么x1与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合，并且x3与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合。[0676]在式(vii)化合物的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以附接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nrxa的3-8元环(其中，rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w-(其中，w是0、1或2)。[0677]在式(vii)的化合物的某些实施方式中，化合物是具有式(vii-a)的化合物：[0678][0679]其中：[0680]x1和x3各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0681]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[0682]x2选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[0701](viii)[0702]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0703]其中：[0704]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0705]fg1是能够通过点击化学反应的官能团；并且[0706]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸，其中，要么x1与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合，并且x2与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合；要么x1与cpg的末端核苷酸的5’‑o共价键合，并且x2与cpg的末端核苷酸的3’‑o共价键合。[0707]在式(viii)化合物的某些实施方式中，x1和x2各自独立地是x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0708]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[0709]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0710]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基。[0711]在式(viii)化合物的某些实施方式中，x1和x2各自独立地是x3-nh-co-x4-，其中，x3是**-c3-c12亚烷基-l1-*，其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或x3是如本文所描述的间隔基团b3；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且[0712]x4选自如本文所描述的间隔基团c13：其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点；[0713]并且fg1是二苯并环辛炔(dbco)。[0714]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)。[0715]在某些实施方式中，本技术提供了式(ix)的化合物：[0716][0717]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；[0718]其中：[0719]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0720]x是间隔基团部分；[0721]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0722]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0723]y1是o或s；[0724]y2是o、nh或s；[0725]y3是o或s；[0726]y4是o或s；并且[0727]fg1是能够通过点击化学反应的官能团。[0728]在式(ix)化合物的某些实施方式中，r1和r2与它们所连接的原子一起可以附接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nrxa的3-8元环(其中，rxa是烷基、-c(o)-烷基或-s(o)0-2-烷基)或s(o)w-(其中，w是0、1或2)。[0729]在式(ix)的化合物的某些实施方式中，化合物是具有式(ix-a)的化合物：[0730][0731]其中：[0732]x选自如在此描述的间隔基团c1至c17：[0733]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；[0734]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[0735]a是0至2的整数；[0736]re各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me以及-ocf3。并且[0737]fg1是能够通过点击化学反应的官能团。[0738]在式(ix)的化合物的某些实施方式中，化合物是式(ix-b)的化合物：[0739][0740]其中：[0741]x选自如在本描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19，[0742]其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；并且[0743]fg1是叠氮化物、二苯并环辛炔(dbco)或炔基。[0744]在式(ix-b)的化合物的某些实施方式中，x选自如在此描述的间隔基团c1、c3、c13和c18：其中，*表示连接至所选择的fgl的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至fgl或羰基；并且fg1是叠氮化物或二苯并环辛炔(dbco)。[0745]在式(ix)、(ix-a)或(ix-b)化合物的某些实施方式中，x是c3、c13或c18。在实施方式中，x是c3并且n是3。在实施方式中，x是c13并且p是4。在实施方式中，x是c18；q是3，并且r是2。[0746]在式(ix)、(ix-a)或(ix-b)的化合物的某些实施方式中，化合物具有以下结构：[0747][0748]或者[0749][0750]在式(ii)、(ii-a)、(ii-b)、(ii-c)、(iii)、(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(ix)、(ix-a)、(ix-b)、(xxii)、(xxiii)、(xxiii-a)和(xxiii-b)的某些实施方式中，fg1是叠氮化物、炔基或环炔基。在某些实施方式中，环炔基是二苯并环辛炔(dbco)或二环[6.1.0]壬炔(bcn)。[0751]在某些实施方式中，本技术提供了具有式(x)的结合物：[0752][a2-z2-t-z3]b2-a1-[z1-t-z2-a2]b1[0753](x)[0754]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[0755]其中：[0756]b1是0或1的整数；[0757]b2是0或1的整数；[0758]条件是b1 b2是1或2；[0759]每个t独立地是三唑官能团；[0760]z1、z2和z3各自独立地是间隔基团；并且[0761]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0762]在具有式(x)的结合物的某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子或化学基团独立地被替代以形成与间隔基团连接的共价键。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子被间隔基团的共价键替代。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个化学基团被间隔基团的共价键替代。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子被将治疗剂或化合物连接至间隔基团的化学基团替代。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个化学基团被将治疗剂或化合物连接至间隔基团的化学基团替代。在某些实施方式中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个氢(例如，c-h、n-h、o-h或s-h)被替代以形成间隔基团的共价键。在某些实施方式中，a1和a2各自独立地是sting激动剂、tlr9激动剂或tlr7/8激动剂。在某些实施方式中，a1是tlr9激动剂，并且a2是tlr7/8激动剂。在某些实施方式中，a1是tlr9激动剂，并且a2是sting激动剂。[0763]在某些实施方式中，a2是sting激动剂。在某些实施方式中，sting激动剂中的一个或多个氢(例如，s-h部分中的一个或多个氢)被间隔基团的共价键替代。在某些实施方式中，sting激动剂是环状二核苷酸(cdn)。[0764]在某些实施方式中，a2是tlr7/8激动剂或其衍生物。在某些实施方式中，a是trl7/8激动剂或其衍生物。在某些实施方式中，tlr7/8激动剂是r848。[0765]在某些实施方式中，tlr7/8激动剂(例如，r848)中的氢(例如，n-h)被将tlr7/8激动剂连接至间隔基团的*–c(o)-o-**替代；其中，*表示与tlr7/8激动剂的附接点，**表示间隔基团的附接点。在某些实施方式中，tlr7/8激动剂(例如r848)中的氢(例如n-h)被间隔基团的共价键替代。[0766]在式(x)的结合物的某些实施方式中，[0767]z1是其中，z1通过x3连接至a1并且通过x2连接至t；[0768]z2是其中，z2通过x1连接至t；并且[0769]z3是其中，z3通过x4连接至a1并且通过x2连接至t。[0770]在某些实施方式中，式(x)的结合物是具有式(x-a)的结合物[0771][0772]其中：[0773]b1是0或1的整数；[0774]b2是0或1的整数；[0775]条件是b1 b2是1或2；[0776]每个t独立地是三唑官能团；[0777]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[0778]x1、x2、x3和x4各自独立地是间隔基团；[0779]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；[0780]r1和r2或r3和r4与它们所附接的原子一起能够连接在一起形成能够任选地包含一个或两个杂原子的取代或未取代的3-8元环；[0781]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；并且[0782]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0783]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-b)的结构：[0784][0785]其中：[0786]b1是0或1的整数；[0787]b2是0或1的整数；[0788]条件是b1 b2是1或2；[0789]a1和a2各自独立地是0至4的整数；[0790]每个re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、酰胺、取代的酰胺、砜、取代的砜、磺酰胺、取代的磺酰胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或环烷基、取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或杂芳基以及取代的芳基或杂芳基；[0791]每个t独立地是三唑官能团；[0792]x1、x2选自本文所描述的间隔基团c1至c17或c20至c22，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基或硫羰基；[0793]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0794]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0795]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢或c1-c6烷基；或者[0796]r1和r2与它们所连接的碳原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-6元环；[0797]r3和r4与它们所连接的碳原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或多个o、nme、nac、nso2me、s或so2的3-6元环；[0798]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；并且[0799]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0800]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-c)的结构：[0801][0802]其中：[0803]b1是0或1的整数；[0804]b2是0或1的整数；[0805]条件是b1 b2是1或2；[0806]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[0807]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[0808]每个t独立地是三唑官能团；[0809]x1、x2选自本文所描述的间隔基团c1至c17，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基。[0810]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[0811]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0812]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；并且[0813]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0814]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-d)的结构：[0815][0816]其中：[0817]b1是0或1的整数；[0818]b2是0或1的整数；[0819]条件是b1 b2是1或2；[0820]每个t独立地是三唑官能团；[0821]x1、x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0822]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[0823]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*和如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且[0824]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0825]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-e)的结构：[0826][0827]其中：[0828]b1是0或1的整数；[0829]b2是0或1的整数；[0830]条件是b1 b2是1或2；[0831]每个t独立地是三唑官能团；[0832]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0833]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团；[0834]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[0835]r1和r2与它们所连接的原子一起能够附接在一起以形成能够任选地包含一个或两个杂原子的3-8元环；[0836]y1和y2各自独立地是o、nh或s；并且[0837]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0838]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-f)的结构：[0839][0840]其中：[0841]b1是0或1的整数；[0842]b2是0或1的整数；[0843]条件是b1 b2是1或2；[0844]a1和a2各自独立地是0至4的整数；[0845]每个re1独立地是硝基、氰基、卤素、酰胺、取代的酰胺、砜、取代的砜、磺酰胺、取代的磺酰胺、烷氧基、取代的烷氧基、烷基或环烷基、取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或杂芳基以及取代的芳基或杂芳基；[0846]每个t独立地是三唑官能团；[0847]x1选自如本文所描述的间隔基团c1至c17或c20至c22，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2代替；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基或硫羰基；[0848]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b7：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0849]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[0850]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[0851]r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基；或者[0852]r1和r2与它们所连接的碳原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含o、nme、nac、nso2me、s或so2中的一种或多种的3-6元环；[0853]y1和y2各自独立地是o、nh或s；并且[0854]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[0855]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-g)的结构：[0856][0857]其中：[0858]b1是0或1的整数；[0859]b2是0或1的整数；[0860]条件是b1 b2是1或2；[0861]a1是0至2的整数；[0862]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[0863]每个t独立地是三唑官能团；[0864]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[0865]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[0866]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b7：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至a1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[0867]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：2019069270；其内容通过引用结合在此。[0889]在式(x)结合物的某些实施方式中，结合物包含tlr9激动剂，描述于natrevdrugdiscov2010apr；9(4)：293-307；frontimmunol2019oct22；10：2388；immunotherapy2009nov；1(6)：949-64；oncogene2008jan7；27(2)：161-7；jclininvest2007may；117(5)：1184-94；jleukocbiol2013年6月；93(6)：847-63；wo2004/058179a1；wo2018/053242a1；wo1998018810a1；wo2003024480a2；wo2015013673a1；以及wo2017050806a1，其内容通过引用结合在此。[0890]在式(x)结合物的某些实施方式中，a1是tlr9激动剂。在式(x)结合物的某些实施方式中，a2是tlr7/8激动剂或其衍生物。在式(x)结合物的某些实施方式中，a2是sting激动剂。在式(x)结合物的某些实施方式中，a1是tlr9激动剂，并且a2是sting激动剂。在式(x)结合物的某些实施方式中，a1是tlr9激动剂，并且a2是tlr7/8激动剂或其衍生物。在式(x)的结合物的某些实施方式中，sting激动剂是cdn。在式(x)的结合物的某些实施方式中，tlr7/8激动剂是r848或其衍生物。在式(x)的结合物的某些实施方式中，a1是作为tlr9激动剂的cpgodn(寡脱氧核苷酸)的cpg，该cpgodn是含有未甲基化cpg基序的短合成单链dna分子。[0891]在某些实施方式中，cpg包括以下式：[0892]5’x1x2cgx3x43’[0893]其中，x1、x2、x3和x4是任何核苷酸，并且[0894]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0895]在某些实施方式中，cpg是：[0896]5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处连接。[0897]在某些实施方式中，cpg包括以下式：[0898]5’n1x1cgx2n23’[0899]其中，至少一个核苷酸分离连续的cpg；x1是腺嘌呤、鸟嘌呤或胸腺嘧啶；x2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；n是任何核苷酸，并且n1 n2是约0至26个碱基且条件是n1和n2不包含ccgg四聚体或多于一个ccg或cgg三聚体；上述核酸序列长度为约8至30个碱基；并且[0900]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0901]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t-3’(pf-3512676)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0902]在某些实施方式中，cpg包含以下式：[0903]a)5’‑nx(tcg(nq))ynw(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z[0904]其中，n是核苷酸，x＝0，y＝1，w＝0，p＝0或1，q＝0、1或2，且z＝1-20，x1和x1’是自互补核苷酸，x2和x2’为自互补核苷酸，并且其中，(tcg(nq))y序列的5’t位于多核苷酸的5’端；以及[0905]b)长度为至少8个碱基的回文序列，其中，回文序列包含(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z序列的第一个(x1x2cgx2’x1’)，其中，上述多核苷酸序列长度是至少15个碱基；并且[0906]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[0907]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处连接。[0908]在某些实施方式中，cpg包含在它们的3’端处连接在一起的至少两个寡核苷酸、核苷酸间键或由非核苷酸接头官能化的核碱基或糖，其中，这些寡核苷酸中的至少一个是具有可接近的5’端并且包含选自由以下组成的组的免疫刺激性二核苷酸的免疫刺激性寡核苷酸：cg、c#g、cg#和c#g#，其中，c是胞苷或2’‑脱氧胞苷，c#是2’‑脱氧胸苷、阿糖胞苷、2’‑脱氧-2’‑取代的阿糖胞苷，2’‑o-取代的阿糖胞苷、2’‑脱氧-5-羟基胞苷、2’‑脱氧-n4-烷基-胞苷、2’‑脱氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，g是鸟苷或2’‑脱氧鸟苷，g#是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷、2’‑脱氧-6-硫代鸟苷，阿糖鸟苷、2’‑脱氧-2’取代的-阿糖鸟苷、2’‑o-取代的-阿糖鸟苷或其他非天然嘌呤核苷，p是选自以下组成的组的核苷间键：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；并且[0909]cpg在末端核苷酸或/和核苷酸间键的一个或两个5’‑o处与间隔基团连接。[0910]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷(imo-2125)；在末端核苷酸的一个或两个5’‑o处或/和甘油与间隔基团连接。[0911]在具有式(x)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)或(x-h)的化合物的某些实施例中，a1是cpg并且*表示附接点经由i)cpg的末端核苷酸的5’‑o和/或ii)cpg的末端核苷酸的3’‑o连接至a1。[0912]在式(x)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)或(x-h)的某些实施方式中，a1是具有以下序列的cpg：硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷(imo-2125)；或5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001)或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t-3’(pf-3512676)，cpg末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o与间隔基团连接。[0913]在具有式(x)的结合物的某些实施方式中，该结合物具有根据式(x-1)的结构：[0914][a2-z2-t-z3]b2-cpg-[z1-t-z2-a2]b1[0915](x-1)[0916]其中：[0917]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[0918]a2是sting激动剂；[0919]z1和z3各自独立地选自由以下组成的组：[0920]其中，*表示t的附接点并且**表示cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；[0921]z2选自由以下组成的组：[0922]其中，*表示与t的附接点并且***表示与所述sting激动剂的附接点；[0923]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0924]x1、x2、x3和x4各自独立地是间隔基团；[0925]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[0926]r1和r2或r3和r4与它们所附接的原子一起能够连接在一起形成能够任选地包含一个或两个杂原子的取代或未取代的3-8元环；并且[0927]y1、y2、y3、y4、y5、y6和y7各自独立地是o或s。[0928]在具有式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，z1-t-z2和/或z2-t-z3选自由以下组成的组：[0929][0929]以及其中，**表示所述cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点并且***表示所述sting激动剂的附接点；[0930]其中：[0931]a1和a2各自独立地是0至4的整数；并且[0932]re1和re2每次出现时各自独立地选自硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。[0933]在某些实施方式中，x1、x2和x4选自由以下组成的组：[0934][0934]以及其中，[0935]x11独立地选自以下组成的组：-o-、-nc(o)rc-、-nrc-、-s-、so2-以及crdre；[0936]x12独立地是o、nrc或s；[0937]rc是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；并且[0938]rd和re各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0939]其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基或硫羰基。[0940]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1、x2和x4独立地选自由以下组成的组：[0941]以及其中，aa1-[aa2]m包括选自以下的基团：gly、lys、val-ala、val-lys、val-cit、ala-lys、phe-lys、phe-cit、leu-cit、ile-cit、trp-cit、phe-arg、phe-leu、ala-phe、met-lys、asn-lys、ile-pro、ile-val、asp-val、his-val、met-(d)lys、asn-(d)lys、val-(d)asp、norval-(d)asp、ala-(d)asp、me3lys-pro、苯基gly-(d)lys、pro-(d)lys、met-cit-val、gly-cit-val、phe-phe-lys、(d)phe-phe-lys、(d)ala-phe-lys、gly-phe-lys、glu-val-cit、ser-val-cit、gly-phe-leu-gly以及ala-leu-ala-leu。[0942]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1、x2和x4独立地选自由以下组成的组：[0943][0943]以及其中，r是甲基或[0944]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1、x2和x4各自独立地是：[0945][0946][0947]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1、x2和x4各自独立地是：[0948][0949]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x3独立地是：**-c3-c12亚烷基-l1-*；[0950][0950]或者[0951]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至所述cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点。在某些实施方式中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-。在某些实施方式中，l1是-op(o)(oh)-。[0952]在某些实施方式中，x3独立地是：**-c3-c12亚烷基-l1-*；[0953]或者[0954]其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点。[0955]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1选自：以及其中，aa1-[aa2]m包括选自以下的基团：gly、lys、val-ala、val-lys、val-cit、ala-lys、phe-lys、phe-cit、leu-cit、ile-cit、trp-cit、phe-arg、phe-leu、ala-phe、met-lys、asn-lys、ile-pro、ile-val、asp-val、his-val、met-(d)lys、asn-(d)lys、val-(d)asp、norval-(d)asp、ala-(d)asp、me3lys-pro、苯基gly-(d)lys、pro-(d)lys、met-cit-val、gly-cit-val、phe-phe-lys、(d)phe-phe-lys、(d)ala-phe-lys、gly-phe-lys、glu-val-cit、ser-val-cit、gly-phe-leu-gly以及ala-leu-ala-leu；[0956]其中，*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至ar1的附接点。[0957]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x1选自由以下组成的组：[0958][0958]以及其中，r是甲基或*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至ar1的附接点。[0959]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，r1、r2、r3和r4是氢；和/或y1、y2、y3、y4、y5、y6和y7各自是o。[0960]在式(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中，x3是是在某些实施方式中，x3是在某些实施方式中，x3是在某些实施方式中，x3是在某些实施方式中，x3是[0961]在具有(x)和(x-1)的结合物的某些实施方式中：[0962]x1是：：：和/或[0963]x2是和/或[0964]x4是[0965]在某些实施方式中，x1是：在某些实施方式中，x1是：在某些实施方式中，x1是：在某些实施方式中，x1是：在某些实施方式中，x1是：[0966]在某些实施例中，x4是：在某些实施方式中，x4是[0967]在某些实施方式中，b1是1并且b2是0，或者b1是1并且b2是1。在某些实施方式中，b1是1并且b2是0。在某些实施方式中，b1是1并且b2是1。在某些实施方式中，b2是1并且b1是0。在某些实施方式中，当b1是0或b2是0时，x3的一端附接至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，当b1是0或b2是0时，x3的一端附接至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[0968]在某些实施方式中，三唑官能团选自由以下组成的组：[0969][0969]以及[0970]在某些实施方式中，三唑官能团选自由以下组成的组：[0971]以及在某些实施方式中，t通过*连接至-z2-a2并且t通过**连接至-z1-或-z3-；在某些实施方式中，t通过**连接至-z2-a2并且t通过*连接至-z1-或-z3-；[0972]在某些实施方式中，三唑官能团是[0973][0974]在某些实施方式中，三唑官能团是[0975][0976]在某些实施方式中，t通过*连接至-z2-a2并且t通过**连接至-z1-或-z3-；在某些实施方式中，t通过**连接至-z2-a2并且t通过*连接至-z1-或-z3-。[0977]在式(x)的结合物的某些实施方式中，结合物具有根据式(xxiv)的结构：[0978][0979]其中：[0980]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0981]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[0982]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[0983]r1和r2或r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0984]y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；[0985]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0986]每个t独立地是三唑官能团；[0987]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；并且[0988]a是sting激动剂。[0989]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[0990]在式(x)的结合物的某些实施方式中，结合物具有根据式(xxv)的结构：[0991][0992]其中：[0993]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[0994]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[0995]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[0996]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至a；[0997]每个t独立地是三唑官能团；[0998]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；并且[0999]a是sting激动剂。[1000]在式(xxv)的某些实施方式中，x2是-x3-nh-co-x4-，且x1、x3、x4各自独立地是间隔基团部分。[1001]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1002]在式(x)、(x-1)、(xxiv)和(xxv)的结合物的某些实施方式中，sting激动剂是公开于美国申请号16/643,127、adu-s100、mk-1454、bms-986301、gsk3745417、e7766、sb11285、[1003][1004]或其立体异构体。[1005]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xi)的结构：[1006][1007]其中：[1008]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[1009]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1010]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1011]r1和r2或r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1012]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；[1013]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1014]每个t独立地是三唑官能团；[1015]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；并且[1016]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且上述接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1017]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1018]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1019]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xi-a)的结构：[1020][1021]其中：[1022]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17；[1023]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1024]x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[1025]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1026]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1027]每个t独立地是三唑官能团；[1028]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1029]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1030]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3。[1031]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1032]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1033]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1034]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1035]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1036]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(x-ib)的结构：[1037][1038]其中：[1039]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1040]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1041]x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；或如在此描述的间隔基团b1至b5：[1042]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1043]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1044]每个t独立地是三唑官能团；[1045]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1046]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1047]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1048]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1049]在式(xi-b)的结合物的某些实施方式中，其中，x1选自本文所描述的间隔基团c8和c10；x2选自本文所描述的间隔基团c19：其中*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；x3选自本文所描述的间隔基团b3：其中l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的3’‑o末端核苷酸的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；每个t独立地是三唑官能团；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在cpg的3’‑o末端核苷酸处与间隔基团连接。[1050]在式(xi-b)结合物的某些实施方式中，x1是本文所描述的间隔基团c10。[1051]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvi)的结构：[1052][1053]其中：[1054]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1055]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1056]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1057]r1和r2或r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1058]y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；[1059]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1060]每个t独立地是三唑官能团；[1061]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1062]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1063]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1064]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1065]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1066]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvi-a)的结构：[1067][1068]其中：[1069]x1是选自如在本文所描述的间隔基团d1至d12；其中，*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或苯基；[1070]x2选自如本文所描述的间隔基团c13至c17：其中，氧能够任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1071]x3选自：**-c3-c12亚烷基-l1-*以及如本文所述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-，*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1072]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1073]每个t独立地是三唑官能团；[1074]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1075]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1076]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3。[1077]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1078]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1079]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1080]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1081]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvi-b)的结构：[1082][1083]其中：[1084]x1选自本文所描述的间隔基团d1、d5、d6、d9和d13：其中，*表示连接至所选择的t的附接点，并且**表示连接至苯基的附接点；[1085]x2选自在本文所描述的间隔基团c19；其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1086]x3选自如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-，*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1087]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1088]每个t独立地是三唑官能团；[1089]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1090]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1091]在式(xxvi-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团d9和d13。在式(xxvi-b)的结合物的某些实施方式中，间隔基团d13中的r是甲基。[1092]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，处在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[1093]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xii)的结构：[1094][1095]其中：[1096]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1097]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1098]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1099]y1和y2各自独立地是o、nh或s。[1100]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1101]每个t独立地是三唑官能团；[1102]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1103]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1104]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1105]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1106]在某些实施方式中，间隔基团共价键合cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1107]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xii-a)的结构：[1108][1109]其中：[1110]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[1111]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1112]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b6：[1113]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1114]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1115]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1116]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1117]每个t独立地是三唑官能团；[1118]a是0至2的整数；[1119]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1120]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[1121]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1122]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1123]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1124]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1125]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xii-b)的结构：[1126][1127]其中：[1128]x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1129]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1130]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b6：[1131]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1132]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1133]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1134]每个t独立地是三唑官能团；[1135]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1136]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1137]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1138]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1139]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1140]在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的3’‑o。在某些实施方式中，间隔基团共价键合至cpg的末端核苷酸的5’‑o。[1141]在式(xii-b)的结合物的某些实施方式中，其中：x1选自如在此描述的间隔基团c8和c10：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自本文所描述的间隔基团b3和b6：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者x3是：**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x4选自本文所描述的间隔基团c13和c18：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；每个t独立地是三唑官能团；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；在cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[1142]在式(xii-b)的结合物的某些实施方式中，其中：x1是如本文所描述的间隔基团c10。[1143]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvii)的结构：[1144][1145]其中：[1146]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1147]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1148]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1149]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1150]每个t独立地是三唑官能团；[1151]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1152]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1153]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1154]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1155]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvii-a)的结构：[1156][1157]其中：[1158]x1选自本文所描述的间隔基团d1至d12：其中，*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或苯基；[1159]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自：**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b7：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-，*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1160]x4选自本文所描述的间隔基团c13、c18和c19：其中，氧能够任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1161]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1162]每个t独立地是三唑官能团；[1163]a是0至2的整数；[1164]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1165]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[1166]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1167]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1168]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1169]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1170]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxvii-b)的结构：[1171][1172]其中：[1173]x1选自本文所描述的间隔基团d1、d5、d6、d9和d13；其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至苯基的附接点；[1174]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自本文所描述的间隔基团b3和b6：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-，*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或x3是：**-c3-c12亚烷基-l1-*，或如在此所描述的b7，其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1175]x4选自本文所描述的间隔基团c13和c18：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1176]每个t独立地是三唑官能团；[1177]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1178]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1179]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1180]在式(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团d9和d13。在式(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，其中，间隔基团d13中的r是甲基。[1181]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[1182]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiii)的结构：[1183][1184]其中：[1185]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[1186]x1、x2、x3和x4各自独立地是间隔基团部分；[1187]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1188]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；或者[1189]或者r3和r4与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以任选地包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1190]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o、nh或s；[1191]每个t独立地是三唑官能团；[1192]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1193]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1194]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1195]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1196]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiii-a)的结构：[1197][1198]其中：[1199]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17；[1200]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1201]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[1202]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1203]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1204]每个t独立地是三唑官能团；[1205]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1206]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；[1207]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1208]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1209]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1210]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1211]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiii-b)的结构：[1212][1213]其中：[1214]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1215]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1216]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在本文描述的间隔基团b1至b5：[1217]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1218]每个t独立地是三唑官能团；[1219]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1220]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1221]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1222]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1223]在式(xiii-b)的结合物的某些实施方式中，其中，x1选自本文所描述的间隔基团c8和c10，并且x2选自本文所描述的间隔基团c19；其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且x3是选自如在本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；每个t独立地是三唑官能团；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，其中，x4共价键合至cpg末端核苷酸的5’‑o，并且x3共价键合至cpg末端核苷酸的3’‑o。[1224]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiv)的结构：[1225][1226]其中：[1227]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1228]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1229]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[1230]r1和r2与它们所连接的原子一起能够附接在一起以形成能够任选地包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1231]y1和y2各自独立地是o、nh或s。[1232]每个t独立地是三唑官能团；[1233]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1234]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1235]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1236]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1237]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiv-a)的结构：[1238][1239]其中：[1240]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[1241]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1242]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1243]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1244]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1245]每个t独立地是三唑官能团；[1246]a是0至2的整数；[1247]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；[1248]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1249]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1250]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1251]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xiv-b)的结构：[1252][1253]其中：[1254]x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1255]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1256]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在本文描述的间隔基团b1至b5：[1257]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1258]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1259]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1260]每个t独立地是三唑官能团；[1261]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；[1262]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1263]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1264]在式(xiv-b)的结合物的某些实施方式中，其中，x1选自本文所描述的间隔基团c8和c10：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者x4是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；x5是如本文所描述的间隔基团c13：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；每个t独立地是三唑官能团；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)。[1265]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xv)的结构：[1266][1267]其中：[1268]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[1269]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1270]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1271]r1和r2与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以包含一个或两个杂原子的3-8元环；或者[1272]r3和r4与它们所连接的原子一起可以连接在一起以形成可以包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1273]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1274]y1、y2、y3、y4、y5和y6各自独立地是o或s；[1275]每个t独立地是三唑官能团；[1276]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1277]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1278]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xv-a)的结构：[1279][1280]其中：[1281]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17：[1282]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1283]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1284]每个t独立地是三唑官能团；[1285]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1286]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1287]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；[1288]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1289]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1290]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xv-b)的结构：[1291][1292]其中：[1293]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1294]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1295]每个t独立地是三唑官能团；[1296]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1297]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂。[1298]在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在某些实施方式中，接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的氮。[1299]在式(xv-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c8和c10；并且x2是选自如在本文所描述的间隔基团c13：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；每个t独立地是三唑官能团；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。在式(xv-b)的结合物的某些实施方式中，x1是c10。[1300]在式(iii)、(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的治疗剂的某些实施方式中，环状二核苷酸是[1301][1302][1303][1303]或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物。[1304]在式(iii)、(iii-a)、(iii-b)、(ii-c)、(iv)、(iv-a)、(iv-b)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)，(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的治疗剂的某些实施方式中，环状二核苷酸是：[1305][1306][1307][1308][1309][1309]或其立体异构体。[1310]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，环状二核苷酸是：[1311][1311]或者或其立体异构体；[1312]其中，*表示与接头连接的环状二核苷酸的巯基(-sh，h未显示，其中*出现)的s。在某些实施方式中，当b是1时，环状二核苷酸的一个s*连接至接头并且另一个s*连接至氢。在某些实施方式中，当b是2时，环状二核苷酸的两个s*都连接至接头。[1313]在某些实施方式中，结合物选自由以下组成的组：[1314][1315][1316][1317][1318][1319][1320][1321][1322][1323][1324][1325][1326][1327][1328][1329][1330][1331][1332][1333][1334][1335][1336][1337][1338][1339][1340]以及[1341][1342]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷(imo-2125)；或5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001)或硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t-3’(pf-3512676)，在末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[1343]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，cpg在末端核苷酸的3’‑o处连接。在某些实施方式中，cpg连接在末端核苷酸的5’‑o处。[1344]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的5’‑o处与间隔基团连接。[1345]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，b是1。[1346]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施例中，b是2。[1347]在式(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的结合物的某些实施方式中，其中，b是1并且环状二核苷酸选自：[1348][1349]以及[1350]其中，*表示硫醇基的s与环状二核苷酸的接头连接(-sh，其中*出现的位置h未显示)。[1351]在某些实施方式中，结合物具有以下结构：[1352][1353][1354][1355][1356][1357][1358][1359][1360][1361][1362][1363][1364][1365][1366][1367][1368][1369][1370][1371][1372][1373][1374][1375][1376][1377][1378][1379][1380][1381][1382][1383][1384][1385][1386][1387][1388][1389][1390][1391]或者或其立体异构体；[1392]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接；并且[1393][1394][1395][1396][1397][1398][1399][1400][1401][1402]或者[1403][1404]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的5’‑o处与间隔基团连接；[1405]在某些实施方式中，本技术提供了具有式(xvi-1)的结合物：[1406][1407]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1408]其中，z1和x1各自独立地是间隔基团部分；[1409]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1410]r1和r2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者[1411]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1412]y2是o、nh或s；[1413]y1、y3和y4各自独立地是o或s；并且[1414]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1415]在某些实施方式中，本技术提供了具有根据式(xvi)的结构的结合物：[1416][1417]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1418]其中：[1419]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基；[1420]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1421]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1422]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；或者[1423]r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1424]y1、y2、y3、y4、y5、y6、y7和y8各自独立地是o或s；[1425]t是三唑官能团；并且[1426]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1427]在某些实施方式中，式(xvi)的结合物具有根据式(xvi-a)的结构：[1428][1429]其中：[1430]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17；其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1431]x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此所描述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1432]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1433]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1434]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；[1435]t是三唑官能团；并且[1436]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1437]在某些实施方式中，式(xvi)的结合物具有根据式(xvi-b)的结构：[1438][1439]其中：[1440]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1441]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1442]x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[1443]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1444]t是三唑官能团；并且[1445]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1446]在式(xvi-b)的结合物的某些实施方式中，其中：x1选自本文所描述的间隔基团c1和c3；x2选自如本文所描述的间隔基团c19：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；x3选自如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且t是三唑官能团。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。在式(xvi-b)的结合物的某些实施方式中，其中：x1是c3。[1447]在某些实施方式中，式(xvi)的结合物由以下表示：[1448][1449]和/或[1450][1451]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[1452]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xvii)的结构：[1453][1454]其中：[1455]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1456]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1457]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[1458]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1459]y1、y2、y3和y4各自独立地是o或s；[1460]t是三唑官能团；并且[1461]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1462]在某些实施方式中，结合物是式(xvii-a)的结合物：[1463][1464][1465]其中：[1466]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[1467]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1468]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文所描述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1469]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1470]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1471]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1472]t是三唑官能团；[1473]a是0至2的整数；[1474]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；并且[1475]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1476]在某些实施方式中，式(xvii-a)的结合物具有根据式(xvii-b)的结构：[1477][1478]其中：[1479]x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1480]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1481]x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文所描述的间隔基团b1至b5：其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1482]x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1483]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1484]t是三唑官能团；并且[1485]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1486]在式(xvii-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3和c13：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；x2是-x3-nh-co-x4-，其中，x3是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x4选自本文所描述的间隔基团c1、c3和c13：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；t是三唑官能团。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[1487]在式(xvii-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c3和c13，并且x4选自本文所描述的间隔基团c3和c13。[1488]在某些实施方式中，结合物由以下表示：[1489][1490]和/或[1491][1492]其中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接。[1493]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xviii)的结构：[1494][1495]其中：[1496]ar1和ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1497]x1、x2、x3和x4各自独立地是间隔基团部分；[1498]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或取代的芳基；或者[1499]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；或者[1500]r3和r4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1501]y2和y6各自独立地是o、nh或s；[1502]y1、y3、y4、y5、y7和y8各自独立地是o或s；[1503]每个t独立地是三唑官能团；并且[1504]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1505]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xviii-a)的结构：[1506][1507]其中：[1508]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1至c17；[1509]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1510]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如在此描述的间隔基团b1至b5：[1511]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1512]r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、me或et；[1513]每个t独立地是三唑官能团；[1514]a1和a2各自独立地是0至2的整数；[1515]re1和re2各自独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；并且[1516]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1517]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有式(xviii-b)：[1518][1519]其中：[1520]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19；[1521]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1522]x3和x4各自独立地选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文描述的间隔基团b1至b5：[1523]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1524]每个t独立地是三唑官能团；并且[1525]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1526]在式(xviii-b)结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1和c3，并且x2选自本文所描述的间隔基团c19：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；x4是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且x3是如在此描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；每个t独立地是三唑官能团。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，其中，x4共价键合至cpg末端核苷酸的5’‑o，并且x3共价键合至cpg末端核苷酸的3’‑o。[1527]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xix)的结构：[1528][1529]其中：[1530]ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1531]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1532]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[1533]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成能够包含一个或两个杂原子的3-8元环；[1534]y2是o、nh或s；[1535]y1、y3和y4各自独立地是o或s；[1536]每个t独立地是三唑官能团；并且[1537]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1538]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xix-a)的结构：[1539][1540]其中：[1541]x1选自在本文所描述的间隔基团c1至c17：[1542]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基。[1543]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文描述的间隔基团b1至b5：[1544]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1545]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1546]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1547]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1548]每个t独立地是三唑官能团；[1549]a是0至2的整数；[1550]每个re独立地选自硝基、氰基、卤素、-ome、-nhme、-nhac、-nhso2me和-ocf3；并且[1551]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1552]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xix-b)的结构：[1553][1554]其中：[1555]x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1556]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1557]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文描述的间隔基团b1至b5：[1558]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1559]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1560]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；[1561]每个t独立地是三唑官能团；并且[1562]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸。[1563]在式(xix-b)的结合物的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1和c3：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者x4是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；x5选自本文所描述的间隔基团c13：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；每个t独立地是三唑官能团。在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)。[1564]在某些实施方式中，式(x)的结合物具有根据式(xxviii)的结构：[1565][1566]其中：[1567]x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c1、c3和c13；[1568]其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至t或羰基；并且[1569]t是三唑官能团。[1570]在式(xxviii)的结合物的某些实施方式中，x1和x2各自独立地选自本文所描述的间隔基团c3和c13。[1571]在某些实施方式中，结合物由以下表示：s100、mk-1454、bms-986301、gsk3745417、e7766、sb11285、sb11285、或其立体异构体。[1588]在某些实施方式中，释放的sting激动剂具有根据式(xxviv-a)的结构：[1589][1590]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1591]其中：[1592]ar1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；[1593]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1594]r1和r2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者[1595]r1和r2与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3-8元环，该3-8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；[1596]y3和y4各自独立地是o或s；[1597]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1598]每个t独立地是三唑官能团；[1599]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1600]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1601]在某些实施方式中，释放的sting激动剂具有根据式(xxviv-b)的结构：[1602][1603]其中：[1604]x1选自在本文所描述的间隔基团d1至d12：[1605]其中，*表示连接至所选择的t的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示能够连接至t或苯基的附接点；[1606]x2选自在本文所描述的间隔基团c13至c17；[1607]其中，氧能够任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1608]r1和r2各自独立地是氢、me或et；[1609]每个t独立地是三唑官能团；[1610]a1是0至2的整数；[1611]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1612]re1选自硝基、氰基、卤素、-ome和-ocf3；[1613]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1614]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1615]在某些实施方式中，释放的sting激动剂具有根据式(xxviv-c)的结构：[1616][1617]其中：[1618]x1选自本文所描述的间隔基团d5和d6：其中，*表示连接至所选择的t的附接点，并且**表示连接至苯基的附接点；[1619]x2选自如本文所描述的间隔基团c19：其中，*表示连接至t的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；[1620]b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至cdn；[1621]每个t独立地是三唑官能团；[1622]cdn是作为sting激动剂的环状二核苷酸；并且[1623]接头共价键合至环状二核苷酸sting激动剂的硫醇基。[1624]在式(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的释放的sting激动剂的某些实施方式中，b是1。在式(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的释放的sting激动剂的某些实施方式中，b是2。[1625]在式(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的释放的sting激动剂的某些实施方式中，其中，b是1并且环状二核苷酸是：[1626]或其立体异构体；其中，*表示环状二核苷酸的巯基(-sh，其中*出现的位置h未显示)的s与接头连接。[1627]在某些实施方式中，本技术提供了从式(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xvii)、(xvii-a)和(xvii-b)的结合物释放的tlr9激动剂，其中，释放的tlr9激动剂具有根据式(xx)的结构：[1628][1629]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1630]其中：[1631]x1和x2各自独立地是间隔基团部分；[1632]y1和y2各自独立地是o或s；[1633]t是三唑官能团；并且[1634]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以与x2连接。[1635]在某些实施方式中，本技术提供了具有式(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xix)、(xix-a)以及(xix-b)的结合物，其中，释放的tlr9激动剂具有根据式(xxi)的结构：[1636][1637]或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；[1638]其中：[1639]x1、x2和x3各自独立地是间隔基团部分；[1640]y1和y2各自独立地是o或s；[1641]每个t独立地是三唑官能团；并且[1642]cpg是tlr9激动剂寡脱氧核苷酸；其中，cpg中的一个或多个原子独立地被共价键替代以与x2和x3连接。[1643]在式(xx)和(xxi)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1至c17：[1644]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基或硫羰基。[1645]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4选自**-c3-c12亚烷基-l1-*；以及如本文描述的间隔基团b1至b5：[1646]其中，l1独立地是键、-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o或5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；[1647]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10、c13、c18和c19：[1648]其中，每个氧独立地并且任选地被nh、nme、nac、s或so2替代；*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基；并且[1649]y1和y2是o。[1650]在式(xx)和(xxi)的tlr9激动剂的某些实施方式中，x1选自本文所描述的间隔基团c1、c3、c8、c10至c19：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基。[1651]x2和x3各自独立地是-x4-nh-co-x5-，其中，x4是**-c3-c12亚烷基-l1-*；其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；*表示连接至cpg的末端核苷酸的5’‑o的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者x4是如本文所描述的间隔基团b3：其中，l1独立地是-op(o)(oh)-或-op(s)(oh)-；并且*表示连接至cpg末端核苷酸的3’‑o的附接点；**表示连接至氨基的附接点；[1652]x5选自本文所描述的间隔基团c1、c3和c13：其中，*表示连接至t的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示附接点能够连接至t或羰基；[1653]y1和y2是o。[1654]在式(xx)和(xxi)的tlr9激动剂的某些实施方式中，其中，x1选自本文所描述的间隔基团c3、c10至c19，并且x5选自本文所描述的间隔基团c3和c13。[1655]在某些实施方式中，cpg是tlr9激动剂cpgodn(寡脱氧核苷酸)，其是短的合成单链dna分子，其在以下序列中含有未甲基化的cpg基序：硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)，在末端核苷酸的3’‑o或5’‑o处与间隔基团连接。[1656]在式(xx)的tlr9激动剂的某些实施方式中，tlr9激动剂具有以下结构：[1657][1657][1657]或者[1658]其中，所述cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，寡脱氧核苷酸具有[1659]5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’的序列，在末端核苷酸的3’‑o处与间隔基团连接；或者[1660]tlr9激动剂具有以下结构：[1661]或者[1662]其中，所述cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’的序列，在末端核苷酸的5’‑o处与间隔基团连接。[1663]在式(i)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)，(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的化合物的某些实施方式中，其中，cpg包括下式：[1664]5’x1x2cgx3x43’[1665]其中，x1、x2、x3和x4是任何核苷酸，并且[1666]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1667]在某些实施方式中，cpg是：[1668]5’‑gggggggggggacgatcgtcgggggggggg-3’(cmp-001)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处连接。[1669]在式(i)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的化合物的某些实施方式中，其中，cpg包括下式：[1670]5’n1x1cgx2n23’[1671]其中，至少一个核苷酸分离连续的cpg；x1是腺嘌呤、鸟嘌呤或胸腺嘧啶；x2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；n是任何核苷酸，并且n1 n2是约0至26个碱基且条件是n1和n2不包含ccgg四聚体或多于一个ccg或cgg三聚体；该核酸序列长度为约8至30个碱基；并且[1672]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1673]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t*t*g*t*c*g*t*t*t-3’(pf-3512676)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1674]在式(i)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的化合物的某些实施方式中，其中，cpg包括下式：[1675]a)5’‑nx(tcg(nq))ynw(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z[1676]其中，n是核苷酸，x＝0，y＝1，w＝0，p＝0或1，q＝0、1或2，且z＝1-20，x1和x1’是自互补核苷酸，x2和x2’为自互补核苷酸，并且其中，(tcg(nq))y序列的5’t位于多核苷酸的5’端；以及[1677]b)长度为至少8个碱基的回文序列，其中，回文序列包含(x1x2cgx2’x1’(cg)p)z序列的第一个(x1x2cgx2’x1’)，其中，上述多核苷酸序列长度是至少15个碱基；并且[1678]cpg在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1679]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’(sd-101)；在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处与间隔基团连接。[1680]在式(i)、(v)、(v-a)、(v-b)、(vi)、(vii)、(vii-a)、(vii-b)、(viii)、(x-1)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)以及(xxvii-b)的化合物的某些实施方式中，其中，cpg包含至少两个在它们的3’端处连接在一起的寡核苷酸、核苷酸间键或非核苷酸官能化的核碱基或糖，其中，这些寡核苷酸中的至少一个是具有可接近的5’端并且包含选自由以下组成的组的免疫刺激性二核苷酸的免疫刺激性寡核苷酸：cg、c#g、cg#和c#g#，其中，c是胞苷或2’‑脱氧胞苷，c#是2’‑脱氧胸苷、阿糖胞苷、2’‑脱氧-2’‑取代的阿糖胞苷，2’‑o-取代的阿糖胞苷、2’‑脱氧-5-羟基胞苷、2’‑脱氧-n4-烷基-胞苷、2’‑脱氧-4-硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，g是鸟苷或2’‑脱氧鸟苷，g#是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷、2’‑脱氧-6-硫代鸟苷，阿糖鸟苷、2’‑脱氧-2’取代的-阿糖鸟苷、2’‑o-取代的-阿糖鸟苷或其他非天然嘌呤核苷，p是选自以下组成的组的核苷间键：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；并且[1681]cpg在末端核苷酸或/和核苷酸间键的一个或两个5’‑o处与间隔基团连接。[1682]在某些实施方式中，cpg是硫代磷酸酯连接的5’‑t*c*g1*a*a*c*g1*t*t*c*g1*-x-*g1*c*t*t*g1*c*a*a*g1*c*t*-5’，其中，x是甘油接头并且g1是2’‑脱氧-7-脱氮鸟苷(imo-2125)；在末端核苷酸的一个或两个5’‑o处或/和甘油处与间隔基团连接。[1683]在这些结合物的某些实施方式中，具有式(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的tlr9激动剂衍生物或sting激动剂衍生物，其中，三唑官能团具有以下结构：[1684][1684][1685]在这些结合物的某些实施方式中，具有式(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviv-c)的tlr9激动剂衍生物或sting激动剂衍生物，其中，三唑官能团具有以下结构：[1686]以及[1687]在某些实施方式中，三唑官能团是[1688][1689]在某些实施方式中，式(x)的结合物或式(x-1)的结合物的t通过*连接至-z2-a2并且t通过**连接至-z1-或-z3-。在某些实施方式中，t通过**连接至-z2-a2并且t通过*连接至-z1-或-z3-。[1690]在某些实施方式中，式(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviii-c)的这些结合物、tlr9激动剂衍生物或sting激动剂衍生物，t通过**连接至x2并且通过*连接至x1。在某些实施方式中，t通过*连接至x2并且通过**连接至x1。在某些实施方式中，t通过**连接至x4并且通过*连接至x1。在某些实施方式中，t通过*连接至x4并且通过**连接至x1。在某些实施方式中，t通过**连接至x3并且通过*连接至x1。在某些实施方式中，t通过*连接至x3并且通过**连接至x1。[1691]在某些实施方式中，式(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(x-h)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)和(xxviii-c)这些结合物、tlr9激动剂衍生物或sting激动剂衍生物，可以存在多于一个的变量(例如，式(x)中的t、z2和a2)或在基团中限定的变量(例如，式(x)中的z1、z2和z3)可以相同或不同。每当变量出现时，该变量的选择独立于存在于相同公式中的其他变量做出，即使相同的变量一式两份或更多份地存在。[1692]在某些实施方式中，本技术提供了一种用于根据方案(ii)制备药物-药物结合物的方法：[1693][1694]其中：[1695]b1是0或1的整数；[1696]b2是0或1的整数；[1697]条件是b1 b2是1或2；[1698]每个t独立地是三唑官能团；[1699]z1、z2和z3各自独立地是间隔基团部分；[1700]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物。[1701]fg1是能够通过点击化学与fg2反应的官能团，fg2选自叠氮化物、炔基和环炔基；并且[1702]fg2是能够通过点击化学与fg1反应的官能团，fg1选自叠氮化物、炔基和环炔基；在某些实施方式中，z1、z2和z3各自独立地是可释放接头部分。在某些实施方式中，可释放接头部分衍生自式(ii)、(ii-a)、(ii-b)和(ii-c)的可释放接头。在某些实施方式中，z1、z2和z3各自独立地是非可释放接头部分。在某些实施方式中，环炔基是二苯并环辛炔(dbco)或二环[6.1.0]壬炔(bcn)。[1703]在用于制备药物-药物结合物的方法的某些实施方式中，治疗剂是sting激动剂、tlr9激动剂或tlr7/8激动剂。在某些实施方式中，sting激动剂是在本文公开的任何sting激动剂。示例性sting激动剂公开于wo2019/043634、adu-s100、mk-1454、bms-986301、gsk3745417、e7766、sb11285、[1704]焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸，单宁酸、( )-l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸。[1713]适用于制备本文提供的化合物的药学上可接受的盐的碱包括但不限于无机碱，诸如，氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱(诸如，伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂族胺和芳族胺)包括但不限于l-精氨酸、苯乙胺、苄星青霉素g、胆碱、癸醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、n-甲基-葡糖胺、海巴明、1h-咪唑、l-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、n-甲基-d-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇以及氨丁三醇。[1714]在此提供的化合物还可以作为前药提供，该前药是化合物的功能性衍生物并且易于在体内转化为母体化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体化合物更容易给予。例如，它们可以通过口服给予获得生物利用度，而母体化合物则不是。前药在药物组合物中还可以具有超过母体化合物的增强的溶解度。前药可以通过多种机制转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。[1715]药物组合物和制剂[1716]在一个实施方式中，本技术涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi)、(xvi-1)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)或其任何亚属的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。[1717]出于多种目的，将药学上可接受的赋形剂和佐剂添加至组合物或制剂中。在另一实施方式中，药物组合物包含式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)，(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi)、(xvi-1)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)或其任何亚属的一种或多种化合物或一种药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，进一步包括药学上可接受的载体。在一个实施方式中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的赋形剂、粘合剂和/或稀释剂。在一个实施方式中，适合的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石(云母，talc)、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。[1718]在一个实施方式中，赋形剂可以用于递送安全、稳定且功能性的药物，其不仅用作递送的整个载体的一部分，而且用作由接受者实现有效吸收活性成分的手段。赋形剂可以像惰性填充剂一样简单和直接地填充，或者本文中使用的赋形剂可以是ph稳定系统或包衣的一部分，以确保将成分安全地递送到胃。配制者还可以利用本技术的化合物具有改进的细胞效力、药物动力学性质以及改进的口服生物利用度的事实。[1719]在某些实施方式中，本技术的药物组合物可以在其现有技术确立的使用水平上另外地包含在药物组合物中常规发现的其他辅助组分。因此，例如，这些药物组合物可以包含附加的、相容的、药学上有活性的材料(诸如，例如，止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或消炎剂)，或可以包含在物理上配制本技术的组合物的各种剂型中有用的附加材料，诸如，染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(乳浊剂，opacifier)、增稠剂和稳定剂)。然而，此类材料在添加时不应过度地干扰本技术的组合物的组分的生物活性。可以将这些制剂灭菌，并且如果需要，可以与助剂(例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等)混合，它们不会与制剂的一种或多种寡核苷酸产生有害的相互作用。[1720]适合于口服给予的制剂包括固体制剂，如片剂、含有微粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼物、多重和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、膜(包括粘膜粘合剂)、胚珠、喷雾剂以及液体制剂。[1721]液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可以用作软或硬胶囊中的填充剂，并且典型地包括载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。[1722]液体制剂还可以通过固体的重构来制备。[1723]本技术的化合物还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型中(诸如，在liang和chen(2001)的专家治疗专利意见(expertopinionintherapeuticpatents)，11(6)，981986中描述的那些，其公开内容通过引用以其全文结合在此。[1724]对于片剂剂型，取决于剂量，药物可以占剂型的1wt％至80wt％，更典型地占剂型的5wt％至60wt％。除了药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实施例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。总体上，崩解剂将占剂型的1wt％至25wt％，优选地占剂型的5wt％至20wt％。[1725]粘合剂通常用于赋予片剂制剂内聚的性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包含稀释剂，诸如，乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉以及磷酸氢钙二水合物。[1726]片剂还可以任选地包括表面活性剂(诸如，月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(诸如，二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂可以包括从0.2重量％至5重量％的片剂，并且助流剂可以包括从0.2重量％至1重量％的片剂。[1727]片剂通常还含有润滑剂，诸如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂总体上占片剂的0.25重量％至10重量％，优选地占片剂的0.5重量％至3重量％。[1728]其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。[1729]片剂共混物可以直接压制或通过辊压制以形成片剂。片剂共混物或共混物的部分可以替代地在压片之前是湿的、干的或熔融成粒的、熔融凝结的或挤出的。最终制剂可以包括一个或多个层并且可以是涂覆的或未涂覆的；它甚至可以被封装。[1730]片剂的制剂在h.lieberman和l.lachman于1980年在marceldekker,n.y.,n.y.,1980(isbn0-8247-6918-x)的“药物剂型：片剂，第1卷(pharmaceuticaldosageforms:tablets,vol.1)”中进行了讨论。[1731]用于本文讨论的各种类型的给予的前述制剂可以是速释制剂和/或改良释放制剂。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。用于本技术目的的适合的改良释放制剂描述于u.s.pat.no.6,106,864。其他合适的释放技术，诸如高能分散体和渗透和包衣颗粒的细节见于verma等，pharmaceuticaltechnologyon-line，25(2)，1-14(2001)。在wo00/35298中描述了使用口香糖来实现控制释放。[1732]适于肠胃外给予的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与接受者的血液等渗的溶质；以及可以包含助悬剂和增稠剂的水性和非水无菌混悬液。制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小药烧瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储藏，仅需在临用前加入无菌液体载体例如注射用水。可以由无菌粉末剂、颗粒剂和先前描述的种类的片剂制备注射溶液和悬浮液。[1733]用于制备肠胃外溶液的本技术的化合物的溶解度可以通过使用适当的配制技术(诸如，掺入溶解度增强剂)而增加。[1734]用于肠胃外给予的制剂可以是速释制剂和/或改良释放制剂。因此，本技术的化合物可以配制为固体、半固体或触变液体，以作为提供活性化合物的调节释放的植入长效制剂给予。此类制剂的实施例包括药物涂覆的支架和聚(乙交酯-dl-丙交酯)或pgla微球。[1735]本技术的化合物可以与可溶性大分子实体(诸如，环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合，以便改善它们的溶解度、溶解速率、掩味、生物利用度和/或稳定性，用于任何上述给予模式。例如，发现药物-环糊精复合物通常适用于大多数剂型和给予途径。包含复合物和非包含复合物均可以使用。作为与药物直接络合的替代方法，环糊精可以用作辅助添加剂，即，用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，其实施例可以在国际专利申请wo91/11172、wo94/02518和wo98/55148中找到。[1736]由于它们在医学中的潜在用途，本技术的化合物的盐优选是药学上可接受的。在一个实施方式中，在药物制剂或药物组合物中的本技术的化合物的盐是药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的盐包括但不限于由p.heinrichstahl和camilleg.wermuthinhandbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse，第2版(wiley-vch：2011)以及还有remington’spharmaceuticalsciences，第18版(mackpublishing，eastonpa：1990)以及还有remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第19版。(mackpublishing，eastonpa：1995)描述的那些。涵盖在术语“药学上可接受的盐”内的盐是指本技术中的化合物的无毒盐。[1737]含有碱性胺或其他碱性官能团的本技术的化合物的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(诸如，乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、甲酸、海藻酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸(诸如，葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如，柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如，天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如，苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如，对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等))处理游离碱。药学上可接受的盐的实施例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸酯、丙酸酯、癸酸酯、辛酸酯、丙烯酸酯、甲酸酯、异丁酸酯、己酸酯、庚酸酯、丙炔酸酯、草酸酯、丙二酸酯琥珀酸酯、辛二酸酯、癸二酸酯、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸酯、乳酸酯、乙醇酸酯、树脂酸酯、乳酸酯、樟脑磺酸酯、酒石酸酯、扁桃酸酯以及磺酸酯(诸如，二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐)。[1738]本技术的化合物的盐可以通过与适合的碱反应来制备。药学上可接受的盐包括但不限于：碱金属盐(尤其是钠和钾)、碱土金属盐(尤其是钙和镁)、铝盐和铵盐、锌以及由生理学上可接受的有机碱(诸如，二乙胺、异丙胺、乙醇胺、苄星青霉素、苯乙胺、氨丁三醇(2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇)、吗啉、依泊明、哌啶、哌嗪、甲基吡啶、二环己胺、n,n’‑二苄基乙二胺、2-羟乙基胺、三-(2-羟乙基)胺、氯普鲁卡因、胆碱、癸醇、咪唑、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢松香胺、葡糖胺、三甲基吡啶、奎宁、喹诺酮、特丁胺和碱性氨基酸(诸如，赖氨酸和精氨酸)制成的盐。另外的药学上可接受的盐是本领域技术人员已知的。[1739]治疗用途[1740]在某些实施方式中，本技术涉及在治疗疾病和病症中的治疗方法，其中sting(干扰素基因的刺激物)和/或tlr的调节是有益的。在一个实施方式中，本技术涉及一种治疗其中sting和/或tlr的调节在受试者中有益的疾病或病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或者水合物。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物用于在治疗其中在受试者中sting和/或tlr的调节有益的疾病或病症中使用。[1741]在一个实施方式中，本技术涉及一种调节sting和/或tlr的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)，(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，用于调节sting和/或tlr。[1742]在某些实施方式中，本技术涉及一种用于诱导、修饰或刺激哺乳动物中的适当免疫应答的方法，该方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的本技术的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，用于在哺乳动物中诱导、修饰或刺激适当的免疫应答。免疫应答可以包括但不限于特异性免疫应答、非特异性免疫应答、特异性和非特异性应答、先天应答、初级免疫应答、适应性免疫、次级免疫应答、记忆免疫应答、免疫细胞活化、免疫细胞增殖、免疫细胞分化和细胞因子表达。[1743]在某些实施方式中，本技术的这些化合物在受试者(例如，人类)中诱导sting-和/或tlr依赖性i型干扰素产生。[1744]在某些实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是癌症。[1745]在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗癌症。在一个实施方式中，本技术涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)，(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，用于治疗癌症。癌症的非限制性实施例包括结肠直肠癌、消化道鳞状细胞癌、肺癌、脑癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、肾上腺癌、胃肠癌、口咽癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤。[1746]在一方面，本技术提供了治疗对其有需要的哺乳动物受试者的癌症的多种方法，这些方法包括给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含含有如在本文所公开的sting和/或tlr激动剂的结合物或化合物。在某些实施方式中，本技术提供了治疗对其有需要的哺乳动物受试者的癌症的方法，这些方法包括通过瘤内递送向受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含在本文所公开的结合物或化合物。在方法的另一方面，肠内递送包括将药物组合物注射到至少一个肿瘤病变中。在其他方面，治疗癌症包括诱导肿瘤抗原特异性t细胞在注射肿瘤中的积累，例如，其数量大于在肿瘤外部位给予药物组合物的数量。在其他方面，治疗癌症包括引发全身性肿瘤抗原特异性t细胞应答，包括例如比在肿瘤外位点给予免疫原性组合物更高幅度的全身性肿瘤抗原特异性t细胞应答。在其他方面，治疗癌症包括引发全身性肿瘤抗原特异性t细胞应答。在其他方面，治疗癌症包括减少注射的肿瘤中cd4 foxps 调节性t细胞的数目。在其他方面，受试者除了注射的肿瘤之外还具有一种或多种未注射的肿瘤(原发性或转移性病变)，并且治疗癌症包括以下中的一种或多种：(a)减少未注射的肿瘤的数目；(b)减少未注射肿瘤的体积；以及(c)延缓未注射肿瘤的生长。在一些方面，治疗癌症包括以下中的一项或多项：(d)增加受试者的存活时间；(e)减少注射的肿瘤的体积；以及(f)延缓注射肿瘤的生长。在某些实施方式中，当癌症是实体瘤时，“治疗”癌症包括缩小实体瘤和任何转移性病变的大小，或以其他方式减少可存活的癌细胞数目。在其他实施方式中，当癌症是实体瘤时，“治疗”癌症包括延迟实体瘤和任何转移性病变的生长。在一些方面，治疗癌症包括增加无进展存活或增加进展时间。在其他实施方式中，方法还包括向受试者给予有效量的第二或另外的治疗剂。在某些实施方式中，“治疗”癌症意指带来有益的临床结果，诸如，与不存在治疗的预期存活相比引起缓解或以其他方式延长存活。在某些实施方式中，“治疗癌症”包括根据如所描述的实体瘤反应评估标准(recist版本1.1)评估患者对免疫原性组合物的应答(参见例如eisenhauer等，2009eurjcancer45:228-247)。确定每个recist的客观抗肿瘤应答的应答标准包括：完全应答、部分应答、进行性疾病和稳定疾病。在某些实施方式中，肿瘤是肉瘤、癌或光化性角化病。在某些实施方式中，肿瘤是淋巴瘤。在某些实施方式中，癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫癌、膀胱癌、黑素瘤、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌。在某些实施方式中，癌症是选自以下组成的组的位点的原发性癌症：口腔、消化系统、呼吸系统、皮肤、乳腺、生殖系统、泌尿系统、眼系统、神经系统、内分泌系统以及淋巴瘤。[1747]在某些实施方式中，方法还包括向受试者给予有效量的第二治疗剂。在这些实施方式的一些中，第二治疗剂包括选自以下组成的组的化学治疗剂：放线菌素、阿法替尼、阿来替尼、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、比卡鲁胺、比米替尼、博来霉素、硼替佐米、喜树碱、卡波克丁、卡培他滨、卡莫司汀、西替尼、顺铂、苯丁酸氮芥、考比替尼、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达拉非尼、达卡巴嗪、道诺红素、多西他赛、多氟尿苷、多柔比星、恩罗拉芬、埃罗替尼、表柔比星、埃坡霉素，依托泊苷、氟达拉滨、氟他胺、氟尿嘧啶、吉非尼、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、拉帕替尼、来曲唑、氮芥、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、瑞克曲塞、索拉非尼、舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑隆、替尼泊苷、替加胍、托泊替康、曲美替尼、戊柔比星、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其组合。在某些实施方式中，第二治疗剂包括braf抑制剂和mek抑制剂中的一者或两者。在某些实施方式中，第二治疗剂包括选自由以下组成的组的表观遗传调节剂：hdac抑制剂(参见例如，伏罗司他[saha]、罗诺地辛、恩替诺特、阿贝西司他、依林司他[chr-3996]、帕比司他、奎斯特[jnj-26481585]、4sc-202、瑞米司他[sb939]、普拉司他[ci-9940]和丙戊酸盐)、dna甲基转移酶抑制剂(参见例如azacytidme、地西他滨、玉米穗宁、sgi-1027、rg-108和smfungin)及其组合。在这些实施方式中的一些中，第二治疗剂是抑制性免疫检查点分子的拮抗剂，例如，选自由以下组成的组的抑制性免疫检查点分子：pd-i、pd-l1、pd-l2、ctla-4(cd152)、lag-3、tim-3、tigit、il-10、吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)、p型选凝素糖蛋白配体-1(psgl-1)以及tgf-p。在这些实施方式的一些中，第二治疗剂是免疫刺激分子的激动剂。在这些实施方式的一些中，免疫刺激分子选自由以下各项组成的组：cd27、cd4q、0x40(cd134)、gitr、4-ibb(cd137)、cd28以及icos(cd278)。在这些实施方式中的一些中，第二治疗剂包括抗体、其片段或衍生物。在这些实施方式中的一些中，第二治疗剂是抑制性免疫检查点分子的拮抗剂并且第二治疗剂包括抗体、其片段或衍生物。在某些实施方式例中，方法还包括向受试者给予放射疗法和/或给予有效量的第二治疗剂。在这些实施方式的一些中，免疫原性组合物的有效量和第二治疗剂的有效量一起导致针对肿瘤的相加效应或更好的效果。在这些实施方式的一些中，免疫原性组合物的有效量和第二治疗剂的有效量一起导致针对肿瘤的协同效应。[1748]在一个实施方式中，本技术涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)，(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，其中，疾病选自癌症、类风湿性关节炎、银屑病、器官移植的急性排斥、过敏性哮喘或克罗恩病。在一个实施方式中，本技术涉及式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)、(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物或其任何亚属或者药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物或水合物，用于治疗癌症，其中，疾病选自癌症、类风湿性关节炎、银屑病、器官移植的急性排斥、过敏性哮喘或克罗恩病。[1749]在一个实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是神经障碍。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗神经障碍，其包括但不限于涉及中枢神经系统(脑、脑干和小脑)、周围神经系统(包括脑神经)和自主神经系统(其部分位于中枢神经系统和周围神经系统两者中)的病症。癌症的非限制性实施例包括：获得性癫痫样失语；急性播散性脑脊髓炎；肾上腺脑白质营养不良；年龄相关性黄斑变性；胼胝体的发病；失认症；艾卡迪综合征；亚历山大病；阿尔珀斯病；交替性偏瘫；阿尔茨海默病；血管性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；无脑膜；安格曼综合征；血管瘤病；缺氧症；失语症；抑郁症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；anronl-chiari畸形；动静脉畸形；asperger综合征；共济失调毛细血管扩张症；注意力缺陷多动障碍；自闭症；自主功能障碍；背痛；巴登氏病；贝切特病；贝尔麻痹；良性原发性眼睑痉挛；良性病灶；肌萎缩；良性颅内高血压；binswanger病；睑缘痉挛；blochsulzberger综合征；臂丛损伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括多形性成胶质细胞瘤)；脊髓肿瘤；布朗-塞卡尔综合征；卡纳万病；腕管综合征；灼性神经痛；中枢疼痛综合征；脑桥中央髓鞘溶解症；头部疾病；脑动脉瘤；大脑动脉硬化；脑萎缩；脑性巨人症；脑瘫；腓骨肌萎缩症；化疗诱导的神经病变和神经性疼痛；chiari畸形；舞蹈症；慢性炎性脱髓鞘性多神经病；慢性疼痛；慢性局部疼痛综合征；coffinlowry综合征；昏迷，包括持续的植物状态；先天性面部双瘫；皮质基底变性；颅动脉炎；颅骨前突；克雅氏病；累积性创伤障碍；库欣综合症；巨细胞包涵体疾病；巨细胞病毒感染；跳舞的眼睛-跳舞的脚综合征(dancingeyes-dancingfeetsyndrome)；dandy-walker综合征；道森病；德莫西埃综合征；德杰林-克卢克麻痹；痴呆；皮肌炎；糖尿病性神经病；弥漫性硬化；自主神经异常；障碍症；诵读困难；肌张力障碍；早期婴儿癫痫脑病；空蝶鞍综合征；脑炎；脑细胞；脑三叉血管瘤病；癫痫；埃尔伯麻痹；原发性震颤；法布里病；费尔综合征；昏晕；家族性痉挛性麻痹；发热性癫痫；费歇尔综合征；弗里德赖希共济失调；额颞痴呆和其他“恐怖症(tauopathies)”；高歇氏病；格斯特曼综合征；巨细胞动脉炎；巨细胞包涵体病；球细胞性白质营养不良；格林巴利综合征；htlv-1相关骨髓病；蛋白球色素退变综合症；头部损伤；头痛；半面部痉挛；遗传性痉挛性截瘫；无节肢疱疹性多发性神经炎；带状疱疹耳炎；带状疱疹；平山综合征；hiv相关痴呆和神经病变(还有aids的神经表现)；全血红素症；亨廷顿氏病和其他多聚谷氨酰胺重复疾病；海肾素症；脑积水；皮质醇增多症；缺氧；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素性失常性肌炎；婴儿植酸贮积病；婴儿溃疡病；婴儿痉挛；炎性肌病；颅内囊肿；颅内高血压；joubert综合征；kearns-sayre综合征；kennedy病kinsbourne综合征；klippelfeil综合征；krabbe疾病；kugelberg-welander疾病；kuru；lafora疾病；lambert-eatonmyasthenic综合征；landau-kleffner综合征；侧髓质(wallenberg)综合征；学习障碍；leigh病；lennox-gustaut综合征；lesch-nyhan综合征；白细胞营养不良；路易体痴呆；利斯脑病；锁定综合征；lougehrig病(即，运动神经元疾病或肌萎缩性侧索硬化)；腰椎间盘病；莱姆病-神经性后遗症；马卡多-约瑟夫病；马歇伦脑；巨脑；梅克森-罗森丘综合征；menieres病；脑膜炎；menkes病；异色性脑白质营养不良；微脑炎；偏头痛；millerfisher综合征；小中风；线粒体肌病；mobius综合征；单体肌萎缩；运动神经元疾病；moyamoya疾病；粘多糖剂量；梗塞性痴呆；多灶性运动神经病；多发性硬化和其他脱髓鞘病症；具有姿势低血压的多系统萎缩；肌营养不良；重症肌无力；脊髓经典弥漫性硬化症；婴儿肌阵挛性脑病；肌阵挛；肌病；先天肌强直；发作性睡病；神经纤维瘤病；抗精神病恶性综合征；aids的神经表现；狼疮的神经后遗症；神经肌强直；神经元蜡样脂褐质沉积症；神经元迁移障碍；尼曼-皮克病(niemann-pickdisease)；o’sullivan-mcleod综合征；枕神经痛；隐形脊髓异常序列；ohtahara综合征；橄榄小脑萎缩；肌阵挛；视神经炎；直立性低血压；过度使用综合征；感觉异常；帕金森氏病；先天性肌张力障碍；副肿瘤疾病；阵发性发作；parryromberg综合征；pelizaeus-merzbacher疾病；周期性瘫痪；周围神经病；疼痛性神经病和神经性疼痛；持续性营养状态；广泛性发育障碍；强光喷嚏反射；植酸贮积病；皮克氏病；神经挟捏；垂体肿瘤；多肌炎；孔洞脑畸形；脊髓灰质炎后综合征；疱疹后神经痛；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；普拉德-威利综合征；原发性侧索硬化症；朊病毒病；进行性半面部萎缩；进行性多灶性白质脑病；进行性硬化性脊髓营养不良；进行性核上性麻痹；假性脑瘤；ramsay-hunt综合征(i和ii型)；rasmussen脑炎；反射交感营养不良综合征；refsum疾病；重复运动障碍；重复应激损伤；不宁腿综合征；逆转录病毒相关骨髓病；rett综合征；reye综合征；圣维特舞蹈病；桑德霍夫病；希尔德氏病；精神分裂；脓毒性发育不良；摇晃婴儿综合征；带状疱疹；shy-drager综合征；综合征；睡眠呼吸暂停症；soto综合征；痉挛状态；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌肉萎缩；僵人综合征；中风；sturge-weber综合征；亚急性硬化性全脑炎；皮质下动脉硬化性脑病；sydenham舞蹈病；晕厥；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；泰-萨克斯病；颞动脉炎；脊髓栓系综合征；汤姆森病；胸腔出口综合征；ticdouloureux；托德麻痹；tourette综合征；短暂性缺血发作；传染性海绵状脑病；横向脊髓炎；创伤性脑损伤；震颤；三叉神经痛；热带痉挛性副轻瘫；结节性硬化症；血管性痴呆(多发梗塞性痴呆)；血管炎，包括颞动脉炎；wallenberg综合征；werdnig-hoffman病；west综合征；whiplash；williams综合征；wildon病；以及zellweger综合征。[1750]在一个实施方式中，其中，sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是自身免疫性疾病和障碍。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗自身免疫性疾病。非限制性实施例包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病(ibd)(包括克罗恩病(cd))和溃疡性结肠炎(uc))，它们是具有多基因易感性的慢性炎性病症。在某些实施方式中，病症是炎性肠病。在某些实施方式中，病症是克罗恩病、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化疗剂诱导的结肠炎、由过继细胞疗法治疗诱导的结肠炎、由一种或多种同种异体免疫疾病(诸如，移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病和慢性移植物抗宿主疾病)相关的结肠炎、放射肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微结肠炎以及放射肠炎。在这些实施方式的某些中，病症是同种异体免疫疾病(诸如，移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病和慢性移植物抗宿主疾病)、乳糜泻、肠易激综合征、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、银屑病、皮肤t细胞淋巴瘤、葡萄膜炎以及粘膜炎(例如口腔粘膜炎、食管粘膜炎或肠粘膜炎)。[1751]在一个实施方式中，本技术涉及通过sting和/或tlr调节免疫系统，包括给予治疗有效量的本技术的化合物。在某些实施方式中，通过sting和/或tlr调节免疫系统提供了疾病(诸如，由外来试剂引起的疾病)的治疗。通过本技术的方法可以治疗和/或预防的外来试剂的示例性感染包括由于细菌(例如革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌)的感染、由于真菌的感染、由于寄生虫的感染和由于病毒的感染。在本技术的一个实施方式中，感染是细菌感染(例如，由于大肠杆菌、克雷白氏杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌属、金黄色葡萄球菌、链球菌属或抗万古霉素肠球菌的感染)。在另一实施方式中，感染是真菌感染(例如，霉菌、酵母或高等真菌感染)。在又一实施方式中，感染是寄生虫感染(例如，由单细胞或多细胞寄生虫引起的感染，包括十二指肠贾第虫属、隐孢子虫属、环孢腔菌属和刚地弓形虫属)。在又一实施方式中，感染是病毒感染(例如，由于与aids相关的病毒感染、禽流感、禽痘、感冒疮；唇疱疹、感冒、胃肠炎、传染性单核白细胞增多、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、风疹、sars和下或上呼吸道感染(例如，呼吸道合胞病毒))。[1752]在一个实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是乙型肝炎。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗乙型肝炎(参见例如wo2015/061294)。[1753]在一个实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是粘膜炎。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗粘膜炎，也称为口炎，其可以单独或组合地由于化学疗法或放射疗法而发生，以及由于暴露于放射疗法环境之外的放射引起的损伤。[1754]在一个实施方式中，其中sting和/或tlr的调节是有益的疾病或病症是葡萄膜炎。在某些实施方式中，本技术的化合物可以用于治疗葡萄膜炎，该葡萄膜炎是葡萄膜的炎症(例如，前葡萄膜炎，例如虹膜环炎或虹膜炎；中间葡萄膜炎(也称为扁平性腮腺炎)；后葡萄膜炎；或脉络膜视网膜炎，例如全葡萄膜炎)。[1755]联合治疗[1756]在某些实施方式中，在此描述的方法还可以包括与给予本技术的化合物组合给予一种或多种另外的疗法(例如，一种或多种另外的治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。[1757]本技术的化合物或药物组合物可以与一种或多种治疗活性剂共同给予。术语“共给予”或“共同给予”是指式(i)、(x)、(x-1)、(x-a)、(x-b)、(x-c)、(x-d)、(x-e)、(x-f)、(x-g)、(xi)、(xi-a)、(xi-b)、(xii)、(xii-a)、(xii-b)、(xiii)、(xiii-a)、(xiii-b)、(xiv)、(xiv-a)、(xiv-b)、(xv)、(xv-a)、(xv-b)、(xvi-1)、(xvi)、(xvi-a)、(xvi-b)、(xvii)、(xvii-a)、(xvii-b)、(xviii)、(xviii-a)、(xviii-b)、(xix)，(xix-a)、(xix-b)、(xx)、(xxi)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvi-a)、(xxvi-b)、(xxvii)、(xxvii-a)，(xxvii-b)、(xxviii)、(xxviv)、(xxviv-a)、(xxviv-b)或(xxviv-c)的化合物(a)或其任何亚属或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物以协调的方式一起与(b)至少一种另外的治疗活性剂给予。例如，共给予可以是同时给予、顺序给予、重叠给予、间隔给予、连续给予或其组合。在一个实施方式中，将本技术的化合物和至少一种另外的治疗活性剂配制成单一剂型。在另一实施方式中，以分开的剂型提供本技术的化合物和至少一种另外的治疗活性剂。[1758]在某些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂选自由以下组成的组：免疫检查点抑制剂(例如，ctla-4、pd-1、tim-3、vista、btla、lag-3以及tigit途径拮抗剂；pd-1途径阻断剂；pd-l1抑制剂；包括但不限于抗pd-1抗体纳武单抗、派姆单抗或皮迪力单抗；pd-1抑制剂amp-224；抗ctla-4抗体伊匹木单抗；以及抗pd-l1抗体bms-936559、mpdl3280a、medi4736或阿维鲁单抗)；tlr激动剂(例如cpg或单磷酰脂质a)；诱导先天免疫的灭活的或减毒的细菌(例如，灭活的或减毒的单核细胞增生利斯特菌)；组合物，该组合物经由toll样受体(tlr)、经由(nod)样受体(nlr)、经由基于视黄酸诱导型基因的(rig)-i样受体(rlr)、经由c型凝集素受体(clr)或经由病原体相关分子模式(pamp)介导先天免疫激活；以及化学治疗剂。[1759]在某些实施方式中，本技术的化合物可以与toll样受体激动剂组合使用。如在此使用的术语“toll样受体”(或“tlr”)是指感测微生物产物和/或启动适应性免疫应答的蛋白质或其片段的toll样受体家族的成员。在一个实施方式中，tlr激活树突细胞(dc)。toll样受体(tlr)是模式识别受体家族，其最初被鉴定为识别微生物病原体的先天免疫系统的传感器。tlr包含保守的跨膜分子家族，该分子含有富含亮氨酸重复序列的胞外结构域、跨膜结构域和细胞内tir(toll/il-1r)结构域。tlr识别微生物中的不同结构，通常称为“pamp”(病原体相关分子模式)。配体与tlr的结合引起细胞内信号传导途径的级联，其诱导炎症和免疫中涉及的因子的产生。本领域中已知的并且在本技术中发现用途的tlr激动剂包括但不限于以下：pam3cys，tlr-1/2激动剂；cfa，tlr-2激动剂；malp2，tlr-2激动剂；pam2cys，tlr-2激动剂；fsl-1，tlr-2激动剂；hib-ompc，tlr-2激动剂；聚核糖苷：聚核糖环酸(polyi：c)，tlr-3激动剂；聚腺苷-聚尿苷酸(聚au)，tlr-3激动剂；用聚-l-赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚肌苷酸-聚胞苷酸，tlr-3激动剂；单磷酰脂质a(mpl)，tlr-4激动剂；lps，tlr-4激动剂；细菌鞭毛蛋白，tlr-5激动剂；唾液酸-tn(stn)，与许多人癌细胞上的muc1粘蛋白相关的碳水化合物和tlr-4激动剂；咪喹莫特，tlr-7激动剂；瑞喹莫德，tlr-7/8激动剂；洛索立滨，tlr-7/8激动剂；以及未甲基化cpg二核苷酸(cpg-odn)，tlr-9激动剂。[1760]在某些实施方式中，如本文所描述的本技术的化合物可以与趋化因子或细胞因子组合使用。在某些实施方式中，趋化因子选自mcp-1、mcp-2、mcp-3、mcp-24、mcp-5、cxcl76、i-309(ccl1)、bca1(cxcl13)、mig、sdf-1/pbsf、ip-10、i-tac、mip-1α、mip-1β、rantes、嗜酸细胞活化趋化因子-1、嗜酸细胞活化趋化因子-2、gcp-2、gro-α、gro-β、gro-γ、larc(ccl20)、elc(ccl19)、slc(ccl21)、ena-78、pbp、teck(ccl25)、ctack(ccl27)、mec、xcl1、xcl2、hcc-1、hcc-2、hcc-3或hcc-4。在某些实施方式中，细胞因子选自gm-csf、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-10、il-12、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、mip-1α、mip-1β、tgf-β、tnf-α或tnf-β。在某些实施方式中，细胞因子是il-2。[1761]在某些实施方式中，本技术的化合物可以与治疗性抗体组合使用。在某些实施方式中，治疗性抗体的作用机制是抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)。adcc是细胞介导的免疫防御的机制，由此免疫系统的效应细胞主动裂解靶细胞，该靶细胞的膜表面抗原已经被特异性抗体结合。它是抗体作为体液免疫应答的一部分可以通过其发挥作用以限制和包含感染的机制之一。经典的adcc由自然杀伤(nk)细胞介导；巨噬细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞也可以介导adcc。adcc是治疗性单克隆抗体(包括曲妥珠单抗和利妥昔单抗)针对肿瘤的重要作用机制。本技术的化合物可以起作用以增强adcc。以下是可以与本技术的化合物一起使用的抗体的示例性清单。muromonab-cd3用于预防器官例如肾移植的急性排斥。人源化形式显示出抑制1型糖尿病的β细胞的自身免疫破坏的期望；英夫利昔单抗和阿达木单抗其结合肿瘤坏死因子-α(tnf-α)并且用于一些炎性疾病(诸如，类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病)；omalizumab其结合ige从而阻止ige结合肥大细胞并且用于抗过敏性哮喘；daclizumab其结合至在活化的t细胞表面暴露的il-2受体的部分并且用于预防移植肾的急性排斥；利妥昔单抗其结合在大多数b细胞上发现的cd20分子并且用于治疗b细胞淋巴瘤；ibritumomab针对b细胞(和淋巴瘤)上的cd20分子的与同位素结合的单克隆抗体，并且被给予补充有利妥昔的淋巴瘤患者；tositumomab针对cd20的单克隆抗体和放射性同位素碘-131(131i)的结合物；西妥昔单抗阻断her1，her1是在一些肿瘤细胞(一些乳腺癌，淋巴瘤)上发现的表皮生长因子(egf)受体；曲妥珠单抗阻断her2，her2在一些20％的乳腺癌中过表达的生长因子受体；结合cd30的单克隆抗体的结合物，cd30是由一些淋巴瘤的细胞表达但在重新填充骨髓所需的正常干细胞上未发现的细胞表面分子；阿来组单抗结合cd52(在淋巴细胞中发现的分子)并且耗尽t细胞和b细胞两者，已经产生慢性淋巴细胞性白血病的完全缓解并且在预防肾移植排斥中显示出期望；lym-1结合hla-dr编码的组织相容性抗原，该抗原可以在淋巴瘤细胞上以高水平表达；伊匹木单抗(ipilimumab)用于增强人体自身对肿瘤的免疫应答；vitaxin，结合在肿瘤血管上但不在供应正常组织的血管上发现的血管整联蛋白(α-v/β-3)；贝伐单抗结合防止其结合其受体并用于治疗结肠直肠癌的血管内皮生长因子(vegf)；阿昔单抗通过结合正常通过纤维蛋白原连接的其表面上的受体来抑制血小板的凝集。[1762]可以与本文所描述的本技术的化合物组合使用的其他治疗抗体包括：促乳素受体(prlr)抑制剂(例如，如美国专利7,867,493中所公开)、her3抑制剂(例如，pct公开号wo2012/022814)、egfr2和/或egfr4抑制剂(例如，pct公开号wo2014/160160)、m-csf抑制剂(例如，如在pct公开号wo2004/045532)、抗april抗体(例如如美国专利8,895,705中所公开的)或抗sirpα或抗cd47抗体(例如，如美国专利8,728,476和美国专利8,562,997中所公开的)。[1763]在某些实施方式中，如在本文所描述的本技术的化合物可以与免疫检查点抑制剂组合使用，如选自由以下组成的组的免疫检查点抑制剂：ctla-4途径拮抗剂，pd-1途径拮抗剂、tim-3途径拮抗剂、vista途径拮抗剂、btla途径拮抗剂、lag-3途径拮抗剂以及tigit途径拮抗剂。[1764]在某些实施方式中，本技术的化合物与化学治疗剂(例如，小分子药物化合物)组合使用。因此，本技术的方法进一步涉及向受试者给予有效量的一种或多种化疗剂作为另外的治疗或联合治疗。在某些实施方式中，一种或多种化疗剂选自由以下组成的组：索曲妥林、尼罗替尼、5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-n-乙基-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺、达托利西、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲、布帕利西布、8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-n-(4-((二甲基氨基)甲基)-1h-咪唑-2-基)喹喔啉-5-甲酰胺、(s)-n1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺、(s)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4s)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)甲基)氨基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3(4h)-酮、地拉罗司、来曲唑、(4s,5r)-3-(2’‑氨基-2-吗啉代-4’‑(三氟甲基)-[4,5’‑联嘧啶]-6-基)-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮、(s)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1h)-酮、4-((2-(((1r,2r)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-n-甲基吡啶酰胺、甲磺酸伊马替尼、2-氟-n-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺、鲁索利替尼、帕比司他、奥斯洛司他、(s)-n-((s)-1-环己基-2-((s)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺、(s)-n-((s)-1-环己基-2-((s)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺、索尼吉布磷酸盐、西立替尼、7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、n-(4-((1r,3s,5s)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺、2-(2’,3-二甲基-[2,4’‑联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺、恩罗非尼、7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-((1r,6s)-9-甲基-4-氧代-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、比米替尼、米哚妥林、依维莫司、1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-n-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺、帕瑞肽二天冬氨酸盐、多韦替尼、(r,e)-n-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、n6-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-n4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺、3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物、5-氯-n2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-n4-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、5-氯-n2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-n4-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、伐妥达以及琥珀酸伐他拉尼。[1765]在某些实施方式中，本技术的化合物与旨在刺激针对一种或多种预定抗原的免疫应答的一种或多种疫苗联合给予。可以用于本技术的靶抗原的实施例包括但不限于肿瘤抗原：间皮素、wilms’肿瘤-1相关蛋白，包括同种型a；同种型b、同种型c；同种型d、角质层胰凝乳蛋白酶和变体等、mhci类链相关蛋白a和mhci类链相关蛋白b、cck-b、甘蓝-3(glypican-3)、凝聚素样蛋白、前列腺干细胞抗原、pap、psa、psm、psma、steap、pcta-1、pti-1、前列腺酶、蛋白酶3、癌症睾丸抗原等。该列表并不意味着是限制性的。[1766]给予和剂量[1767]本技术的化合物的给予可以受能够将化合物递送至作用位点的任何方法影响。这些方法包括多种手段，包括但不限于非肠胃外、肠胃外、吸入喷雾、局部或经直肠以含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂形式。“非肠外给予”包括口服、口腔、舌下、局部、经皮、眼科、耳、鼻、直肠、宫颈、肺、粘膜和阴道途径。本文所用的术语肠胃外包括但不限于皮下、静脉内、肌内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外用各种输注技术注射。如在本文使用的动脉内和静脉内注射包括通过导管给予。还考虑了经由冠状动脉内支架和冠状动脉内储层的给予。本技术的化合物的肿瘤内(直接进入肿瘤块)或肿瘤周(围绕肿瘤块)给予可以直接激活局部浸润dc、直接促进肿瘤细胞凋亡或使肿瘤细胞对细胞毒性剂敏感。[1768]在一个实施方式中，本技术的化合物可以口服给予。口服给予可以涉及吞咽，这样使得化合物进入胃肠道，或可以采用口腔或舌下给予，通过给予化合物直接从口进入血流。[1769]本技术的化合物还可以直接给予至血流、肌肉、内脏器官或肿瘤中。用于肠胃外给予的合适手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、肿瘤内(直接进入肿瘤块中)、肿瘤周(肿瘤块周围)以及皮下。用于肠胃外给予的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。[1770]剂量可以根据患者的需要、正在治疗的病症的严重性以及正在使用的具体化合物而变化。对于特定情况的适当剂量的确定可以由医学领域的普通技术人员确定。总每日剂量可以整天分份给予或通过提供连续递送的方式给予。[1771]在某些实施方式中，本技术的化合物以约0.001mg/kg至约500mg/kg(例如，约0.001mg/kg至约200mg/kg；约0.01mg/kg至约200mg/kg；约0.01mg/kg至约150mg/kg；约0.01mg/kg至约100mg/kg；约0.01mg/kg至约50mg/kg；约0.01mg/kg至约10mg/kg；约0.01mg/kg至约5mg/kg；约0.01mg/kg至约1mg/kg；约0.01mg/kg至约0.5mg/kg；约0.01mg/kg至约0.1mg/kg；约0.1mg/kg至约200mg/kg；约0.1mg/kg至约150mg/kg；约0.1mg/kg至约100mg/kg；约0.1mg/kg至约50mg/kg；约0.1mg/kg至约10mg/kg；约0.1mg/kg至约5mg/kg；约0.1mg/kg至约1mg/kg；约0.1mg/kg至约0.5mg/kg)给予。[1772]前述剂量可以每日给予(例如，作为单一剂量或作为两个或更多个分开剂量)或非每日给予(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、两周、每两周一次、每月一次)。[1773]在某些实施方式中，在此描述的化合物的给予期是持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天，10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周，4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在进一步的实施方式中，停止给予的时间是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天，10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月，5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在一个实施方式中，将治疗化合物给予个体持续一段时间，随后是独立的一段时间。在另一实施方式中，治疗化合物给予持续第一时间段和在第一时间段之后的第二时间段，其中在第二时间段期间停止给予，接着是开始给予治疗化合物的第三时间段，然后是停止给予的第三时间段之后的第四时间段。在实施方式的一方面，治疗化合物的给予期后是停止给予的时期重复确定的或不确定的时期。在另一实施方式中，给予期为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长。在进一步的实施方式中，停止给予的时间是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。[1774]点击化学[1775]在某些实施方式中，在此公开的化合物、接头以及化学式包括能够通过点击化学进行反应的官能团。如在此使用的，点击化学是指在叠氮化物与炔烃之间形成1,2,3-三唑的1,3-偶极环加成或[3 2]环加成。术语“1,3-偶极环加成”或“[3 2]环加成”也包括叠氮化合物和环辛烷之间的“无铜”1,3-偶极环加成。[1776]因此，除非另有说明，本文对任何三唑化合物的描述意在包括化合物的区域异构体及其混合物。[1777]例如，叠氮化物和炔烃的[3 2]环加成可以产生两种区域异构的三唑，如下：[1778][1779]在某些实施方式中，炔烃是应变环炔基或杂环炔基，并且环加成反应可以在存在或不存在催化剂的情况下进行。在某些实施方式中，例如，环加成反应可以通过称为应变促进的叠氮化物-炔环加成反应(spaac)的反应自发地发生，该反应在本领域中被称为“无金属的点击化学”。在某些实施方式中，应变的环炔基或杂环炔基是如在此所描述的。[1780]此类无催化剂[3 2]环加成可以用于在此描述的方法中以形成本技术的结合物。炔烃可以通过环应变活化，例如仅作为实施例的八元环结构，将吸电子基团附加至这样的炔环上，或者炔烃可以通过加入路易斯酸例如au(i)或au(iii)的活化。已经描述了由环应变活化的炔。例如，由agard等人，j.am.chem.soc.，2004，126(46)：15046-15047描述的环辛炔和二氟环辛炔，由boon等，wo2009/067663a1(2009)描述的二苯并环辛炔，以及由debets等，chem.comm.,2010,46:97-99描述的氮杂二苯并环辛炔。[1781]在某些实施方式中，本技术的结合物可以通过使包含治疗剂a1的炔官能化的化合物与包含治疗剂a2的叠氮化物官能化的化合物反应以形成结合物来获得，如本文所描述。在其他实施方式中，包含治疗剂a2的化合物可以具有活化的炔部分，并且包含治疗剂a1的化合物具有叠氮化物部分。[1782]在某些实施方式中，包含sting激动剂的化合物中的叠氮化物与包含tlr9激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，经由1,3-偶极环加成)。在某些实施方式中，包含tlr9激动剂的化合物中的叠氮化物与包含sting激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分。[1783]在某些实施方式中，包含tlr7/8激动剂的化合物中的叠氮化物与包含tlr9激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，通过1,3-偶极环加成)。在某些实施方式中，包含tlr9激动剂的化合物中的叠氮化物与tlr7/8激动剂中的炔反应以形成三唑部分(例如，经由1,3-偶极环加成)。在某些实施方式中，包含tlr7/8激动剂的化合物中的叠氮化物与包含tlr7/8激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，通过1,3-偶极环加成)。[1784]在某些实施方式中，包含sting激动剂的化合物中的叠氮化物与包含tlr7/8激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，经由1,3-偶极环加成)。在某些实施方式中，包含tlr7/8激动剂的化合物中的叠氮化物与包含sting激动剂的化合物中的炔反应以形成三唑部分(例如，经由1,3-偶极环加成)。[1785]在某些实施方式中，在结合时，三唑由以下表示：[1786][1787]在本文公开的化合物、结合物和化学式的某些实施方式中，t选自：[1788][1789]在某些实施方式中，本技术的点击化学产物组包括三唑基。[1790]在某些实施方式中，点击化学产品组选自由以下组成的组：[1791][1792]在包含三唑官能团(t)的本文公开的任何一个化学式的任何化合物、结合物、sting激动剂衍生物或tlr9激动剂衍生物的某些实施方式中，三唑官能团可以作为产生化合物、结合物、sting激动剂衍生物或tlr9激动剂衍生物作为区域异构体的混合物存在。[1793]制造方法[1794]本技术的化合物及其中间体可以按有机合成领域的普通技术人员已知的多种方式制备。以下示出非限制性实施例。本领域技术人员应当理解，这些方法是代表性的并且不是限制性的。起始材料和中间体可购自商业来源或可以由已知方法制备。技术人员还将认识到，在此描述的条件和试剂可以与替代性的本领域公认的等效物互换。以下提供的实施例在权利要求的范围内的变化在本领域技术人员的范围内，并且被认为落入本文所描述和要求保护的本技术的范围内。读者将认识到，提供本发明的本领域技术人员将能够在没有详尽实施例的情况下制备和使用本发明。[1795]在合成化合物的结构中立体化学的描述是在合成时尽可能确定的。由于在此公开的这些化合物中的一些的复杂性，这些立构中心的鉴定不意味着是绝对的。本技术包括如所描述(引出)具体公开的化合物以及结合物，以及根据在此描述的程序实际合成的，无论初始立体化学中心分配是否正确。[1796]3,3-环核苷酸硼烷磷酸酯的手性合成[1797]在方案1中概述了用于cdn的合成途径的实施例。将完全保护的核糖核苷或硫代核苷的3-亚磷酰胺与第二修饰的核糖核苷或硫代核苷的5’‑羟基反应以得到亚磷酸三酯，然后用二甲基硫醚硼烷氧化。在酸性条件下除去dmtr后，在(2r,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧硫杂磷杂环戊烯2-硫化物或(2s,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧硫杂磷杂环戊烯2-硫化物的存在下实现环化。用碱(诸如，甲胺或铵)处理提供环状二核苷酸。这种方法以及在此描述的其他方法可以用于合成wo2019/043634的cdn，将其通过引用以其全文结合在此。[1798]方案1[1799][1800]碱基1或碱基2选自核碱基g、a、u、t、c以及核碱基的类似物或衍生物。碱基1-pr或碱基2-pr代表受保护的碱基，保护基团可以是苯甲酰基或异丁酰基。r1、r2、r3和r4各自独立地是h、f、oh或otbs，z1和z2各自独立地是o或s。[1801]具有接头的sting激动剂的合成[1802]用于制备具有接头的sting激动剂的一般方法示于方案2中。[1803]方案2[1804][1805]碱基1和碱基2可以通过两个碱基的氨基基团之间的间隔基团连接在一起。[1806][1807][1808]ra和rb各自独立地是氢或c1-c6烷基。[1809]在混合的有机溶剂(诸如，thf和丙酮)中用苄基卤、甲磺酸苄基酯或甲苯磺酸苄基酯处理cdn盐提供了附加有接头的环状二核苷酸。在携带两个硫代膦酸酯核苷酸间连接的环状核苷酸的情况下，可以为cdn提供两个接头。[1810]可释放接头-式ii和非可释放接头的合成[1811]在方案3中概述了用于制备可释放接头和非可释放接头的示例性方法。碳酰氯、烷基卤、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯与s3-a2在碱(例如dmap、et3n)存在下的反应得到关键中间体s3-c。替代性地，s3-c可以由羧酸与s3-a1的偶联反应来合成，随后羟基脱保护。苄基羟基转化为更好的离去基团(诸如，氯化物、碘化物、溴化物、甲磺酸或甲苯磺酸)，在文献中已得到充分证实。在碱(诸如，dmap或吡啶)存在下，碳酸酯s3-e和s3-f分别通过中间体s3-c与n,n’‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯和4-硝基苯基氯甲酸酯反应而获得。[1812]方案3[1813][1814]x＝间隔基团，y＝o、s、n，z＝co、ch2，当z＝co，l＝oh或cl，当z＝ch2时，l为卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，fg1是能够通过点击化学反应的官能团。r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基，re独立地选自硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。[1815]存在若干其他方法来制备可释放接头-式ii。如方案4中所详述，化合物s3-a1与环酸酐的反应给出关键中间体s3-g，然后通过与胺或羟胺的偶联反应将其转化为s3-h。脱保护后，按照众所周知的合成方法将苄基羟基转化为fg2。方案5描绘了从中间体s3-j开始的合成途径，该中间体是通过羰基酸与s3-a1的偶联反应合成的。s3-j烷基化后羟基脱保护得到s3-k，它是可释放接头s3-l的结构单元。[1816]方案4[1817][1818]方案5[1819][1820]x＝间隔基团，y＝o、s，fg1是能够通过点击化学反应的官能团，fg2是选自氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯官能团；以及的官能团。r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基，re独立地选自硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。[1821]具有可释放接头的tlr7/8激动剂的合成[1822]tlr7/8激动剂的合成途径的一个实施例概述于方案6中。化合物s3-e或s3-f与1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(r848)在碱如diea或吡啶的存在下通过常规加热或微波辐射进行的反应提供了具有可释放接头的tlr7/8激动剂s6-a。[1823]方案6[1824][1825]r1和r2各自独立地是氢或c1-c6烷基，re独立地选自硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基，x＝间隔基团，y＝o、s。[1826]具有可释放接头的tlr9激动剂的合成[1827]方案7中概述了具有可释放接头的tlr9激动剂的合成途径的另一实施例。cpg-x1-nh2是在3’位与间隔基团连接的寡脱氧核苷酸。化合物s3-e或s3-f与cpg-x1-nh2的反应提供了tlr9激动剂s7-a，在碱基存在下，在3’位置具有可释放接头。[1828]类似地，化合物s3-e或s3-f可与在5’位置具有间隔区的nh2-x2-cpg或在5’和3’位置均具有间隔基团的nh2-x2-cpg-x1-nh2反应，以提供在相应5’或5’和3’位置均具有可释放接头的tlr9激动剂。[1829]方案7[1830][1831]具有非可释放接头的tlr9激动剂的合成[1832]方案8中概述了具有非可释放接头的tlr9激动剂的合成途径的一实施例。cpg-x1-nh2是在3’位与间隔基团连接的寡脱氧核苷酸。在碱基(例如dmap)存在下，化合物s8-a与cpg-x1-nh2的反应提供了tlr9激动剂s8-b，其在3’位置具有非可释放接头。类似地，化合物fg1-x-coohnhs酯可以与在5’位置具有间隔基团的nh2-x2-cpg或在5’和3’位置均具有间隔基团的nh2-x2-cpg-x1-nh2反应以提供在相应的5’或5’和3’位置均具有非可释放接头的不同tlr9激动剂。[1833]方案8[1834][1835]x和x1是间隔基团。[1836]最终结合物的合成[1837]合成结合物的一般方法示于方案9中。[1838]方案9[1839][1840]a1和a2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物，x1和x2是间隔基团，fg1或fg2独立地是叠氮基、炔基或环炔基，每个t独立地是三唑官能团。[1841]在铜催化剂存在下(对于炔)或在铜催化剂不存在下(对于环炔)，在水性缓冲液(ph7.4)和有机溶剂(dmso或dmf)的混合溶剂中进行s9-a或s9-d(叠氮化物或炔)与s9-b(独立地是炔或叠氮化物)的点击化学以分别提供最终结合物s9-c或s9-e。[1842]缩写：dca＝二氯乙酸。dcm＝ch2cl2＝二氯甲烷。oce＝och2ch2cn。acn＝乙腈。meoh＝甲醇。nh4oac＝乙酸铵。tbs＝叔丁基二甲基甲硅烷基。tmscl＝三甲基氯硅烷。thf＝四氢呋喃。dmtr＝4,4’‑二甲氧基三苯甲基。dmtrcl＝4,4’‑二甲氧基三苯甲基氯。dmso＝二甲亚砜。dmf＝二甲基甲酰胺。thf＝四氢呋喃。tbdpscl＝叔丁基(氯)二苯基硅烷。dcc＝n,n’‑二环己基碳二亚胺。hatu＝六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基铀。edci＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。dmap＝4-二甲基氨基吡啶。dbu＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。edta＝乙二胺四乙酸。diea＝二异丙基乙胺。teab＝三乙基碳酸氢铵。tbme＝叔丁基甲基醚。mscl＝甲基氯硫酸盐。[1843]中间体的制备[1844]实施例i-14-(碘甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯的合成[1845][1846]步骤1.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚i-1b的合成[1847][1848]在250ml圆底烧瓶中，将tbdpscl(1.10g，4.002mmol，1.0eq)滴加至含有4-(羟甲基)苯酚(500.00mg，4.028mmol，1.00eq)、et3n(444.00mg，4.388mmol，1.1eq)和dmap(48.80mg，0.399mmol，0.10eq)的dcm(20.00ml)溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。然后在0℃下，通过添加30ml的nahco3(饱和的)淬灭反应，并用4x30ml的乙酸乙酯萃取，将有机层合并并且浓缩。将残余物通过色谱法纯化，得到呈油状物的800mg(54.79％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯酚。[1849]步骤2.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯i-1c的合成[1850][1851]将含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯酚(1000.00mg，2.758mmol，1.00eq)、4-叠氮基丁酸(299.16mg，2.317mmol，0.84eq)、dcc(711.39mg，3.448mmol，1.25eq)和dmap(28.64mg，0.234mmol，0.08eq)的dcm(10ml)混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下，通过添加100ml的nahco3(饱和的)淬灭反应，并用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，以得到残余物，将其通过快速制备型hplc纯化，得到4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-叠氮基丁酸酯(600mg，45.93％)。[1852]步骤3.4-(羟甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯i-1d的合成[1853][1854]在0℃下，将et3n.3hf(12.81g，79.462mmol，25.0eq)加入到含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-叠氮基丁酸酯(1.50g，3.167mmol，1.00eq)和et3n(31.95g，315.743mmol，99.70eq)的thf(40.00ml)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后在0℃下，通过添加60ml的nahco3(饱和的)淬灭反应，并用4x60ml的二氯甲烷萃取，合并并浓缩有机层，以得到残余物，将其通过快速制备型hplc纯化，得到呈油状物的580mg(77.85％)的4-(羟甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.42–7.25(m,2h),7.13–6.94(m,2h),5.20(t,j＝5.7hz,1h),4.48(d,j＝5.5hz,2h),3.43(t,j＝6.8hz,2h),2.64(t,j＝7.3hz,2h),1.88(p,j＝7.0hz,2h)。[1855]步骤4.4-(碘甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯i-1的合成[1856][1857]将碘(107.00mg，0.422mmol，2.0eq)添加到在含有4-(羟甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯(50.00mg，0.213mmol，1.00eq)，咪唑(32.00mg，0.470mmol，2.2eq)和pph3(67.00mg，0.255mmol，1.20eq)的dcm(2.00ml)溶液中，将所得溶液在0℃下搅拌30分钟并浓缩，得到残余物，将其通过色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)进行纯化以提供呈浅黄色油的30mg(40.90％)的4-(碘甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯。[1858]1hnmr(300mhz,乙腈-d3)δ7.56–7.36(m,2h),7.20–6.93(m,2h),4.57(s,2h),3.43(t,j＝6.7hz,2h),2.64(t,j＝7.3hz,2h),1.95(d,j＝2.2hz,2h)。[1859]实施例i-24-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯i-2的合成[1860][1861]步骤1.4-甲酰基苯基4-乙酰氧基苯甲酸酯i-2b的合成[1862][1863][1864]在25℃下，将含有4-乙酰氧基苯甲酸(5.00g，27.753mmol，1.00eq)、对羟基苯甲醛(4.07g，33.30mmol，1.20eq)、二环己基碳二亚胺(8.59g，41.63mmol，1.50eq)和dmap(0.34g，2.775mmol，0.10eq)的dcm(20.00ml)混合物搅拌过夜。然后将混合物通过添加1000ml的冰水淬灭并且用3x1l的乙酸乙酯萃取，将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩以给出残余物，在通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱的色谱法纯化之后，获得4g(50.70％)的4-甲酰基苯基4-(乙酰基氧基)苯甲酸酯。[1865]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.05(s,1h),8.24–8.19(m,2h),8.05(d,j＝8.6hz,2h),7.57(d,j＝8.2hz,2h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),2.34(s,3h)。[1866]步骤2.4-(羟甲基)苯基4-乙酰氧基苯甲酸酯i-2c的合成[1867][1868]将nabh3cn(5.37g，85.483mmol，0.80eq)加入含有4-(乙酰基氧基)苯甲酸4-甲酰基苯基酯(30.00g，105.535mmol，1.00eq)的dcm(240.00ml)和乙酸(60.00ml)的混合溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌20min并在室温下搅拌另外40min，通过添加1000ml冰水淬灭并用3x1l乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩以给出呈白色固体的28g(92.68％)的4-(羟甲基)苯基4-(乙酰氧基)苯甲酸酯，将粗产物直接用于下一步骤中。[1869]1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.31–8.16(m,2h),7.53–7.38(m,2h),7.29–7.19(m,4h),4.73(s,2h),2.36(s,3h)。[1870]步骤3.4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)苯基4-乙酰氧基苯甲酸酯i-2d的合成[1871][1872]向含有4-(羟甲基)苯基4-(乙酰基氧基)苯甲酸酯(27g，1.00eq)的吡啶(25.00ml)溶液里，添加tbdpscl(48.00ml，2.00eq)，将所得混合物在室温下搅拌过夜，通过添加1000ml的冰水淬灭并且用3x1000ml的乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并且通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5)进行色谱法纯化以给出呈黄色油状的47.52g(96.06％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(乙酰基氧基)苯甲酸酯。[1873]lc-ms[m h] 525.2[1874]1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.30–8.22(m,2h),7.76–7.66(m,4h),7.48–7.33(m,7h),7.30–7.23(m,3h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),4.80(s,2h),2.06(s,3h),1.12(s,9h)。[1875]步骤4.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-羟基苯甲酸酯i-2e的合成[1876][1877]向含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(乙酰基氧基)苯甲酸酯(48g，1.00eq)的meoh(500.00ml)溶液中，在室温下滴加含有2.88g的naoh和6mg的nahso3的水溶液(120.00ml)并且搅拌30min，通过添加1000ml的冰水淬灭并且用3x1000ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并且通过用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱的色谱法进行纯化，以给出36g(81.82％)的4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-羟基苯甲酸酯。[1878]lc-ms[m h] 483.25。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h),8.03–7.92(m,2h),7.66(dt,j＝7.6,2.2hz,4h),7.49–7.38(m,8h),7.21(d,j＝8.5hz,2h),6.97–6.88(m,2h),4.80(s,2h),1.05(s,9h)。[1879]步骤5.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸酯i-2f的合成[1880][1881]将含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-羟基苯甲酸酯(35.00g，1.00eq)、2-溴乙醇(45.309g，5eq)、k2co3(50.110g，5eq)和ki(6.018g，5.00eq)的dmf(500.00ml)溶液在100℃下搅拌40min，通过添加1000ml的冰水淬灭并且用3x1000ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并且通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的色谱法进行纯化，给出呈油状的35g(91.67％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸酯。[1882]lc-ms[m 23] 549.26[1883]步骤6.4-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)苯基4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)苯甲酸酯i-2g的合成[1884][1885][1886]向含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸酯(1.5g，1.00eq)的dcm(15.0ml)溶液中，在0℃滴加et3n(578.036mg，2eq)，随后滴加mscl(489mg，1.5eq)，将所得溶液在室温下搅拌，通过添加100ml的冰水淬灭并且用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并通过用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱的色谱法进行纯化，给出1.6g(92.89％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[2-(甲磺酰基氧基)乙氧基]苯甲酸酯。[1887]lc-ms[m h] 605.25[1888]1hnmr(300mhz,乙腈-d3)δ8.20–8.11(m,2h),7.78–7.69(m,4h),7.51–7.39(m,8h),7.21(d,j＝8.5hz,2h),7.16–6.99(m,2h),4.84(s,2h),4.62–4.54(m,2h),4.43–4.34(m,2h),2.14(s,3h),1.10(s,9h)。[1889]步骤7.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯i-2h的合成[1890][1891]向含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[2-(甲磺酰基氧基)乙氧基]苯甲酸酯(1.6g，1.00eq)的dmf(20.0ml)溶液中，加入nan3(258mg，1.5eq)，将得到的溶液在70℃下搅拌1小时，通过添加100ml的冰水淬灭并且用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并通过色谱法纯化，以给出呈油状的1.4g(95.96％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯，将粗产物直接用于下一步骤中。lc-ms[m 23] 574.25[1892]步骤8.4-(羟甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯i-2i的合成[1893][1894]在0℃下，向含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(1.40g，2.538mmol，1.00eq)的thf(20.00ml)溶液中滴加3hf-et3n(2.45g，15.228mmol，6.0eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，在0℃下通过添加100ml的nahco3(饱和的)淬灭，并用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并通过快速制备型hplc纯化(用在5-95％水中的ch3cn洗脱)，给出600mg的4-(羟甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(75.47％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.09(d,j＝8.8hz,2h),7.38(d,j＝8.3hz,2h),7.17(dd,j＝15.0,8.6hz,4h),4.56–4.45(m,2h),4.30(t,j＝4.8hz,2h),3.71(t,j＝4.7hz,2h)。[1895]步骤9.4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯i-2的合成[1896][1897]向含有4-(羟甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(100.00mg，1.00eq)的dcm(1.0ml)溶液中，添加i2(97.21mg，1.2eq)、pph3(100.46mg，1.2eq)和咪唑(32.59mg，1.5eq)，将混合物在0℃下搅拌20分钟，通过添加30ml冰水淬灭并用3x30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并且纯化以提供90mg(66.63％)的4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯。[1898]lc-ms[m h] 424.00。[1899]实施例i-34-(羟基甲基)苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯i-3的合成[1900][1901]步骤1.n-(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)-2-溴乙酰胺i-3b的合成[1902][1903]在氮气气氛下，向含有3-氨基-1-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12)、4.4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]丙-1-酮(50.00mg，0.181mmol，1.00eq)和et3n(27.46mg，0.271mmol，1.5eq)的dcm(2.00ml)溶液中，逐滴添加溴乙酰溴(43.83mg，0.217mmol，1.2eq)。将所得溶液在室温下搅拌30min。然后将反应通过添加10ml的水淬灭并且用3x10ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，给出50mg(粗品)的n-(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)-2-溴乙酰胺。[1904]步骤2.4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(16),4,6,8,12,14-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯i-3c的合成[1905][1906]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的100ml圆底烧瓶中，加入含有n-(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(16),4,6,8,12,14-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)-2-溴乙酰胺(1.40g，3.524mmol，1.00eq)、4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-羟基苯甲酸酯(2.04g，4.229mmol，1.20eq)和k2co3(1.46g，10.572mmol，3.00eq)的dmf(10.00ml)混合物，在室温下搅拌2小时。然后将反应通过50ml的水淬灭并且用3x100ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过快速制备型hplc纯化(用在10％-90％水中的acn洗脱)，以给出2.3g(81.68％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(16),4,6,8,12,14-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯。[1907]步骤3.4-(羟基甲基)苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯i-3的合成[1908][1909]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的50ml圆底烧瓶中，加入含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯(200.00mg，0.250mmol，1.00eq)、et3n(151.97mg，1.502mmol，6.00eq)和3hf-et3n(241.80mg，1.502mmol，6.00eq)的thf(5.00ml)混合物，在室温下搅拌过夜。然后通过添加10ml的nahco3(水溶液)淬灭反应，并用3x50ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速制备型hplc纯化(用在10％-90％水中的acn洗脱)，给出83.9mg(59.79％)的4-(羟基甲基)苯基4-[[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4,6,8,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]甲氧基]苯甲酸酯。[1910]lc-ms(es,m/z):561.25[m h] ；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.05(t,j＝10.0hz,2h),7.64(dd,j＝13.7,6.3hz,2h),7.55–7.26(m,8h),7.21(d,j＝8.1hz,2h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),5.28(s,1h),5.07(d,j＝14.1hz,1h),4.52(d,j＝9.6hz,4h),3.66(d,j＝14.0hz,1h),3.25(s,1h),3.05(s,1h),2.52(m,1h),1.89(dt,j＝15.2,7.0hz,1h)。[1911]实施例i-44-(羟基甲基)苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯i-4的合成[1912][1913]步骤1.6-(4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯氧基)-6-氧代己酸i-4b的合成[1914][1915]将含有4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯酚(4.00g，11.033mmol，1.00eq)、dmap(0.67g，5.517mmol，0.5eq)以及氧杂环庚烷-2,7-二酮(2.83g，22.066mmol，2.00eq)的dcm(80.00ml)混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应用100ml的水淬灭。用hcl将溶液的ph值调节至5，并且用3x80ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩。将所得残余物通过快速制备型hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出2.4g(44.33％)的6-(4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯氧基)-6-氧代己酸。[1916]步骤2.4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基6-氯-6-氧代己酸酯i-4c的合成[1917][1918]在氩气氛下，在含有6-(4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯氧基)-6-氧代己酸(550.00mg，1.121mmol，1.00eq)的dcm(11.00ml，129.518mmol，154.37eq)溶液里添加dmf(催化剂)，随后添加草酰氯(284.53mg，2.242mmol，2.00eq)。将所得溶液在室温下搅拌40min，浓缩并且直接用于下一步骤中。[1919]步骤3.4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯i-4d的合成[1920][1921]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的50ml三颈圆底烧瓶中，放置3-氨基-1-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-2-基]丙-1-酮(264.34mg，0.943mmol，1eq)、acn(18.00ml)、吡啶(372.89mg，4.714mmol，5eq)和dmap(57.59mg，0.471mmol，0.5eq)，随后加入4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基6-氯-6-氧代己酸酯(480.00mg，0.943mmol，1.00eq)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应通过添加饱和nahco3淬灭并用3x30ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所得残余物通过快速制备型hplc纯化(用水中的acn洗脱)得到400mg(56.34％)的4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯。[1922]步骤4.4-(羟甲基)苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯i-4的合成[1923][1924]向用氮惰性气氛吹扫并维持的250ml圆底烧瓶中，放置4-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯(750.00mg，1.001mmol，1.00eq)、dcm(7.50ml)、et3n(506.63mg，5.007mmol，5eq)和et3n.3hf(968.55mg，6.008mmol，6eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应用200ml的nahco3(水性)淬灭并且用3x500ml的乙酸乙酯萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所得残余物通过快速制备型hplc(用在10％-90％水中的acn洗脱)纯化得到152.4mg(29.81％)的4-(羟基甲基)苯基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯。lc-ms(es,m/z):511.25[m h] ；1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.74–7.64(m,1h),7.52–7.25(m,10h),7.14–7.00(m,2h),5.16(d,j＝14.0hz,1h),4.62(s,2h),3.72(d,j＝14.0hz,1h),3.27(dd,j＝13.3,6.6hz,1h),3.21–3.11(m,1h),2.58(t,j＝7.1hz,2h),2.52–2.41(m,1h),2.18–2.04(m,3h),1.73–1.51(m,4h)。[1925]实施例i-5nhs-dbco试剂i-5的合成[1926][1927][1928]在氩气下将i-3(63.3mg，1.0eq)和dmap(6.9mg，0.5eq)悬浮于1:1无水二氯甲烷/乙腈(3ml)中。将n,n’‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯(dsc)(37.7mg，1.3eq)加入悬浮液中，并将反应在室温下搅拌。5h之后，添加另外的n,n’‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯(10mg，0.35eq)，并且将反应在4℃下搅拌。将反应温热至室温，并且将另外的n,n’‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯(8.7eq，以六份)和dmap(0.4eq，以两份)添加至反应，以使转化最大化。用乙酸乙酯(20ml)稀释最终反应混合物并过滤所得悬浮液。将滤液用0.5mhcl(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并且然后在真空中浓缩以给出棕色油状物。将油溶解于乙腈(4ml)中，过滤(ptfe，0.45μm)并且通过制备型hplc纯化(柱：菲罗门lunac18150x21.2mm，5μm；流动相：[水(0.05％tfa)-acn]；b％：40％-80％，25分钟)。将包含产物的部分在真空中浓缩并且冷冻干燥以给出i-5(47.2mg，60％)。纯度98％。ms(es,m/z):702.38[m h] 。[1929]实施例i-64-(羟甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯i-6的制备[1930]步骤1.5-叠氮基戊酰氯的制备[1931][1932]向含有5-叠氮基戊酸(650mg，4.54mmol，1.0eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加一滴二甲基甲酰胺，随后添加草酰二氯(1.73g，13.62mmol，3.0eq)。将混合物在室温下搅拌2h。反应混合物的tlc分析显示完全转化成所需产物。然后将反应经硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到5-叠氮基戊酰氯(733mg，粗品)，将其不经进一步纯化而使用。[1933]步骤2.4-(羟甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯i-6的制备[1934][1935]在0℃下，向含有4-(羟甲基)苯酚(512.5mg，4.13mmol，1.0eq)和三乙胺(459.5mg，4.54mmol，1.1eq)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加5-叠氮基戊酰氯(733mg，4.54mmol，1.1eq)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将混合物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，20:1至3:1)进行纯化，给出4-(羟甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯(680mg，66％)。tlc:石油醚:乙酸乙酯＝3:1，uv254nm，rf(5-叠氮基戊酰氯)＝0.1，rf(i-6)＝0.4。[1936]实施例i-74-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯的制备[1937][1938]向含有4-(羟甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯(680mg，2.73mmol，1.0eq)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.27g，6.28mmol，2.3eq)和无水吡啶(540mg，6.83mmol，2.5eq)。将溶液回流24h之后，将反应通过添加水(100ml)淬灭并且用二氯甲烷(3x40ml)萃取。将合并的有机层用水(3x80ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将所得油状物溶解于沸腾的二氯甲烷(6ml)中，并且通过在己烷(20ml)中的40％乙酸乙酯沉淀。收集沉淀物并干燥以给出4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基5-叠氮基戊酸酯(650mg，粗品)，将其不经进一步纯化而使用。tlc:石油醚:乙酸乙酯＝5:1，uv254nm，rf(i-6)＝0.3，rf(i-7)＝0.6。[1939]实施例i-8i-8的制备[1940][1941]将含有i-4(140mg，0.27mmol，1.0eq)、氯甲酸4-硝基苯酯(127.2mg，0.63mmol，2.3eq)和吡啶(54.25mg，0.69mmol，2.5eq)的二氯甲烷(10ml)混合物回流过夜。将混合物用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇，100:0至10:1)进行纯化，给出i-8(83.2mg，44％)。lc-ms(esi,m/z):676[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.27-8.26(d,j＝9.2hz,2h),7.67-7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.37(m,2h),7.32-7.24(m,9h),7.13-7.11(d,j＝8.4hz,2h),5.27(s,2h),3.70-3.67(m,1h),3.47(s,1h),3.40(m,2h),2.57-2.53(m,2h),2.04-2.02(m,2h)和1.70-1.58(m,4h)。[1942]实施例i-9i-9的制备[1943][1944]使用i-3b和4-羟基苯甲酸作为起始材料，遵循在实施例i-3中描述的程序合成i-9。lc-ms(esi,m/z):455.2[m h] .1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.93(t,1h),7.85-7.87(d,2h),7.27-7.66(m,8h),6.90-6.92(d,2h),5.03-5.07(d,1h),4.42(s,2h),3.62-3.66(d,1h),3.22-3.27(m,1h),2.99-3.05(m,1h),2.45-2.51(m,1h),1.84-1.89(m,1h)。[1945]实施例i-10i-10的制备[1946][1947]步骤1.i-10b的合成[1948]向含有i-10a(100mg，0.30mmol)和4-(羟甲基)苯酚(75mg，0.60mmol)的dcm(2ml)溶液中添加dcc(93mg，0.45mmol)和dmap(55mg，0.45mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。添加etoac(5ml)。将固体过滤并且用etoac(2x2ml)洗涤。在浓缩滤液之后，将残余物通过制备型hplc纯化以提供i-10b(85mg，64％)。[1949][1950]步骤2.i-10的合成[1951]向)含有i-10b(85mg，0.19mmol)和碳酸双(4-硝基苯基)酯(20mg，0.064mmol)的dcm(2ml溶液中添加diea(74mg，0.57mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。除去溶剂后，将混合物用et2o(3x2ml)搅拌，得到i-10(90mg)，将其不经进一步纯化即使用。lc-ms(esi,m/z):605.2[m h] 。[1952][1953][1954]实施例i-116-叠氮基-n-(2-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己酰胺i-11的合成[1955][1956]步骤1.(2-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯i-11b的合成[1957][1958]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的100ml三颈圆底烧瓶中加入对氨基苄醇(2.87g，23.304mmol，1.00eq)、thf(60ml)、dcc(7.21g，34.956mmol，1.5eq)以及[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸(4.90g，27.965mmol，1.2eq)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。过滤后，将所得混合物浓缩以给出残余物，将残余物通过快速制备型hplc(用acn在5％-95％水中洗脱)进行纯化，提供6g(91.85％)的叔丁基n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)氨基甲酸酯。lc-ms(es,m/z):281.20[m h] [1959]步骤2.2-氨基-n-(4-(羟甲基)苯基)乙酰胺i-11c的合成[1960][1961]在0℃下，向含有n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.713mmol，1.00eq)的dcm(2.00ml)溶液中滴加tfa(1.00ml)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，加入20ml乙醚并通过过滤收集沉淀的固体。然后将固体溶解于meoh中，用siliabond丙磺酸(scx-2)中和。将所得混合物浓缩给出78mg(60.67％)的2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]乙酰胺。lc-ms(es,m/z):181.25[m h] [1962]步骤3.6-叠氮基-n-(2-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己酰胺i-11d的合成[1963][1964]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的250ml三颈圆底烧瓶中，放置含有6-叠氮基己酸(1.74g，11.098mmol，1eq)的dmf(40ml)溶液，然后滴加含有edci(2.55g，13.318mmol，1.2eq)和2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]乙酰胺(2.00g，11.098mmol，1.00eq)的dmf(40.00ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应用100ml饱和nahco3溶液终止并用2x100ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x100ml的盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗产物通过快速制备型hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出3.4g(95.93％)的6-叠氮基-n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺。lc-ms(es,m/z):320.00[m h] [1965]步骤4.6-叠氮基-n-(2-((4-(氯甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己酰胺i-11e的合成[1966][1967][1968]在氩气氛下，在0℃下，向含有6-叠氮基-n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺(500.00mg，1.566mmol，1.00eq)的dcm(5.00ml)溶液中滴加socl2(372.52mg，3.131mmol，2.00eq)。将所得溶液在0℃下搅拌40分钟，然后用10ml饱和nahco3溶液淬灭。将所得混合物用2x10ml的二氯甲烷萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出500mg的粗产物，将其直接用于下一步骤中。lc-ms(es,m/z):338.15[m h] [1969]步骤5.6-叠氮基-n-(2-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)己酰胺i-11的合成[1970][1971]向25ml圆底烧瓶中放入6-叠氮基-n-([4-(氯甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺(200.00mg，0.592mmol，1.00eq)、丙酮(2.00ml)和ki(393.13mg，2.368mmol，4.00eq)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。过滤后，将所得混合物浓缩以给出残余物，将残余物通过色谱法用乙酸乙酯/石油醚(4：1)洗脱进行纯化提供100mg(39.35％)的6-叠氮基-n-([[4-(碘甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺。lc-ms(es,m/z):430.10[m h] [1972]实施例i-121-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(碘甲基)苯i-12的合成[1973][1974]步骤1.(4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)甲醇的合成[1975][1976]在0℃下，向含有4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲醛(1.0g，3.58mmol)的20mlmeoh溶液中缓慢加入nabh4(163mg，4.30mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物用20mlh2o稀释，萃取到etoac(3x20ml)中。将合并的有机层用盐水(2x5ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到i-12a。[1977]步骤2.遵循如在实施例i-11的步骤4和5中描述的程序制备1-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(碘甲基)苯i-12。[1978]实施例i-13i-13的合成[1979][1980]根据实施例i-8中所描述的程序，通过i-3与4-硝基苯基氯甲酸酯的反应来合成i-13。lc-ms(esi,m/z):726.20[m h] 。[1981]实施例i-14i-14的合成[1982][1983][1984]步骤1.5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸i-14a的合成[1985][1986]在0℃下向含有3-氨基-1-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12)4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]丙-1-酮(2000.00mg，7.237mmol，1.00eq)和et3n(2197.08mg，21.712mmol，3.00eq)的dcm(40.00ml)溶液中，滴加6-氯-6-氧代己酸甲酯(1939.03mg，10.856mmol，1.50eq)，在0℃将溶液搅拌30分钟，再放置在室温下1小时。将反应用100ml的饱和nahco3淬灭并且用3x100ml的二氯甲烷萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩得到粗产物，将其通过用石油/乙酸乙酯洗脱的色谱法进行纯化，给出2000mg(68.32％)的5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸。lc-ms[m h] 419.25。[1987]步骤2.5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸i-14b的合成[1988][1989]在0℃下，向含有甲基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯(2.00g，4.779mmol，1.00eq)的thf(50.00ml)溶液里，加入naoh(382.30mg，9.558mmol，2.00eq)的水溶液(10.00ml)，然后搅拌5分钟。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且在室温下用dowex(h )调节至ph＝2。将所得混合物在真空下浓缩，给出1800mg(93.12％)的5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸。lc-ms[m h] 405.20[1990]步骤3.([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)氨基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯i-14c的合成[1991][1992]向含有5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸(1000.00mg，2.472mmol，1.00eq)的dmf(100.00ml，1368.103mmol，522.64eq)溶液里，添加hatu(1128.09mg，2.967mmol，1.20eq)和diea(639.08mg，4.945mmol，2eq)，将混合物在室温下搅拌10min，随后添加2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]乙酰胺(534.65mg，2.967mmol，1.20eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，通过150ml的水淬灭并且用3x100ml的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，将所得残余物通过快速制备型hplc(用在70％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出1200mg(83.30％)的([[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)氨基5-[(3-[2-氮杂三环[10.4.0.0^[4,9]]十六-1(12),4(9),5,7,13,15-己烯-10-炔-2-基]-3-氧代丙基)氨基甲酰基]戊酸酯。lc-ms[m h] 567.35。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.90(s,1h),8.08(t,j＝5.9hz,1h),7.73–7.14(m,11h),5.13–4.99(m,2h),4.42(d,j＝5.6hz,2h),3.84(d,j＝5.8hz,2h),3.62(d,j＝13.9hz,2h),3.01(dt,j＝45.9,6.7hz,2h),2.09(d,j＝9.7hz,2h),1.92(s,2h),1.39(m,4h)。[1993][1994]根据描述于实施例i-8中的程序，通过i-14c与4-硝基苯基氯甲酸酯的反应来合成i-14。lc-ms(esi,m/z):732.4[m h] 。[1995]实施例i-156-叠氮基-n-((s)-1-(((s)-1-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺的合成[1996][1997]步骤1.(9h-芴-9-基)甲基(s)-(1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯i-15b的合成[1998][1999]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的500ml三颈圆底烧瓶中，放置含有(2s)-2-[[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丙酸(35.49g，114.003mmol，1.20eq)和edci(27.32g，142.513mmol，1.50eq)的thf(150ml)溶液，逐滴添加含有对氨基苄醇(11.7g，95.002mmol，1.00当量)的thf(150ml)溶液，将所得溶液在室温下搅拌2小时，通过添加500ml饱和nahco3溶液淬灭，并用2x500ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x500ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，给出呈固体的29.7g(75.06％)的9h-芴-9-基甲基n-[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨基甲酸酯。lc-ms(es,m/z):417.05[m h] 。[2000]步骤2.(s)-2-氨基-n-(4-(羟甲基)苯基)丙烯酰胺i-15c的合成[2001][2002]将含有9h-芴-9-基甲基n-[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酸酯(5.00g，2.041mmol，1.00eq)和哌啶(16.00ml)的dcm(50.00ml)混合物在室温下搅拌30min。通过添加二乙醚沉淀固体并过滤。将滤液浓缩，以给出1.8g呈固体的(2s)-2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]丙酰胺。lc-ms(es,m/z):195.20[m h] [2003]步骤3.(9h-芴-9-基)甲基((s)-1-(((s)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯i-15d的合成[2004]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的250ml圆底烧瓶中，放置含有(2s)-2-氨基-n-[4-(羟甲基)苯基]丙酰胺(5.00g，25.742mmol，1.00eq)、dcc(7.97g，38.613mmol，1.5eq)和(2s)-2-[[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁酸(10.48g，30.891mmol，1.2当量)的dmf(50.00ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时。过滤后，然后将滤液通过添加100ml的水/冰淬灭，并且用2x100ml的乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，以获得残余物，将其通过快速制备型hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出呈固体的9.9g(74.59％)的9h-芴-9-基甲基n-[(1s)-1-[[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸酯。lc-ms(es,m/z):516.30[m h] 。[2005]步骤4.(s)-2-氨基-n-((s)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-甲基丁酰胺i-15e的合成[2006][2007]将含有9h-芴-9-基甲基n-[(1s)-1-[[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸酯(2.60g，5.043mmol，1.00eq)和哌啶(9.00ml)的dcm(26.00ml)溶液在室温下搅拌30min。将所得混合物浓缩。将粗产物通过快速制备型-hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，以给出呈固体的1.19g(80.44％)的(2s)-2-氨基-n-[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]-3-甲基丁酰胺。lc-ms(es,m/z):294.20[m h] [2008]步骤5.6-叠氮基-n-((s)-1-(((s)-1-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺i-15f的合成[2009][2010]向用氩气惰性气氛吹扫并维持的50ml三颈圆底烧瓶中，放置含有(2s)-2-氨基-n-[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]-3-甲基丁酰胺(1.50g，5.113mmol，1.00eq)、edci(1.47g，7.670mmol，1.50eq)和6-叠氮基己酸(0.96g，6.108mmol，1.19eq)的dmf(15.00ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时，通过添加100ml的水/冰淬灭并用2x100ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过快速制备型hplc(用在5％-95％水中的acn洗脱)纯化，给出呈固体的1.88g(85.0％)的6-叠氮基-n-[(1s)-1-[[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]己酰胺。lc-ms(es,m/z):433.10[m h]；1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.85(s,1h),8.14(d,j＝7.1hz,1h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.58–7.49(m,2h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),5.08(s,1h),4.45–4.31(m,3h),4.17(dd,j＝8.5,6.8hz,1h),2.16(m,j＝7.1hz,2h),1.96(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),1.60–1.43(m,5h),1.30(d,j＝7.1hz,5h),0.85(dd,j＝10.3,6.7hz,6h)。[2011]步骤6.6-叠氮基-n-((s)-1-(((s)-1-((4-(碘甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺i-15的合成[2012][2013]在0℃下，在氩气氛下，向含有6-叠氮基-n-[(1s)-1-[[(1s)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基]-2-甲基丙基]己酰胺(500.00mg，1.15mmol，1.00eq)的dcm(5.00ml)溶液中逐滴添加socl2(270.52mg，2.31mmol，2.00eq)。将所得溶液在0℃下搅拌40分钟，用10ml饱和nahco3溶液淬灭并用2x10ml二氯甲烷萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。获得500mg(粗品)氯化物，将其用于下一步骤。[2014]将)含有6-叠氮基-n-((s)-1-((s)-1-(4-(氯甲基)苯氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺(500.00mg，0.92mmol，1.00eq)和ki(612.13mg，3.69mmol，4.00eq)的丙酮(2.00ml)混合物在室温下搅拌4小时。过滤后，将滤液浓缩以给出残余物，将残余物通过色谱法用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱进行纯化以提供100mg(39.35％)呈固体的6-叠氮基-n-((s)-1-((s)-1-(4-(碘甲基)苯基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)己酰胺。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.78(s,1h),7.52–7.43(m,2h),7.34–7.29(m,2h),6.50(d,j＝8.5hz,1h),4.78–4.70(m,1h),4.51–4.39(m,3h),3.24(t,j＝6.8hz,2h),2.30(td,j＝7.4,3.9hz,2h),2.06(dt,j＝13.8,6.8hz,1h),1.68(m,2h),1.60(s,4h),1.46(d,j＝7.0hz,3h),1.43–1.36(m,2h),0.97–0.91(m,6h)。[2015]实施例i-161-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-4-(氯甲基)苯的合成[2016][2017]步骤1.(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)甲醇的合成[2018][2019]在25℃下，在n2下，将1,4-苯二甲醇(10.0g，72.3mmol，1.00eq)溶解于dmf(500ml)中。向以上溶液中添加咪唑(4.93g，72.3mmol，1.00eq)，随后添加tbscl(3.27g，21.7mmol，2.66ml，0.300eq)。将混合物在室温下搅拌12小时。将溶液用h2o(500ml)稀释，用etoac(500mlx2)萃取，将有机层用盐水(500ml)洗涤，用na2so4干燥，在35℃下，用水泵过滤并浓缩，以给出油状物，将其通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化，给出呈油状物的化合物i-16a(3.40g，13.4mmol，18.6％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.34(s,4h),4.74(s,2h),4.67(s,2h),1.64(s,1h),0.94(s,9h),0.10(s,6h)。[2020]步骤2.叔丁基((4-(碘甲基)苄基)氧基)二甲基硅烷的合成[2021][2022]在20-23℃下，在n2下，将咪唑(1.02g，15.0mmol，2.00eq)和pph3(2.96g，11.3mmol，1.50eq)溶解于mtbe/acn(v/v＝3/1，53ml)中。在20-23℃下，将i2(2.87g，11.3mmol，2.27ml，1.50eq)加入到上述溶液中，得到黄色悬浮液。将在mtbe/acn(v/v＝3/1，4ml)中的化合物i-16a(1.90g，7.53mmol，1.00eq)添加至以上悬浮液中。将混合物在20℃-23℃下搅拌4小时。将有机相用水泵在35℃下浓缩，得到黄色残余物，向其中加入己烷(150ml)和thf(50ml)的混合物，并且然后加入nahso3水溶液。将有机相用无水na2so4干燥，过滤，在35℃下用水泵浓缩，以给出残余物，将其通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-10/1)纯化，给出呈油状物的化合物i-16b(1.50g，4.14mmol，55.0％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.27-7.25(d,2h),7.17-7.15(d,2h),4.61(s,2h),4.38(s,2h),0.85(s,9h),0.01(s,6h)。[2023]步骤3.((4-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成[2024][2025]在n2下，在0℃下，向含有2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.22g，6.98mmol，1.10eq)的thf(13.8ml)溶液中加入t-buok(1m，9.52ml，1.50eq)。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后加入含有化合物i-16b(2.30g，6.35mmol，1.00eq)的thf(6.9ml)溶液。将混合物在27℃下搅拌4小时，在40℃下用水泵浓缩，给出固体，将其通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，给出呈油状物的化合物i-16c(1.78g，4.35mmol，68.4％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.30(s,4h),4.74(s,2h),4.56(s,2h),3.69-3.67(m,8h),3.64-3.62(m,2h),3.61-3.38(t,j＝5.2hz,2h),0.94(s,9h),0.10(s,6h)。[2026]步骤4.(4-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苯基)甲醇的合成[2027][2028]在25℃下，在n2下，向含有化合物i-16c(1.78g，4.35mmol，1.00eq)的thf(10ml)溶液中添加tbaf(1m，2.17ml，0.500eq)。将溶液在25℃下搅拌1小时。浓缩后，将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/3)纯化，给出呈油状物的化合物i-16d(1.07g，3.62mmol，83.3％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.34(s,4h),4.68(s,2h),4.56(s,2h),3.70-3.67(m,8h),3.64-3.63(m,2h),3.39-3.36(t,j＝5.2hz,2h)。[2029]步骤5.1-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-4-(氯甲基)苯的合成[2030][2031]将化合物i-16d(62.0mg，209umol，1.00eq)溶解于dcm(1ml)中，并且将溶液冷却至0℃。然后在0℃下滴加socl2(49.9mg，419μmol，30.4μl，2.00eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时，加入水性nahco3(20ml)，用dcm(20mlx2)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物(65.8mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[2032]实施例i-17i-17的合成[2033][2034]步骤1.(2-((4-(羟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成[2035][2036]在27℃下，在n2下，向含有(4-氨基苯基)甲醇(5.00g，40.6mmol，1.00eq)的dcm(30ml)溶液中添加2,5-二氧代吡咯烷-1-基(叔丁氧基羰基)甘氨酸盐(44.2g，162mmol，4.00eq)。将混合物在27℃下搅拌5.5小时。将混合物过滤，并且将有机相用水泵在35℃下浓缩，给出油状物，将其通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0至10:1)纯化，以给出呈固体的i-17b(8.00g，粗品)。[2037]步骤2.2-氨基-n-(4-(羟甲基)苯基)乙酰胺的合成[2038][2039]在25℃下，在n2下，将含有4mhcl(22.5ml，6.73eq)的etoac溶液添加至i-17b(3.75g，13.3mmol，1.00eq)中。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。将混合物过滤，并且将有机相用水泵在35℃下浓缩，以给出残余物，将其通过制备型hplc(tfa条件，柱：xtimatec18250mm*80mm*10μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：0％-30％，10分钟)以给出呈固体的i-17c(2.00g，11.1mmol，40.0％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)10.59(s,1h),8.20(s,3h),7.56-7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.29-7.27(d,j＝8.4hz,2h),4.44(s,2h),3.77-3.74(s,2h)。[2040]步骤3.i-17的合成[2041][2042]在25-27℃下，在n2下，向含有i-17c(121mg，671umol，1.00eq)的dmf(1ml)溶液中添加i-17d(289mg，671umol，1.00eq)。将溶液在25-27℃下搅拌1h。将反应混合物用dcm(5ml)稀释并且用水和盐水洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物，将残余物通过制备型hplc(中性条件，ymctriartc18150*25mm*5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，10分钟)给出呈固体的i-17(57.5mg，116μmol，20.8％产率)。lc/ms(es,m/z):496.2(m h) 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)9.86(s,1h),8.15-7.89(m,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.60-7.56(m,1h),7.54-7.43(m,5h),7.42-7.27(m,3h),7.22(d,j＝8.4hz,2h),5.21(s,1h),5.23-4.93(m,1h),4.42(d,j＝6.0hz,2h),3.78(d,j＝6.0hz,2h),3.61(d,j＝14.0hz,1h),3.30(brs,1h),2.23-2.12(m,1h),1.94(brt,j＝7.2hz,2h),1.76(m,1h),1.39-1.28(m,1h),1.27-1.13(m,3h)。[2043]实施例1((2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9h-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a1的合成[2044][2045]步骤1.a1-b的合成[2046][2047]a1-a是根据wo2019043634中描述的方法合成的。向用氩气惰性气氛吹扫并维持的100ml三颈圆底烧瓶中放入含有a1-a(1.24g，1.00eq)、4ams和dbu(3.36g，15.00eq)的吡啶(20.00ml)混合物，将烧瓶抽空并用氩气冲洗三次。随后在室温下搅拌，滴加(2s,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-[(2,3,4,5,6-五氟苯基)硫烷基]-6-(丙-1-烯-2-基)-四氢-4h-1,3,2λ5-苯并氧杂硫代磷杂环戊烯-2-硫酮(1.97g，3.00eq，在10ml吡啶中)。将所得溶液在室温下搅拌4小时并过滤。将滤液在真空中浓缩以给出8.12g的残余物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。lc-ms(es,m/z)864.95(m-1)-[2048]步骤2.a1的合成[2049][2050]向250ml圆底烧瓶中放置a1-b(粗品8.12g)和4ams。在室温下，向以上圆底烧瓶添加含有nh3(g)的meoh(25ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到残余物，将其通过hplc纯化，得到60mg的a1(单一非对映异构体)。a1被表征为单一的非对映异构体，然而在*位置处的绝对立体化学尚未被解析。lc-ms(es,m/z)691.00(m-1)。1hnmr(400mhz,氧化氘)δ8.18(s,1h),8.13(s,1h),8.06(s,1h),6.21(d,j＝16.0hz,1h),6.07(d,j＝14.5hz,1h),5.89(m,1h),5.43–5.22(m,1h),5.21–5.01(m,2h),4.49–4.34(m,4h),3.98(m,2h),0.34(br,3h)。[2051]实施例2((2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9h-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-((4-叠氮基丁酰基)氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物(a2)的合成[2052][2053]向含有a1(10.00mg，0.014mmol，1.00eq)的dmf(0.25ml)溶液中添加含有4-(碘甲基)苯基4-叠氮基丁酸酯(6.00mg，0.017mmol，1.20eq)的thf/丙酮(1：1，0.50ml)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速制备型hplc(用在10mmol/l水性nh4hco3中的0-95％acn洗脱)进行纯化，得到3.4mg(27％)的a2。lc-ms(es，m/z)：[m-h] 908.05。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.29(s,1h),8.14(s,1h),7.77(s,1h),7.38(m,2h),7.05(m,2h),6.28(m,1h),6.13(m,1h),5.72(s,1h),5.59(s,1h),5.40(br,2h),4.56(m,2h),4.42(m,3h),4.18–3.98(m,3h),3.44(m,2h),2.63(m,2h),1.98(m,2h),0.51(br,3h)。[2054]实施例3((2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9h-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-((4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酰基)氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a3的合成[2055][2056]向含有a1(10.00mg，0.014mmol，1.00eq)的dmf(0.25ml)溶液中添加溶解在thf(0.25ml)和丙酮(0.25ml)混合溶剂中的4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(7.35mg，0.017mmol，1.20eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型hplc纯化得到3.3mg(14.42％)的a3，流动相是5％-95％乙腈与10mmol/lnh4hco3水溶液。。lc-ms[m-h] 986.10。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.37(s,1h),8.20(s,1h),8.09(d,j＝8.9hz,2h),7.85(s,1h),7.35(d,j＝8.2hz,2h),7.10(t,j＝8.2hz,4h),6.34(d,j＝15.9hz,1h),6.16(d,j＝20.4hz,1h),5.71(s,1h),5.57(m,3h),4.55(s,2h),4.49–4.34(m,3h),4.34–4.27(m,2h),4.06(t,j＝13.5hz,3h),3.71–3.62(m,1h),1.33(s,1h),0.50(br,3h)。[2057]实施例4((2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9h-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-(2-(6-叠氮基己酰胺基)乙酰胺基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a4的合成[2058][2059]在氩气氛下，向含有a1(100.00mg，0.145mmol，1.00eq)的dmf(20ml)溶液中滴加溶解在丙酮(20.00ml)和thf(20.00ml)的混合溶剂中的6-叠氮基-n-([[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酰基]甲基)己酰胺(50.82mg，0.159mmol，1.10eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型hplc纯化得到35.3mg(24.58％)的a4。流动相是45％-85％乙腈与10mmol/lnh4hco3水溶液。lc-ms(es,m/z)：992.15[m-h] 。1h-nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.38(s,1h),8.22(s,1h),7.83(s,1h),7.45(d,j＝8.3hz,2h),7.19(d,j＝8.3hz,2h),6.35(d,j＝13.1hz,1h),6.14(d,j＝20.7hz,1h),5.69(d,j＝14.9hz,1h),5.50(s,2h),4.56(s,2h),4.45–4.32(m,3h),4.01(s,4h),3.35(m,j＝1.6hz,2h),3.15(m,j＝1.7hz,2h),2.34(t,j＝7.5hz,2h),1.75–1.67(m,2h),1.67–1.59(m,2h),1.50–1.41(m,2h)。[2060]实施例5((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d：3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a5-i和((2r,3r,3ar,5r,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧化物八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a5-ii的合成[2061][2062]步骤1.(2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-苯甲酰氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a5-b的合成[2063][2064]根据wo2019043634中描述的合成方法合成a5-a。将(2s,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧杂硫代磷杂环戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)和a5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)分别与acn(20.0mlx3)共蒸发。将a5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)溶解于吡啶(400ml)中，在25℃下，添加dbu(2.66g，17.45mmol，2.63ml，15eq)，随后添加(2s,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧硫杂磷杂环戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时并浓缩，得到残余物，将其在mtbe(100mlx3)中沉淀。收集固体然后溶解于meoh中，过滤后，将滤液添加至tea-树脂中以去除dbu。浓缩后，获得a5-b(0.980g，粗品)。lc-ms[m-h] 883.2。[2065]步骤2.a5-i和a5-ii的合成[2066][2067]将menh2(115mg，1.11mmol，20.0ml，30％纯度，1.00eq)和a5-b(0.980g，1.11mmol，1.00eq)的混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩得到残余物(846mg，粗品)，将其通过制备型hplc(柱：phenomenexgemini-nxc18150x30mm，5μm；流动相：[0.1mteab-acn]；b％：5％-35％，10分钟)得到化合物a5-ii(0.154mg)和化合物a5-i(0.105mg)。[2068]a5-i：lc-ms[m-h] 675.1。rt＝1.067min。1hnmr(400mhz,d2o)δppm0.30(br,3h),0.80–0.99(t,j＝7.2hz,18h),2.81(q,j＝7.2hz,12h),3.59-3.86(m,2h),4.03-4.28(m,4h),4.58-4.75(m,1h),4.77-4.94(m,1h),5.07-5.31(m,1h),5.48-5.70(m,1h),5.96(brt,j＝15.6hz,2h),7.58(s,1h)7.75(s,1h),7.93(s,1h),8.04(s,1h)。[2069]a5-ii:lc-ms[m-h] 675.1rt＝1.163min1hnmr(400mhz,d2o)δppm-0.18-0.64(m,3h)1.23(t,j＝7.2hz,18h)3.15(q,j＝7.2hz,12h)4.03-4.13(m,2h)4.28-4.45(m,2h)4.30-4.46(m,1h)4.47-4.58(m,1h)4.47-4.58(m,2h)4.83-5.12(m,2h)5.39-6.03(m,2h)6.41(dd,j＝16.0,6.00hz,2h)8.06(d,j＝3.6hz,2h)8.33-8.55(m,2h)。[2070]实施例6a6-i和a6-ii的合成[2071][2072]步骤1.a6-a和a6-b的合成[2073][2074]根据wo2019043634中描述的合成方法合成a5-a。将a5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)和(2r,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧杂硫代磷杂环戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)分别在acn(20.0mlx3)中蒸发。在0℃下，向含有a5-a(1.00g，1.16mmol，1.00eq)和dbu(1.77g，11.6mmol，1.75ml，10.0eq)的acn(40.0ml)溶液中，经5min逐滴添加溶解在acn(10ml)中的(2r,3as,6r,7as)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫代)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]氧硫杂磷杂环戊烯2-硫化物(779mg，1.75mmol，1.50eq)，然后将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩得到残余物，将其溶解于dcm(10.0ml)中，在25℃下加入tbme(100ml)搅拌10分钟，这个步骤重复3次。过滤后，将残余物通过制备型hplc(柱：ymc-triartprepc18250x50mm，10μm；流动相：[0.1mteab-acn]；b％：10％-30％，22min)得到化合物a-6a(350mg，粗品)和化合物a6-b(80mg，粗品)。[2075]a6-a：lc-ms[m-h] 883.2。rt＝1.039min。[2076]a6-blc-ms[m-h] 883.2。rt＝1.069min。[2077]步骤2.a6-i和a6-ii的合成[2078]按照实施例4的步骤2中所描述的方法，分别从a6-a和a6-b合成a6-i和a6-ii，并表征为单一的非对映异构体。然而，*位置处的绝对立体化学尚未解析。[2079]a6-1lc-ms[m-h] ＝675.1。1hnmr(400mhz,d2o)δppm0.25(br,3h),1.25(m,18h),3.18(q,j＝7.2hz,12h),3.36(q,j＝7.2hz,1h),3.89-4.21(m,2h),4.36(brd,j＝12.4hz,1h),4.46-4.61(m,3h),4.89-5.14(m,1h),5.39-5.75(m,2h),6.41(dd,j＝18.4,15.6hz,2h),7.88(s,1h),8.12(s,1h),8.31(d,j＝2.8hz,2h)。[2080]a6-iilc-ms[m-h] ＝675.1。1hnmr(400mhz,d2o)δppm0.39(brd,j＝14.4hz,3h),1.26(t,j＝7.2hz,18h),3.18(q,j＝7.2hz,12h),4.05(brdd,j＝12.0,6.17hz,2h),4.40-4.64(m,4h),5.23(brs,2h),5.46-5.71(m,2h),6.29(brd,j＝12.0hz,1h),6.19-6.40(m,1h),8.00(brd,j＝7.2hz,2h),8.15-8.34(m,2h)。[2081]实施例7((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-((4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酰基)氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a7的合成[2082][2083]在0℃下，将socl2(53.2mg，447μmol，32.4μl，2.00eq)逐滴添加至含有i-2i(70.0mg，223μmol，1eq)的dcm(2.00ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时。将溶液用水性nahco3(50.0ml)淬灭，用dcm萃取(30mlx2)，将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体，将其溶于丙酮(1.00ml)和thf(1.00ml)的混合溶剂中，然后将碘化钾(148mg，892μmol，4.00eq)添加到溶液中并且将所得混合物在25℃下搅拌1小时，然后向其中添加含有a5-i(100mg，148μmol，1.00eq)的dmf(0.500ml)溶液并且在25℃下搅拌12小时。将反应混合物通过制备型hplc(中性条件)用10-50％acn/10mmnh4hco3水溶液洗脱进行纯化，得到化合物a7(52.0mg，52.4μmol，36.4％产率，97.9％纯度)。rt＝1.085min。lc-ms[m-h] ＝970.3。1hnmr(400mhz,dmso-d6)8.56(s,1h),8.23-8.17(m,2h),8.05-7.99(m,3h),7.26-7.24(brd,j＝8.4hz,2h),7.14-7.08(brdd,j＝8.4,15.2hz,4h),6.41-6.30(m,2h),5.87-5.74(m,1h),5.67-5.53(m,1h),5.51-5.46(m,2h),4.47-4.42(brd,j＝19.2hz,2h),4.35-4.32(m,4h),4.29-4.27(m,1h),3.97-3.70(m,3h),3.69-3.68(brt,j＝4.4hz,2h),0.23(brs,3h)。[2084]实施例8((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-(2-(6-叠氮基己酰胺基)乙酰胺基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a8的合成[2085][2086]从i-11和a5-i开始，根据如实施例4中所描述的合成方法合成a8。lc-ms(es，m/z)：976.4[m-h] 。hplc纯度94％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.97(s,1h),8.51(s,1h),8.21(s,1h),8.17(s,1h),8.03(s,1h),7.44-7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.13-7.11(d,j＝8.4hz,2h),6.40-6.28(m,2h),5.94-5.79(m,1h),5.62-5.39(m,3h),4.46-4.43(m,2h),4.34-4.26(m,2h),4.16-4.13(m,1h),3.87-3.77(m,5h),3.31-3.27(t,j＝6.8hz,2h),2.17-2.13(t,j＝7.6hz,2h),1.55-1.48(quin,j＝7.0hz,4h),1.34-1.27(m,2h),0.25(brs,3h)。在dmso样品中加入两滴d2o，以降低nmr测试过程中活性氢的影响。[2087]实施例9((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物a9的合成[2088][2089]a9是根据如实施例4中所描述的合成方法从i-12和a5-i开始合成的。[2090]实施例10(2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-5-((4-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)硫代)-3,10-二氟-12-羟基八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷5,12-二氧化物a10的合成[2091][2092]a10是根据实施例4所描述的合成方法，从i-12和(2r,3r,3ar,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-5-羟基-12-巯基八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷5,12-二氧化物起始合成的，它可以按照wo2018200812a1中描述的合成步骤获得。[2093]在以下实施例中，cpg是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5’‑t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*c*g*t*t*c*g*a*a*t–3’的序列，接头在末端核苷酸的5’‑o或/和3’‑o处连接。[2094]实施例11a11的合成[2095][2096]a11是通过在末端核苷酸的3’‑o处连接的3’氨基修饰物(modcode：3ammo)的整合dna技术(idt)合成的。纯度97％。计算的质量9883da，测量的质量9882da。[2097]实施例12a12的合成[2098][2099]a12是通过整合dna技术(idt)使用在末端核苷酸的5’‑o处连接的5’氨基修饰物c6(modcode：5ammc6)合成的。纯度97％。计算的质量9867da，测量的质量9866da。[2100]实施例13a13的合成[2101][2102]通过在末端核苷酸的3’‑o处连接的3’氨基修饰物(modcode：3ammo)和在末端核苷酸的5’‑o处连接的5’氨基修饰物c6(modcode：5ammc6)，通过整合dna技术(idt)合成a-13。纯度97％。计算的质量10078da，测量的质量10077da。[2103]实施例14a14的合成[2104][2105]使用在末端核苷酸的3’‑o处连接的3’叠氮化物修饰物(modcode：3aziden)，通过整合dna技术(idt)合成a-14。纯度97％。计算质量为10022da，测量质量为10020da。[2106]实施例15a15的合成[2107][2108]途径a：将溶解在pbs(ph8)中的a11(2.8ml，20mg)装入15mlfalcon管中随后加入含有i-5(2.74ml，7.1mg，5eq)的dmf(3.0ml)溶液。将所得反应物混合并且在22℃下搅拌2h。粗反应物通过制备型hplc(柱：phenomenexlunac18150x21.2mm，5μm；流动相：[100mm三乙基铵乙酸盐，ph7.0-acn]；b％：5％-70％，25分钟)纯化。将包含产物的级分合并，并且将挥发物在真空中蒸发。然后将材料经由uf/df使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)缓冲液交换到pbs(ph7.4)中以给出5.68mg/ml的a15的溶液(11.1mg，56％)。通过在260nm下具有uv检测的hplc进行分析(柱：aceexcelsuperc187.5x2.1mm，5μm；流动相：[0.1m三乙基乙酸铵，ph7.4-acn]；b％：0-100％，10分钟)。rt＝5.4min。计算质量为10469da，测量质量为10469da。[2109]途径b：将a11(40.0mg，4.05μmol，1.00eq)溶解于pbs(2ml，ph＝8)中。在20℃下，向溶液中加入溶解在dmf(5ml)中的i-13(34.0mg，46.8μmol，11.5eq)。将所得黄色溶液在20℃下搅拌16h。将粗混合物浓缩后，将残余物用水(5ml)洗涤。将滤液在油泵下进行浓缩，以给出呈黄色油的a15(50mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。通过hplc用在260nm处的uv检测进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：0-60％，4.5分钟)。rt＝1.70min。计算质量为10469da，测量质量为10469da。[2110]实施例16a16(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2111][2112]向溶解在pbs(1.39ml，ph7.4)中的a15(7.9mg)中加入溶解在ph7.4的pbs/dmso(298μl)的1:1混合溶液中的a3(3.0mg，4eq)。将所得反应混合并且在22℃下搅拌2h。使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将粗反应物缓冲液交换到20mm碳酸氢铵(ph7.0)中。随后通过制备型hplc纯化(柱：phenomenexlunac18150x21.2mm，5μm；流动相：[100mm三乙基铵乙酸盐，ph7.0-acn]；b％：5％-70％，25分钟)。将包含产物的液相合并，并且将挥发物在真空中蒸发。然后使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将材料缓冲液交换到20mm碳酸氢铵(ph7.0)中。将所得溶液冻干以给出区域异构体a16的混合物(3.4mg，43％)。通过hplc进行分析(柱：aceexcelsuperc187.5x2.1mm，5μm；流动相：[0.1m三乙基乙酸铵，ph7.4-acn]；b％：0-100％，10分钟)，纯度99％。rt＝5.5min。计算质量为11455da，测量质量为11456da。[2113]实施例17a17(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2114][2115]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a7的反应合成区域异构体a17的混合物。通过制备型hplc纯化(柱：clarity150x21.2mm，5μm；流动相：[100mm三乙基铵乙酸盐，ph7.0-acn]；b％：10-40％，10分钟)。通过在260nm下具有uv检测的hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)。纯度95％。rt＝18.21min。计算质量为11439da，测量质量为11439da。[2116]实施例18a18的合成[2117][2118]将a18-a(104mg，242μmol)溶解于dmf(2ml)中。向此溶液中加入溶解在pbs(1ml，ph＝8)中的a11(60.0mg，6.07μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将粗混合物浓缩并用水洗涤后，将滤液冻干以给出a18(79mg，粗品)，将其直接用于下一反应。通过hplc进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：0％-60％，4.5分钟)。rt＝1.36min。计算质量为10198da，测量质量为10198da。[2119]实施例19a19(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2120][2121]将a18(15.0mg，1.47μmol，1.00eq)溶解于ph7.4的pbs(0.2ml)中。向溶液中添加溶解于ph7.4的pbs/dmso(0.2ml)1:1溶液中的a7(7.15mg，7.36μmol，5.00eq)。将所得反应混合并且在20℃下搅拌16h。将粗混合物通过制备型hplc(柱：ymctriartc18150x25mm，5μm，流动相：[0.1mteaa-acn]；b％：5％-20％，7分钟)。将含有产物的液相合并并且冻干以给出区域异构体a19(1.7mg)的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)。纯度86％。rt＝10.16min。计算质量为11169da，测量质量为11169da。[2122]实施例20a20的合成[2123][2124]向含有i-7(245mg，0.59mmol，1.5eq)的无水乙酸乙酯(8ml)混合物中添加1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(124mg，0.40mmol，1.0eq)和n,n-二异丙基乙胺(127mg，0.98mmol，2.5eq)。将混合物在氮气气氛下在95℃下微波1小时。然后将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取并且将合并的有机层用水(3x40ml)洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型tlc纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到a20(105mg，45％)。lc-ms(esi，m/z)：590[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.64-8.62(d,j＝7.6hz,1h),8.15-8.13(d,j＝7.6hz,1h),7.73(m,1h),7.65-7.64(m,1h),7.53-7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.15-7.13(d,j＝8.4hz,2h),5.29(s,2h),4.76(m,2h),3.53-3.52(m,6h),3.38-3.36(m,2h),2.61-2.59(m,2h),1.65-1.62(m,4h)和1.16-1.10(m,9h)。[2125]实施例21a21的合成[2126][2127]向含有i-8(39mg，0.058mmol)和1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(20mg，0.064mmol)的dmso(1ml)溶液中添加diea(22mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。在去除溶剂之后，将混合物通过制备型hplc进行纯化得到a21(9.0mg，18％)。lc-ms(esi,m/z):851[m h] 。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.51-8.54(d,1h),7.99-8.02(d,1h),7.13-7.66(m,14h),6.66(m,1h),5.30(s,2h),5.14-5.16(d,1h),4.92(s,2h),3.14-3.74(m,7h),1.59-2.05(m,10h),1.34(s,6h),1.16(t,3h)。[2128]实施例22a22的合成[2129][2130]向含有i-10(90mg，0.15mmol)和1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(63mg，0.18mmol)的二噁烷(2ml)混合物中添加diea(58mg，0.45mmol)。将混合物在50℃下搅拌6小时。在去除溶剂之后，将混合物通过制备型hplc进行纯化得到a22(58mg，38％)。lc-ms(esi,m/z):780[m h] 。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.10-8.16(m,2h),7.66-7.70(d,1h),7.57-7.63(t,1h),7.22-7.49(m,10h),5.29(s,2h),5.14-5.18(d,1h),4.89(s,2h),4.78(s,2h),3.60-3.68(m,3h),2.23-2.37(m,4h),1.92-2.08(m,4h),1.45-1.54(m,4h),1.32(s,6h),1.21-1.26(t,3h)。[2131]实施例23a23(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2132][2133]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a20的反应合成区域异构体a23的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)。纯度98％。rt＝19.45min。计算质量为11058da，测量质量为11059da。[2134]实施例24a24(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2135][2136]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a18与a20的反应合成区域异构体a24的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)。纯度91％。rt＝17.25min。计算质量为10787da，测量质量为10788da。[2137]实施例25a25(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2138][2139]将a22(7.0mg，8.98μmol)溶解于ph7.4的pbs(0.5ml)中。向溶液中加入溶解在ph7.4的pbs/dmf(0.5ml)的1:1溶液中的a7(10.4mg，10.7μmol)。将反应物混合并且在20℃下搅拌16h。lc-ms显示a22完全消耗。将粗混合物通过制备型hplc纯化(柱：phenomenexgemini-nxc1875x30mm，3μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：30％-60％，10分钟)。将包含产物的液相合并并且冻干得到区域异构体a25的混合物(9.0mg，54％产率)。通过hplc进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：10-80％，4.5分钟)。纯度99％。rt＝2.50min。计算质量为1752da，测量质量为1752da。[2140]实施例26a26(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2141][2142]制备溶解在dmf中的4.08mg/ml的i-9的溶液。将a14(20mg，2.46ml，1eq)用ph8的pbs(18.4ml)稀释。向溶液中添加0.5medta，ph8(888μl)和i-9溶液(1.8mg，444μl，2.0eq)。将反应物混合，并且然后在22℃下搅拌1h。使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将粗材料缓冲液交换到10mm乙酸三乙铵(ph7.0)中，得到3.44mg/ml的溶液(15.5mg，78％)。将所得溶液冻干得到区域异构体a26的混合物。通过hplc进行分析(柱：aceexcelsuperc187.5x2.1mm，5μm；流动相：[0.1m三乙基铵乙酸盐，ph7.4-acn]；b％：0-100％，10分钟)。纯度99％。rt＝4.4min。计算质量为10476da，测量质量为10476da。[2143]实施例27a27(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2144][2145]根据实施例26中描述的合成步骤，通过a14与a22的反应合成区域异构体a27的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)，纯度98％。rt＝2.50min。计算质量为10801da，测量质量为10802da。[2146]实施例28a28(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2147][2148]根据实施例25中所描述的合成步骤，通过a22与a20的反应合成区域异构体a28的混合物，并且通过制备型hplc纯化(柱：phenomenexgemini-nxc1875x30mm，3μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：45％-75％，10分钟)。通过hplc进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：10-80％，4.5分钟)。快速洗脱异构体a28-1，纯度98％。rt＝3.086min。计算质量为1369da，测量质量为1370da。缓慢洗脱的异构体a28-2，纯度100％。rt＝3.131min。计算质量为1369da，测量质量为1370da。[2149]实施例29a29的合成[2150][2151][2152]a29是根据实施例15中所描述的合成步骤通过a11与i-14的反应合成的。通过hplc进行分析(柱：x-bridgeshieldrp1850x2.1mm，5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：0％-60％，4.5分钟)。rt＝1.51min。计算质量为10475da，测量质量为10476da。[2153]实施例30a30(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2154][2155]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a29与a8的反应合成区域异构体a30的混合物。通过hplc进行分析(柱：clarityrpc18100x4.6mm，3μm；流动相：[100mmteaa–90％acn/10％100mmteaa]；b％：10％-50％，30分钟)，纯度94％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝14.16分钟。计算质量为11453da，测量质量为11453da。[2156]实施例31a31(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2157][2158]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a9的反应合成区域异构体a31的混合物。[2159]实施例32a32(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2160][2161]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a10的反应合成区域异构体a32的混合物。[2162]实施例33a33(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2163][2164]在25℃下，将溶解在dmf(0.5ml)中的a8(7.67mg，7.84μmol，2.00eq)加入含有a18(40.0mg，3.92μmol，1.00eq)的pbs(0.5ml，ph＝7.4)溶液中并且在室温下搅拌2小时。通过制备型hplc纯化(中性条件，柱：clarityrp21.2*150mm；流动相：[0.1mteaa-acn]；b％：5％-35％，10分钟)得到呈固体的a33(17.5mg，1.57μmol，39.7％产率)，纯度96％。rt＝14.13min。计算质量为11175da，测量质量为11170da。[2165]实施例34a34(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2166][2167]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a3的反应合成区域异构体a34的混合物。产率：34.5％，纯度97％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝13.76分钟。计算质量为11184da，测量质量为11181da。[2168]实施例35a35(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2169][2170]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a15与a9的反应合成区域异构体a35的混合物。[2171]实施例36a36(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2172][2173]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a29与a9的反应合成区域异构体a36的混合物。[2174]实施例37a37(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2175][2176]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a29与a7的反应合成区域异构体a37的混合物。[2177]实施例38a38(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2178][2179][2180]根据实施例a19中描述的程合成步骤，通过a15与a8的反应合成区域异构体a38的混合物。产率：20％，纯度97％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝12.95分钟。计算质量为11446da，测量质量为11450da。[2181]实施例39a39(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2182][2183]向含有a17(20mg，1.74μmol)的thf(0.5ml)溶液中添加2.5mnaoh(3.5μmol)水溶液。将混合物加温至60℃，搅拌3-8h，随后冷却至室温，添加1nhcl水溶液，混合物用ch2cl2萃取两次。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物纯化得到区域异构体a39的混合物。[2184]实施例40a40(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2185][2186]将1nhcl(0.5ml)加入到含有a30(10mg，0.87μmol)的2ml水溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，然后用ch2cl2萃取两次。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物纯化以提供区域异构体a40的混合物。[2187]实施例41a41(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2188][2189]根据实施例39中描述的合成步骤从a25合成区域异构体a41的混合物。[2190]实施例42a42(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2191][2192]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18和5-叠氮基戊酸的反应合成区域异构体a42的混合物。[2193]实施例43a43-i和a43-ii的合成[2194][2195][2196]向溶解在dmf(0.25ml)中的(19s,22r,23r,23ar,25r,27ar,29r,210r,210ar,212s,214ar,39s,e)-23,210-二氟-25,212-二巯基-23,23a,27a,29,210,210a,214,214a-八氢-19h,22h,27h,39h-4,9-二氮杂-1,3(9,6)-二嘌呤-2(2,9)-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷环壬烷-6-烯25,212-二氧化物(铵盐，可以根据描述于wo2019232392中的合成方法合成)(9.75mg，0.013mmol，1.00eq)，加入溶解在thf(0.25ml)和丙酮(0.25ml)的混合溶剂中的4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(6.35mg，0.015mmol，1.20eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物通过制备型hplc纯化得到a43-i和a43-ii。[2197]实施例44a44(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2198][2199]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a43-i的反应合成区域异构体a44的混合物。[2200]实施例45a45(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2201][2202]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a43-ii的反应合成区域异构体a45的混合物。[2203]实施例46a46的合成[2204][2205]向溶解在dmf(0.25ml)中的(19s,22r,23r,23ar,25r,27ar,29r,210r,210ar,212s,214ar,39s,e)-23,210-二氟-25,212-二巯基-23,23a,27a,29,210,210a,214,214a-八氢-19h,22h,27h,39h-4,9-二氮杂-1,3(9,6)-二嘌呤-2(2,9)-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷环壬烷-6-烯25,212-二氧化物(铵盐，可以根据描述于wo2019232392中的合成方法合成)(10.00mg，0.013mmol，1.00eq)，加入溶解在thf(0.25ml)和丙酮(0.25ml)的混合溶剂中的4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯(13.75mg，0.033mmol，2.50eq)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，将粗产物通过制备型hplc纯化得到a46。[2206]实施例47a47(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2207][2208][2209]向溶解在ph7.4的pbs(8.27ml)中的a15(47mg，2eq)中加入溶解在ph7.4的pbs/dmso(1.77ml)1:1混合溶剂中的a46(3.0mg，1eq)。将反应物混合并且在22℃下搅拌2h。使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将粗反应物缓冲液交换为20mm、ph7.0的碳酸氢铵。随后通过制备型hplc纯化，合并含有产物的液相并在真空中蒸发挥发物。然后使用vivaspin20浓缩器(pes，3kdamwco)经由uf/df将材料缓冲液交换为20mmph7.0的碳酸氢铵。将所得溶液冻干得到区域异构体a47的混合物(参见图12)。[2210]实施例48a48(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2211][2212]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a43-i的反应合成区域异构体a48的混合物。[2213]实施例49a49(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2214][2215]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a43-ii的反应合成区域异构体a49的混合物。[2216]实施例50a50(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2217][2218][2219][2220]将a18(46.0mg，4.48μmol，2.00eq)溶解于ph7.4的pbs(0.6ml)中。向溶液中添加溶解于ph7.4的pbs/dmso(0.6ml)1:1的混合溶剂中的a46(3.0mg，2.24μmol，1.00eq)。将所得反应混合并且在20℃下搅拌16h。通过制备型hplc纯化粗混合物。合并含有产物的液相并冻干以得到区域异构体a50的混合物(参见图15)。[2221]实施例51a51-i和a51-ii的合成[2222][2223]a51-i和a51-ii是根据在实施例43中描述的合成步骤通过adu-s100的铵盐与4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯的反应合成的。[2224]实施例52a52的合成[2225][2226]a52是根据在实施例46中描述的合成步骤通过adu-s100的铵盐与4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯的反应合成的。[2227]实施例53a53(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2228][2229]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a51-i的反应合成区域异构体a53的混合物。[2230]实施例54a54(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2231][2232][2233]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a51-ii的反应合成区域异构体a54的混合物。[2234]实施例55a55(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2235][2236]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a51-i的反应合成区域异构体a55的混合物。[2237]实施例56a56(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2238][2239]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a51-ii的反应合成区域异构体a56的混合物。[2240]实施例57a57(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2241][2242][2243]以上括号内描绘的a57中的每个区域异构体指示它是单一化合物，其中在由指示的两个片段之间存在共价键。a57的完整结构在图11中示出。[2244]根据实施例47中描述的合成步骤，通过a15与a52的反应合成区域异构体a57的混合物。[2245]实施例58a58(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2246][2247][2248]根据实施例50中描述的合成步骤，通过a18与a52的反应合成区域异构体a58的混合物(参见图14)。[2249]实施例59a59-i和a59-ii的合成[2250][2251]a59-i和a59-ii是根据实施例43中所述的合成步骤通过2-氨基-9-((2r,3r,3as,5s,7as,9r,10r,10as,12r,14as)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二羟基-5,12-二巯基-5,12-二氧化十二氢二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,7]二氧杂[3,9]二氮杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-1,9-二氢-6h-嘌呤-6-酮(可以按照wo2020117739中所述的程序合成)的铵盐与4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯的反应合成的。[2252]实施例60.a60的合成[2253][2254][2255]a60是根据实施例46中描述的合成步骤，通过2-氨基-9-((2r,3r,3as,5s,7as,9r,10r,10as,12r,14as)-9-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3,10-二羟基-5,12-二巯基-5,12-二氧化十二氢二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,7]二氧杂[3,9]二氮杂[2,8]二磷杂环十二烷-2-基)-1,9-二氢-6h-嘌呤-6-酮(可以按照wo2020117739中描述的程序合成)的铵盐与4-(碘甲基)苯基4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸酯的反应合成的。[2256]实施例61a61(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2257][2258]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a59-i的反应合成区域异构体a61的混合物。[2259]实施例62a62(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2260][2261]根据实施例16中描述的合成步骤，通过a15与a59-ii的反应合成区域异构体a62的混合物。[2262]实施例63a63(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2263][2264]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a59-i的反应合成区域异构体a63的混合物。[2265]实施例64a64(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2266][2267]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a18与a59-ii的反应合成区域异构体a64的混合物。[2268]实施例65a65(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2269][2270][2271]根据实施例47中描述的合成步骤，通过a15与a60的反应合成区域异构体a65的混合物(参见图13)。[2272]实施例66a66(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2273][2274][2275]根据实施例50中描述的合成步骤，通过a18与a60的反应合成区域异构体a66的混合物(参见图16)。[2276]实施例67a67的合成[2277][2278]在25℃下，将溶解在pbs(2ml，ph＝8)中的a12(82.0mg，8.31μmol，1.00eq)添加到含有a67-a(35.7mg，83.1μmol，10.0eq)的dmf溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用dcm(10.0ml)萃取，将水层在减压下浓缩得到残余物，将其用纯水(30.0ml；10.0mlx3)洗涤并过滤。将水层在减压下浓缩得到固体(87.9mg，粗品)，将其用于下一步骤。lc/ms计算质量为10182da，测量质量为10182da。[2279]实施例68a68(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2280][2281]根据实施例19中描述的合成步骤，通过a67与a7的反应合成区域异构体a68的混合物。产率：17.7％，纯度95.8％。clarityrpc183um4.6*100mm，rt＝13.27分钟。计算质量为11152da，测量质量为11153da。[2282]实施例69a69(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2283][2284]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a15与a4的反应合成区域异构体a69的混合物。产率：25.3％，纯度75％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝13.85分钟。计算质量为11462da，测量质量为11462da。[2285]实施例70((2r,3r,3ar,5s,7ar,9r,10r,10ar,12s,14ar)-2,9-双(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-12-((4-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)苄基)硫代)-3,10-二氟-5,12-二氧化八氢-2h,7h-二氟[3,2-d:3’,2’‑j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二烷-5-基)三硼氢化物的合成[2286][2287]在25℃下，向含有i-16(65.8mg，209μmol，1.00eq)的丙酮(0.5ml)和thf(0.5ml)溶液中添加ki(139mg，838μmol，4.00eq)并且将混合物在25℃下搅拌1小时。然后添加含有化合物a5-1钠盐(59.0mg，81.7μmol，0.500eq)的dmf(0.5ml)溶液并且在25℃下搅拌20小时。将反应混合物通过制备型hplc纯化(中性条件，柱：ymctriartc18150*25mm*5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：10％-40％，10min)得到呈固体的化合物a70(31.0mg，32.5μmol，39.7％产率)。lc-ms(es,m/z):952.1[m-h] ，rt＝1.052min。1hnmr(400mhz,dmso-d6)8.51(s,1h),8.23(s,1h),8.19(s,1h),8.06(s,1h),7.14(s,4h),6.53-6.13(m,2h),5.90-5.34(m,4h),4.43(brd,j＝14.8hz,2h),4.38(s,2h),4.35-4.22(m,2h),4.14(brd,j＝11.6hz,1h),3.89(brdd,j＝3.2,16.8hz,2h),3.79(brd,j＝8.4hz,1h),3.59-3.56(m,3h),3.52(brd,j＝1.6hz,7h),3.49(brs,3h),3.38-3.28(m,2h),2.67(s,1h),2.33(brs,1h),0.25(brs,3h)。[2288]实施例71a71(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2289][2290]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a18与a70的反应合成区域异构体a71的混合物。产率：23.5％，纯度95.5％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝13.04分钟。计算质量为11150da，测量质量为11151da。[2291]实施例72a72的合成[2292][2293]步骤1.化合物a72-a的合成[2294][2295]在20℃下，在n2下，向含有i-17(57.0mg，115μmol，1.00eq)的dcm(1ml)悬浮液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(46.3mg，230μmol，2.00eq)，随后添加吡啶(36.4mg，460μmol，37.1μl，4.00eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液通过制备型tlc(sio2，dcm:meoh＝10:1)纯化得到呈油状物的a72-a(54.0mg，粗品)。lc-ms[m h] 661.5。[2296]步骤2.a72的合成[2297][2298]在25℃下，将溶解在pbs(0.5ml，ph＝8)中的a11(80.0mg，8.09μmol，1.00eq)添加至含有a72-a(53.5mg，80.9μmol，10.0eq)的dmf(1ml)溶液中并且搅拌19小时。将溶液浓缩，得到油状物，将其用h2o(10ml)稀释，将溶液用dcm(10ml)萃取，将水层浓缩，得到固体(84.0mg，粗品)。计算质量为10404da，测量质量为10404da。[2299]实施例73a73(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2300][2301]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a72与a70的反应合成区域异构体a73的混合物。产率：16.1％，纯度97.9％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝12.33分钟。计算质量为11357da，测量质量为11358da。[2302]实施例74a74(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2303][2304]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a15与a70的反应合成区域异构体a74的混合物。产率：19.1％，纯度91.8％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝17.39分钟。计算质量为11422da，测量质量为11424da。[2305]实施例75a75(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2306][2306][2307]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a72与a7的反应合成区域异构体a75的混合物。产率：12.2％，纯度93.5％。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝15.06分钟。计算质量为11375da，测量质量为11377da。[2308]实施例76a76(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2309]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a18与a4的反应合成区域异构体a76的混合物。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝14.25、14.50min。计算质量为11191da，测量质量为11191da。[2310]实施例77a77的合成[2311][2312]a77是根据实施例a3中描述的合成步骤通过a5-i与i-15的反应合成的。lc/ms[m-h] ＝1089.4，1hnmr(400mhz，dmso-d6)[2313]8.50(s,1h),8.19(s,1h),8.15(s,1h),7.96(m,1h),7.45-7.43(brd,j＝8.0hz,2h),7.11-7.09(brd,j＝8.4hz,2h),6.46-6.22(m,2h),6.02-5.74(m,1h),5.65-5.36(m,3h),4.54-4.38(m,2h),4.37-4.23(m,3h),4.12(m,2h),3.89-3.73(m,3h),3.26-3.23(brt,j＝6.4hz,2h),2.23-2.08(m,3h),1.97-1.92(brdd,j＝6.4,13.2hz,1h),1.58-1.39(m,4h),1.27-1.25(brd,j＝7.2hz,6h),0.94-0.90(brt,j＝7.2hz,1h),0.85-0.80(brdd,j＝6.8,13.6hz,6h),0.20(s,3h)。[2314]实施例78a78(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2315][2316]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a77与a18的反应合成区域异构体a78的混合物。19.0％产率。95.0％纯度。clarityrpc183μm4.6*100mm，rt＝12.95分钟。计算质量为11288da，测量质量为11288.8da。[2317]实施例79a79(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2318][2319][2320]根据实施例a33中所描述的合成步骤，通过a67与a51-i和a51-ii的反应合成区域异构体a79的混合物。[2321]实施例80a80(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2322][2323][2324]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a67与a52的反应合成区域异构体a80的混合物。[2325]实施例81a81(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2326][2327]根据实施例a33中所描述的合成步骤，通过a67与a43-i和a43-ii的反应合成区域异构体a81的混合物。[2328]实施例82a82(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2329][2330][2331]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a67与a46的反应合成区域异构体a82的混合物。[2332]实施例83a83(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2333][2334][2335]根据实施例a33中所描述的合成步骤，通过a67与a59-i和a59-ii的反应合成区域异构体a83的混合物。[2336]实施例84a84(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2337][2338][2339]根据实施例a33中描述的合成步骤，通过a67与a60的反应合成区域异构体a84的混合物。[2340]实施例85a85(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2341][2342]在26℃下，将溶解在dmf(0.1ml)中的4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸(1.63mg，7.84μmol，2.00eq)添加至含有a18(40.0mg，3.92μmol，1.00eq)的pbs(0.1ml，ph＝7.4)溶液中，并且将反应搅拌2小时，然后将反应溶液通过制备型hplc(中性条件，柱：clarityrp21.2*150mm；流动相：[0.1mteaa-acn]；b％：5％-35％，10min)进行纯化得到呈固体的a85(7.50mg，18.7％产率)。rpc183μm4.6*100mm，rt＝9.98分钟；纯度：98.8％；lc/ms计算质量为10405da，测量质量为10405da。[2343]实施例86a86(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2344][2345][2346]a86是根据实施例a33中所描述的合成步骤通过a67和4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲酸的反应合成的。lc/ms计算质量为10389da，测量质量为10388.8da。[2347]实施例87a87(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2348][2349]a87是根据实施例a33中所描述的合成步骤通过a67和a8的反应合成的。纯度：88％，lc/ms计算质量为11159da，测量质量为11159.6da。[2350]实施例88a88的合成[2351][2352]根据描述于实施例a18中的合成步骤，通过a72-a与a12的反应合成a88。lc/ms计算质量为10388da，测量质量为10388da。[2353]实施例89a89(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2354][2355]a89是根据实施例a33中所描述的合成步骤通过a88和a8的反应合成的。lc/ms计算质量为11365da，测量质量为11367da。[2356]实施例90a90(如下所示的区域异构体的混合物)的合成[2357][2358]a90是根据实施例a33中所描述的合成步骤通过a67和a77的反应合成的。纯度为90.3％，lc/ms计算质量为11272da，测量质量为11272.6da。[2359]生物学测定[2360]实施例91thp1细胞系中人类sting信号传导的激活[2361]在37℃、5％co2下，将thp1-dualtmki-hsting-r232细胞(从invivogen获得)维持在具有100μg/ml的zeocin和10μg/ml的杀稻瘟菌素的rpmi1640培养基中。在测定时，将0.5x106个细胞/ml、180μl/孔的thp1-dualtmki-hsting-r232细胞接种在96孔板中。在96孔板中用20μl/孔的8倍浓度的化合物处理细胞，一式两份，并培养24小时。为了测量irf的活性，在不透明的96孔板中将15μl细胞培养物上清液与45μlquanti-luc混合，并立即使用光度计测量；为了测量nf-κb活性，将15μl的上清液与90μlquanti-blue混合，并且在37℃下孵育90分钟后在od650nm下读取。使用graphpad版本8软件(表1)，通过用4-参数响应曲线拟合的非线性回归拟合计算ec50。[2362]表1.thp1细胞系中的ec50[2363][2364][2365]实施例92.化合物在293t-dualhstingr232细胞中的评估[2366]将293t-dualhstingr232细胞在补充有10％热灭活的fbs、2mml-谷氨酰胺、4.5g/l葡萄糖、pen-strep(100u/ml-100μg/ml)、100μg/mlnormocin、10μg/ml杀稻瘟菌素、100μg/ml潮霉素bgold和100μg/ml吉欧霉素的dmem培养基(完全培养基)中培养。将180μl的0.25x106细胞/ml的293t-dualhstingr232细胞(invivogen)接种在96孔板的孔中，并且在37℃培养箱中培养2小时。在完全培养基中制备具有一系列1:3稀释的测试化合物，并且将20μl化合物添加到相应的孔中，并且在37℃孵育箱中与细胞孵育24小时。[2367]为了确定对干扰素调节因子(irf)活化的影响，将15μl的细胞培养物上清液转移至新鲜的96半孔板中，将90μl的quanti-blue添加至每个孔并且在37℃下孵育90min。记录在650nm下的od。使用graphpad版本8软件(表2)，通过用4-参数响应曲线拟合的非线性回归拟合计算ec50。[2368]表2.293t-dualhstingr232细胞中的ec50[2369][2370][2371]实施例93化合物a5-i、a5-ii、a6-i和a6-ii在mc38鼠同源模型中的评估[2372]为了评估a5-i、a5-ii、a6-i和a6-ii的体内功效，在c57bl/6小鼠右胁腹中皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发育。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。通过it注射给予化合物并且每三天重复，总共三次注射。将化合物a5-i、a5-ii、a6-i和a6-ii以5μg/小鼠给药。每周测量肿瘤体积两次至三次。在肿瘤细胞植入后66天，在无肿瘤小鼠和3只未经治疗的小鼠的左胁腹皮下接种0.1mlhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。[2373]如图1所示，当以5μg/小鼠给药时，作为单一药剂的化合物a5-i、a6-i和a6-ii在此皮下mc38鼠结肠癌模型中显示出显著的抗肿瘤功效。在5μg/小鼠剂量时，a5-i导致所有治疗的小鼠肿瘤完全消退。来自治疗组的治愈小鼠对再注射的mc38肿瘤细胞(此处未示出)具有抵抗性，表明无肿瘤小鼠对在mc38肿瘤中表达的肿瘤抗原产生长期记忆。[2374]实施例94.化合物a1、a11以及结合物a16在mc38鼠同系模型中的评估[2375]为了评估a1、a11和a16的体内功效，在c57bl/6小鼠右胁腹经皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。a1、a11和a16通过it注射给药。a1以5μg/小鼠给药，a11分别以70μg/小鼠给药并且a16以76μg/小鼠给药，并且每三天重复一次，总共三次注射。每周测量肿瘤体积两次至三次。[2376]如图2中所示，sting-tlr9结合物a16与sting激动剂a1和tlr9激动剂a11的混合物相比显示出更好的抗肿瘤活性，导致所有治疗的小鼠肿瘤完全消退。与单独治疗sting激动剂a1或tlr9激动剂a11相比，sting和tlr9激动剂的组合展示出显著改进的抗肿瘤活性。对于所有治疗的小鼠，没有观察到显著的体重损失。[2377]实施例95.在pbmc测定中评估化合物[2378]刺激人外周血单核细胞分泌干扰素-α。将冷冻的人外周血单核细胞(pbmc)解冻并且在rpmi1640中培养，该rpmi1640补充有2mml-谷氨酰胺、4.5g/l葡萄糖、10％热灭活的胎牛血清以及1％青霉素/链霉素(10,000u/ml，thermofisherscientific)。将0.3x106个细胞/孔的pbmc接种在96孔板中。将化合物(例如a11)配置不同的浓度，起始于2mm，在96孔板中以8个浓度的1:3连续稀释一式两份。孵育24h后，根据制造商的说明书，用抗-ifnαelisa试剂盒检测来自每个孔的上清液中的干扰素-α(ifnα)水平(mabtechcat#：3425-1h-6。人类ifn-α全elisa开发试剂盒(hrp))。简而言之，将高蛋白结合96孔elisa板(costar，cat#：3361)用100μl/孔的4μg/ml的mabmt1/3/5包被，在磷酸盐缓冲盐水(pbs)(ph7.4)中稀释。将板在4℃-8℃下孵育过夜，用pbs洗涤两次，用在含有0.05％吐温20的pbs中的200ml/孔的0.1％牛血清白蛋白(bsa)封闭，并且在室温下孵育1小时。在将板用含有0.05％的吐温20的pbs洗涤5次后，将来自每种tlr9激动剂化合物处理的孔的100ml上清液转移至mt1/3/5ab包被的elisa板中，并且在室温下，在旋转振荡器(micropalte振荡器，thermoscientific)上以400rpm孵育2h。在将板用含有0.05％吐温20的pbs洗涤5次之后，将在elisa稀释缓冲液中稀释的100ml/孔的1mg/ml的mt2/4/6-生物素添加到elisa板中。将板在旋转振荡器上以400rpm混合1h，随后用含有0.05％tween20的pbs洗涤5次。向板添加100ml/孔的链霉亲和素-hrp(以1:1000在孵育缓冲液中稀释)，在室温下在振荡器上孵育1h。在将板用含有0.05％tween20的pbs洗涤5次之后，将100ml/孔的tmb底物(mabtech产品代码3652-f10)添加至板上。通过添加100ml/孔的终止溶液终止反应。在elisa读取器上在od450nm处读取每个孔的光密度。[2379]使用graphpad版本8软件用4参数逻辑方程的非线性回归拟合计算每种化合物的ec50。ec50的数据汇总于表3中。[2380]表3.在pbmc中ifn-α诱导的ec50[2381][2382][2383]实施例96化合物a11、a12、a13、a26在mc38鼠同源模型中的评估[2384]为了评估化合物a11、a12、a13和a26的体内功效，在c57bl/6小鼠右胁腹经皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。所有化合物a11、a12、a13和a26通过it注射以70μg/小鼠给予，并且每三天重复，总共六次注射。每周测量肿瘤体积两次至三次。[2385]如图3所示，与载体治疗组相比，化合物a11、a12、a13和a26显示出显著的抗肿瘤活性。对于所有治疗的小鼠，没有观察到显著的体重损失。[2386]实施例97化合物a16、a17、a19、a23、a24、a25以及a30在mc38鼠类同源模型中的评估[2387]为了评估结合物的体内功效，在c57bl/6小鼠的右胁腹皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。通过it注射给予化合物a16、a17、a19、a23、a24、a25和a30。治疗方案显示在表4中。[2388]表4实施例97的给药方案[2389][2390][2391]如图4所示，与载体治疗组相比，化合物a16、a17、a19、a23、a24和a25显示显著改善的抗肿瘤活性。对于所有治疗的小鼠，没有观察到显著的体重损失。[2392]实施例98化合物a5-i、a19、a33、a34、a38、a69、a71和a85在mc38鼠同源模型中的评估[2393]为了评估结合物的体内功效，在c57bl/6小鼠的右胁腹皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。化合物(列于表5中)通过it注射给予。治疗方案显示在表5中。[2394]表5实施例98的给药方案[2395][2396][2397]如图5中所示，与载体治疗组相比，a5-i、a19、a33、a34、a38、a69、a71、a85以及a5-i和a85的混合物展示出显著改进的抗肿瘤活性，与sting激动剂a5-i和tlr9激动剂a85的混合物相比，sting-tlr9结合物a19显示出更好的抗肿瘤活性，导致所有治疗的小鼠肿瘤完全消退。与单独的sting激动剂a5-i或tlr9激动剂a85的治疗相比，sting和tlr9激动剂的组合还展示出显著改进的抗肿瘤活性。[2398]实施例99.化合物a19、a73、a74和a75在mc38鼠同源模型中的评估[2399]为了评估结合物的体内功效，在c57bl/6小鼠的右胁腹皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。通过it注射给予每种化合物(列于表6中)。治疗方案显示在表6中。[2400]表6实施例99的给药方案[2401][2402][2403]如图6所示，与载体治疗组相比，a19、a73、a74和a75显示出显著改善的抗肿瘤活性，当用a73和a74治疗时，观察到剂量依赖性效应。[2404]实施例100化合物a68在mc38鼠同源模型中的评估[2405]为了评估结合物的体内功效，在c57bl/6小鼠的右胁腹皮下接种40ulhbss中的mc38肿瘤细胞(1x106)用于肿瘤发展。在肿瘤细胞植入后第7天，当肿瘤尺寸达到大约80-100mm3时开始治疗。a68被瘤内注射，每三天给予小鼠，总计三种剂量。[2406]如图7中所示，与载体治疗组相比，a68以剂量依赖性方式展示显著改进的抗肿瘤活性。[2407]引用结合[2408]在此引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物以及专利申请出于所有目的通过引用以其全文结合在此。然而，在此引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物以及专利申请的提及不是并且不应被视为承认或任何形式的建议：它们构成有效的现有技术或形成世界上任何国家中的公知常识的一部分。当前第1页12当前第1页12
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