一种磷酸奥司他韦口溶膜剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种以磷酸奥司他韦为活性成分的口溶膜剂及其制备方法。


背景技术：

2.磷酸奥司他韦，化学名：(3r,4r,5s)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，结构式如下：
[0003][0004]
磷酸奥司他韦的活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)是一种强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性，适用于甲型和乙型流感的治疗和预防。
[0005]
病毒感染可以引起多种疾病，严重危害人类生命健康。儿童和老年人抵抗力差，是流感的易感人群。目前上市的磷酸奥司他韦制剂主要为胶囊、干混悬剂及颗粒剂等，胶囊需要以水送服，对于小孩及具有吞咽困难的老年患者来说，多次服用不成功则容易有心理障碍，患者常常会出现拒绝服药、吐药、藏药的情况。颗粒剂虽在一定程度上解决了上述问题，但颗粒剂服用起来仍然不足够方便，需要用水冲服，另外，含药颗粒在运输过程中易碎-部分颗粒碎成为粉末状，容易导致给药剂量不准确，对生产、包装保存要求较高。干混悬剂服用时需要先将整瓶药物复溶，复溶后的溶液只能贮存在特定条件下保存一定的时间，复溶后的溶液对环境的温湿度要求比较高，储存期间药物的稳定性会直接影响药物的安全性；如何正确的保存药物溶液，保证患者用药的的安全性极其重要，若使用后未及时正确地保存药物溶液或短时间取出药物溶液至不适宜的储存环境中，给药过程中患者无法自行评价药物溶液的安全性及是否仍可继续服用；另外，患者在给药期间需使用特殊的定量杯或给药器，容易引起给药剂量不准确，并且携带不方便，影响了其在临床上的广泛应用。
[0006]
目前市场上暂无磷酸奥司他韦的口溶膜剂产品，口溶膜剂剂量准确，无需用水送服，口腔中迅速溶解，具有良好的顺应性，体积小、质量轻，方便携带，尤其适合儿童、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用，且放入口中立即溶解，可防止儿童吐药，解决了胶囊、颗粒剂和干混悬剂给药剂量不准确，需要以水送服，小孩及具有吞咽困难的老年患者顺应性差，携带不方便等问题。


技术实现要素：

[0007]
针对现有技术的不足及市场上口溶膜剂型的空缺，本发明提供一种磷酸奥司他韦口溶膜剂药物及其制备方法，目的是提供一种服用方便、易于被患者接受使用、制备工艺简
单易行、适于工业化生产、且方便储存运输、稳定性好的磷酸奥司他韦口溶膜剂。
[0008]
本发明提供一种磷酸奥司他韦口溶膜剂，包含如下重量百分比的各组分：
[0009][0010]
在一些优选的实施方式中，本发明的一种磷酸奥司他韦口溶膜剂，包含如下重量百分比的各组分：
[0011][0012]
本发明的磷酸奥司他韦口溶膜剂，在一些优选的实施方式中，所述成膜材料至少含有聚乙烯醇。在另一些优选的实施方式中，所述成膜材料除了含有聚乙烯醇，还含有羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮，其中聚乙烯醇在所述成膜材料中的重量百分比为60％～100％。还有一些优选的实施方式中，所述成膜材料为聚乙烯醇。
[0013]
本发明的磷酸奥司他韦口溶膜剂，在一些优选的实施方式中，所述填充剂为微晶纤维素。
[0014]
本发明的磷酸奥司他韦口溶膜剂，在一些优选的实施方式中，所述增塑剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇400、吐温80、甘油三乙酯或聚山梨酯。在另一些优选的实施方式中，所述增塑剂为甘油。
[0015]
本发明的磷酸奥司他韦口溶膜剂，在一些优选的实施方式中，所述其他辅料包括着色剂、抗氧剂、矫味剂，其中所述着色剂选自氧化铁色素、二氧化钛色素、色淀中的一种或任意组合，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚中的一种或任意组合，所述矫味剂选自三氯蔗糖、糖精钠、香精中的一种或任意组合。
[0016]
此外，本发明还提供如上所述的磷酸奥司他韦口溶膜剂的制备方法，包含以下步骤：
[0017]
(1)先将处方量的成膜材料在常温水中分散均匀，然后升温至75～85℃溶解、真空脱泡后降至室温，得到成膜材料溶液；
[0018]
(2)将处方量的填充剂、增塑剂和其他辅料加入到步骤(1)所得成膜材料溶液中，搅拌至混合均匀，得到空白胶液；
[0019]
(3)将处方量的磷酸奥司他韦加入到步骤(2)所得空白胶液中，搅拌均匀，得到含
药胶液a；
[0020]
(4)将步骤(3)所得含药胶液a真空搅拌至脱泡完全，得到含药胶液b；
[0021]
(5)将步骤(4)所得含药胶液b在聚酯膜上进行涂布、干燥，即得磷酸奥司他韦口溶膜剂。
[0022]
本发明的口溶膜剂具有以下优点：
[0023]
1)解决口溶膜剂载药量偏低的难题，将其载药量提高至50％-80％；
[0024]
2)具有良好的顺应性，尤其适合儿童、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用，可防止传统固体口服制剂引起的儿童吐药现象或发生窒息危险的情况的发生。
[0025]
3)剂量准确，制备工艺简单，成本较低，性质稳定；
[0026]
4)无需用水送服，置于舌尖即可溶解，口腔中迅速溶解，可随时随地服用；
[0027]
5)在服用后可快速溶解，释药迅速，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首关效应；
[0028]
6)体积小、质量轻，方便携带、贮存和运输。
[0029]
口溶膜剂的特点是载药量较小，用量一般约为30～40％，药膜重量一般约为20～40mg。磷酸奥司他韦药物的规格较大，45mg规格的药物，若选用常规的成膜材料及填充剂比如羟丙甲纤维素及乳糖等，其药膜重量需约为150mg，无法获得。本发明人经过研究发现，当选用聚乙烯醇作为主要成膜材料，同时选用微晶纤维素作为填充剂时，能够提高载药量至高达60～80％，成膜材料的用量降至15％，从而使得45mg规格药膜的重量降低至约70mg，极大地提高了本产品磷酸奥司他韦口溶膜剂的载药量，且所得产品稳定性较好，10s秒内口腔内溶解完全，满足患者的需求。
[0030]
若单一选用羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙基纤维素作为成膜材料，在含药胶液的配置过程中直接与其余辅料混合均匀即可，然而，由于磷酸奥司他韦口溶膜的规格远远高于目前市场常见的口溶膜膜剂产品，载药量为50％时使用上述成膜材料所制得药膜的成膜性能极差，且产品不稳定。而聚乙烯醇是一种水溶性合成树脂，在水中的溶解度与相对分子量和醇解度有关，相对分子量越大，结晶性强，水溶性越差，醇解度高的产品需要在热水中才能溶解。将聚乙烯醇直接加入一定温度的热水中溶解，聚乙烯醇溶液中会出现未溶解的聚乙烯醇团块，即使延长加热时间聚乙烯醇团块也很难溶解。本发明首先将聚乙烯醇溶液在纯化水中均匀分散后加热溶解至溶液中无聚乙烯醇团块，所获得聚乙烯醇溶液中存在大量的气泡，可以选择采用高速离心和真空两种脱泡方式对其溶液进行脱泡：高速离心脱泡的过程除了具有去除气泡的作用，还存在一定程度的混合作用，会使得溶液中原有的大气泡分散成更多的更难除去的细密气泡，增加脱泡难度。而采用真空脱泡的方式则会避免细密气泡的增加，同时高温条件有利于脱泡的顺利进行，最终获得澄清透明的聚乙烯醇溶液。
附图说明
[0031]
图1是实施例2-4、8、17-19与市售品达菲胶囊在水溶液中的溶出曲线对比图；
[0032]
图2是实施例2-3、11-13、15与市售品达菲胶囊在水溶液中的溶出曲线对比图；
[0033]
图3是实施例2-4、8、17-19与市售品达菲胶囊在ph1.0溶液中的溶出曲线对比图；
[0034]
图4是实施例2-3、11-13、15与市售品达菲胶囊在ph1.0溶液中的溶出曲线对比图；
[0035]
图5是实施例2-4、8、17-19与市售品达菲胶囊在ph4.5溶液中的溶出曲线对比图；
[0036]
图6是实施例2-3、11-13、15与市售品达菲胶囊在ph4.5溶液中的溶出曲线对比图；
[0037]
图7是实施例2-4、8、17-19与市售品达菲胶囊在ph6.8溶液中的溶出曲线对比图；
[0038]
图8是实施例2-3、11-13、15与市售品达菲胶囊在ph6.8溶液中的溶出曲线对比图。
具体实施方式
[0039]
下面通过多组具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案基础上对本发明进行简单的修改或采用惯用手段或活性成分进行等同替换而得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
[0040]
本发明中的实施例1-7、9-18的生产规模：2万片/批，目标产品的规格：45mg(含磷酸奥司他韦，按奥司他韦计)。
[0041]
本发明中的实施例8、19的生产规模：30万片/批，目标产品的规格：45mg(含磷酸奥司他韦，按奥司他韦计)。
[0042]
实施例1成膜材料仅选用羟丙甲纤维素，无法成膜
[0043][0044][0045]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将处方量的磷酸奥司他韦加入到水溶液中搅拌溶解后，加入甘油、三氯蔗糖、二氧化钛和羟丙甲纤维素，充分搅拌溶解得到含药胶液，静置溶胀；在真空条件下搅拌脱泡，涂布干燥后仅能获得约10mg规格的药膜，若制备45mg的目标规格产品无法成膜，不能获得目标产品。
[0046]
实施例2成膜材料仅选用聚维酮，成膜性差
[0047][0048]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将处方量的磷酸奥司他韦加入到水溶液中搅拌溶解后，加入甘油、三氯蔗糖、二氧化钛和聚维酮，充分搅拌溶解得到含药胶液，静置
溶胀；在真空条件下搅拌脱泡，涂布干燥后药膜的韧性、强度极差，可勉强成膜，无法规模化生产。
[0049]
实施例3成膜材料仅选用羟丙基纤维素，无法成膜
[0050][0051]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将处方量的磷酸奥司他韦加入到水溶液中搅拌溶解后，加入甘油、三氯蔗糖、二氧化钛和羟丙基纤维素，充分搅拌溶解得到含药胶液，静置溶胀；在真空条件下搅拌脱泡，仅能获得约15mg规格的药膜，若制备45mg的药膜，涂布干燥后药膜的韧性、强度极差，无法获得目标产品。
[0052]
实施例4成膜材料选用聚乙烯醇、填充剂不为微晶纤维素时，药膜性状不合格
[0053][0054]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降温至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油、三氯蔗糖、二氧化钛充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡，涂布干燥：涂布干燥是药膜厚度较薄时其韧性、强度良好但是无法获得目标面积的药膜(45mg规格)；增大药膜的涂布厚度，由于产品的厚度较大，干燥过程中药膜表面的出现凹凸不平的现象，无法获得目标产品。
[0055]
实施例5成膜材料/填充剂选用羟丙甲纤维素/微晶纤维素，无法成膜
[0056][0057]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将处方量的磷酸奥司他韦加入到水溶液中搅拌溶解后，加入甘油、微晶纤维素和羟丙甲纤维素，充分搅拌溶解得到含药胶液，静置溶胀；在真空条件下搅拌脱泡，涂布干燥后无法成膜，无法获得目标产品。
[0058]
实施例6成膜材料/填充剂选用聚维酮/微晶纤维素，无法成膜
[0059][0060]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将处方量的磷酸奥司他韦加入到水溶液中搅拌溶解后，加入甘油、微晶纤维素和聚维酮，充分搅拌溶解得到含药胶液，静置溶胀；在真空条件下搅拌脱泡，涂布干燥后药膜的韧性、强度极差，无法成膜。
[0061]
实施例7成膜材料/填充剂选用羟丙基纤维素/微晶纤维素，无法成膜
[0062][0063]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将处方量的磷酸奥司他韦加入到水溶液中搅拌溶解后，加入甘油、微晶纤维素和羟丙基纤维素，充分搅拌溶解得到含药胶液，静置溶胀；在真空条件下搅拌脱泡，涂布干燥后药膜的韧性、强度极差，无法获得目标产品。
[0064]
实施例8成膜材料/填充剂选用聚乙烯醇/微晶纤维素，成膜较好
[0065][0066]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油和微晶纤维素充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡后涂布干燥：添加微晶纤维素后增大药膜的涂布厚度，干燥过程中药膜表面的未出现凹凸不平的现象，药膜的韧性、强度良好，成膜性佳。
[0067]
实施例9成膜材料/填充剂选用聚乙烯醇/预胶化淀粉，外观性状不符合要求
[0068][0069]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油和预胶化淀粉充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡后涂布干燥：处方中添加预胶化淀粉后涂布药膜，在药膜干燥过程中表面的仍出现凹凸不平的现象有所改善，但依然无法成膜。
[0070]
实施例10成膜材料/填充剂选用聚乙烯醇/甘露醇，外观性状不符合要求
[0071][0072]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油和甘露醇充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡后涂布干燥：添加甘露醇后药膜的干燥过程中药膜表面的仍然出现凹凸不平的现象，无法改善药膜的外观性状。
[0073]
实施例11成膜材料/填充剂选用聚乙烯醇、羟丙甲纤维素/微晶纤维素，成膜较好
[0074][0075]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油、微晶纤维素和羟丙甲纤维素充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡后涂布干燥，药膜的韧性、机械强度良好，成膜性佳。
[0076]
实施例12成膜材料/填充剂选用聚乙烯醇、羟丙甲纤维素/微晶纤维素，成膜较好
[0077][0078]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油、微晶纤维素和羟丙甲纤维素充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡后涂布干燥，药膜的韧性、机械强度良好，成膜性佳。
[0079]
实施例13成膜材料/填充剂选用聚乙烯醇、聚维酮/微晶纤维素，成膜较好
[0080][0081][0082]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油、微晶纤维素和聚维酮充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡后涂布干燥目标药膜的韧性、机械强度良好，成膜性佳。
[0083]
实施例14成膜材料/填充剂选用聚乙烯醇、聚维酮/微晶纤维素，成膜较好
[0084][0085]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油、微晶纤维素和聚维酮充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡后涂布干燥目标药膜的韧性、机械强度良好，成膜性佳。
[0086]
实施例15成膜材料/填充剂选用聚乙烯醇、羟丙基纤维素/微晶纤维素，成膜较好
[0087][0088]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油、微晶纤维素和羟丙基纤维素充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡后涂布干燥药膜的韧性、机械强度良好，成膜性佳。
[0089]
实施例16成膜材料/填充剂选用聚乙烯醇、羟丙基纤维素/微晶纤维素，成膜较好
[0090][0091]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为50％，将聚乙烯醇溶液在高温条件下溶解后降至室温，加入处方量的磷酸奥司他韦、甘油、微晶纤维素和羟丙基纤维素充分搅拌溶解得到含药胶液，静置；在真空条件下脱泡后涂布干燥药膜的韧性、机械强度良好，成膜性佳。
[0092]
实施例17载药量60％
[0093][0094]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为60％，将处方量的聚乙烯醇分散完全后升温至75～85℃加热溶解，降至室温后将处方量微晶纤维素、甘油加入聚乙烯醇溶液，搅拌均为，作为空白胶液；将处方量的磷酸奥司他韦加入空白胶液继续搅拌，作为含药胶液；所得胶液脱泡后进行涂布，干燥温度60～85℃，裁片内包，密封于复合膜中。以聚乙烯醇作为成膜材料成膜性良好，药膜的塑性及柔韧性良好。
[0095]
实施例18载药量70％
[0096][0097][0098]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为70％，将处方量的聚乙烯醇分散完全后升温至75～85℃加热溶解，降至室温后将处方量微晶纤维素、甘油加入聚乙烯醇溶液，搅拌均为，作为空白胶液；将处方量的磷酸奥司他韦加入空白胶液继续搅拌，作为含药胶液；所得胶液脱泡后进行涂布，干燥温度60～85℃，裁片内包，密封于复合膜中。以聚乙烯醇作为成膜材料成膜性良好，药膜的塑性及柔韧性良好。
[0099]
实施例19载药量80％
[0100][0101]
本实施例中磷酸奥司他韦的含量为80％，将处方量的聚乙烯醇分散完全后升温至75～85℃加热溶解，降至室温后将处方量微晶纤维素、甘油加入聚乙烯醇溶液，搅拌均为，作为空白胶液；将处方量的磷酸奥司他韦加入空白胶液继续搅拌，作为含药胶液；所得胶液脱泡后进行涂布，干燥温度60～85℃，裁片内包，密封于复合膜中。以聚乙烯醇作为成膜材料成膜性良好，药膜的塑性及柔韧性良好。
[0102]
选用聚乙烯醇作为成膜材料所制备药膜的物理性能、成膜性和稳定性(药膜在温
度40℃、相对湿度75％条件下放置1月)远远优于单一使用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮作为成膜材料，实施例1-4、8、11、13、15和17-19产品分别置于温度40℃、相对湿度75％的条件下6个月，对产品的关键质量指标进行检测，结果如下表1、表2和表3；且以市售磷酸奥司他韦胶囊(商品名称为达菲)作为对照药，采用浆法测定本发明实施例2-4、8、11-13、15和17-19溶出曲线，结果发现，按照本发明所制备的磷酸奥司他韦口溶膜剂与目前市售的磷酸奥司他韦胶囊之间不存在显著的溶出度差异，变化趋势基本一致，结果见图1～图8。
[0103]
自制品(实施例2-4、8、11-13、15、17-19所制备药膜)和市售磷酸奥司他韦胶囊，采用浆法在水溶液、ph1.0盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲溶液和ph6.8磷酸盐缓冲溶液测定四种溶出介质中的溶出曲线，为便于观察，每种介质条件下自制品和市售品的溶出曲线对比图分列于2个图中，见图1-8。从图1-8可以看出，实施例2、3在四种溶出介质中的溶出速度相对于市售品达菲胶囊较慢，实施例4、8、11-13、15、17-19在四种溶出介质中的溶出曲线与市售品达菲胶囊基本一致且无ph依赖性。
[0104]
根据表4结果可知：当磷酸奥司他韦口溶膜载药量为50％时，成膜材料约为40％，采用成膜材料如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮制得的口溶膜韧性、强度非常差，无法成膜，膜片易碎无法正常的进行裁片、切割，严重影响其运输或者临床使用时的剂量准确性；聚乙烯醇作为成膜材料所得药膜柔韧性、塑性良好，但是其无法获得目标面积的药膜(45mg规格)，水分不易流失导致干燥后药膜的表面凹凸不平。在处方中加入水不溶性的微晶纤维素，药膜表面的的水分得以快速流失获得目标性状的药膜；同时以聚乙烯醇作为主要成膜材料，载药量可提高至80％，药膜的韧性、强度成膜性能良好，药膜更加稳定，明显优于其他成膜材料。
[0105]
表1产品的加速稳定性结果(实施例1～4)
[0106][0107]
表2产品的加速稳定性结果(实施例8、11、13、15)
[0108][0109]
表3产品的加速稳定性结果(实施例17、18、19)
[0110][0111]
表4产品外观、机械性能综合评估
[0112][0113]
注：1、外观评估：0分：无法成膜，4分：药膜表面褶皱、凹凸不平，8分：药膜表面整体光滑平整，稍有不平整，10分：药膜表面光滑平整。
[0114]
2、成膜性：0分：易碎/无法成膜，4分：勉强成膜，8分：药膜的成膜性良好10分：成膜性非常好。
[0115]
3、塑性：0分：易碎/无法成膜，4分：药膜的塑性较差，8分：药膜的塑性良好，10分：药膜塑性非常好。
[0116]
4、机械强度：0分：易碎/无法成膜，4分：药膜的机械强度较差，8分：药膜的机械强度良好，10分：药膜机械强度非常好。