一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂及其制备方法。


背景技术：

2.真菌性皮肤感染是犬猫中一种常见的皮肤病，具有较强的传播能力，属于人畜共患病。皮肤真菌感染一般可以分为两大类，浅部真菌感染和深部真菌感染，其中深部真菌感染危害较大，但发生率较低；而浅部真菌感染危害较小，但传染性强、发生率高，给患病犬猫及宠主人带来很多健康隐患。犬猫真菌性皮肤病在临床治疗中，治疗显效缓慢、治疗周期长、且容易复发。另外，目前已有的抗真菌药物多为口服给药形式，实际应用过程中存在犬猫给药依从性差和毒副作用问题。
3.伊曲康唑为三唑类广谱抗真菌药，最早由美国强生公司研制，可有效治疗毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌、念珠菌属、皮炎芽生菌等引起的真菌感染。伊曲康唑主要通过影响真菌细胞细胞色素p450依赖甾醇14α-脱甲基酶的活性、阻止真菌细胞膜重要成分麦角固醇的合成，来达到抑制真菌增殖、促进真菌死亡的目的。
4.桉叶醇为一种萜类，广泛存在于许多桉树的油中，是α-桉叶醇和β-桉叶醇的混合物，主要是通过破坏真菌细胞壁、细胞膜，具有一定的抗菌作用，并能够改变其通透性，使更多的药物分子进入真菌细胞内，两者联合使用可以提高抗真菌效果。
5.在宠物皮肤真菌感染的临床治疗上，目前可选择的药物非常少，且大多为口服制剂，如酮康唑片、伊曲康唑内服溶液等，在用药治疗过程中，存在口服剂量大、给药时间长、胃肠道刺激（呕吐、厌食等）及肝肾毒性等缺点。


技术实现要素：

6.针对上述的不足，本发明的目的在于，提供一种抗真菌效果显著、临床使用便利的含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂及其制备方法。
7.为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂，每1000ml外用喷雾剂中物料组成：伊曲康唑8~10g、桉叶醇10~20g、羟丙基-β-环糊精250~300g、丙二醇100~140g、盐酸9.5~12g、二乙二醇单乙醚140~160g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯40~60g、氢氧化钠1.9~2.1g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
8.进一步地，每1000ml外用喷雾剂中物料组成：伊曲康唑9g、桉叶醇15g、羟丙基-β-环糊精270g、丙二醇120g、盐酸10.5g、二乙二醇单乙醚150g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50g、氢氧化钠2g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
9.进一步地，所述的外用喷雾剂的制备方法，具体步骤如下：1）取处方量45%的纯化水，加热至80℃，加入处方量丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；
2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂。
10.采用以上方案，本发明具有如下优点：1、本发明基于伊曲康唑和桉叶醇均具有较好的脂溶性，以及伊曲康唑具有在皮肤内的药代动力学是通过皮脂输送，可使其皮肤内浓度远高于血浆浓度的特点，从而开发制成的皮肤外用制剂，具有抗真菌效果显著、临床使用便利等优点。
11.2、本发明通过将广谱抗真菌药物伊曲康唑及桉叶醇联合使用制备为外用喷雾剂，是一种治疗犬猫浅部真菌感染的新剂型，可以针对犬猫病灶部位直接喷雾使用，首先避免了宠主人接触感染病灶，减少人畜共患的风险，其次能够避免口服给药所带的胃肠道刺激、肝肾毒性等副作用，并能够解决犬猫口服给药适口性差的问题，提高犬猫给药依从性，临床使用便利且效果优异，性质稳定，并具有一定的特殊香味。
12.3、本发明中伊曲康唑和桉叶醇具有协同作用，联合用药并结合创新剂型，病灶定向给药，透皮吸收效果显著，临床效果疗效显著，使用方便安全。而且制备工艺简单，成本较低，适合广泛推广。
13.本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
14.图1为伊曲康唑体外经皮渗透试验的q-t曲线；图2为桉叶醇体外经皮渗透试验的q-t曲线；图3为病例1治疗前后临床效果对比；图4为病例2治疗前后临床效果对比。
具体实施方式
15.下面结合附图和实施例对本发明的进行详细的描述，但实施例并不对本发明作任何形式的限定，除非特别说明，本发明所涉及的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
16.实施例1：伊曲康唑与桉叶醇的抑菌试验1、实验方法参照美国临床和实验室标准化研究所（clsi）的微量稀释法，选择临床分离的15株
犬小孢子菌进行体外联合药敏试验，计算部分抑菌浓度指数（fici），以fici为判定标准（当fici≤0.5时，为协同作用；0.5＜fici≤4.0时，为相加或无关作用；当fici＞4.0时，为拮抗作用），分析药物相互作用，以近平滑念珠菌atcc22019为质控菌株。
17.药液制备：将伊曲康唑和桉叶醇分别使用二甲基亚砜（dmso）溶解制成320μg/ml和10mg/ml的药物母液，冷冻存储备用。应用时使用rpmi 1640液体培养基将药物母液稀释制成2倍终浓度的工作液。
18.菌液培养：将分离的受试菌株在sda培养基上，28℃培养7天，连续传代2次，取活化后的受试菌适量，置于含有2ml生理盐水的无菌试管中，静置，取上清振荡，使用比浊仪调整菌悬液浓度为5
×
106cfu/ml。再用rpmi 1640液体培养基稀释制成浓度为5
×
104cfu/ml的2倍终浓度的接种菌悬液。
19.操作步骤：使用96孔板，首列作为空白对照，第12列作为生长对照，其余各列为两药单独和联合时的2倍药物终浓度，各菌株的用药量配比如表1所示，第10列和第11列的1~8孔为单独用药的倍比稀释100μl，其余为孔为两药联合时的倍比稀释液各50μl。伊曲康唑药液浓度范围为0.0625~8μg/ml，桉叶醇的药液浓度范围为62.5~8000μg/ml。各孔接种制备好的菌悬液100μl，将药敏板放置28℃恒温培养箱中，5天观察结果。实验中每菌株的结果可分别提高或降低2个数量级的药物浓度。
20.2、实验结果表1 抑菌实验结果由表1可知，伊曲康唑和桉叶醇抑菌实验结果表明，伊曲康唑对临床分离的15株犬小孢子菌较为敏感，最小抑菌浓度范围为0.25~4μg/ml；桉叶醇对15株犬小孢子菌具有一定
的抑菌作用，最小抑菌浓度范围为250~4000μg/ml；使用微量稀释法，伊曲康唑和桉叶醇联合使用对15株犬小孢子菌的最低抑菌浓度为0.0625~0.5μg/ml和62.5~1000μg/ml，根据确定的fici计算公式及判定标准，所有菌株fici≤0.5，伊曲康唑和桉叶醇对临床分离的15株犬小孢子菌均表现出不同程度的协同作用。
21.实施例2：一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂的制备具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：伊曲康唑9g、桉叶醇15g、羟丙基-β-环糊精250g、丙二醇100g、盐酸9.5g、二乙二醇单乙醚140g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯40g、氢氧化钠1.9g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
22.1）取处方量45%的纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂。
23.实施例3：一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂的制备具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：伊曲康唑9g、桉叶醇15g、羟丙基-β-环糊精300g、丙二醇140g、盐酸12g、二乙二醇单乙醚160g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯60g、氢氧化钠2.1g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
24.1）取批量45%的纯化纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂。
25.实施例4：一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂的制备具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：伊曲康唑9g、桉叶醇15g、羟丙基-β-环糊精
270g、丙二醇120g、盐酸10.5g、二乙二醇单乙醚150g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50g、氢氧化钠2g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
26.1）取批量45%的纯化纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂。
27.实施例5：一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂的制备具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：伊曲康唑9g、桉叶醇20g、羟丙基-β-环糊精270g、丙二醇120g、盐酸10.5g、二乙二醇单乙醚150g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50g、氢氧化钠2g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
28.1）取批量45%的纯化纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂。
29.实施例6：一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂的制备具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：伊曲康唑10g、桉叶醇15g、羟丙基-β-环糊精270g、丙二醇120g、盐酸10.5g、二乙二醇单乙醚150g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50g、氢氧化钠2g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
30.1）取批量45%的纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸溶液，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌
45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂。
31.实施例7：一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂的制备具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：伊曲康唑18g、桉叶醇30g、羟丙基-β-环糊精540g、丙二醇240g、盐酸21g、二乙二醇单乙醚300g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100g、氢氧化钠4g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为2000ml为准。
32.1）取批量45%的纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂。
33.对照例1：一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂的制备具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：伊曲康唑9g、桉叶醇15g、羟丙基-β-环糊精200g、丙二醇85g、盐酸10.5g、二乙二醇单乙醚150g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50g、氢氧化钠2g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
34.1）取批量45%的纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20分钟，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂。
35.对照例2：一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂的制备
具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：伊曲康唑9g、桉叶醇15g、羟丙基-β-环糊精270g、丙二醇120g、盐酸10.5g、二乙二醇单乙醚120g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30g、氢氧化钠2g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
36.1）取批量45%的纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂。
37.对照例3：一种只含有伊曲康唑的外用喷雾剂的制备具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：伊曲康唑9g、羟丙基-β-环糊精270g、丙二醇120g、盐酸10.5g、二乙二醇单乙醚150g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50g、氢氧化钠2g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
38.1）取批量45%的纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，再加入处方量的伊曲康唑，搅拌45~60min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得含只含伊曲康唑的外用喷雾剂。
39.对照例4：一种只含有桉叶醇的外用喷雾剂的制备具体步骤如下：外用喷雾剂包括有以下原料组成：桉叶醇15g、羟丙基-β-环糊精270g、丙二醇120g、盐酸10.5g、二乙二醇单乙醚150g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50g、氢氧化钠2g、余量为纯化水；其中纯化水的用量以配制溶液定容为1000ml为准。
40.1）取批量45%的纯化水，加热至80℃，加入处方量的丙二醇，80℃条件下，50r/min搅拌3min，得到溶液1；2）在溶液1中缓慢加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，得澄清透明
溶液2；3）在溶液2中加入处方量的盐酸，搅拌3min，得澄清溶液3；4）先取处方量二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，50r/min搅拌3min，然后加入处方量的桉叶醇，搅拌10min，得浅棕色溶液4；5）将得到的浅棕色溶液4缓慢加入澄清溶液3中，搅拌20min，然后加入处方量的氢氧化钠，搅拌至完全溶解，最后加入余量的纯化水定容，搅拌30min，并经过0.22μm微孔滤膜后，灌装至压力容器内，即得只含桉叶醇的外用喷雾剂。
41.实施例8：稳定性实验1、实验材料对照例1~2、实施例2~7中所制得的外用喷雾剂2、实验方法对对照例1~2以及实施例2~7中的八批次含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂产品进行加速稳定性考察，加速稳定性考察具体方法为：分别取不同批次的产品置于药品加速稳定箱中，设置温度40℃、相对湿度为75%，于第0、1、2、3、6月取样，检测产品性状、ph值、相对密度、以及伊曲康唑和桉叶醇含量。
42.3、实验结果表2加速稳定性试验结果
由表2可知，产品加速稳定性考察结果表明，对照例1所得产品未能通过加速稳定性考察，其性状、相对密度和伊曲康唑含量均发生显著变化，不符合产品质量要求，表明制备处方中减少增溶剂羟丙基-β-环糊精、助溶剂丙二醇的用量能够明显影响产品质量；实施例2~7所得产品，经加速稳定性考察验证，产品质量要求所涉及的性状、ph值、相对密度、伊曲康唑和桉叶醇含量均无显著变化，其中，实施例4和7所得产品加速稳定性试验结果表明，本发明制备方法进行生产批量的放大过程所得产品质量无明显差异。因此，本发明生产的一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂，工艺重现性好、成品质量稳定。
43.实施例9：体外经皮渗透实验1、实验材料对照例2、实施例4、实施例7中所制得的外用喷雾剂2、实验方法对对照例2、实施例4、7共三批次含伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂产品进行体外经皮渗透试验，采用处理好的大鼠皮，固定于franz扩散池接收器上口，使用0.9%氯化钠溶液作为接受液来模拟皮肤生理环境，将此装置置于温度为（32
±
0.5）℃的智能药物透皮扩散仪上，分别于0.25、0.5、1、2、4、6、8、12h，定时取样并测定伊曲康唑和桉叶醇量，计算药物累积透过量（q），来评价产品的体外透皮性能与特点。
44.3、实验结果表3 体外经皮渗透累积释药量（q）
由表3、图1-2可知，体外经皮渗透实验结果表明，三组受试产品的药物累积透过量随时间的延长均呈现增加趋势，但对照例2所得产品的累积透过量最小，表明其透皮性能最低，而实施例4、7所得产品的透皮性能无明显差异；由对照例2所得产品透皮性能结果可知，制备处方中减少皮肤渗透促进剂二乙二醇单乙醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的用量能够明显影响产品的透皮性能。同时，实施例4和7所得产品透皮试验结果也表明，本发明制备方法进行生产批量的放大过程所得产品透皮性能无明显差异。因此，本发明制备的一种含有伊曲康唑和桉叶醇的外用喷雾剂，透皮性能优异，可通过外用喷雾方式，局部经皮途径使用，能够达到治疗浅部皮肤真菌感染的治疗效果。
45.实施例10：临床治疗效果验证1、实验材料实施例4中所制得的外用喷雾剂、2、实验方法选择犬小孢子菌鉴定阳性的真菌性皮肤病患猫2只，分别为病例1和病例2，病灶部位出现掉毛、皮肤发红、瘙痒等症状，使用实施例4所得产品，针对病灶部位，按每4cm2患处皮肤2喷的剂量，均匀喷于患部，每日2次，连续给药3周。
46.3、实验结果如图3-4所示，临床治疗效果验证结果表明，确诊的2只患猫经过3周连续给药后，瘙痒表现明显消失，持续掉毛现象明显好转、皮肤恢复正常，并经过后续3周恢复期后，病灶部位毛发重新生长并恢复正常，未出现复发现象，本发明制得产品临床治疗效果显著。
47.实施例11：临床治疗效果对比实验1、实验材料实施例4、对照例3、对照例4中所制得的外用喷雾剂2、实验方法选择犬小孢子菌鉴定阳性的真菌性皮肤病患猫45只，随机分成3组，分别按每4cm2患处皮肤2喷的剂量，给予实施例4、对照例3和对照例4所得产品，每日2次，连续给药3周。
48.3、实验结果表4 临床治疗效果对比实验结果由表4可知，实施例4组、对照例3组和对照例4组患猫的治愈率分别为86.7%、26.7%和13.3%，总有效率分别为100.0%、73.4%和40.0%，实施例4所得产品的治愈率和总有效率均明显高于两对照例，临床治疗效果最佳，表明伊曲康唑和桉叶醇联合所制得的外用喷雾剂临床效果显著，治疗效果更好，具有较大优势。
49.最后用说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行同等替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、同等替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。