一种N-（3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基）甲烷磺酰胺的制备方法与流程

一种n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法。


背景技术：

2.类风湿关节炎(ra)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。艾拉莫德是治疗类风湿性关节炎(ra)和骨关节炎(oa)的新型药物，其可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制环氧化酶cox-2，而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用，且起效迅速，比现有药物疗效更好、不良反应更小，对其他药物无效的患者亦有效。
3.艾拉莫德传统合成方法的合成路线为：以4-氯-3-硝基苯甲醚与苯酚发生亲核取代，后依次经铁粉还原硝基、甲磺酰化、盖特曼-科赫反应、甲酰化、甲氧基脱甲基化、环合7步反应制得。另外，艾拉莫德的合成研究[j].汪燕翔等,中国新药杂志,2006，15(23)：2043.报道了一种新的通过n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物ⅳ)作为中间体制备艾拉莫德(化合物
ⅴ
)的方法，反应路线参见式1：
[0004][0005]
n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的合成过程为：以硝基苯为溶剂，加入三氯化铝和氨基乙腈盐酸盐，将反应升温至40℃保温搅拌1h，然后将反应液置于冰浴中降温至10℃搅拌投入4-酚氧基-3-甲磺酰氨胺基苯甲醚，在35℃以下通入干燥饱和的氯化氢气体10h至反应完全；然后，将反应液倒入一定量的4mol/l的冰盐酸中，生成黄色固体，依次经抽滤、乙酸乙酯和异丙醇洗涤、干燥，得淡黄色目标产物(化合物i))。其中，硝基苯属于易制爆化学品，不仅气味大，而且毒性也大，属于2b类致癌物，对环境污染大。鉴于此，本发明提出一种新的制备艾拉莫德中间体n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的方法，以期解决上述技术问题。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种n-(3-甘氨酰-2-甲氧
基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法，以n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺为原料，经傅克酰基化反应，再通过盖布瑞尔伯胺合成反应得到n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，整体操作简单易行，经济实用性高；通过更换合成路线，避免使用硝基苯，减少了对操作人员及环境的伤害；合成过程中各步骤所用试剂均为非易制爆化学品，反应条件温和，无需长时间通氯化氢气体，降低设备要求。
[0007]
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，包括如下步骤：
[0008]
s1：以n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物i)与氯乙酰氯为原料、三氯化铝为催化剂，于溶剂中经傅-克酰基化反应制备得到化合物ii；
[0009]
s2：以步骤s1制备的化合物ii与邻苯二甲酰亚胺为原料，于碱性物质存在的溶剂中经盖布瑞尔伯胺合成反应制备得到化合物ⅲ；
[0010]
s3：将步骤s2制备的化合物ⅲ于无机碱液中经水解反应得到n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物ⅳ)。
[0011]
优选的技术方案是，所述的步骤s1中，n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺、氯乙酰氯、三氯化铝的摩尔投料比为1∶1～2∶2～3，反应温度为20℃～40℃，反应时间为2～4h，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种。
[0012]
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤s1中，n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺、氯乙酰氯、三氯化铝的摩尔投料比为1∶1.2～1.5∶2～3。
[0013]
优选的技术方案还有，所述的步骤s2中，化合物ii与邻苯二甲酰亚胺的摩尔投料比为1∶1～2，反应温度为20℃～80℃，反应时间为8～24h，碱性物质为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾中的一种，碱性物质与邻苯二甲酰亚胺的摩尔投料比为1∶1，溶剂为dmf、乙腈中的一种。
[0014]
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤s2中，化合物ii与邻苯二甲酰亚胺的摩尔投料比为1∶1.1～1.2。
[0015]
优选的技术方案还有，所述的步骤s3中，反应温度为20℃～60℃，反应时间为2～6h，无机碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种，无机碱液的溶质质量浓度为5～20％。
[0016]
本发明的优点和有益效果在于：
[0017]
1、本发明提供了一种制备n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的新方法，以n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺为原料，经傅克酰基化反应，再通过盖布瑞尔伯胺合成反应得到n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，整体操作简单易行，经济实用性高。
[0018]
2、本发明的一种n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法，通过更换合成路线，避免使用硝基苯，减少了对操作人员及环境的伤害。
[0019]
3、本发明的一种n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法，合成过程中各步骤所用试剂均为非易制爆化学品，反应条件温和，无需长时间通氯化氢气体，降低设备要求。
附图说明
[0020]
图1是本发明n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法反应流程图；
[0021]
图2是实施例1中所制备n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的液相质谱谱图(lc-ms)。
具体实施方式
[0022]
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
[0023]
实施例1
[0024]
采用本发明的方法制备n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，反应流程参见附图1，具体操作步骤如下：
[0025]
s1：向150ml反应瓶中加入10g n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺、50ml二氯甲烷、9.1g三氯化铝，搅拌下降温至20℃以下滴加3.9g氯乙酰氯，滴加完毕后20℃反应4h，降温至室温。将反应液倒入50ml 10％盐酸溶液中，搅拌分液，水层用20ml二氯甲烷提取3次，合并有机层水洗至中性后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得12g化合物ⅱ粗品，加入120ml乙醇加热至回流1h后，降温至室温析晶，过滤，滤饼抽干得8.4g化合物ⅱ纯品，收率：66.7％(以n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺计)；
[0026]
s2：向100ml反应瓶中加入2g邻苯二甲酰亚胺、10ml dmf，降温至20℃以下加入1.51g叔丁醇钾，20℃以下滴加步骤s1制备的5g化合物ⅱ与25ml dmf配置成的溶液，滴加完毕后20℃反应24h。将反应液转入300ml冰水中，用50ml乙酸乙酯提取3次，合并有机层，水洗至中性，分清水层后浓缩有机层至干得5.5g化合物ⅲ粗品，加入33ml乙醇，升温至回流溶清，搅拌30min后降温至室温析晶，过滤，抽干得4.6g化合物ⅲ纯品，收率：70.8％(以化合物ⅱ计)；
[0027]
s3：向100ml反应瓶中加入2g化合物ⅲ，80ml质量浓度为5％的氢氧化钠溶液，20℃搅拌6h，用盐酸调节ph为1～2，析出固体，过滤，水洗至中性，烘干得1.4g n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物ⅳ)，纯度：99.7％，收率：96.5％(以化合物iii计)。如图2液相质谱谱图所示，化合物ⅳ的质谱数据为ms(esi)m/z：351.1(m h) ，与n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的理论质谱数据一致。
[0028]
实施例2
[0029]
采用本发明的方法制备n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，反应流程参见附图1，具体操作步骤如下：
[0030]
s1：向150ml反应瓶中加入10g n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺、50ml二氯甲烷、18.2g三氯化铝，搅拌下降温至20℃以下滴加7.8g氯乙酰氯，滴加完毕后40℃反应2h，降温至室温。将反应液倒入50ml 10％盐酸溶液中，搅拌分液，水层用20ml二氯甲烷提取3次，合并有机层水洗至中性后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得14g化合物ⅱ粗品，加入120ml乙醇加热至回流1h后，降温至室温析晶，过滤，滤饼抽干得10.2g化合物ⅱ纯品，收率：81％(以n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺计)；
[0031]
s2：向100ml反应瓶中加入4g邻苯二甲酰亚胺、10ml乙腈，降温至20℃以下加入
1.51g氢氧化钾，20℃以下滴加步骤s1制备的5g化合物ⅱ与25ml dmf配置成的溶液，滴加完毕后20℃反应24h。将反应液转入300ml冰水中，用50ml乙酸乙酯提取3次，合并有机层，水洗至中性，分清水层后浓缩有机层至干得5g化合物ⅲ粗品，加入30ml乙醇，升温至回流溶清，搅拌30min后降温至室温析晶，过滤，抽干得4.2g化合物ⅲ纯品，收率：64.6％(以化合物ⅱ计)；
[0032]
s3：向100ml反应瓶中加入2g化合物ⅲ，80ml质量浓度为10％的氢氧化钾溶液，60℃搅拌2h，用盐酸调节ph为1～2，析出固体，过滤，水洗至中性，烘干得1.2g n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物ⅳ)，纯度：99.8％，收率：82.8％(以化合物iii计)。化合物ⅳ的质谱数据为ms(esi)m/z：351.1(m h) ，与n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的理论质谱数据一致。
[0033]
实施例3
[0034]
采用本发明的方法制备n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，反应流程参见附图1，具体操作步骤如下：
[0035]
s1：向150ml反应瓶中加入10g n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺、50ml二氯甲烷、13.6g三氯化铝，搅拌下降温至20℃以下滴加5.9g氯乙酰氯，滴加完毕后40℃反应3h，降温至室温。将反应液倒入50ml 10％盐酸溶液中，搅拌分液，水层用20ml二氯甲烷提取3次，合并有机层水洗至中性后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得14g化合物ⅱ粗品，加入135ml乙醇加热至回流1h后，降温至室温析晶，过滤，滤饼抽干得10g化合物ⅱ纯品，收率：79.4％(以n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺计)；
[0036]
s2：向100ml反应瓶中加入4g邻苯二甲酰亚胺、20ml dmf，降温至20℃以下加入2.6g叔丁醇钠，20℃以下滴加步骤s1制备的5g化合物ⅱ与25ml dmf配置成的溶液，滴加完毕后40℃反应24h。将反应液转入300ml冰水中，用50ml乙酸乙酯提取3次，合并有机层，水洗至中性，分清水层后浓缩有机层至干得6g化合物ⅲ粗品，加入36ml乙醇，升温至回流溶清，搅拌30min后降温至室温析晶，过滤，抽干得5.5g化合物ⅲ纯品，收率：84.6％(以化合物ⅱ计)；
[0037]
s3：向100ml反应瓶中加入2g化合物ⅲ，80ml质量浓度为15％的氢氧化锂溶液，40℃搅拌2h，用盐酸调节ph为1～2，析出固体，过滤，水洗至中性，烘干得1.3g n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物ⅳ)，纯度：99.6％，收率：89.7％(以化合物iii计)。化合物ⅳ的质谱数据为ms(esi)m/z：351.1(m h) ，与n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的理论质谱数据一致。
[0038]
实施例4
[0039]
采用本发明的方法制备n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，反应流程参见附图1，具体操作步骤如下：
[0040]
s1：向150ml反应瓶中加入10g n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺、50ml二氯甲烷、9.1g三氯化铝，搅拌下降温至20℃以下滴加4.7g氯乙酰氯，滴加完毕后30℃反应4h，降温至室温。将反应液倒入50ml 10％盐酸溶液中，搅拌分液，水层用20ml二氯甲烷提取3次，合并有机层水洗至中性后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得14g化合物ⅱ粗品，加入138ml乙醇加热至回流1h后，降温至室温析晶，过滤，滤饼抽干得10.1g化合物ⅱ纯品，收率：80.2％(以n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺计)；
[0041]
s2：向100ml反应瓶中加入2.4g邻苯二甲酰亚胺、12ml dmf，降温至20℃以下加入1.8g叔丁醇钾，20℃以下滴加步骤s1制备的5g化合物ⅱ与25ml dmf配置成的溶液，滴加完毕后80℃反应8h。将反应液转入300ml冰水中，用50ml乙酸乙酯提取3次，合并有机层，水洗至中性，分清水层后浓缩有机层至干得6.3g化合物ⅲ粗品，加入35ml乙醇，升温至回流溶清，搅拌30min后降温至室温析晶，过滤，抽干得5.6g化合物ⅲ纯品，收率：86.2％(以化合物ⅱ计)；
[0042]
s3：向100ml反应瓶中加入2g化合物ⅲ，80ml质量浓度为20％的氢氧化钠溶液，20℃搅拌2h，用盐酸调节ph为1～2，析出固体，过滤，水洗至中性，烘干得1.3g n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物ⅳ)，纯度：99.7％，收率：89.7％(以化合物iii计)。化合物ⅳ的质谱数据为ms(esi)m/z：351.1(m h) ，与n-(3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的理论质谱数据一致。
[0043]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。