双功能血管支架及其制备方法与流程

技术特征：
1.一种双功能血管支架，其特征在于，其包括血管支架本体，所述血管支架本体的内壁设置有含有邻酚羟基的粘附层，所述粘附层接枝有含有伯氨基的铜螯合物，所述血管支架的外壁设置有载药缓释涂层，所述载药缓释涂层装载有缓释药物。2.根据权利要求1所述的双功能血管支架，其特征在于，所述缓释药物为免疫抑制剂；优选地，所述免疫抑制剂包括糖皮质激素类、微生物代谢产物、多克隆或单克隆抗淋巴细胞抗体、抗代谢物和烷化剂中的至少一种；更优选地，所述免疫抑制剂包括西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氨氯地平阿托伐他汀及其钙盐或钠盐药物、雷帕霉素、依维莫司、biolimus a9、zotarolimus、他克莫司、吡美莫司、紫杉醇、雌二醇、西洛他唑、噻氯吡啶、雷公藤内酯或地塞米松、非诺贝特、cd34、dapt和cd40-traf6阻断剂中的至少一种。3.根据权利要求1所述的双功能血管支架，其特征在于，所述铜螯合物的配体具有大环多胺的结构，且具有含氮杂环和多个羧基；优选地，所述铜螯合物的配体选自1,4,7-三氮杂环壬烷羧酸或其衍生物、1,4,7,10-四氮杂环十二烷羧酸或其衍生物、1,4,8,11-四氮杂环十四烷羧酸或其衍生物中的至少一种。4.根据权利要求1所述的双功能血管支架，其特征在于，所述粘附层由以下化合物中的至少一种形成：邻苯二酚及其衍生物、焦棓酸、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、多巴胺、去甲肾上腺素、左旋多巴、右旋多巴、没食子酸及其衍生物、单宁酸、3,4二羟基苯基丙酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯丙氨酸及其衍生物、2,3-二羟基苯丙氨酸及其衍生物、4,5-二羟基苯丙氨酸及其衍生物、二羟基肉桂酸酯类化合物、邻羟基苯甲酸酯类化合物、黄酮类化合物、羟基茋类化合物、邻多羟基香豆素类化合物、邻多羟基异香豆素类化合物、邻多羟基香豆酮类化合物或邻多羟基异香豆酮类化合物；和/或，所述载药缓释涂层中用于装载药物的载体为可降解聚合物，优选地，所述可降解聚合物包括聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、乙交酯-丙交酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚羟基丁酸脂、聚羟基戊酸脂、聚氨基酸类和聚酸酐类中的至少一种，优选地，所述可降解聚合物的分子量为5万～100万道尔顿。5.根据权利要求1～4任一项所述的双功能血管支架，其特征在于，所述载药缓释涂层的厚度为0.1nm～10000nm，优选5～200nm，更优选5～20nm；和/或，所述粘附层的厚度为5nm～25nm，优选5nm～20nm，接枝在所述粘附层的表面的cu螯合物的厚度为5～180nm，优选5～160nm，更优选60～100nm；和/或，所述血管支架本体的材质为不锈钢、钴及其合金、钛及其合金、铂及其合金、镁及其合金、铁及其合金和锌及其合金中的任意一种。6.一种如权利要求1～5任一项所述的双功能血管支架的制备方法，其特征在于，其包括：在所述血管支架本体的内壁形成所述粘附层，并接枝所述含有伯氨基的铜螯合物，然后在所述血管支架本体的外壁形成所述载药缓释涂层。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将所述血管支架本体浸入含有邻酚羟基的缓冲溶液反应形成粘附层，再在形成所述粘附层的所述血管支架本体放入含有伯胺基
的铜螯合物的溶液中，以在所述粘附层的表面固定接枝所述铜螯合物；随后向所述支架插入夹具以保护内壁涂层，仅在所述血管支架本体的外壁喷涂载药缓释溶液，以形成载药缓释涂层。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，反应形成所述粘附层的反应温度为1～60℃，反应时间0.5～200小时，所述含有邻酚羟基的缓冲溶液的ph为6.0～12.0。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述含有伯胺基的铜螯合物的溶液主要由以下步骤制备得到：在铜螯合物的溶液中加入伯胺基化合物进行反应透析，反应温度1～60℃；和/或，所述伯胺基化合物包括聚烯丙胺、聚乙烯胺、多聚赖氨酸、聚乙二醇双胺、聚醚胺、聚酰胺、三聚氰胺、聚n-异丙基丙烯酰胺、壳聚糖及其衍生物中的至少一种；和/或，铜螯合物和伯胺基化合物的摩尔比为0.01～100:1，优选为20～30:1，更优选为25:1；和/或，形成所述铜螯合物的配体和铜盐的摩尔比为0.01～100:1，优选为1:1，所述铜盐括氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、硫酸铜、硫酸亚铜、硝酸铜、碳酸铜、柠檬酸铜、酒石酸铜、丙酸铜和醋酸铜中的至少一种。10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述血管支架本体的外壁形成所述载药缓释涂层的步骤包括：通过夹具对所述血管支架本体的内壁涂层进行覆盖保护，随后采用超声雾化喷涂技术仅在所述血管支架本体的外壁喷涂载药缓释溶液，以形成所述载药缓释涂层；优选地，按重量份计，将50-99份的可降解聚合物和1-50份的药物混合后，加入有机溶剂形成载药缓释溶液；再利用超声雾化喷涂技术将所述载药缓释溶液喷涂在所述血管支架本体的外壁上，然后干燥；优选地，所述有机溶剂包括以下物质当中的至少一种：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、乙醚或乙醇。

技术总结
本发明公开了一种双功能血管支架及其制备方法，该双功能血管支架包括血管支架本体，血管支架本体的内壁设置有含有邻酚羟基的粘附层，粘附层接枝有含有伯氨基的铜螯合物，血管支架的外壁设置有载药缓释涂层，载药缓释涂层装载有缓释药物。该血管支架的粘附层以表面酚羟基和醌基为反应位点，基于席夫碱反应和迈克尔加成，实现接枝有伯胺基的Cu螯合物的原位再交联以稳定催化释放NO；支架外壁通过构建药物缓释涂层以装载与NO具有互补功能的缓释药物(例如生物免疫抑制剂)，通过血管支架本体的内外表面协同配合，实现稳定释放NO和药物，创新性地发挥双面改性涂层协同抗凝、抗炎、促进病变血管组织再生修复的功能。病变血管组织再生修复的功能。病变血管组织再生修复的功能。


技术研发人员：杨志禄 金磊源 涂秋芬 杜泽煜 牟小辉 杨梦毅 黄楠 王颖 张文泰
受保护的技术使用者：东莞市人民医院
技术研发日：2022.09.05
技术公布日：2022/11/22