包含纤维和桑树的组合物的制作方法

1.本发明涉及包含纤维和桑树的组合物、所述组合物的用途及其使用方法。具体地，本发明涉及包含纤维和桑树组分的组合组合物，其中纤维和桑树组分为唯一活性成分，其相互增强或协同相互作用以维持血糖、控制血糖(包括空腹血糖和餐后血糖)，以促进体重减轻、减少脂肪量增加和/或预防或治疗肥胖症。


背景技术：

2.肥胖和相关代谢紊乱(包括高血脂和高血糖)是世界范围内的大问题，尤其是对于中老年人而言。长期高血糖会对身体的各种组织和器官造成损害，并导致急性和/或慢性并发症，诸如脱水、电解质紊乱、营养缺乏、肾功能受损、神经或眼底损伤、心血管和脑血管疾病、糖尿病足等。
3.过去数十年间，肥胖患病率在全世界已经升高至流行性的比例。全世界约有10亿人超重或肥胖，这些病症增加了死亡率、流动成本和经济成本。当能量摄入大于能量消耗时发生肥胖，过量的能量主要作为脂肪贮存在脂肪组织中。可通过降低能量摄入或生物利用率、增加能量消耗和/或减少作为脂肪的贮存，来实现体重的减轻并预防体重的增加。肥胖代表对健康的严重威胁，因为它与一系列慢性疾病相关联，包括糖尿病、动脉粥样硬化、退行性疾病、气道疾病和一些癌症。
4.糖尿病(diabetes mellitus)，或通常称为糖尿病diabetes，是由胰岛素产生不足或对胰岛素敏感性受损引起的碳水化合物代谢紊乱。糖尿病通常表征为1型或2型。2型糖尿病的主要表现包括由于第一阶段胰岛素分泌不足导致的餐后血糖水平过高，即餐后血糖水平过高。在患有2型糖尿病的个体中，对增加的血糖水平的反应和在健康个体中本来会发生的此类水平的调节被降低或不存在，因此导致餐后血糖水平的过度峰值。鉴于糖尿病对象有效的血糖控制与发展心血管或循环系统疾病或病症，尤其是此类疾病或病症引起的微血管和大血管并发症的风险之间已确认的相关性，这一点特别显著。因此，控制糖尿病个体的餐后血糖水平是降低心血管或循环系统疾病发展的重要步骤，当然也是降低心血管相关病症，诸如视网膜病、神经病变、肾病等的后续发展的重要步骤。
5.空腹血糖也是糖尿病诊断的常见指标之一，其反映胰岛β细胞的功能，代表基础胰岛素的排泄功能。通常，具有6.1mmol/l至7.0mmol/l的值的空腹血糖受损代表从正常状况到糖尿病的过渡阶段，并且适当的饮食和运动物理疗法或与降糖药结合可使血糖正常化，以防止糖尿病的发展。因此，保持良好管理的空腹血糖对预防糖尿病有极大的益处。
6.因此，维持血糖或控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，对于预防或治疗糖尿病和相关疾病，诸如微血管和大血管病症、脑血管疾病、循环系统病症和相关并发症，包括视网膜病、神经病变、肾病等非常重要。
7.对象可以尝试多种方式来有效控制血糖水平，包括糖尿病中常见的空腹血糖和餐后血糖。这些方法通常包括改变饮食和生活方式，以及使用胰岛素和/或其他设计用于最终控制血糖水平的药物。然而，许多个体需要使用可注射的胰岛素和/或口服药物，所有这些
都很昂贵并且在一些情况下导致不期望的副作用。
8.本领域已经进行了各种努力来开发对血糖控制或血糖维持显示有益效果的药物或营养组合物。例如，cn 104473152a公开了等同于阿卡波糖物理方法的用于降低餐后血糖的生物加药食品。在所述申请中，提供了大麦葡聚糖、桑叶、山药、魔芋和燕麦粉至少五种组分，充分发挥了所有原料的优点，以产生受权利要求保护的效果。wo2013/078658报告了在食用高血糖指数碳水化合物后桑葚汁对血糖水平的影响。ep3145332 a1报告说，在碳水化合物餐前15分钟施用包含白芸豆提取物、白桑葚提取物和绿咖啡提取物的组合的组合物后，餐后葡萄糖和胰岛素峰值有所降低。
9.因此，需要组合物或方法，其将补充糖尿病的标准治疗，或降低对使用胰岛素或其他药物的依赖，或提供有效控制血糖水平，包括空腹血糖和餐后血糖的有用选择。还需要可支持体重控制的组合物或方法。
10.还需要营养组合物，其有助于降低对使用胰岛素或其他药物的依赖，或提供有效帮助控制血糖水平，包括空腹血糖和餐后血糖的有用选择。还需要营养组合物，其可有助于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加，并有助于预防或治疗肥胖症。
11.因此，本发明的目的是提供新的组合或组合物，其对血糖水平，包括空腹血糖和餐后血糖具有所需的控制，可促进体重减轻和/或减少脂肪量增加，或至少提供有用的替代方案。


技术实现要素：

12.本发明人惊奇地发现，通过对有需要的对象施用纤维和桑树组分的组合制剂，可以改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性，尤其是可以控制和调节血糖水平，可以促进体重减轻和减少脂肪质量增加。与单独使用纤维或桑树相比，组合使用时，纤维和桑树相互增强或协同相互作用，以在更大的程度上控制和调节对象的血糖水平，促进体重减轻和/或减少脂肪量增加。该组合或组合物可包含比单独使用任一者时所需量更低的纤维或桑树。桑树组分可以是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。在优选的实施方案中，桑树组分是桑叶提取物(mle)。纤维优选地为可溶性纤维。可溶性纤维可选自fos、gos、菊粉、β-葡聚糖、抗性麦芽糖糊精、阿拉伯胶、部分水解的瓜尔胶(phgg)、聚葡萄糖以及它们的组合。在优选的实施方案中，纤维包含phgg。在一个实施方案中，纤维选自fos、菊粉、阿拉伯胶、phgg或它们的组合。在一个具体的实施方案中，纤维是fos、菊粉、阿拉伯胶和phgg的组合。
13.在本发明的第一方面，提供了纤维和桑树组分的组合制剂，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
14.在本发明的第二方面，提供了纤维和桑树组分的组合制剂，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合，用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加。
15.在本发明的第三方面，提供了包含纤维和桑树组分的组合物，其用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
16.在本发明的第四方面，提供了包含纤维和桑树组分的组合物，其有助于控制血糖水平，包括空腹血糖和餐后血糖，有助于促进体重减轻和/减少脂肪量增加，并有助于治疗
或预防肥胖症。
17.在本发明的第五方面，提供了如上所述的组合制剂或组合物用于制备药物的用途，该药物用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加。
18.在本发明的第六方面，提供了如上所述的组合物用于制备保健品的用途，该保健品有助于控制血糖水平，包括空腹血糖和餐后血糖，有助于体重减轻和/或减少脂肪量增加，和/或预防或治疗肥胖症。
19.在本发明的第七方面，提供了纤维用于制备与桑树组分一起施用的组合物的用途，该组合物用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
20.在本发明的第八方面，提供了桑树组分用于制备与纤维一起施用的组合物的用途，该组合物用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
21.在本发明的第九方面，提供了用于使有需要的对象维持血糖或控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖的方法，该方法包括向所述对象施用相互增强量的纤维和相互增强量的桑树组分，优选地，两种组分的量协同地产生大于它们的加和效果的技术效果，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。还提供了用于使有需要的对象促进体重减轻和/或减少脂肪量增加的方法，该方法包括向所述对象施用相互增强量的纤维连同相互增强量的桑树组分，以产生比单独的任一种组分更大的技术效果，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
22.在上述每个方面的优选实施方案中，桑树组分是桑叶提取物(mle)。
23.在上述每个方面的具体实施方案中，纤维和桑树组分用作唯一的活性成分，和/或口服施用。
24.因此，本发明的组合制剂、组合物、用途和方法提供了天然的治疗或营养选择，其可有助于维持糖尿病前期、具有葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损或具有2型糖尿病或包括视网膜病、神经病变、肾病等的相关并发症的对象获得最佳血糖控制。在此类个体中也有利地实现了这些益处，而不会经历许多通常与口服抗糖尿病药物施用相关的并发症。本发明的组合制剂、组合物、用途和方法还提供支持体重控制的有效方式。
附图说明
25.在附图中，mle是指桑叶提取物，如实施例中所述。
26.图1示出了雄性c57bl/6小鼠的空腹血清胰岛素浓度。数值为平均值
±
s.e.m.；n＝10.，**p《0.01相对于相对对照物。
27.图2示出了雄性c57bl/6小鼠的空腹血糖浓度。数值为平均值
±
s.e.m.；n＝10.，**p《0.01相对于相对对照物。
28.图3示出了ogtt后雄性c57bl/6小鼠的血糖auc。数值为平均值
±
s.e.m.；n＝10.，**p《0.01相对于相对对照物。
29.图4示出了四周治疗后雄性c57bl/6小鼠的(a)(b)最终体重、(c)(d)体重增加。数值为平均值
±
s.e.m.；n＝10.*p《0.05，**p《0.01。
30.图5示出了四个月治疗后雄性c57bl/6小鼠的(a)(b)附睾脂肪量和(c)(d)肾周脂肪量。数值为平均值
±
s.e.m.；n＝10，*p＜0.05，**p《0.01。
具体实施方式
31.在本发明的第一方面，提供了纤维和桑树组分的组合制剂，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。纤维优选地为可溶性纤维。纤维可以是fos、gos、菊粉、β-葡聚糖、抗性麦芽糖糊精、部分水解的瓜尔胶(phgg)、聚葡萄糖或它们的任何组合。在优选的实施方案中，纤维包含phgg。在一个实施方案中，纤维选自fos、菊粉、阿拉伯胶、phgg或它们的组合。
32.在本发明的另一个实施方案中，桑树植物材料可以是任何桑属来源的，包括但不限于：白桑树(morus alba l.)、黑桑树(morus nigra l.)、美洲桑树(morus celtidifolia kunth)、红桑树(morus rubra l.)、morus alba与morus rubra之间的杂交形式、朝鲜桑树(morus australis)、喜马拉雅桑树(morus laevigata)以及它们的组合。
33.在本发明的另一个实施方案中，桑树植物材料来源于桑树的不同部分，包括树皮(树干、小枝或根)、根、芽、小枝、嫩枝、叶和果实。
34.在本发明的另一个实施方案中，桑树材料可以是提取物或干燥粉末的形式，诸如由桑树的不同部分研磨而成的干燥粉末。
35.在本发明的另一个实施方案中，桑树植物材料的提取物(本文称为
″
桑树提取物
″
)可以来源于植物的全部或任何部分，诸如树皮(树干、小枝或根)、根、芽、小枝、嫩枝、叶、果实或它们的组合。起始材料可以是新鲜的、冷冻的或干燥的材料。过滤或渗析后，提取物可用作液体或干燥固体。
36.在本发明的另一个实施方案中，桑树植物材料或其提取物是桑叶提取物或桑叶的研磨粉末。在优选的实施方案中，桑树组分是桑叶提取物。
37.在本发明的另一个实施方案中，通过本领域已知的工序制备桑树提取物，例如通过用溶剂，诸如醇(例如正丁醇、乙醇等)和/或水提取桑树材料，包括桑树植物的全部或部分。
38.在本发明的另一个实施方案中，纤维与桑树组分的重量比可在约1∶10至约40∶1范围内，优选约1∶1至约30∶1，更优选约4∶1至约25∶1，例如约4∶1至约20∶1，例如约5∶1至约10∶1，或例如约25∶1。
39.在本发明的另一个实施方案中，组合制剂为粉末形式。
40.在本发明的第二方面，提供了如上定义的组合制剂，其用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于增强肝脏解毒和/或减少肝脏氧化损伤。
41.在另一个实施方案中，组合制剂可用于预防和/或治疗高血糖和/或相关病症，诸如前驱糖尿病、糖尿病且尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病，和/或用于预防或治疗肥胖症，因此可用于制备治疗和/或预防上述病症的药物。
42.在本发明的第三方面，提供了包含纤维和桑树组分的组合物，其用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
43.在本发明的第四方面，提供了包含纤维和桑树组分的组合物，其有助于控制血糖水平，有助于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加，并且有助于预防或治疗肥胖症，因此可用于制造用于上述目的的营养物，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
44.在本发明的第三方面和第四方面的另外的实施方案中，上文针对组合制剂所描述的纤维和桑树组分的所有具体定义也适用于该组合物。
45.在本发明的另一个实施方案中，该组合物可用于预防和/或治疗高血糖和/或其相关病症，诸如前驱糖尿病、糖尿病且尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病，和/或预防或治疗肥胖症。
46.在本发明的另一个实施方案中，该组合物用于口服施用。
47.在本发明的另一个实施方案中，该组合物最通常包含按该组合物的干重计约5％至约95％，包括约10％至约95％，还包括约50％至约90％，还包括约70％至约90％，并且还包括约80％至约90％的纤维。
48.在本发明的另一个实施方案中，该组合物通常可包含按该组合物的干重计约1％至约50％，包括约2％至约30％，诸如约5％至约20％，并且还包括约10％至约15％的桑树组分。在其他实施方案中，该组合物可包含按该组合物的重量计约1％至约10％，包括约1％至约5％，还包括约1％至约4％，并且还包括约1％至约2％的桑树组分。桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
49.在本发明的另一个实施方案中，该组合物还包含填充材料、脂肪源、蛋白质源、流动剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、酸、缓冲剂、甜味剂、强力甜味剂、着色剂、调味剂、增味剂、乳化剂、抗结块剂、润滑剂或它们的任何组合。
50.在本发明的第四方面，提供了如上定义的组合制剂的用途，该组合制剂用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于增强肝解毒和/或用于减少肝氧化损伤，例如用于预防和/或治疗高血糖和/或相关病症，诸如前驱糖尿病、糖尿病且尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病，和/或用于治疗或预防肥胖症。
51.在本发明的第五方面，提供了纤维用于制备与桑树组分组合施用的组合物的用途，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合，该组合物用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加，例如用于预防和/或治疗高血糖和/或相关病症，诸如前驱糖尿病、糖尿病且尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病，和/或预防或治疗肥胖症。
52.在本发明的第六方面，提供了桑树组分用于制备与纤维组合的组合物的用途，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合，该组合物用于维持血糖、控制血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于促进体重减轻和/或用于减少脂肪量增加，例如用于预防和/或治疗高血糖和/或相关病症，诸如前驱糖尿病、糖尿病且尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病，和/或用于治疗或预防肥胖症。
53.在本发明的第七方面，提供了方法，该方法针对有需要的对象用于维持血糖、控制
血糖，包括空腹血糖和餐后血糖，用于促进体重减轻和/或用于减少脂肪量增加，例如用于预防和/或治疗高血糖和/或相关病症，诸如前驱糖尿病、糖尿病且尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病，和/或用于治疗或预防肥胖症，该方法包括将相互增强量的纤维与相互增强量的桑树组分一起施用于所述对象，其中桑树组分为桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合，优选地两种组分的量协同地产生大于它们的加和效果的技术效果。
54.在本发明的上述每个方面的另外的实施方案中，纤维和桑树组分用作唯一的活性成分，其中桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
55.应当理解，本发明的某些特征为清楚起见而在各单独实施方案的上下文中进行阐述，但也可以组合形式提供在单个实施方案中。相反，为了简明起见而在单个实施方案的上下文中所描述的本发明的各种特征，也可以单独地或以任何子组合提供。
56.定义
57.如本文所用，术语
″
组合制剂
″
是指组合伴侣(a)和(b)可独立地或通过具有不同量的组合伴侣(a)和(b)的不同固定组合给药，即同时、相继或单独给药。然后，组合伴侣可例如同时或按时间顺序交错施用，即对于任何组合伴侣，在不同的时间点以相等或不同的时间间隔施用。组合伴侣(a)和(b)可以包含在同一组合物中，具有对本发明应用有用的载体、赋形剂或其他成分；或者它们可以以单独的组合物以及通过不同的施用途径施用或应用，以获得组合的治疗效果。优选地，组合伴侣(a)和(b)包含在同一组合物中。
58.如本文所用，术语任何疾病或病症的
″
治疗”是指改善该疾病或病症(即，减慢或阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，
″
治疗
″
是指减轻或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法识别的那些。在另一个实施方案中，
″
治疗
″
是指调节疾病或病症，无论是身体上的(例如，可识别的症状的稳定)、生理上的(例如，身体参数的稳定)还是两者。在另一个实施方案中，
″
治疗
″
是指预防或延缓疾病或病症的发作或发展或进展。
59.如本文所用，术语
″
桑树植物材料
″
是指来自桑属植物的任何完整植物或其任何部分。
60.″
体重指数
″
或
″
bmi
″
是指体重(千克)除以身高(米)的平方所得的比值。
61.″
肥胖症
″
是指储存在动物(尤其是人和其他哺乳动物)脂肪组织中的天然能量储备增至与某些健康状况或死亡率上升有关的程度的一种病症。
″
肥胖
″
被定义为成人的bmi大于30。
62.本发明上下文中的
″
体重减轻
″
是总体重的降低。例如，体重减轻可以是指为了改善结实度、健康和/或外形的总身体质量的减少。
63.″
体重管理
″
或
″
体重维持
″
涉及维持总体重。例如，体重管理可以涉及将bmi维持在视为正常的18.5至25的范围内。
64.如本文所用，术语
″
增强
″
是指相应药理学活性或治疗效果的增加。通过共同施用根据本发明的一种组分来增强根据本发明的组合的另一种组分意味着所实现的效果大于单独使用任一种组分所实现的效果。
65.如本文所用，术语
″
协同的
″
或
″
协同地
″
是指组分合在一起时产生的总联合效果大于每种组分单独使用时的效果之和。
66.如本文所用，词语
″
包括
″
、
″
包含
″
和类似词语不应被解释为具有排他性或穷举性的含义。换句话讲，这些词语用来指
″
包括但不限于
″
的意思。
67.如本文所用，在
″
x和/或y
″
上下文中使用的术语
″
和/或
″
应被解释为
″
x
″
或
″y″
，或者
″
x和y
″
。
68.如本文所用，术语
″
约
″
在提及诸如量的可测量值时旨在包括指定值的
±
20％或在一些情况下
±
10％，或在一些情况下
±
5％，或在一些情况下
±
1％，或在一些情况下
±
0.1％的变化，因为此类变化适用于所公开的组合物。
69.除非另外指明，否则本文所用的任何百分比和比率均按全部制剂或组合物的重量计。所有此类与所列成分有关的重量均基于活性物质的含量，因此除非另外指明，否则不包括可能包含在市售材料中的溶剂或副产物。
70.本文所用的数值范围旨在包括该范围内包含的每个数值和数值子集，无论是否具体公开。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数值或数值子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、4至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
71.本发明提及的任何单数特征或限定应该包括对应的复数特征或限定，反之亦然，除非提及这些内容的语境中另外指明或明确暗示与此相反。
72.本发明的组合、组合物和方法可包含下列、由或基本上由下列组成：本文所述的本发明的要素和特征，以及本文所述的或以其他方式可用于药物或营养应用的任何附加的或任选的成分、组分或特征。
73.不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参照视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。
74.除非另外定义，否则本文使用的全部科技术语、专门术语及首字母缩略词都具有本发明所属领域或使用这些术语的领域的普通技术人员所通常理解的含义。
75.纤维
76.本发明的组合制剂和组合物包含纤维。已知或以其他方式适用于口服产品的任何膳食纤维，包括可溶性和不溶性纤维，也适用于本文，前提条件是此类来源也与组合物中的其他所选成分相容或以其他方式使其与组合物中的其他所选成分相容。条件是纤维不是β-葡聚糖。
77.优选地使用一种或多种可溶性纤维。
78.纤维对葡萄糖反应的有益影响已被广泛报道。合适的可溶性纤维的非限制性示例包括fos、gos、菊粉、抗性麦芽糖糊精、部分水解的瓜尔胶、聚葡萄糖以及它们的组合。
79.有利地，纤维还可以充当填充材料，以增强组合物的整体特性。
80.纤维与本文所述的桑树材料或其提取物组合可以相互增强或优选地协同作用，以控制和调节血糖水平，使得延缓葡萄糖吸收到血流中，从而延长给定量的葡萄糖进入血流所花费的时间。
81.在一个实施方案中，纤维包含phgg。在一个实施方案中，纤维是fos、菊粉和阿拉伯胶的组合。在一个具体的实施方案中，纤维是fos、菊粉、阿拉伯胶和phgg的组合。
82.在另一个实施方案中，纤维选自聚葡萄糖或耐消化麦芽糖糊精(诸如fibersol 2
tm
(archer daniels midland company))。在一个实施方案中，该组合物包含可溶性纤维和桑树提取物，可溶性纤维和桑树提取物的比率为约1∶1至约30∶1，优选约4∶1至约10∶1。
83.在另一个实施方案中，纤维是fos、菊粉和金合欢树胶的组合，任选地还与phgg组合，并且组合物包含纤维和桑树提取物，纤维和桑树提取物的比率为约4∶1至约30∶1，诸如约25∶1。
84.桑树组分
85.本发明涉及桑树组分的使用。桑树组分可以是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。几个世纪以来，桑树植物材料在传统中药中已被用作治疗多种病症的常用药剂，包括糖尿病、动脉粥样硬化、癌症，以及用于通过有效的抗氧化活性来增强免疫系统。研究表明，桑树植物材料包含多种生理活性组分，包括类黄酮、多酚、多糖、被鉴定为α-葡糖苷酶抑制剂的1-脱氧野尻霉素(dnj)、荞麦碱、gaba等。因此，其可用于预防或治疗心血管疾病、高血脂、糖尿病、肥胖症和抗衰老。
86.已知或以其他方式适合于人类使用的桑树组分的任何来源也适用于本文，前提条件是此类来源也与组合物中的其他所选成分相容，或以其他方式使其与组合物中的其他所选成分相容。桑树组分可以是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
87.适用于本发明的桑树组分可以是任何桑属来源的，包括但不限于：白桑树(morus alba l.)、黑桑树(morus nigra l.)、美洲桑树(morus celtidifolia kunth)、红桑树(morus rubra l.)、morus alba与morus rubra之间的杂交形式、朝鲜桑树(morus australis)、喜马拉雅桑树(morns laevigata)以及它们的组合。
88.适用于本发明的桑树组分可以来源于桑树的不同部分，包括树皮(树干、小枝或根)、根、芽、小枝、嫩枝、叶、果实或它们的组合。桑树材料可以是例如干燥粉末的形式，诸如由树的不同部分研磨而成的干燥粉末。桑树提取物的起始植物材料可以是新鲜的、冷冻的或干燥的桑树材料。提取物可用作液体或干燥的浓缩固体。通常，此类提取物包括至少约1％w/v的1-dnj。
89.优选地，本发明中使用的桑树组分是桑叶或桑叶提取物(图中的mle)。
90.可以通过本领域已知的工序制备桑树提取物，例如通过用水或70％至80％的乙醇水溶液在60℃下提取干燥的桑叶粉末2小时，然后通过离子交换树脂富集提取物，用0.25mol
·
l-1
氨水洗脱，并且用正丁醇进一步提取洗脱液，浓缩并干燥，以提供桑叶提取物。这方面的参考文献可参见chao liu等人，comparative analysis of 1-deoxynojirimycin contribution degree toα-glucosidase inhibitory activity and physiological distribution in morus alba l，industrial crops and products，70(2015)p309-315；wenyu yang等人，studies on the methods of analyzing and extracting total alkaloids in mulberry，lishizhen medicine and materia medical research，2008(5)；和cn104666427。
91.适用于本发明的桑树组分，例如桑叶提取物，也可以是市售的，诸如来自美国naturex ltd，karallief inc、中国et-chem、中国nanjing nutriherb biotech co.，ltd或来自phynova group ltd的那些。
92.本发明的组合物可包含一定量的桑树组分，该量足以增强或优选地与组合物的β-葡聚糖组分协同相互作用以提供所需效果。然而，该组合物最通常地包含按该组合物的重量计约0.5％至约50％，包括约2％至约30％，诸如约5％至约20％，并且还包括约10％至约15％的桑树组分。在其他实施方案中，该组合物可包含按该组合物的重量计约1％至约
10％，包括约1％至约5％，还包括约1％至约4％，并且还包括约1％至约2％的桑树组分。桑树组分是桑树植物材料、桑树提取物或它们的组合。
93.在本发明的一个实施方案中，该组合物包含至少1mg 1-脱氧野尻霉素(dnj)/g组合物干重，优选至少1mg dnj/g组合物干重，优选至少2mg dnj，优选至少3mg dnj，优选至少4mg dnj，更优选至少5mg dnj，诸如至少6mg dnj。在本发明的一个实施方案中，该组合物包含约1mg至约20mg dnj/g组合物干重，优选约2mg至约10mg dnj/g组合物干重。在本发明的一个实施方案中，该组合物包含约5mg至约10mg dnj/g组合物干重，优选约5mg至约8mg dnj/g组合物干重，诸如约6mg至约7mg dnj/g组合物干重。
94.在一个实施方案中，该组合物以每份提供至少约1mg dnj，优选至少约5mg dnj，更优选至少约10mg dnj的份量施用于个体。在一些实施方案中，每份组合物施用至多50mg dnj。在一些实施方案中，每份组合物可施用至多100mg dnj。
95.本发明组合物或组合制剂中桑树组分与纤维的重量比可以为1∶40至1∶1，优选1∶30至1∶1，包括1∶10至1∶4。
96.组合制剂
97.对于本发明，
″
组合制剂
″
是指组合伴侣(a)纤维和组合伴侣(b)桑树组分可以独立地给药或通过具有不同量的(a)和(b)的不同固定组合给药，然后纤维和桑树组分可以例如同时施用或按时间顺序交错施用，即在不同的时间点和以相等或不同的时间间隔施用。纤维和桑树组分可以包含在同一组合物中，具有对本发明应用有用的载体、赋形剂或其他成分；或者它们可以以单独的组合物以及通过不同的施用途径施用或应用，以获得组合的治疗效果。
98.同时施用可以例如以(a)和(b)的一种固定组合的形式进行，或通过同时施用独立配制的(a)和(b)进行。
99.顺序使用(施用)优选地是指在一个时间点施用该组合的一种组分，在不同时间点施用另一种组分，即，以按时间顺序交错的方式，优选地使得该组合比单独施用的单一组分显示出更高的效率(尤其显示出增强或协同作用)。
100.分开使用(施用)优选地是指在不同时间点彼此独立地施用该组合的组分，优选地是指施用组分(a)和组分(b)，使得两种化合物的可测量血液水平不以重叠方式(同时)存在重叠。
101.也可以是顺序、分开和同时施用中的两者或更多者的组合，优选地使得该组合组分显示的治疗效果超过当该组合组分以时间间隔单独使用时达到的效果，其中时间间隔如此大，以至于不会发现对它们的治疗效率的相互影响。
102.在组合制剂中施用的组合伴侣(a)纤维与组合伴侣(b)桑树组分的总量的比率可以变化，例如，以便应对待治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，其不同的需要可能是由于患者的特定疾病、年龄、性别、体重等。
103.优选地，存在至少一种有益效果，例如，组合伴侣(a)纤维和(b)桑树组分的效果相互增强，具体地，超过加和效果，因此，与仅用单独的药物治疗而没有组合的情况下可耐受的剂量相比，可以分别用较低剂量的组合药物中的每种来实现这种效果，从而产生另外的有益效果，例如，组合伴侣(a)和(b)中的一者或两者的非有效剂量的副作用较小或组合治疗效果，以及非常优选地组合伴侣(a)和(b)的强增强或协同作用。
104.组合物
105.对于本发明，
″
组合物
″
是指包含纤维和桑树组分的组合的组合物。
106.本发明的组合物可以包括任何任选的附加成分，包括常规的食品添加剂(合成的或天然的)，例如填充材料、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或ph调节剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、防腐剂、稳定剂、组织形成剂、维生素等中的一者或多者。可以按任何合适的量添加任选的成分。
107.适用于本发明的组合物可以是粉末、颗粒、片剂、咀嚼片、软凝胶、小袋、溶液(例如滋补剂)、液体悬浮液、乳液或浓缩物的形式。
108.本发明的组合物可以通过适合于人或动物施用的任何方式施用，特别是在胃肠道的任何部分中施用。经肠施用、口服施用以及通过管或导管施用均被本发明涵盖。
109.任选成分
110.本发明的组合制剂或组合物还可以包含用于维持血糖、控制血糖，用于肝解毒或用于肝保护的其他任选试剂。
111.该组合制剂或组合物还可以包含适用于营养产品的矿物质。其非限制性示例包括磷、钠、氯化物、镁、锰、铁、铜、锌、碘、钙、钾、铬、吡啶甲酸铬、钼、硒以及它们的组合。
112.该组合制剂或组合物还可以包含任何维生素或类似的适合人或动物使用的其他物质。其非限制性示例包括类胡萝卜素(例如，β-胡萝卜素、玉米黄质、叶黄素、番茄红素)、生物素、胆碱、肌醇、叶酸、泛酸、维生素a、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、氰钴胺素(维生素b12)、抗坏血酸(维生素c)、维生素d、维生素e、维生素k，以及它们的各种盐、酯或其他衍生物，以及它们的任何组合。维生素c、维生素d和/或维生素b12在组合物中特别有用。在优选的实施方案中，该组合物补充有一种或多种选自维生素c、维生素b3、锌或它们的任何组合的维生素和/或矿物质。
113.用途
114.根据本发明的组合制剂在降低血糖方面是有效的。
115.因此，本发明的组合制剂、组合物、用途和方法可用于预防和/或治疗高血糖和/或其相关病症，诸如前驱糖尿病、糖尿病且尤其是2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、胰岛素敏感性受损、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病。
116.根据本发明的组合制剂、组合物、用途和方法还可以用于体重控制。
117.根据本发明的组合制剂、组合物、用途和方法还可以用于促进体重减轻和/或减少脂肪量增加。
118.根据本发明的组合制剂、组合物、用途和方法还可以用于预防或治疗肥胖症。
119.本发明的组合物可以有助于维持血糖、控制血糖，优选地有助于降低血糖；促进体重减轻、减少脂肪量增加，并且可以有助于预防或治疗肥胖症。应当注意，在本发明的其中一个方面的上下文中描述的实施方案和特征也适用于本发明的其他方面。
120.本技术所引用的所有专利和非专利参考文献均据此全文以引用方式并入。
121.尽管以举例的方式对本发明进行了描述，但应当理解，在不脱离权利要求书中所定义的本发明范围的前提下，可作出变型和修改。此外，对于具体的特征如果存在已知的等同物，则应如同在本说明书中明确提到的那样来并入此类等同物。
122.参考以下实施例进一步描述本发明。应当理解，受权利要求书保护的本发明并非
旨在以任何方式由这些实施例限制。
123.实施例
124.除非另有说明，否则本发明的实践将采用本领域技术人员已知且可用的常规技术。
125.以下实施例以举例而非限制的方式说明了本公开的各个实施方案。这些实施例仅出于例证目的而给出，并且不应被理解为限制，因为在不脱离本公开的实质和范围的前提下，可对其作出多种改变。在所有实施例中，组分的浓度基于整个产品配方以重量/重量％给出。
126.实施例1。
127.用于本研究的材料桑叶提取物购自naturex ltd.。该提取物是包含1％dnj的桑叶的选择性提取物。纤维b(fos、菊粉、阿拉伯胶 phgg)和纤维a(fos、菊粉、阿拉伯胶)的原料购自taiyo.ltd(部分水解的瓜尔胶)、jebsen&co.ltd(阿拉伯胶)、beneo.ltd(菊粉、低聚果糖)。
128.动物
129.体重为20g至25g的30日龄雄性c57/bl6小鼠购自商业饲养者(slac，上海)，饲养在22℃的spf(无特定寄生虫)环境中，12小时明暗循环。所有小鼠用普通饲料饮食喂养7天，以适应环境和饮食。通过给大鼠喂食高脂肪饮食(hfd)(45％kcal脂肪含量)来制备身体超重模型。将小鼠随机分成七组(每组10只小鼠)：(i)对照组(普通饲料饮食)，(ii)hfd组(高脂肪饮食(hfd)，45％kcal脂肪含量，如实施例2中所述)，(iii)hfd，含200mg/kg/天的桑叶提取物(mle)，(iv)hfd，含5g/kg/天的纤维a，(v)hfd，含5g/kg/天的纤维b，(vi)hfd，含mle/纤维a组合，以及(vii)hfd，含mle/纤维b组合。每种成分的组合剂量与单一成分组相同。同时用hf饮食通过灌服给予治疗。每周两次记录小鼠体重及其食物消耗。在治疗和hfd喂食后4个月处死小鼠，收集血液、肝脏、肌肉和脂肪组织并在-75℃下冷冻。此外，立即切除附睾脂肪和肾周脂肪并称重。所有工序均按照美国公共卫生服务指南关于实验室动物护理和使用的规定进行，并尽一切努力将本研究中使用的动物的痛苦和数量降至最低。
130.口服葡萄糖耐量测试(ogtt)
131.在治疗开始前和动物处死前一周在清醒状态下进行ogtt，以避免对动物身体系统造成应激。按照先前公开的方法施用ogtt(2.5g麦芽糖/kg体重)。所有小鼠在ogtt前禁食过夜。在口服麦芽糖给药后0、5、15、30、60、120和180分钟从眼球后静脉取血。通过葡萄糖氧化酶方法测定血浆葡萄糖浓度。
132.血液生化检测
133.用常规临床检测法测定血清中胰岛素、瘦素、il-1、il-6、游离脂肪酸、甘油三酯、胆固醇、hdl-胆固醇和ldl-胆固醇的水平以及粪便中游离脂肪酸的水平。
134.统计分析
135.数据表示为平均值
±
s.e.m。用单向anova评估统计显著性，然后进行lsd事后分析。在所有比较中，显著性水平设定为p＜0.05。
136.对胰岛素敏感性的影响
137.处死后收集小鼠血清。测量血清葡萄糖(a)和胰岛素(b)。在小鼠处死前一周进行ogtt。在口服葡萄糖给药后0、15、30、60、120和180分钟从眼球后静脉取血。如图1、图2和图3
所示，hfd显著增加了小鼠空腹葡萄糖、ogtt和胰岛素含量，而mle和纤维显著降低了这些含量(图1至图3，值是平均值
±
sem，n＝10。**p＜0.01相对于相对对照物)。与单一治疗相比，mle和纤维的组合具有更好的效果(图1至图3)。与单一治疗相比，mle和纤维b的组合对胰岛素含量具有协同效应(图1)。
138.对hfd诱导的体重的影响
139.在四个月hfd喂食和各种补充剂施用期间，每周两次测量小鼠体重。hfd显著增加体重，并且发现mle和纤维都成功地降低体重(图4)。与单一治疗相比，mle和纤维的组合具有更好的效果。(图4)。观察到用mle和纤维b的组合对降低体重效果最显著(图4的b、d)。
140.对附睾脂肪量和肾周脂肪量的影响
141.与体重增加结果类似，发现mle和纤维均成功地降低附睾脂肪量和肾周脂肪量。与单一治疗相比，mle和纤维的组合具有更好的效果。(图5的a、c)。与单一治疗相比，mle和纤维b的组合具有协同效应(图5的b、d)。数值为平均值
±
sem，n＝10。*p《0.05，**p《0.01相对于相对对照物。