桑树提取物用于控制餐后葡萄糖反应的用途的制作方法

桑树提取物用于控制餐后葡萄糖反应的用途
1.本发明整体涉及桑树提取物用于降低餐后葡萄糖(ppg)反应的用途。更具体地讲，与餐食一起施用的桑树提取物用于降低餐后葡萄糖(ppg)反应的用途。本发明还涉及与施用餐食一起施用的包含桑树提取物的组合物，其用于治疗和/或预防与个体的餐后葡萄糖升高相关的疾病。


背景技术：

2.糖尿病是代谢病症，其主要表征为由身体无法产生或利用胰岛素而导致的高血糖水平。高血糖症可导致多种临床并发症，包括失明、截肢、心脏病发作或中风。
3.最常见的糖尿病类型是胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病t1d)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病t2d)。t2d是目前为止最丰富的类型，并且2型糖尿病(t2d)的增加主要是由肥胖速率增加引起的。
4.另外，糖尿病前期症状被定义为血糖高于正常值但未高到足以被诊断为糖尿病，这些糖尿病前期症状很大程度上导致糖尿病人群的大幅升高。
5.胰岛素抗性(低胰岛素敏感性)也在怀孕个体中发生。这是因为激素改变有助于确保将营养物质从怀孕受试者传输至胎儿。如上所述，响应于胰岛素抗性，胰腺可分泌更多胰岛素以进行补偿。这些个体被认为葡萄糖耐量降低(以下称为igt)。最终，胰腺可能无法跟上身体对胰岛素的增加需求，从而导致2型糖尿病。在怀孕过程中开始发作或最初识别的任何程度的葡萄糖耐受不良被称为妊娠期糖尿病(gdm)。
6.2型糖尿病发生的病理生理学是复杂的并且多因素的。肥胖、久坐不动的生活方式和/或年龄增大可导致胰岛素抗性，并且导致循环胰岛素浓度随着时间的推移而升高。在某一时间点，血糖的失控开始出现，导致糖耐量异常(igt)或空腹血糖异常(ifg)，并且可最终导致2型糖尿病。因此，igt和ifg是指介于正常葡萄糖稳态与糖尿病之间的代谢状态。
7.可进行进一步的试验，即口服葡萄糖耐量试验(ogtt)，以评估患者是患有糖尿病还是具有igt。ogtt包括含有75g葡萄糖的葡萄糖饮料。在施用该饮料后一小时和两小时，测量患者的血糖水平。
8.葡萄糖是人体的必需营养物质，因此其循环水平必须小心地保持恒定，以供应足够的量给周围组织。通过使经由糖原生成的葡萄糖的摄取和贮存与经由糖原分解和糖原异生的葡萄糖的释放保持平衡，肝脏在葡萄糖稳态中发挥中心作用。葡萄糖稳态异常是2型糖尿病的典型特征。患有2型糖尿病的患者表现出肝葡萄糖生成(hgp)增加，这被认为是空腹高血糖的主要原因，并且与血浆葡萄糖清除率降低相关联(gastaldelli a,et al.,diabetes 2000；49:1367-1373(gastaldelli a等人，《糖尿病》，2000年，第49卷，第1367-1373页))，也与糖原合成相比于非糖尿病个体减少25％至45％相关联(roden m,et al.,best pract res clin endocrinol metab.2003；17:365-83)。
9.最佳血糖控制是糖尿病管理的基础。空腹血糖(fpg)和餐后血糖(ppg)水平均与并发症风险相关，并有助于测量的糖化血红蛋白(a1c)值。a1c水平》7.0％与微血管并发症和心血管(cv)并发症两者的风险显著增加相关联。ppg是总体高血糖的重要组成，并且可能是
更接近a1c目标的患者和老年人中的主要组成。
10.ppg由若干因素，诸如餐食的总卡路里值、常量营养物组成和碳水化合物质量(例如，血糖指数/载量)确定，所有这些因素均可被监测和控制。然而，涉及疾病诸如t2d的多种其他因素更复杂，因为它们不能被控制并且在个体之间是可变的。这些其他因素包括胃排空速率、肠吸收速率、肠内分泌肠促胰素分泌、肠促胰素敏感性、胰腺β细胞胰岛素分泌功能、肝葡萄糖产生、葡萄糖自身代谢效能(glucose effectiveness)、所有组织(尤其是脑、脂肪、肝和肌肉)中的葡萄糖摄取、胰岛素敏感性和肾葡萄糖再吸收。
11.限制糖尿病个体的餐后血糖峰值构成整体血糖控制策略的一个重要目标。不受控制的ppg在糖尿病中是常见的。其导致总体高血糖并且与不良结果相关联。因此，明确针对ppg的治疗选项是在患有1型糖尿病(t1d)和2型糖尿病(t2d)的患者中实现和维持血糖控制的关键组成，并且可预防前驱糖尿病个体进展到确诊的糖尿病病症。
12.证据显示ppg和餐后胰岛素(ppi)在2型糖尿病的管理和预防两者中的重要性。ppg被示出是hba1c《8％的t2d患者(即，良好控制的糖尿病或前驱糖尿病患者)的总葡萄糖波动的主要原因。餐后高胰岛素血症已被证明是前驱糖尿病和代谢综合征的标志物(m.shanik等人，diabetes care，2008年2月；31(增刊2):s262-s268)。前驱糖尿病状态在世界范围内快速增加并且主要与年龄和bmi相关联。控制也处于t2d风险的超重和肥胖人群中的ppg和/或ppi反应似乎是预防该疾病的关键。
13.对t2d的实际治疗包括可单独使用或与胰岛素组合使用的几类药物。
14.α-葡萄糖苷酶抑制剂减缓碳水化合物的消化，延迟葡萄糖吸收，并降低餐后血糖的升高。常见的副作用包括腹痛、腹泻和肠胃气胀。抗糖尿病药物阿卡波糖是α-葡糖苷酶抑制剂。然而，由于其还抑制α-淀粉酶活性的事实，因此已经报道了胃肠道副作用，具体地讲肠胃气胀和腹泻。
15.桑叶在几个世纪以来已在传统中药中被用作治疗多种疾病的常用药物，包括糖尿病、动脉粥样硬化、癌症，以及用于通过有效的抗氧化活性增强免疫系统。研究已示出，桑树植物材料包括各种生理活性组分，包括类黄酮、多酚、多糖、被鉴定为α-葡糖苷酶抑制剂的1-脱氧木普霉素(dnj)、荞麦碱、gaba等。
16.wo2013/078658报道了桑树汁对食用高血糖指数碳水化合物后的血糖水平的影响。ep3145332 a1报道了在施用一种组合物之后的餐后葡萄糖和胰岛素峰值的降低，所述组合物包含白芸豆提取物(1,200mg)、白桑树提取物(600mg)和绿咖啡提取物(400mg)的组合，其在碳水化合物餐食之前15分钟施用。
17.在食品工业中长期需要进一步改进提供给糖尿病个体、或处于发展为2型糖尿病的风险的个体的营养解决方案。
18.代替服用胶囊或丸剂以降低餐后葡萄糖反应的另选的解决方案可能对消费者具有吸引力并且增加消费者的依从性。
19.本发明的目的是改善现有技术并且提供用于改善个体，具体地讲糖尿病个体或处于发展为t2d的风险的个体的ppg分布的新型有利的营养解决方案。


技术实现要素：

20.如本文稍后更详细阐述，本发明人进行了一项研究，该研究令人惊讶且出乎意料
地示出，与餐前施用的桑叶提取物(mle)相比，将桑叶提取物(mle)与均衡餐食一起施用提供了ppg的显著降低。还令人惊讶的是，发现与仅在餐食之前五分钟施用的含有相同量的1-脱氧木普霉素(dnj)的mle相比，摄入以粉末或颗粒形式添加到均衡餐食中的包含mle提取的组合物提供了ppg的显著降低。
21.因此，在一个非限制性实施方案中，本发明提供了降低来自餐食的餐后葡萄糖的方法。该方法包括将包含桑树提取物(me)的组合物连同均衡餐食一起施用于个体。
22.在一个优选的实施方案中，桑树提取物为桑叶提取物(mle)。
23.在另一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防与个体中ppg浓度升高有关的疾病的me，其中所述me与均衡餐食一起提供。
24.在另外的方面，本发明涉及me用于在食用均衡餐食之后降低个体的ppg浓度的用途，其中me与均衡餐食一起提供。
25.在一个实施方案中，个体具有选自超重、肥胖、糖尿病、妊娠期糖尿病(gdm)和前驱糖尿病的至少一种病症。
26.me提取物与餐食一起施用，即在餐食期间，例如作为餐食的一部分施用。优选地，包含me的组合物呈粉末或颗粒的形式，其可添加到餐食中，例如洒在餐食上。在一个优选的实施方案中，包含me的组合物以洒在均衡餐食上的粉末或颗粒的形式施用。
27.在一个实施方案中，组合物通常可以以提供约50mg me/份至约2g me/份，例如约100mg me/份至约2g me/份，优选地约100mg me/份至约1g me/份，诸如约100mg me/份至约500mg me/份，诸如约250mg me/份的份量施用于个体。
28.me可具有至少1重量/重量％(干重)、至少2重量/重量％、至少3重量/重量、至少4重量/重量，例如约5重量/重量％的dnj浓度。在另一个实施方案中，me可具有至少5重量/重量％，例如至少6重量/重量％的dnj浓度。在一个实施方案中，包含me的组合物包含至少1mg dnj/g干重组合物，优选地至少2mg dnj/g干重组合物，优选地至少3mg dnj/g干重组合物，优选地至少4mg dnj/g干重组合物，更优选地至少5mg dnj/g干重组合物，诸如至少6mg dnj/g干重组合物。
29.在一个实施方案中，组合物可以以提供至多约1mg dnj/份至约100mg dnj/份，例如约5mg dnj/份至约50mg dnj/份，优选地约10mg dnj/份至约30mg dnj/份，或约10mg dnj/份至约20mg dnj/份，诸如约10mg me/份至约15mg me/份，诸如约12.5mg dnj/份的份量施用于个体。
30.在一个实施方案中，包含me的组合物还包含可溶性纤维。在一个优选的实施方案中，可溶性纤维选自聚葡萄糖或抗性淀粉。在一个实施方案中，组合物包含纤维:me的比率为约1:1至约20:1，优选地约4:1至约10:1的me和可溶性纤维。
31.在一个实施方案中，通过将包含me的组合物与均衡餐食一起施用实现的餐后葡萄糖低于通过在施用餐食之前(例如在餐食之前约五分钟至约三十分钟施用me)施用组合物所实现的餐后葡萄糖，所述组合物包含me、含有相同量的dnj、呈饮料的形式。
32.在另一个实施方案中，本公开提供了治疗或预防至少一种病症的方法，降低的ppg对该至少一种病症是有益的。该方法包括将包含me的组合物连同均衡餐食一起口服施用于对其有需要或处于其风险的个体。
33.所治疗或预防的至少一种病症优选地选自肥胖、前驱糖尿病、2型糖尿病和妊娠期
糖尿病。
34.有利地，与在施用餐食之前(例如至少5分钟之前)施用的me相比，根据本发明的与均衡餐食一起施用的me提供了餐后葡萄糖的显著降低。
35.本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
36.图1是示出对于下列物质，随时间推移的餐后葡萄糖偏移(超过基线)的曲线图：在标准化均衡餐食之前5分钟的水，“对照(白点)”；其在标准化均衡餐食之前5分钟食用的在水中稀释的桑叶提取物(mle)，“之前(灰色三角形)”；以及与标准化均衡餐食一起食用的mle，“期间(黑点)”。
具体实施方式
37.定义
38.下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
39.所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。类似地，所有比率均按重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至 10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至 5％，更优选该所提及数字的-1％至 1％，最优选该所提及数字的-0.1％至 0.1％。
40.此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。使用“之间”定义的范围包括所提及的端点。
41.如本文及所附权利要求所用，除非上下文另外明确规定，否则词语的单数形式包括复数。因此，提及“一个”、“一种”和“该”通常包括相应术语的复数形式。例如，提及“成分”或“方法”包括提及多种此类成分或方法。在“x和/或y”的上下文中采用的术语“和/或”应被解释为“x”或“y”或“x和y”。类似地，“x或y中的至少一者”应被解释为“x”或“y”或“x和y两者”。
42.与此类似，词语“包括/包含/含有(comprise)”、“包括/包含/含有(comprises)”和“包括/包含/含有(comprising)”都用于包含性而非排他性地解释。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本公开提供的实施方案可能不含本文未明确公开的任何要素。因此，采用术语“包括/包含/含有”限定的一个实施方案的公开内容，也是“基本上由所公开的组分组成”和“由所公开的组分组成”的多个实施方案的公开内容。“基本上由
…
组成”意指该实施方案或其组分包含超过50重量％的单独的所识别组分，优选至少75重量％的单独的所识别组分，更优选至少85重量％的单独的所识别组分，最优选至少95重量％的单独的所识别组分，例如至少99重量％的单独的所识别组分。
43.本文采用的术语“示例”(尤其后跟一列术语时)，仅用于举例说明，而不应当被视
为排他性的或全面的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其他实施方案结合，除非另有明确指示。
[0044]“动物”包括但不限于哺乳动物，哺乳动物包括但不限于啮齿动物；水栖哺乳动物；家养动物，诸如狗和猫；农场动物，诸如羊、猪、牛和马；以及人类。在使用“动物”、“哺乳动物”或它们的复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物，例如受益于降低的餐后葡萄糖的动物。虽然本文中常用术语“个体(individual)”或“个体(subject)”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体(individual)”或“个体(subject)”是指可受益于本文所公开的方法和组合物的任何动物、哺乳动物或人类。
[0045]
相对术语“改善”、“降低”、“增强”等是指本文所公开的方法对餐后葡萄糖的影响，特别是在施用餐食之前(例如，在餐前约三十分钟)施用包含wpm的组合物，这相对于施用相同配制的餐食但不施用wpm的情况(例如，在进餐约一小时内没有wpm)，或者相对于在施用相同配制的餐食的同时施用wpm(即，在大致相同的时间)。
[0046]
如本文所用，术语“治疗”是指将本文所公开的组合物施用于患有病症的个体以减轻、降低或改善至少一种与该病症相关的症状和/或减缓、降低或阻断该病症的进展。术语“治疗”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语“治疗”不一定表示个体被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”还旨在包括强化或以其它方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。作为非限制性示例，可以由患者、护理人员、医生、护士或另外的医疗保健专业人员进行治疗。
[0047]
术语“预防”是指将本文所公开的组合物施用于没有显示该病症的任何症状的个体以降低或预防与该病症相关的至少一种症状的发展。此外，“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。如本文所用，“有效量”是在个体中治疗或预防缺陷、治疗或预防疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。
[0048]“超重”被定义为人的体质指数(bmi)介于25kg/m2与30kg/m2之间。“肥胖”被定义为人的bmi为至少30kg/m2，例如30-39.9kg/m2。
[0049]“糖尿病”涵盖i型和ii型两种形式的疾病。糖尿病风险因素的非限制性示例包括：男性腰围大于40英寸或女性腰围大于35英寸，血压为130/85mmhg或更高，甘油三酯高于150mg/dl，空腹血糖大于100mg/dl，或男性高密度脂蛋白小于40mg/dl或女性高密度脂蛋白小于50mg/dl。因此，“存在糖尿病风险的个体”可能存在这些因素中的一种或多种。
[0050]“前驱糖尿病”意指个体具有以下特征中的至少一者：糖化血红蛋白(a1c)含量介于5.7％和6.4％之间，空腹血糖为100mg/dl至125mg/dl(5.6mmol/l至7.0mmol/l)，或血糖含量为140mg/dl至199mg/dl(7.8mmol/l至11.0mmol/l)。
[0051]
如本文所用，“施用”包括另一个人向个体提供所提及的组合物，使得个体可食用该组合物，并且还仅包括个体自身食用所提及的组合物的行为。
[0052]
如本文所用，“随后”是指至少约五分钟后，优选至少约十分钟后。
[0053]
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的组合物。“食物”和其相关术语包括任何食物、饲料、小吃、食物补充剂、治疗物、餐食代替物或餐食替代品，无论是旨在用于人类还是动物。动物食物包括用于任何驯养物种或野生物种的食物或饲料。在优选的实施方案中，用于动物的食物表示粒状、挤出或干燥的食物，例如，挤出的宠物食物，诸如用于狗和猫的食物。
[0054]
本文所用的术语“份量”或“单位剂型”是可互换的，并且指适合作为用于人和动物个体的单位剂量的物理离散单位，每个单位优选与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地包含预定量的本文所公开的包含wpm的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。在一个实施方案中，单位剂型可以是容纳在诸如瓶的容器内的预定量的液体。
[0055]
实施方案
[0056]
本公开的一个方面是降低来自餐食的ppg的方法。该方法包括将包含me的组合物与均衡餐食一起口服施用于个体。
[0057]
在另一个实施方案中，本公开提供了治疗或预防至少一种病症的方法，降低的ppg对该至少一种病症是有益的。该方法包括将包含me的组合物与均衡餐食一起口服施用于对其有需要或处于其风险的个体。所治疗或预防的至少一种病症优选地选自前驱糖尿病、2型糖尿病(t2d)。
[0058]
在本公开的另一方面，提供了一种降低来自餐食的餐后胰岛素(ppi)的方法，所述方法包括将包含me的组合物与均衡餐食一起口服施用于个体。
[0059]
在另一个实施方案中，本公开提供了治疗或预防至少一种病症的方法，降低的ppi对该至少一种病症是有益的。该方法包括将包含me的组合物与均衡餐食一起口服施用于对其有需要或处于其风险的个体。所治疗或预防的至少一种病症优选地选自前驱糖尿病、2型糖尿病(t2d)。
[0060]
在一个优选的实施方案中，将包含me的组合物以粉末或颗粒组合物的形式口服施用于个体，所述粉末或颗粒组合物被添加到餐食中，优选地洒到餐食上。
[0061]
如本文所用，“餐食”是指基本上彼此在相同的时间食用的一种或多种食物产品；优选地使得通过食用该餐食来提供一种或多种蛋白质、一种或多种碳水化合物、一种或多种脂肪和至少一种微量营养素；更优选地使得通过食用该餐食来提供一种或多种蛋白质、一种或多种碳水化合物、一种或多种脂肪、一种或多种维生素和一种或多种矿物质。优选地，餐食包括多种食物产品。如本文所用，“均衡餐食”是指以适于维持个体健康或生长的量和比例提供所有蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质的餐食。适于维持健康或生长的蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质的量和比例可以与当前食品和营养规定以及例如基于年龄、体力活动和/或性别的对个体的任何特定要求一致来确定。例如医学研究所(iom)的食品和营养委员会，当前能量、宏量营养素和流体推荐，推荐了活性个体的碳水化合物(能量的45％-65％)、蛋白质(能量的10％-35％)和脂肪(能量的20％-35％)的可接受的宏量营养素分布范围。在一个实施方案中，均衡餐食由碳水化合物提供总卡路里的45-65％，由脂肪提供总卡路里的20-35％并且由蛋白质提供总卡路里的10-35％。在一个实施方案中，餐食向个体提供200kcal至1,000kcal，优选250kcal至900kcal，更优选300kcal至
850kcal，并且最优选350kcal至800kcal。餐食可以是任何餐食，例如早餐、午餐或晚餐。
[0062]
在一些实施方案中，餐食是早餐。例如，可将包含me的组合物与早餐一起施用于个体。在其他实施方案中，餐食是午餐。在其他实施方案中，餐食是晚餐(即晚餐)。
[0063]
在一个实施方案中，通过将包含me的组合物与均衡餐食一起施用所实现的ppg低于在施用均衡餐食之前(例如在餐食之前至少5分钟，例如在餐食之前约5分钟至约30分钟施用me)施用包含相同量的me提取物(相同量的dnj)所实现的ppg。
[0064]
研究已示出，桑树植物提取物包括各种生理活性组分，包括类黄酮、多酚、多糖、被鉴定为α-葡糖苷酶抑制剂的1-脱氧木普霉素(dnj)、荞麦碱、gaba。1-脱氧木普霉素(dnj)被认为是通过有效的α-葡糖苷酶抑制起作用的主要活性成分。
[0065]
适用于本发明的桑树提取物可以是任何桑属(morus)来源的，包括但不限于白桑树(morus alba l.)、黑桑树(morus nigra l.)、美国桑树(morus celtidifolia kunth)、红桑树(morus rubra l.)、白桑树和红桑树之间形成的杂种、长果桑(morus laevigata)、以及它们的组合。
[0066]
适用于本发明的桑树提取物可来源于桑树的不同部分，包括树皮(树干、树枝或根)、根、芽、树枝、幼芽、叶、果实、或它们的组合。桑树提取物可以呈例如干粉的形式，诸如由树的不同部分研磨的干粉。桑树提取物的起始植物材料可以是新鲜的、冷冻的或干燥的桑树材料。提取物可以液体或干燥的浓缩固体形式使用。通常，此类提取物包括至少约1重量/体积％的1-dnj。
[0067]
在一个优选的实施方案中，桑树提取物(me)是桑叶提取物(mle)。
[0068]
桑树提取物可通过本领域熟知的程序来制备。这方面的参考文献可为chao liu等人，comparative analysis of 1-deoxynojirimycin contribution degree toα-glucosidase inhibitory activity and physiological distribution in morus alba l,industrial crops and products，70(2015)第309-315页；wenyu yang等人，studies on the methods of analyzing and extracting total alkaloids in mulberry,lishizhen medicine and material medical research，2008(5)；和cn104666427。
[0069]
桑叶提取物也可从如karallief inc,usa、et-chem.com,china、nanjing nutriherb biotech co.,ltd,china、或phynova group ltd.商购获得。
[0070]
按所述组合物的重量计，本发明的组合物通常可包含约1％至约50％，包括约2％至约30％，如约5％至约20％，并且还包含约10％至约15％的桑树提取物。
[0071]
在本发明的一个实施方案中，组合物至少1mg 1-脱氧野尻霉素(dnj)/g干重组合物，优选地至少1mg dnj/g干重组合物，优选地至少2mg dnj/g干重组合物，优选地至少3mg dnj/g干重组合物，优选地至少4mg dnj/g干重组合物，更优选地至少5mg dnj/g干重组合物，诸如至少6mg dnj/g干重组合物。在本发明的一个实施方案中，组合物包含约1mg dnj/g干重组合物至约20mg dnj/g干重组合物，优选约2mg dnj/g干重组合物至约10mg dnj/g干重组合物，在本发明的一个实施方案中，组合物包含约5mg dnj/g干重组合物至约10mg dnj/g干重组合物，优选地约5mg dnj/g干重组合物至约8mg dnj/g干重组合物，诸如约6mg dnj/g干重组合物至约7mg dnj/g干重组合物。
[0072]
在一个实施方案中，将组合物以提供至少约1mg dnj/份，优选地至少约5mg dnj/份，更优选地至少约10mg dnj/份的份量施用于个体。在一些实施方案中，每份组合物施用
至多50mg dnj。在一些实施方案中，每份组合物施用至多100mg dnj。
[0073]
根据本发明的包含me的组合物旨在与均衡餐食一起食用。其可添加到餐食中或混合到餐食中，或者可伴随餐食食用。在一个优选的实施方案中，根据本发明的包含me的组合物呈旨在添加到或混合于餐食中(优选地洒到餐食上)的粉末或颗粒的形式。本发明人惊奇地发现，与在随后施用餐食之前施用(例如，在餐食之前5分钟或更长时间施用)包含mle的组合物(其含有相同量的dnj)相比，摄入以粉末或颗粒的形式洒到均衡餐食上的包含mle提取物(约12.5mg dnj)的组合物提供了餐后葡萄糖的显著降低。
[0074]
me组合物的形式可含有赋形剂、乳化剂、稳定剂以及它们的混合物，并且最终制剂优选地呈粉末/颗粒形式。
[0075]
本发明的组合物还可包含填充材料以增强组合物的体积特性。这些填充材料可包括适用于组合物的任何此类材料。
[0076]
填充材料可包括增加体积的任何营养或非营养成分，并且在大多数情况下将是基本上惰性的，并且不显著否定组合物的血糖有益效果。填充材料最通常包括具有低血糖指数的纤维和/或碳水化合物。
[0077]
包括任何碳水化合物和/或纤维填充材料的填充材料可以表示成品足以提供期望的体积或流动特性，但按所述组合物的重量计，大多数通常占约30％至约95％，优选地约40％至约95％，更优选地约50％至约90％，并且最优选地约75％至约90％。
[0078]
适合用作本发明组合物中的填充材料的碳水化合物源包括具有低血糖指数的那些，诸如果糖和低de麦芽糖糊精，因为此类成分不将高血糖负荷引入到组合物中。其他合适的填充材料包括适用于人或动物使用的任何膳食纤维，其包括可溶性和不溶性纤维，尤其是可溶性纤维。已经广泛报告了可溶性纤维对葡萄糖反应的有益效果。合适的可溶性纤维的非限制性示例包括fos、gos、菊粉、抗性麦芽糖糊精、部分水解的瓜尔胶、聚葡萄糖以及它们的组合。
[0079]
用于本文的可商购获得的填充材料的非限制性示例包括(taiyo international,inc.,)，其是通过瓜尔豆的酶水解产生的水溶性膳食纤维；fibersol 2
tm
(archer daniels midland company)，其为耐消化麦芽糖糊精；和聚葡萄糖。
[0080]
在一个实施方案中，本发明的组合物包含桑树提取物和可溶性纤维。在一个优选的实施方案中，根据本发明的含有me的组合物呈粉末或颗粒的形式，其还包括选自聚葡萄糖、抗性麦芽糖糊精(诸如可溶性玉米纤维fibersol-2)以及它们的组合的可溶性纤维。
[0081]
组合物还可包含其他填料、稳定剂、抗结块剂、抗氧化剂或它们的组合。
[0082]
包含me的组合物还可包含一种或多种附加组分，诸如矿物质；维生素；盐：或功能添加剂，包括例如palatants、着色剂、乳化剂、抗微生物剂或其它防腐剂。适用于本文所公开的组合物的矿物质的非限制性示例包括钙、磷、钾、钠、铁、氯化物、硼、铜、锌、镁、锰、碘、硒、铬、钼、氟化物以及它们的任意组合。适合用于本文所公开的组合物的维生素的非限制性示例包括水溶性维生素(诸如硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、泛酸(维生素b5)、吡哆醇(维生素b6)、生物素(维生素b7)、肌醇(维生素b8)、叶酸(维生素b9)、钴胺素(维生素b12)和维生素c)以及包括盐、酯或其衍生物的脂溶性维生素(诸如维生素a、维生素d、维生素e和维生素k)。维生素c、维生素d、维生素b3和/或维生素b12在组合物中是特别有用的。在一个优选的实施方案中，组合物补充有选自维生素c、维生素b3、锌或它
们的任何组合的一种或多种维生素和/或矿物质。在另一个优选的实施方案中，组合物补充有选自维生素d和铬、或它们的组合的一种或多种维生素和/或矿物质。维生素d可优选地呈维生素d3的形式。
[0083]
在一个实施方案中，组合物以提供至少约10mg dnj/份，例如约12.5mg dnj/份，和约0.5μg维生素d/份至约1.5μg维生素d/份，例如约0.75μg维生素d/份，以及约0.05mg铬/份至约0.15mg铬/份，例如约0.075mg铬/份的份量施用于个体。
[0084]
个体可以是哺乳动物，诸如人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、山羊、牛科动物、绵羊、猪、鹿科动物或灵长类动物。优选地，个体是人类。
[0085]
本文对治疗的所有提及包括治愈性、姑息性和预防性治疗。治疗还可包括阻止疾病严重性的进展。人类和兽医治疗均在本公开的范围之内。优选地，包含me的组合物以提供治疗有效量或预防有效量的me，具体地讲提供治疗有效量或预防有效量的dnj的份量或单位剂型施用。
[0086]
鉴于上文，本文提供的实施方案是降低来自餐食的葡萄糖反应的方法，该方法包括：将包含me的组合物与均衡餐食一起口服施用于个体。
[0087]
所述个体的ppg优选地相对于由口服施用包含me、含有相同量的dnj、在施用餐食之前(例如至少5分钟之前)施用的组合物所致的餐后葡萄糖降低。
[0088]
个体优选地具有选自肥胖、2型糖尿病、1型糖尿病、前驱糖尿病和妊娠期糖尿病的至少一种病症。包含me的组合物优选地为粉末。组合物可优选地以包含约50mg me/份至约2g me/份，例如约100mg me/份至约2g me/份，优选地约100mg me/份至约1g me/份，诸如约100mg me/份至约500mg me/份，诸如约250mg me/份的份量施用于个体。
[0089]
组合物可优选地以包含约1mg dnj/份至约100mg dnj/份，例如约5mg dnj/份至约50mg dnj/份，优选地约10mg dnj/份至约30mg dnj/份，或约10mg dnj/份至约20mg dnj/份，诸如约10mg me/份至约15mg me/份，诸如约12.5mg dnj/份的份量施用于个体。组合物可包含me和选自可溶性纤维、维生素和矿物质的至少一种附加组分。
[0090]
在一个优选的实施方案中，桑树提取物是包含至少5重量％dnj的桑叶提取物(mle)。
[0091]
餐食可以是任何均衡餐食，例如早餐、午餐或晚餐。
[0092]
本文提供的另一个实施方案是治疗或预防病症的方法，降低的来自餐食的餐后葡萄糖对该病症是有益的，该方法包括：将包含桑树提取物(me)的组合物连同均衡餐食一起口服施用于个体。该病症优选地选自肥胖、前驱糖尿病、糖尿病。
[0093]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含桑树提取物的组合物，其用于治疗和/或预防与对其有需要或处于其风险的个体中血浆ppg浓度升高有关的病症，其中所述me与均衡餐食一起提供。
[0094]
该疾病可选自代谢综合征、葡萄糖耐受不良、前驱糖尿病、妊娠期糖尿病和2型糖尿病。在一个实施方案中，有需要或处于风险中的个体可为超重或肥胖个体。
[0095]
在一个优选的实施方案中，包含me的组合物用于肥胖、前驱糖尿病或糖尿病患者。“前驱糖尿病患者”是显示胰岛素抗性或葡萄糖耐量降低的个体，并且例如由于家族史或遗传学因素而易于在以后生活中发展为2型糖尿病。因此，使用根据本发明的与餐食一起施用的包含桑叶的组合物将降低那些个体的胰岛素抗性、代谢综合征、葡萄糖耐受不良和2型糖
尿病的风险和/或发展。
[0096]
在其他方面，本发明涉及桑树提取物用于降低均衡餐食之后个体的血浆餐后葡萄糖浓度的用途，其中所述桑树提取物与餐食一起提供(例如以粉末/颗粒形式添加到所述餐食中)。
[0097]
在一个实施方案中，个体具有选自肥胖、糖尿病和前驱糖尿病的至少一种病症。
[0098]
在一个实施方案中，将me以提供至少约5mg dnj，优选地至少约10mg dnj的份量施用于个体。
[0099]
非限制性实施例：
[0100]
实施例1
[0101]
以下非限制性实施例呈现了开发和支持本发明的概念的临床数据。
[0102]
在受控交叉试验中在30名个体中测试正好在餐食之前或与餐食一起食用的桑树提取物对标准化均衡餐食的餐后葡萄糖反应的影响。受试者食用(a)200ml水(对照)，其在标准化餐食之后5分钟食用，(b)溶于200ml水中的桑叶提取物(250mg桑叶提取物，其被标准化以含有5重量％的dnj)，其在标准化均衡餐食之后5分钟食用，或(c)呈粉末形式的桑叶提取物(250mg桑叶提取物，其被标准化以含有4.5-5重量％的dnj)，其被添加到标准化完整餐食中。使用连续葡萄糖监测系统(freestyleabbott)测量在食用测试产品和标准化餐食之前(空腹葡萄糖)和之后(至多180分钟)的皮下间质葡萄糖浓度。
[0103]
测试个体所食用的标准化均衡餐食包含白米饭、白面包、调味料和作为蛋白质源的鸡(大约75g未蒸煮的稻米、25g面包、80g咖喱汁和80g鸡)以含有55-65kcal％碳水化合物和至少15kcal％蛋白质和15kcal％脂肪含量。
[0104]
研究人群是30名健康成年男性和女性(19名女性，11名男性)，bmi20.4-27.8kg/m2。
[0105]
图1示出了以下物质的间质葡萄糖水平(30名个体的平均值)随时间推移的变化：在标准化均衡餐食之前5分钟的水(“对照”)；在标准化均衡餐食之前5分钟食用的在水中稀释的桑叶提取物(mle)(“之前”)；和添加到标准化均衡餐食中的mle粉末(“期间”)。时间0对应于标准化均衡餐食的摄取。
[0106]
与对照相比，正好在标准化餐食之前和期间施用的桑叶提取物(mle)显著降低餐后葡萄糖曲线的icmax(期间：-0.84mm，p《0.01；之前：-0.56mm，p《0.01)。与对照相比，在标准化餐食组之前和期间施用的mle的tmax也显著延迟。
[0107]
与对照相比，在餐食之前5分钟施用以及与餐食一起施用的mle也显著降低了餐后葡萄糖iauc(之前：-16％，p《0.01；期间：-32％，p《0.01)。令人惊讶的是，在mle与标准化均衡餐食一起施用的情况下(期间)，餐后葡萄糖iauc显著低于对于在标准化均衡餐食之前施用的mle所观察的餐后葡萄糖iauc(之前)(-19％，p《0.01)。
[0108]
这些结果示出，mle与餐食一起施用显著降低了餐后葡萄糖反应(ppg)并且展示出与均衡餐食一起施用的mle比在均衡餐食之后5分钟施加的mle更有效降低餐后葡萄糖。
[0109]
实施例2
[0110]
以下非限制性实施例提供了适于根据本发明使用的包含mle的组合物的实施例。
[0111]
实施例2a
[0112]
成分重量％
桑叶提取物(标准化为含有5重量％的dnj)13,125碳酸钙(流平剂)0,020吡啶甲酸酯(铬源)0,064维生素d30,00075聚葡萄糖余量至100％总量100,000000
[0113]
实施例2b
[0114][0115]
实施例3
[0116]
随机化、双盲、交叉研究评估了与餐食一起食用的mle组合物对于患有2型糖尿病的患者的餐后血糖(ppg)反应的影响。
[0117]
在受控交叉试验中在患有2型糖尿病的患者中测试了与安慰剂(确认性)和活性对照(阿卡波糖)相比，当与餐食一起食用时的桑树提取物对餐食的餐后葡萄糖反应的影响。受试者食用(a)洒在测试餐食上的安慰剂(阴性对照)粉末，(b)洒在测试餐食上的桑叶提取物组合物(250mg桑叶提取物，标准化为含有5重量％的dnj)(2g根据实施例2(2b)的组合物)(测试产品)，或(c)与测试餐食一起食用的阿卡波糖100mg片剂(活性对照)。
[0118]
将参与者分成三个大致相等大小的组，并且随机化为序列abc、bca或cab，其中a＝测试，b＝安慰剂，c＝阿卡波糖。研究持续时间为约6个月。参与者在研究中登记至多32天，其中筛选时间段至多为2周，3次治疗访视以及在访视之间的冲洗期为1周(
±
4天)。参与者在筛选(第-14天至第-1天)、第1次访视(第1天)、第2次访视(第7天
±
4天)和第3次访视(第14天
±
4天)时在研究现场进行评估。在至少10小时的禁食时间段之后在研究访视的早晨，将研究产品(测试产品、匹配安慰剂或阿卡波糖)与标准化混合餐食一起食用。要求参与者在大约15分钟内进食整个测试餐食。在餐前(-30分钟，并且恰好在餐食开始之前[-15分钟])，以及在正好完成餐食之后(t＝0分钟)和餐后(15、30、45、60、90、120、150、180和240分钟)抽取血液样品，以评估血糖参数和扑热息痛浓度。观察结果包括相对于当安慰剂与餐食一起给予时观察到的餐后血糖偏移升高，由标准化餐食连同喷洒形式的mle组合物(测试产品)一起诱导的餐后血糖偏移的曲线下增量面积(iauc 0-3h)。
[0119]
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。