一种药片含量均匀、易于溶出的瑞舒伐他汀钙片及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种药片含量均匀、易于溶出的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，属于瑞舒伐他汀钙药物制剂技术领域。


背景技术：

2.瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)是一种高效的hmg-coa还原酶抑制剂，适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如：运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制脂异常的原发性胆固醇症(iia型，包括杂合家族性胆固醇症)或混合型脂异常症(iib型)，由盐野义(shionogi)与阿斯利康(az)联合研发，首先于2002年11月6日在荷兰批准上市，之后于2003年8月12日获美国食品药品管理局(fda)批准上市，于2005年1月19日获日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市，由阿斯利康在荷兰上市销售，商品名为在全球市场有4个规格：5mg、10mg、20mg、40mg，2016年原研公司申请在中国上市，共3个规格：5mg，10mg，20mg。
3.瑞舒伐他汀钙原料的在光照、高温和酸性条件下不稳定，会产生内脂化降解产物和氧化降解产物。光照条件下降解最为明显，可通过包装材料和生产、运输、贮存中避光解决。在固体制剂状态下降解比较缓慢，一般在货架期内不会影响产品的质量。针对稳定性问题，wo0154668、wo0154669等专利文件描述了通过加入多价金属无机物的方式提高产品的稳定性，比如硅酸铝、硅酸镁等。wo2008035128专利描述了一种新型的组合物，以氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄酸钙或甘油磷酸钙、氢氧化铝作稳定剂。
4.cn1091634a(93100650)公开了含β－羟基－β－甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂化合物的药物剂型，该剂型因其碱性介质(碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙)能使组合物的水溶液或分散体的ph值保持在至少ph8，从而对与ph相关的降解作用是稳定的。该专利文件描述了通过保持ph值不低于8的手段提高产品的稳定性。cn105362248a公开的瑞舒伐他汀钙片的制备方法也是通过碱性无机盐碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠溶解后提供的碱性环境将主药及辅料融合其中，防止药品在存储过程中发生降解。
5.cn 111135149 a公开了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，该片剂将瑞舒伐他汀钙与羟丙甲纤维素，填充剂，碱性无机盐通过湿法制粒制备内颗粒，控制内颗粒符合一定的粒度分布，再与外加辅料混合、压片、包衣制得瑞舒伐他汀钙片剂。该发明中所述内颗粒采用50、80、120、200目的药典筛控制粒度，100目筛的粒径大约150微米，该粒径对于瑞舒伐他汀钙片的溶出度并不理想。该专利将碱性无机物溶于纯化水制粒，所提到的碱性无机物碳酸钙和磷酸钙在水中几乎不溶，使用湿法制粒机难以操作。另外，该制备方法提到使用湿法制粒机进行制粒，用流化床进行干燥，工序较多增加过程控制的难度，也容易导致重现性差，批间和批内质量差异大。
6.以上文献描述的瑞舒伐他汀钙组合物，通过加入药剂学中不常用的多价金属盐、碱性辅料的方法提高稳定性。有些使用了乙酸钙、甘油磷酸钙、硅酸铝、硅酸镁等不常用的
药用辅料，额外加入的辅料可能会对健康带来隐患，也增加了物料控制的难度，且生产过程繁杂，工艺控制繁琐，不利于工艺的可操作性、重现性，不利于产业化生产。
7.除了以上所述的稳定性问题，固体药物还面临着溶出度问题。瑞舒伐他汀钙生物药剂学分类(bcs)为3类，为高溶解低渗透药物，绝对生物利用度为20％，现有产品虽然能达到漏槽条件，但在水中溶解速度并不快，因此瑞舒伐他汀钙片溶解速度成为溶出度的关键，而溶出度是评估体内疗效的重要参考指标。较小的粒径会获得较大的溶出速率，但是，较小的粒径的原料流动性较差，原料与辅料不容易混合均匀，必定会影响药品的含量均匀度。这就构成了粒径大小与溶出度及药片含量均匀度的悖论，存在此长彼消难以克服的矛盾，这是制备工艺面临的一大难题。


技术实现要素：

8.为了克服现有技术的不足，本发明提供一种药片含量均匀、易于溶出释放的瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，兼顾溶出度和含量均匀度。
9.本发明的技术方案如下：
10.一种瑞舒伐他汀钙片剂，由原料瑞舒伐他汀钙与内辅料混合，粉碎，制粒，再与外辅料混合，压片，包衣或不包衣制成；
11.其中，所述内辅料为乳糖ⅰ和聚维酮；所述聚维酮为聚维酮k30；所述外辅料为交联聚维酮、乳糖ⅱ、微晶纤维素、磷酸钙和硬脂酸镁；所述乳糖ⅰ、乳糖ⅱ为一水乳糖；
12.所述瑞舒伐他汀钙与内辅料混合后粉碎至粒径分布d90为23-96微米。
13.优选的，所述瑞舒伐他汀钙与内辅料混合后粉碎至粒径分布d90为23-36微米、23-43微米、23-47微米、23-53微米、23-56微米、23-65微米、23-91微米。
14.优选的，所述瑞舒伐他汀钙片的原辅料质量份如下：
15.原料及内辅料：瑞舒伐他汀钙1.04份，乳糖ⅰ1份，聚维酮0.04-0.1份；
16.外辅料：
17.对于20mg规格或10mg规格的瑞舒伐他汀钙片：交联聚维酮0.5-1份、乳糖ⅱ6-12份、微晶纤维素2-4份、磷酸钙0.5-1.5份，硬脂酸镁0.1-0.3份；或，
18.对于5mg规格的瑞舒伐他汀钙片：交联聚维酮1-2份、乳糖ⅱ12-24份、微晶纤维素4-8份、磷酸钙1-3份，硬脂酸镁0.2-0.6份。
19.优选的，本发明瑞舒伐他汀钙片的原辅料质量份如下：
20.原料及内辅料：瑞舒伐他汀钙1.04份，乳糖ⅰ1份，聚维酮0.06份；
21.外辅料：
22.对于20mg规格或10mg规格的瑞舒伐他汀钙片：交联聚维酮0.75份、乳糖ⅱ9份、微晶纤维素3份、磷酸钙1份，硬脂酸镁0.2份；或，
23.对于5mg规格的瑞舒伐他汀钙片：交联聚维酮1.5份、乳糖ⅱ18份、微晶纤维素6份、磷酸钙2份，硬脂酸镁0.4份。
24.本发明瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，包括如下步骤：
25.(1)按配比，将原料瑞舒伐他汀钙与乳糖ⅰ、聚维酮k30混合，在粉碎机中粉碎成粒径d90为23-96微米的粉末，然后将瑞舒伐他汀钙混合粉末制粒、干燥；所述粉碎机优选流能磨；所述制粒优选在流化床中制粒；
26.(2)将步骤(1)干燥后的颗粒先与交联聚维酮混合均匀，再加入乳糖ⅱ、微晶纤维素、磷酸钙进行二次混料，混合均匀，最后加入硬脂酸镁进行总混合，混合均匀，压片；
27.(3)压片后包衣或不包衣。
28.优选的，步骤(1)中，所述的制粒是将瑞舒伐他汀钙混合粉末加入粘合剂或润湿剂在流化床中制粒；所述粘合剂为质量浓度0.5％～10％的聚维酮溶液或质量浓度0.5％～10％的聚维酮乙醇溶液，所述润湿剂为水、乙醇或乙醇水溶液。
29.优选的，步骤(1)中，所述流能磨通入压缩空气的压力为0.4mpa～0.6mpa。
30.优选的，步骤(1)中，所述干燥是烘干至水分为1.5％～3.0％。
31.优选的，步骤(2)中，所述步骤(1)干燥后的颗粒与交联聚维酮混合时设置混合机的转速为20-25转/分钟，混合10-15分钟；所述二次混料设置混合机的转速为20-25转/分钟，混合25-35分钟；所述总混合设置混合机的转速为10-15转/分钟，混合4-5分钟。
32.优选的，步骤(2)中，所述压片是：将总混合后的物料加入到旋转压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
33.优选的，步骤(3)中，所述包衣是：配制8～12％质量浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
34.优选的，本发明瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，步骤如下：
35.20mg或10mg规格：1.04份的原料瑞舒伐他汀钙先与1份的乳糖、0.04份-0.1份的聚维酮在流能磨中粉碎成粒度d90为23-96微米的粉末，粉碎后的瑞舒伐他汀钙混合粉末在流化床中制粒，制粒后的颗粒与0.5-1份的交联聚维酮混合均匀后，再与6-12份的乳糖、2-4份的微晶纤维素和0.5-1.5份的磷酸钙混合均匀，最后与0.1-0.3份的硬脂酸镁混合均匀后压片、包衣；或者，
36.5mg规格：1.04份的原料瑞舒伐他汀钙先与1倍的乳糖、0.04份-0.1份的聚维酮在流能磨中粉碎成粒度d90为23-96微米的粉末，粉碎后的瑞舒伐他汀钙混合粉末在流化床中制粒，制粒后的颗粒与1-2份的交联聚维酮混合均匀后，再与12-24份的乳糖、4-8份的微晶纤维素和1-3份的磷酸钙混合均匀，最后与0.2-0.6份的硬脂酸镁混合均匀后压片、包衣。
37.本发明意外发现内辅料的选择以及其与原料的配比、制粒粒径等十分重要。为了解决现有技术的问题，本发明采取了瑞舒伐他汀钙与内辅料(乳糖ⅰ和聚维酮k30)混合后粉碎至粒径分布d90为23-96微米，该粒径有利于原料药的溶出。另一方面，原料瑞舒伐他汀钙与近似等量的乳糖并加入适量聚维酮k30一起粉碎，粉碎后的粉末流化床制粒，以此提高原料的流动性，增加药物含量均匀度；同时由于乳糖和聚维酮k30的亲水性，也对原料药的溶出释放有利。实现了兼顾药物溶出度和含量均匀度的目的。
38.本发明粘合剂或润湿剂的用量本发明不做特别限定，按本领域常规技术即可。
39.本发明优选步骤(1)瑞舒伐他汀钙混合粉末在流化床中制粒、干燥，克服了现有技术中在湿法制粒机制粒，然后再用流化床干燥，工序较多过程控制的难度大，容易导致重现性差，批间和批内质量差异大。
40.流能磨，也叫气流式粉碎机，利用高速气流对物料进行超微粉碎。
41.优选的，在压片前进行中间品检测检测中间品的含量和水分。
42.本发明考察了原料药(瑞舒伐他汀钙)分别在高温破坏、高湿破坏、光照破坏、酸破坏、碱破坏和氧化破坏，用面积归一法进行检测的数据。由表中数据可以看出高温、高湿和
光照3个条件中，光照条件原料药主峰纯度下降比较明显，说明光照对原料药的影响较大。在酸、碱和氧化破坏中，酸性条件下主峰纯度下降比较明显，酸比碱和氧化条件的破坏更强。
43.表1.原料药影响因素条件放置
44.条件0天5天10天30天高温60℃
±
2℃99.36％96.82％87.15％92.82％高湿90％
±
5％99.36％无检测数据99.31％无检测数据光照4500lx
±
500lx99.36％无检测数据71.26％无检测数据
45.表2.原料药酸碱氧化破坏情况
46.条件破坏前破坏后酸破坏1小时99.77％92.97％碱破坏4小时99.77％99.76％氧化破坏1.5小时99.77％98.12％
47.根据瑞舒伐他汀钙原料的性质和产业化要求，本发明采用粉末直压工艺，原料与内辅料先用流能磨粉碎，控制粒径d90为23-96μm。因为瑞舒伐他汀钙原料在粉碎到d90小雨100微米时流动性较差，保证混合均匀性有技术难度，因此，本发明采取了原料与近似等量的乳糖并加入适量聚维酮k30一起粉碎，粉碎后的粉末流化床制粒，以此提高原料的流动性，同时由于乳糖和聚维酮k30的亲水性，利于原料药的溶出释放。参见图1。
48.本发明的技术特点及优良效果：
49.1.本发明通过原料药与乳糖、聚维酮共同在流能磨中粉碎到一定的粒径范围(d90为23-96μm)，图1为不同粒径的混合料制备的样品溶出曲线，可以看出随着混合料粒径的变小溶出速率不断提高；粉碎后的混合粉末在流化床中湿法制粒，这样的制粒后再与其他辅料混合可以兼顾溶出度和含量均匀度；然后再通过混合工序的分步混合，进一步提高混合的均匀度和溶出速率，控制产品的质量。本发明很好地克服了现有技术中粒径过小造成的混合料(瑞舒伐他汀钙中间体物料)流动性差导致的产品含量均匀性差的为题，同时也解决了原料药粒径大导致的溶出度问题，兼顾溶出度和含量均匀度。
50.2.本发明的制备方法中在步骤(1)制粒、干燥后，再与其他辅料分步混合也十分重要，经过大量研究，发明人意外发现制粒的颗粒料要先与交联聚维酮混合均匀，然后再与其他物料混合，这样能降低批内和批间的质量差异，硬脂酸镁最后加入混合，可以避免出现硬脂酸镁过混合导致的硬度下降及溶出度降低的问题。
51.3.本发明的瑞舒伐他汀钙片不需要加入微粉硅胶。本发明瑞舒伐他汀钙片剂配方中不使用硅酸铝、硅酸镁等不常用的药用辅料，避免对健康带来隐患，也避免工艺过程物料控制的难度。
52.4.本发明瑞舒伐他汀钙先与乳糖、聚维酮k30一起粉碎，降低了粉碎过程中原料药的损耗，改善原料药的静电吸附，同时亲水性的乳糖和聚维酮k30利于瑞舒伐他汀钙的溶出和释放。
53.5.本发明的瑞舒伐他汀钙片避免使用不常用的多价金属盐、碱性辅料等带来的健康隐患，易于工艺控制和重现，有利于产业化生产。
附图说明
54.图1是不同粒径的原料制备的样品溶出曲线，横坐标是时间(min),纵坐标是溶出度(％)。图中三条曲线分别是原料粒径分布d90为243μm、d90为96μm、d90为23μm。
具体实施方式
55.下面通过具体的实例对发明的进行进一步的详细说明。但本发明的主题范围不仅限于以下具体的实例内容。
56.如无特别说明，实施例中的“％”均为质量百分比。实施例、对比例、实验例中所述聚维酮为聚维酮k30。所有原辅料均可市购，纯度均为药品级。
57.实施例1、20mg规格的瑞舒伐他汀钙片
58.瑞舒伐他汀钙片的原辅料用量及质量百分比如下表3：
59.表3
[0060][0061][0062]
制备方法步骤如下：
[0063]
1)粉碎：按配比将瑞舒伐他汀钙与乳糖ⅰ、聚维酮混合后，使用流能磨(气流粉碎机)一起粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.5mpa，得到d90为65μm的混合原料药粉末，
[0064]
2)制粒：将d90 65μm的混合原料药粉末加入流化床中，加入75％乙醇制粒，并干燥至水分1％～3％；得瑞舒伐他汀钙颗粒；
[0065]
3)预混：制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，按配比加入交联聚维酮，设置混合机的转速为25转/分钟，混合10分钟。打开混合机料斗，按配比加入乳糖ⅱ、微晶纤维素、磷酸钙，继续以25转/分钟的转速混合30分钟。
[0066]
4)总混：打开混合机料斗，加入处方量的硬脂酸镁，设置混合机的转速为15转/分钟，混合4分钟。
[0067]
5)中间品检测：检测中间品的含量和水分。
[0068]
6)压片：安装好对应的直径的圆形浅凹冲模，将混合后的中间品粉末加入到旋转压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
[0069]
7)包衣：配制10％浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
[0070]
实施例2、20mg规格的瑞舒伐他汀钙片
[0071]
瑞舒伐他汀钙片的原辅料用量及质量百分比如下表4：
[0072]
表4
[0073][0074][0075]
制备方法：
[0076]
1)粉碎：按配比将瑞舒伐他汀钙与部分乳糖ⅰ、聚维酮混合后，使用流能磨(气流粉碎机)共同粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.45mpa～0.5mpa，得到粒径分别d90为23μm的瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末。
[0077]
2)制粒：将d90 23μm的瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末加入流化床中，加入纯化水制粒，并干燥至水分1％～3％。
[0078]
3)预混：制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，按配比加入交联聚维酮，设置混合机的转速为25转/分钟，混合10分钟。打开混合机料斗，按配比将加入乳糖ⅱ、微晶纤维素、磷酸钙，继续以25转/分钟的转速混合30分钟。
[0079]
4)总混：打开混合机料斗，加入处方量的硬脂酸镁，设置混合机的转速为15转/分钟，混合4分钟。
[0080]
5)中间品检测：检测中间品的含量和水分。
[0081]
6)压片：安装好对应的直径的圆形浅凹冲模，将混合后的中间品粉末加入到旋转
压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
[0082]
7)包衣：配制10％浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
[0083]
实验例：不同粒径的混合料制备的样品溶出度曲线实验
[0084]
样品制备：按实施例2所述的方法，所不同的是步骤1)粉碎，分别制备粉碎粒径分布控制d90为234μm、96μm、23μm的混合料。后续步骤与实施例2相同。检测不同粒径样品的溶出度，所得样品溶出度曲线如图1，可以看出随着混合料粒径的变小溶出速率不断提高。粉碎后的混合粉末在流化床中制粒，这样制粒可以兼顾溶出度和含量均匀度。实施例3、20mg规格的瑞舒伐他汀钙片
[0085]
瑞舒伐他汀钙片的原辅料用量及质量百分比如下表5：
[0086]
表5
[0087][0088]
制备方法：
[0089]
1)粉碎：按配比将瑞舒伐他汀钙与乳糖ⅰ、聚维酮混合后，使用流能磨(气流粉碎机)共同粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.4mpa～0.6mpa，得到粒径d90为43μm的混合原料药粉末。
[0090]
2)制粒：以上瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末加入流化床中，加入5％的聚维酮溶液制粒，并干燥至水分1.5％～3.0％。
[0091]
3)预混：制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，按配比加入交联聚维酮，设置混合机的转速为25转/分钟，混合10分钟。打开混合机料斗，按配比加入乳糖ⅱ、处方量的微晶纤维素、磷酸钙，继续以25转/分钟的转速混合30分钟。
[0092]
4)总混：打开混合机料斗，按配比加入硬脂酸镁，设置混合机的转速为15转/分钟，混合4分钟。
[0093]
5)中间品检测：检测中间品的含量和水分。
[0094]
6)压片：安装好对应的直径的圆形浅凹冲模，将混合后的中间品粉末加入到旋转压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
[0095]
7)包衣：配制10％浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
[0096]
实施例4、10mg规格的瑞舒伐他汀钙片
[0097]
瑞舒伐他汀钙片的原辅料用量及质量百分比如下表6：
[0098]
表6
[0099][0100]
制备方法：
[0101]
1)粉碎：按配比将瑞舒伐他汀钙与乳糖、聚维酮混合后，使用流能磨(气流粉碎机)共同粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.4mpa～0.6mpa，得到粒径分布d90为65μm的混合原料药粉末。
[0102]
2)制粒：以上粉碎后的瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末加入流化床中，加入10％聚维酮溶液制粒，并干燥至水分1.5％～3.0％。
[0103]
3)预混：制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，按配比加入交联聚维酮，设置混合机的转速为25转/分钟，混合10分钟。打开混合机料斗，按配比加入乳糖ⅱ、处方量的微晶纤维素、磷酸钙，继续以25转/分钟的转速混合30分钟。
[0104]
4)总混：打开混合机料斗，加入处方量的硬脂酸镁，设置混合机的转速为15转/分钟，混合4分钟。
[0105]
5)中间品检测：检测中间品的含量和水分。
[0106]
6)压片：安装好对应的直径的圆形浅凹冲模，将混合后的中间品粉末加入到旋转
压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
[0107]
7)包衣：配制10％浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
[0108]
实施例5、10mg规格的瑞舒伐他汀钙片，原辅料用量及质量百分比如下表7：
[0109]
表7
[0110][0111]
制备方法：
[0112]
1)粉碎：瑞舒伐他汀钙与部分乳糖、聚维酮混合后，使用流能磨(气流粉碎机)共同粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.4mpa～0.6mpa，得到粒径d90为56μm的瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末。
[0113]
2)制粒：以上粉碎后的瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末加入流化床中，加入60％乙醇制粒，并干燥至水分1.5％～3.0％。
[0114]
3)预混：制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，加入处方量的交联聚维酮，设置混合机的转速为25转/分钟，混合10分钟。打开混合机料斗，加入剩余的乳糖、处方量的微晶纤维素、磷酸钙，继续以25转/分钟的转速混合30分钟。
[0115]
4)总混：打开混合机料斗，加入处方量的硬脂酸镁，设置混合机的转速为15转/分钟，混合4分钟。
[0116]
5)中间品检测：检测中间品的含量和水分。
[0117]
6)压片：安装好对应的直径的圆形浅凹冲模，将混合后的中间品粉末加入到旋转压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
[0118]
7)包衣：配制10％浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
[0119]
实施例6、10mg规格的瑞舒伐他汀钙片，原辅料用量及质量百分比如下表8：
[0120]
表8
[0121][0122][0123]
制备方法：
[0124]
1)粉碎：瑞舒伐他汀钙与部分乳糖、聚维酮混合后，使用流能磨(气流粉碎机)共同粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.4mpa～0.6mpa，得到粒径分布d90为36μm的瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末。
[0125]
2)制粒：以上粉碎后的瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末加入流化床中，加入2％的聚维酮制粒，并干燥至水分1.5％～3.0％。
[0126]
3)预混：制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，加入处方量的交联聚维酮，设置混合机的转速为25转/分钟，混合10分钟。打开混合机料斗，加入剩余的乳糖、处方量的微晶纤维素、磷酸钙，继续以25转/分钟的转速混合30分钟。
[0127]
4)总混：打开混合机料斗，加入处方量的硬脂酸镁，设置混合机的转速为15转/分钟，混合4分钟。
[0128]
5)中间品检测：检测中间品的含量和水分。
[0129]
6)压片：安装好对应的直径的圆形浅凹冲模，将混合后的中间品粉末加入到旋转压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
[0130]
7)包衣：配制10％浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
[0131]
实施例7、5mg规格的瑞舒伐他汀钙片，原辅料用量及质量百分比如下表9：
[0132]
表9
[0133][0134][0135]
制备方法：
[0136]
1)粉碎：瑞舒伐他汀钙与部分乳糖、聚维酮混合后，使用流能磨(气流粉碎机)共同粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.4mpa～0.6mpa，得到粒径分布d90为91μm的瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末。
[0137]
2)制粒：以上粉碎后的瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末加入流化床中，加入纯化水制粒，并干燥至水分1.5％～3.0％。
[0138]
3)预混：制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，加入处方量的交联聚维酮，设置混合机的转速为25转/分钟，混合10分钟。打开混合机料斗，加入剩余的乳糖、处方量的微晶纤维素、磷酸钙，继续以25转/分钟的转速混合30分钟。
[0139]
4)总混：打开混合机料斗，加入处方量的硬脂酸镁，设置混合机的转速为15转/分钟，混合4分钟。
[0140]
5)中间品检测：检测中间品的含量和水分。
[0141]
6)压片：安装好对应的直径的圆形浅凹冲模，将混合后的中间品粉末加入到旋转压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
[0142]
7)包衣：配制10％浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
[0143]
实施例8、5mg规格的瑞舒伐他汀钙片，原辅料用量及质量百分比如下表10：
[0144]
表10
[0145][0146][0147]
制备方法：
[0148]
1)粉碎：瑞舒伐他汀钙与部分乳糖、聚维酮混合后，使用流能磨共同粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.4mpa～0.6mpa，得到粒径分布d90为53μm的混合原料药粉末。
[0149]
2)制粒：以上粉碎后瑞舒伐他汀钙混合原料药粉末加入流化床中，加入1％聚维酮溶液制粒，并干燥至水分1.5％～3.0％。
[0150]
3)预混：制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，加入处方量的交联聚维酮，设置混合机的转速为25转/分钟，混合10分钟。打开混合机料斗，加入剩余的乳糖、处方量的微晶纤维素、磷酸钙，继续以25转/分钟的转速混合30分钟。
[0151]
4)总混：打开混合机料斗，加入处方量的硬脂酸镁，设置混合机的转速为15转/分钟，混合4分钟。
[0152]
5)中间品检测：检测中间品的含量和水分。
[0153]
6)压片：安装好对应的直径的圆形浅凹冲模，将混合后的中间品粉末加入到旋转压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
[0154]
7)包衣：配制10％浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
[0155]
实施例9、5mg规格的瑞舒伐他汀钙片，原辅料用量及质量百分比如下表11：
[0156]
表11
[0157][0158]
制备方法：
[0159]
1)粉碎：瑞舒伐他汀钙与部分乳糖、聚维酮混合后，使用流能磨共同粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.4mpa～0.6mpa，得到粒径分布d90为47μm的混合原料药粉末。
[0160]
2)制粒：瑞舒伐他汀钙粉碎后粉末加入流化床中，加入纯化水制粒，并干燥至水分1.5％～3.0％。
[0161]
3)预混：制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，按配比，先加入交联聚维酮，设置混合机的转速为25转/分钟，混合10分钟后，再乳糖、处方量的微晶纤维素、磷酸钙，继续以25转/分钟的转速混合30分钟。
[0162]
4)总混：打开混合机料斗，加入处方量的硬脂酸镁，设置混合机的转速为15转/分钟，混合4分钟。
[0163]
5)中间品检测：检测中间品的含量和水分。
[0164]
6)压片：安装好对应的直径的圆形浅凹冲模，将混合后的中间品粉末加入到旋转压片机的料斗中，调整片重和压片机主压力压片，片重差异控制在5％以内，硬度控制在60n～200n。
[0165]
7)包衣：配制10％浓度的胃溶性包衣液，根据批量调整扇面压力和雾化压力，保持出风温度45℃
±
2℃，包衣增重至3％～5％。
[0166]
对比例1：d90为234μm的原料药
[0167]
如实施例2所述，所不同的是：瑞舒伐他汀钙原料与乳糖i、聚维酮混合料在万能粉碎机中粉碎至粒径分布d90为234μm。
[0168]
对比例2：预混不先后
[0169]
瑞舒伐他汀钙片的原辅料用量及质量百分比如实施例2所述,按表4的配比。
[0170]
制备方法如实施例2所述，所不同的是：
[0171]
步骤1)粉碎得到粒径d90为60μm的混合混合原料药粉末。
[0172]
步骤3)预混是将制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒与交联聚维酮、乳糖ⅱ、微晶纤维素、磷酸钙一起混合40分钟，不分先后。其他步骤及条件均与实施例2相同。
[0173]
对比例3：原料瑞舒伐他汀钙单独粉碎
[0174]
如实施例2所述，所不同的是：配方中乳糖i与乳糖ⅱ的用量合并，全部作为外辅料。配比如下表12。
[0175]
表12
[0176][0177]
1)粉碎:瑞舒伐他汀钙使用流能磨(气流粉碎机)粉碎，流能磨通入压缩空气的压力为0.4mpa～0.6mpa，得到粒径d90 41微米的原料药。
[0178]
2)制粒:瑞舒伐他汀钙粉碎后粉末加入流化床中，聚维酮配制成2％的溶液，加入2％聚维酮溶液制粒，并干燥至水分1.5％～3.0％。
[0179]
3)预混:制粒后的瑞舒伐他汀钙颗粒加入到料斗混合机中，按配比加入交联聚维酮，转速为25转/分钟，混合10分钟，再按配比将乳糖、微晶纤维素、磷酸钙，以25转/分钟的转速混合40分钟。
[0180]
步骤4)总混-步骤7)包衣，均与实施例2相同。
[0181]
实验例：实施例及对比例样品溶出度实验
[0182]
本发明的以上实施例制备的瑞舒伐他汀钙片，中间品流动性较好，按照标准和中国药典2020版四部片剂的制剂通则检测全部合格。按照usp 43-nf38-3950瑞舒伐他汀钙片溶出度方法采用高效液相色谱法测定，以ph6.6柠檬酸钠缓冲盐900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，于30分钟取样检测溶出度，溶出度数据见下表13。
[0183]
表13各实施例及对比例产品30分钟溶出度数据
[0184]
样品混合均匀度rsd％休止角
°
含量均匀度30分钟溶出度％实施例12.5438.73.095.1实施例22.1237.73.7100.0
实施例32.3039.37.099.5实施例42.3438.14.595.6实施例51.9736.46.495.5实施例61.8139.03.198.0实施例71.6437.73.986.4实施例81.3538.06.196.7实施例92.4638.45.997.6对比例12.2635.24.873.1对比例26.8736.016.498.3对比例35.9342.412.887.0
[0185]
由以上实验可知，实施例1～实施例9的混合均匀度(bu)rsd均在3％以下，各例之间的数据差距较小，工艺重现性和可行性好。休止角均在40
°
以下，流动性较好，符合商业化生产的要求，含量均匀度(cu)均在7以下，远低于≤15以下的标准，符合中国药典四部对含量均匀度的限度要求。30分钟溶出度均在95％以上，符合瑞舒伐他汀钙片标准30分钟溶出度不低于75％的要求。对比例1原料粒径d90 234微米，溶出速率较低，30分钟溶出度低于75％，溶出度不合格，说明粒径大会影响溶出度。对比例2粉碎后的物料没有分步混合，混合均匀度和含量均匀度均较差，含量均匀度大于15不符合药典规定。对比例3原料单独粉碎，混合均匀度和含量均匀度也较差，休止角较大显示流动性不如混合粉碎工艺的产品，另外溶出度也较混合粉碎工艺的产品的溶出度低。