微粉化的奥匹卡朋的制作方法

微粉化的奥匹卡朋
发明领域
1.本发明涉及基本上由结晶奥匹卡朋(opicapone)组成的微粉化的药物产品。本发明还涉及一种生产这些微粉化的药物产品的方法以及所述微粉化的药物产品在提高奥匹卡朋在帕金森病治疗中的生物利用率中的用途。另外，本发明涉及用于确定此类微粉化的药物产品内的初级粒度分布和团聚体含量的方法。


背景技术：

2.几十年来，左旋多巴(l-dopa)一直用于临床实践中以对症治疗包括帕金森病的各种疾患。l-dopa能够穿过血脑屏障，在该处，它之后转化为多巴胺并且提高多巴胺水平。然而，在外周组织中也可能会发生l-dopa到多巴胺的转化，这在施用l-dopa之后可能会引起副作用。因此，共同施用诸如卡比多巴或苄丝肼等外周氨基酸脱羧酶(aadc)抑制剂已成为标准临床实践，这防止了外周组织中的多巴胺转化。还已知的是，儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)的抑制剂可对患有帕金森病的接受l-dopa治疗的患者提供临床改善，因为comt催化了l-dopa的降解。
3.已发现，如在国际公布号wo 2007/013830中所阐述，硝基儿茶酚衍生物奥匹卡朋是一种有效且长效的comt抑制剂。这种化合物具有生物活性、生物可利用性并且表现出低毒性。因此，奥匹卡朋在治疗一些中枢和外周神经系统疾病中具有潜在有价值的药学性质，例如像情绪障碍；运动障碍，诸如帕金森病、帕金森氏病和不宁腿综合征；胃肠道紊乱；水肿形成状态；以及高血压，在这些疾病中，抑制儿茶酚胺的o-甲基化可能具有治疗益处。奥匹卡朋分子的开发被描述于l.e.kiss等人，j.med.chem.,2010,53,3396-3411中，并且所述奥匹卡朋分子在2016年6月就已获准在欧盟进行市场销售。
4.自wo 2007/013830以来的进一步的研究专注于将奥匹卡朋优化为稳定且生物可利用的形式。例如，wo 2009/116882描述了奥匹卡朋的各种多晶型物，其中多晶型物a在动力学和热力学上都是稳定的。wo 2010/114404和wo 2010/114405描述了临床试验中使用的稳定的奥匹卡朋制剂。wo 2013/089573描述了用于使用简单的起始材料并以良好的产率生产奥匹卡朋的优化方法。重要的是，wo 2013/089573还公开了当重结晶的奥匹卡朋通过螺旋喷射研磨机进行球磨或微粉化时，可获得实现良好的口服生物利用率的具有所需尺寸的微粒。这种效果受到海报摘要“relative bioavailability of opicapone from two different formulations in healthy subjects:the in vivo effect of particle size”(r.lima等人，aaps annual meeting,orlando,2015)的支持，其描述了在健康志愿者中进行的比较了微粉化和非微粉化的奥匹卡朋的生物利用率的(auc
0-无限时间
和c
最大
)的i期临床试验。wo 2013/089573公开了生物利用率比非微粉化的等效物高出约2倍的微粉化的奥匹卡朋所特有的当量圆直径(ecd)值(d10、d50和d95)。因此，供临床使用的优选的奥匹卡朋形式是基于基本上由具有wo 2013/089573中描述的ecd尺寸特性的结晶奥匹卡朋物质组成的药物产品。
5.尽管始终比非微粉化的形式更具生物利用率，但是发明人之后发现含有微粉化的
结晶奥匹卡朋的最终药品产品制剂在其口服生物利用率(例如，auc和c
最大
)方面仍然可能有很大变化。尽管药物产品是根据良好生产规范来生产并且满足wo 2013/089573中描述的ecd尺寸特性，但是仍然观察到了这种可变性。
6.因此，仍然需要一种基本上由结晶奥匹卡朋组成的药物产品，所述药物产品可与合适的药物赋形剂一起配制来提供最终药品产品，所述最终药品产品具有提高的口服生物利用率和一致的药代动力学参数(例如，auc和c
最大
)，以便确保人类和/或动物模型中的生物等效性。另外，仍然需要对基本上由结晶奥匹卡朋组成的药物产品进行表征的方法，这可预测所述药物产品是否可与合适的药物赋形剂一起配制来提供最终药品产品，所述最终药品产品具有提高的口服生物利用率和一致的药代动力学参数(例如，auc和c
最大
)，以便确保人类和/或动物模型中的生物等效性。


技术实现要素：

7.发明人现在已经确认了基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的药物产品的先前未知的特性，如使用wo 2013/089573中描述的标准ecd值(d10、d50和/或d95)表征的，尽管显示出可比较的初级粒度分布，但是所述微粉化的药物产品可能会引起药代动力学参数(例如，auc和c
最大
)的生物学上显著的批次间可变性。
8.发明人已发现，当对微粉化的结晶奥匹卡朋的团聚体分布进行分析并且束状团聚体的比例较低(≤30％)，而优选地，球状团聚体的比例较高(≥70％)时，此类产品的生物利用率可被提高并且生物学上显著的批次间可变性可被消除。在不满足这些标准的批次中，如下文所描述优选地通过喷射研磨重复微粉化能产生满足这些标准的微粉化的产品。
9.因此，在第一一般实施方案中，本发明提供了一种药物产品，所述药物产品基本上由结晶奥匹卡朋组成，所述结晶奥匹卡朋具有以下初级粒度分布：
10.大于或等于5μm的d10(最大距离)；
11.10至70μm的d50(最大距离)；以及
12.小于或等于250μm的d90(最大距离)；
13.并且具有以下团聚体分布：
14.小于或等于30％的束状团聚体％数。
15.在第二一般实施方案中，本发明提供了另一种药物产品，所述药物产品包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂共混的根据第一一般实施方案的药物产品。
16.在第三一般实施方案中，本发明提供了另一种药物产品，其中对根据第二一般实施方案的药物产品进行制粒。
17.在第四一般实施方案中，本发明提供了另一种药物产品，所述药物产品包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂共混的根据第三一般实施方案的药物产品。
18.在第五一般实施方案中，本发明提供了一种用于口服施用的胶囊，所述胶囊包含根据第二、第三或第四一般实施方案中的任一者的药物产品。
19.在第六一般实施方案中，本发明提供了一种用于口服施用的片剂，所述片剂包含根据第二、第三或第四一般实施方案中的任一者的药物产品。
20.在第七一般实施方案中，本发明提供了制造药物产品的方法，所述方法包括以下步骤：
21.a)将基本上由结晶奥匹卡朋组成的产品微粉化；
22.b)确定所述微粉化的产品中的所述结晶奥匹卡朋的初级粒度分布和束状团聚体％数；
23.c)保留基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的产品，所述结晶奥匹卡朋具有以下初级粒度分布：
24.大于或等于5μm的d10(最大距离)；
25.10至70μm的d50(最大距离)；以及
26.小于或等于250μm的d90(最大距离)；
27.并且具有以下团聚体分布：
28.小于或等于30％的束状团聚体％数；以及
29.d)如有必要，对基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的产品重复步骤a)至c)，所述结晶奥匹卡朋不具有以上步骤c)中所定义的所述初级粒度分布和所述团聚体分布。
30.在第八一般实施方案中，本发明提供了如第一一般实施方案中所定义的药物产品在制造用于提高患有帕金森病的患者体内的奥匹卡朋生物利用率的药剂中的用途，这与将从使用如第一一般实施方案中所定义的除了束状团聚体百分数大于30％的药物产品制造的等效药剂获得的所述奥皮卡朋生物利用率形成了比较。
31.在第九一般实施方案中，本发明提供了一种药剂，所述药剂包含如第一一般实施方案中所定义的药物产品，以用于提高患有帕金森病的患者体内的奥匹卡朋生物利用率，这与将从包含如第一一般实施方案中所定义的除了束状团聚体百分数大于30％的药物产品的等效药剂获得的所述奥皮卡朋生物利用率形成了比较。
32.在第十一般实施方案中，本发明提供了一种提高患有帕金森病的患者体内的奥皮卡朋生物利用率的方法，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的如第一一般实施方案中所定义的药物产品的药剂，其中所述药剂提供提高的奥皮卡朋生物利用率，这与将从包含如第一一般实施方案中所定义的除了束状团聚体百分数大于30％的药物产品的等效药剂获得的所述奥皮卡朋生物利用率形成了比较。
33.在第十一一般实施方案中，本发明提供了一种用于确定基本上由微粉化的结晶奥匹卡朋组成的药物产品的初级粒度分布的方法，所述方法包括以下步骤：
34.i)以对任何团聚体进行解聚的方式将所述药物产品分散在矿物油中；
35.ii)安置分散体以进行粒度测量；
36.iii)测量结晶奥匹卡朋的单个颗粒的任意两点之间的最大距离；
37.iv)对至少100个颗粒重复步骤iii)；以及
38.v)计算d10(最大距离)、d50(最大距离)和d90(最大距离)值。
39.在第十二一般实施方案中，本发明提供了一种用于确定基本上由微粉化的结晶奥匹卡朋组成的药物产品的初级粒度分布的方法，所述方法包括以下步骤：
40.i)以对任何团聚体进行解聚的方式将所述药物产品分散在矿物油中；
41.ii)安置分散体以进行粒度测量；
42.iii)测量结晶奥匹卡朋的单个颗粒的总纤维长度；
43.iv)对至少100个颗粒重复步骤iii)；以及
44.v)计算d10(总纤维长度)、d50(总纤维长度)和d90(总纤维长度)值。
45.在第十三一般实施方案中，本发明提供了一种用于确定基本上由微粉化的结晶奥匹卡朋组成的药物产品的团聚体分布的方法，所述方法包括以下步骤：
46.i)安置所述药物产品的干燥样品以进行团聚体分析，而不用对团聚体进行解聚；
47.ii)确定所述样品内束状团聚体百分数；以及
48.iii)确定所述样品内球状团聚体百分数。
49.下文描述这些一般实施方案的其他特定和优选方面。
附图说明
50.图1示出了位于结晶奥匹卡朋的解聚的初级颗粒之间的典型的“束状团聚体”的图片。
51.图2示出了位于结晶奥匹卡朋的解聚的初级颗粒之间的典型的“球状团聚体”的图片。
52.图3示出了球状团聚体的优选的纵横比和密实度值。
53.图4示出了颗粒(a)的“当量圆直径”(ecd)。
54.图5示出了颗粒(b)的“最大距离”。
55.图6示出了纤维颗粒(c)的“总纤维长度”。
56.图7示出了颗粒的“总纤维长度”与“最大距离”之间的相关性。
57.图8示出了束状团聚体与球状团聚体之间的相关性。
58.图9示出了在向雄性wistar大鼠单次口服施用各种微粉化的结晶奥匹卡朋样品之后的奥匹卡朋的血浆水平(参见以下实验4.1)。
具体实施方式
59.a.定义
60.除非在特定情况下另有限制，否则以下定义适用于贯穿本说明书所使用的术语。
[0061]“药物产品”是可用于制备适合于施用于患者的最终药剂或药品产品的产品。
[0062]
术语“基本上由结晶奥匹卡朋组成”表示药物产品完全由结晶奥匹卡朋组成，或者所述药物产品由结晶奥匹卡朋与仅仅少量的实质上不影响其基本药学性质的其他组分组成。基本上由结晶奥匹卡朋组成的药物产品通常将含有基于药物产品的总干重，量为至少95重量％、优选地至少97重量％、更优选地至少98重量％、甚至更优选地至少99重量％的结晶奥匹卡朋。
[0063]
术语“初级颗粒”是指药物产品的样品内最小的离散的可鉴别的结晶奥匹卡朋实体。初级颗粒可由单晶奥匹卡朋组成。如可见于图1和图2中，结晶奥匹卡朋的初级颗粒通常是棒状的和/或针状的和/或纤维状的。
[0064]
结晶奥匹卡朋的“团聚体”是指通常通过弱的物理相互作用保持在一起的至少10个结晶奥匹卡朋初级颗粒的聚集体。典型地，此类团聚体含有更多的结晶奥匹卡朋初级颗粒。团聚体的形成通常是可逆的，并且团聚体通常可通过施加相对较弱的力而转化为离散的初级颗粒。
[0065]
结晶奥匹卡朋的“束状团聚体”是其中初级颗粒主要并排地聚集的团聚体。此类团聚体以可能例如类似于玉米束的方式聚集(参见图1)。典型地，此类团聚体具有其并排地聚
集的初级颗粒中的至少60％、更典型地至少70％、仍然更典型地至少80％的初级颗粒。与大多数团聚体不同，结晶奥匹卡朋的束状团聚体不容易转化(例如，解聚)为离散的初级颗粒。“束状团聚体”可被进一步定义为具有小于0.45的
‘
纵横比’(或者替代地大于0.55的
‘
伸长率’，因为伸长率＝1
–
纵横比)。“纵横比”等于团聚体的“宽度”除以其“长度”，其中“长度”是通过将从团聚体周边上的一个点到其周边上的另一个点的所有可能的线投影到“长轴”(“长轴”是最小旋转能量轴)上并测量这些投影的最大长度来计算，并且“宽度”是通过将从团聚体周边上的一个点到其周边上的另一个点的所有可能的线投影到“短轴”(“短轴”是最大旋转能量轴)上并测量这些投影的最大长度来计算。
[0066]
结晶奥匹卡朋的“球状团聚体”是其中初级颗粒以不同于“束状团聚体”的方式排列的团聚体。通常，这会产生基本上呈球形或球状的团聚体(参见图2)。与大多数团聚体一样，结晶奥匹卡朋的球状团聚体很容易转化为离散的初级颗粒。“球状团聚体”可被进一步定义为具有大于或等于0.45的
‘
纵横比’(或者替代地小于或等于0.55的
‘
伸长率’，因为伸长率＝1
–
纵横比)。“球状团聚体”还可被进一步定义为具有在密实度(y轴)与纵横比(x轴)图的由顶点[0.23:1]、[0.82:0]、[1:0]和[1；1]限定的区域内的[密实度:纵横比]坐标的“多边体”。“纵横比”如上文所定义，并且“密实度”等于团聚体的实际周长所限定的面积除以其“凸包周长”所限定的面积。“凸包周长”是一个公认的参数，简单来说，所述参数可被设想为围绕颗粒图像的轮廓拉伸的假想弹性带。因此，纵横比为1的多边体可具有宽范围的密实度(即，0.23至1)，而纵横比趋于0的多边体必定处于窄的密实度范围(即，0.82至1)内。当然，球状团聚体优选地具有大于或等于0.45的纵横比。因此，满足多边体标准的团聚体不一定有资格作为优选的球状团聚体；而满足纵横比标准的球状团聚体不一定有资格作为多边体。然而，特别优选的球状团聚体既满足纵横比标准又满足多边体标准(参见图3的交叉影线区域)。
[0067]
球状团聚体通常需要比束状团聚体更少的能量来将它们转化为离散的初级颗粒。换言之，通常需要比球状团聚体更强的力来粉碎束状团聚体。
[0068]
术语“束状团聚体％数”是指药物产品中的束状团聚体表述为占药物产品中存在的所有类型团聚体的总数量的百分比的数字。类似地，术语“球状团聚体％数”是指药物产品中的球状团聚体表述为占药物产品中存在的所有类型团聚体的总数量的百分比的数字。
[0069]
颗粒的“当量圆直径”(ecd)是具有与颗粒图像的投影面积相同的面积a的圆的直径(参见图4)。
[0070]
颗粒的“最大距离”是颗粒的任意两点之间的最远距离(参见图5)。
[0071]“总纤维长度”是指纤维颗粒的就像它被拉直那样情况下的长度。这可通过以下方式来评估：分析纤维的骨架，并且随后推导其长度，还包括颗粒的分支(如果存在任何分支的话)(参见图6)。
[0072]
在促成本发明的研究期间，发明人测量了不同批次的基本上由结晶奥匹卡朋组成的药物产品的最大距离和总纤维长度两者，并且出人意料地发现这些参数以可预测的方式直接相关(参见图7)。由于最大距离测量起来更快并且计算成本更低的事实，这个参数是优选的。然而，测量以可预测的方式与最大距离相关的粒度的替代参数也在本发明的范围内。例如，对于基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的药物产品，可替代地测量总纤维长度，并且通过将总纤维长度乘以0.8来将所述总纤维长度近似转化为最大距离。为了确保等效参
数之间的转化是可预测的，需要至少0.90，优选地0.95的相关因子(r2)。
[0073]
本领域技术人员在实践所要求保护的发明时可通过对公开内容和所附权利要求的研究来理解和实现所公开的实施方案的其他变型。在权利要求中，字词“包括”不排除其他元素或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在互不相同的从属权利要求中叙述了某些措施的简单事实并不表明这些措施的组合不能被有利地使用。
[0074]
b.医药产品
[0075]
本发明提供了一种药物产品，所述药物产品基本上由结晶奥匹卡朋组成，所述结晶奥匹卡朋具有特定的初级粒度分布以及小于或等于30％的束状团聚体百分数。
[0076]
发明人出人意料地发现，具有这些特性的药物产品可用于制备适合于施用于患者的最终药剂或药品产品，所述最终药剂或药品产品显示出了良好的口服生物利用率(例如，auc和c
最大
)，同时降低了批次间可变性。特别地，具有这些特性的药物产品不会导致各批次在配制成最终药剂或药品产品时经历生物利用率的显著降低。在此方面，“生物利用率的显著降低”被定义为特定药代动力学参数(例如，auc和/或c
最大
)降低，使得最终药剂或药品产品可能不再被视为与相关监管机构所批准的药剂或药品产品具有生物等效性。术语“生物等效”是技术人员已知的，并且通常是指最终药剂或药物产品的生物利用率(例如，auc和c
最大
)在针对如由相关监管机构所批准的最终药剂或药品产品制定的标准参数的80％至125％的范围内。
[0077]
一般而言，基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的药物产品具有以下初级粒度分布：
[0078]
i)大于或等于5μm的d10(最大距离)；
[0079]
ii)10至70μm的d50(最大距离)；以及
[0080]
iii)小于或等于250μm的d90(最大距离)；
[0081]
因此，在一般优选的实施方案中，药物产品基本上由具有以下初级粒度分布和团聚体分布的结晶奥匹卡朋组成：
[0082]
i)大于或等于5μm的d10(最大距离)；
[0083]
ii)10至70μm的d50(最大距离)；
[0084]
iii)小于或等于250μm的d90(最大距离)；以及
[0085]
iv)小于或等于30％的束状团聚体％数。
[0086]
在优选的实施方案中，微粉化的药物产品的结晶奥匹卡朋的束状团聚体百分数小于或等于25％、更优选地小于或等于20％、甚至更优选地小于或等于15％以及最优选地小于或等于10％。这些较低水平的束状团聚体可提供例如相较于具有超过30％的束状团聚体的产品有所增强的生物利用率(例如，auc和c
最大
)。
[0087]
替代地或另外地，可基于药物产品内高水平的球状团聚体而预测提高的生物利用率(例如，auc和c
最大
)和降低的批次间可变性。这是因为发明人已发现微粉化的药物产品的结晶奥匹卡朋中的团聚体主要由束状团聚体和球状团聚体组成(参见图8)。因此，大于或等于70％的球状团聚体百分数等同于小于或等于30％的束状团聚体百分数。优选地，微粉化的药物产品的结晶奥匹卡朋的球状团聚体百分数大于或等于75％、更优选地大于或等于80％、甚至更优选地大于或等于85％以及最优选地大于或等于90％。
[0088]
在优选的实施方案中，如通过粒度测量(诸如以下实验1中描述的粒度测量)所确
定的，药物产品的1mg样品中被束状团聚体占据的总面积低于4.0
×
106μm2/mg、更优选地低于3.0
×
106μm2/mg、甚至更优选地低于2.0
×
106μm2/mg、最优选地低于1.0
×
106μm2/mg。
[0089]
在优选的实施方案中，如通过粒度测量(诸如以下实验1中描述的粒度测量)所确定的，药物产品的1mg样品中被束状团聚体占据的总体积低于5
×
108μm3/mg、更优选地低于3.0
×
108μm3/mg、甚至更优选地低于2.0
×
108μm3/mg、最优选地低于1.0
×
108μm3/mg。
[0090]
在更优选的实施方案中，结晶奥匹卡朋具有以下初级粒度分布：
[0091]
i)大于或等于8μm的d10(最大距离)；
[0092]
ii)20至55μm的d50(最大距离)；和/或
[0093]
iii)小于或等于200μm的d90(最大距离)。
[0094]
在甚至更优选的实施方案中，结晶奥匹卡朋具有以下初级粒度分布：
[0095]
i)大于或等于9μm的d10(最大距离)；
[0096]
ii)25至50μm的d50(最大距离)；和/或
[0097]
iii)小于或等于180μm的d90(最大距离)。
[0098]
这些值是特别合适的并且显示出最佳生物利用率，同时观察到了生物等效性，前提是不存在大量的束状团聚体(即，超过30％)。
[0099]
本发明的药物产品基本上由微粉化的结晶奥匹卡朋组成。这是因为具有大量杂质和/或其他药物成分(例如，药物赋形剂)的药物产品不容易进行确定药物产品的初级粒度分布、总纤维长度分布和/或团聚体分布的过程，如下文所描述。可能无法准确地将微粉化的结晶奥匹卡朋的初级颗粒和/或团聚体与所存在的其他颗粒区分开来。例如，具有25至50mg的奥匹卡朋的最终药剂或药品产品将与相对大量的药物赋形剂组合，并且不能使用下文描述的方法进行分析。因此，药物产品通常包含量为药物产品的总干重的至少95重量％、优选地至少97重量％、更优选地至少98重量％、甚至更优选地至少99重量％的结晶奥匹卡朋。此类纯度水平使得药物产品特别适合于通过下文描述的方法来进行表征。
[0100]
在另一个优选的实施方案中，药物产品的结晶奥匹卡朋是wo2009/116882中公开的多晶型物a。这种多晶型物显示出极好的动力学和热力学稳定性、极好的生物利用率，并且特别适合于针对奥匹卡朋所描述的微粉化过程。
[0101]
c.制造方法
[0102]
用于奥匹卡朋的合成、纯化、结晶和微粉化的方法是本领域技术人员已知的，并且在背景部分中进行了描述。然而，本发明还提供了一种制造上文描述的药物产品的方法，所述方法包括以下步骤：
[0103]
a)将基本上由结晶奥匹卡朋组成的产品微粉化；
[0104]
b)确定微粉化的产品中的初级粒度分布和束状团聚体％数；
[0105]
c)保留基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的产品，所述结晶奥匹卡朋具有以下初级粒度分布：
[0106]
大于或等于5μm的d10(最大距离)；
[0107]
10至70μm的d50(最大距离)；以及
[0108]
小于或等于250μm的d90(最大距离)；
[0109]
并且具有以下团聚体分布：
[0110]
小于或等于30％的束状团聚体％数；以及
[0111]
d)如有必要，对基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的产品重复步骤a)至c)，所述结晶奥匹卡朋不具有以上步骤c)中所定义的初级粒度分布和团聚体分布。
[0112]
要求保护的方法允许本领域技术人员(1)鉴别具有适当的生物利用率和降低的批次间可变性的药物产品批次，并且(2)建立微粉化条件，所述微粉化条件非常适合于将具有过高百分数的束状团聚体的微粉化的奥匹卡朋批次转化为根据本发明的药物产品。
[0113]
发明人已发现以下微粉化方法最适合于降低束状团聚体的水平。优选地，微粉化通过使用喷射研磨过程进行研磨(和/或再研磨)来执行，所述喷射研磨过程的进给速率是在100与400克/30秒之间并且研磨压力是在2.0与7.0巴之间。
[0114]
在怀疑或已知有大量束状团聚体存在于微粉化的结晶奥匹卡朋的某一批次中的情况下，本技术还提供了一种制造药物产品的方法，所述方法包括以下步骤：
[0115]
a)对基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的产品进行喷射研磨，所述结晶奥匹卡朋的束状团聚体％数大于或怀疑大于30％；
[0116]
b)确定微粉化的产品中的结晶奥匹卡朋的初级粒度分布和束状团聚体％数；
[0117]
c)保留基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的产品，所述结晶奥匹卡朋具有以下初级粒度分布：
[0118]
大于或等于5μm的d10(最大距离)；
[0119]
10至70μm的d50(最大距离)；以及
[0120]
小于或等于250μm的d90(最大距离)；
[0121]
并且具有以下团聚体分布：
[0122]
小于或等于30％的束状团聚体％数；以及
[0123]
d)如有必要，对基本上由结晶奥匹卡朋组成的微粉化的产品重复步骤a)至c)，所述结晶奥匹卡朋不具有以上步骤c)中所定义的初级粒度分布和团聚体分布。
[0124]
如果使用下文描述的过程对微粉化的产品进行了分析，则将了解到所述微粉化的产品含有这种水平的束状团聚体。如果使用与已知含有这种水平的束状团聚体的微粉化的产品批次相同的过程制造了微粉化的产品，则将怀疑所述微粉化的产品含有这种水平的束状团聚体。
[0125]
一旦已经确定药物产品符合本发明，就可将所述药物产品进一步加工成最终药剂或药品产品，因为知道会实现生物等效性。因此，在一般优选的实施方案中，上文描述的方法的步骤c)中保留的微粉化的药物产品与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合以形成适合于口服施用的药物组合物(例如，药剂或药品产品)。因此，本发明的优选的实施方案涉及制造药物组合物的方法，所述药物组合物包含(i)治疗有效量的如上文所定义的药物产品(例如，提供25至50mg奥匹卡朋的量)；以及(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0126]
优选地，所述方法包括形成药物产品和一种或多种赋形剂的颗粒料。更优选地，所述方法包括形成颗粒料的单位剂量。甚至更优选地，单位剂量是胶囊或片剂。
[0127]
根据本发明的方法制造的药物产品可单独地施用或结合一种或多种其他药品(例如，多巴胺前体和/或aadc抑制剂)一起施用。一般而言，多巴胺前体和/或aadc抑制剂将联合一种或多种药学上可接受的赋形剂一起作为单一制剂施用，并且将在根据本发明的方法制造的药物组合物之前或之后至少1小时施用。
[0128]
适合于递送本发明的化合物的药物组合物以及其制备方法对于本领域技术人员
而言将是显而易见的。此类组合物以及其制备方法可例如参见于“remington’s pharmaceutical sciences”，第19版(mack publishing company,1995)。特别合适的赋形剂包括乳糖一水合物、羧基乙酸淀粉钠、预糊化玉米淀粉和硬脂酸镁。用于药物组合物的特别合适的剂型包括胶囊和片剂。
[0129]
所述方法特别适合用于制造药物产品和药物制剂，所述药物制剂包含具有上文在上面的b部分中描述的任何或所有优选特征的药物产品。
[0130]
d.使用方法
[0131]
本发明部分地涉及本发明的药物产品在制造用于提高患有帕金森病的患者体内的奥匹卡朋生物利用率的药剂中的用途，这与将从使用本发明的除了束状团聚体百分数大于30％的药物产品制造的等效药剂获得的奥皮卡朋生物利用率形成了比较。
[0132]
本发明还部分地涉及一种药剂，所述药剂包含本发明的药物产品，以用于提高患有帕金森病的患者体内的奥皮卡朋生物利用率，这与将从包含本发明的除了束状团聚体百分数大于30％的药物产品的等效药剂获得的奥皮卡朋生物利用率形成了比较。
[0133]
本发明还部分地涉及一种提高患有帕金森病的患者体内的奥皮卡朋生物利用率的方法，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的本发明的药物产品的药剂，其中所述药剂提供提高的奥皮卡朋生物利用率，这与将从包含本发明的除了束状团聚体百分数大于30％的药物产品的等效药剂获得的奥皮卡朋生物利用率形成了比较。
[0134]
在本发明的一个优选的方面，上文描述的用途、供使用的药剂或治疗方法将奥匹卡朋生物利用率的相关参数(例如，auc和/或c
最大
)提高至少20％。生物利用率的提高与将从使用本发明的除了束状团聚体百分数大于30％的药物产品制造的等效药剂获得的奥匹卡朋生物利用率形成了比较。
[0135]
在本发明的另一个优选的方面，上文描述的供使用的药剂或治疗方法与l-dopa一起共同施用于患有帕金森病的患者。在本发明的更优选的方面，l-dopa与诸如苄丝肼或卡比多巴等aadc抑制剂共同施用。
[0136]
e.用于确定结晶奥匹卡朋的团聚体分布的过程
[0137]
如上文所描述，发明人出乎意料地发现，基本上由微粉化的结晶奥匹卡朋组成的药物产品的某些批次尽管根据标准ecd计算(例如，d10、d50和d90)满足初级粒度限制，但是在配制成最终药剂或药品产品时不具有生物等效性。
[0138]
在大量实验之后，发明人发现了一种将药物产品的干燥样品安置到固体表面上的技术，所述技术允许检测结晶奥匹卡朋的先前未知的团聚颗粒。
[0139]
通过优化条件，发明人确认了一种用于确定药物产品的团聚体分布的可靠且可重现的过程。在以下实验1中详述了最佳条件。
[0140]
如下文将描述的，发明人确认了两种独特类型的团聚体
–
束状团聚体和球状团聚体。大量束状团聚体的存在与较差的生物利用率和非生物等效性相关，而大量球状团聚体的存在与良好的生物利用率和生物等效性相关。
[0141]
由于发明人已经确认了批次间可变性的原因并且确认了可区分不同团聚体形式的条件，因此可使用替代技术来使这些团聚体可视化并加以区分。例如，发明人已经使用光学显微镜和扫描电子显微镜两者来使这些团聚体可视化。可设想的是，至少也可使用原子力显微镜和更专业的光散射形式(例如，使用组合的动态和静态光散射来计算形状因子ρ和
多分散性)。
[0142]
因此，本发明部分地涉及一种用于确定基本上由微粉化的结晶奥匹卡朋组成的药物产品的团聚体分布的过程，所述过程包括以下步骤：
[0143]
i)安置药物产品的干燥样品以进行团聚体分析，而不用对团聚体进行解聚；
[0144]
ii)确定样品内束状团聚体的百分比；以及
[0145]
iii)确定样品内球状团聚体的百分比。
[0146]
安置干燥样品的便利方式是通过使用适度压力来进行。这允许样品被安置来进行团聚体分析，而不用对团聚体进行解聚。因此，在优选的实施方案中，用于确定药物产品的团聚体分布的过程包括通过施加压力来安置干燥样品。
[0147]
发明人已发现，药物产品以分离团聚体但不会引起其解聚的方式进行的分散可通过使用特定的施加压力和/或样品尺寸来优化。因此，在更优选的实施方案中，用于确定药物产品的团聚体分布的过程包括使用在0.1巴与2巴之间、优选地在0.5巴与1.5巴之间以及更优选地1巴的施加压力来安置药物产品的干燥样品以进行团聚分析。低于此范围的压力无法正确安置较大量的药物产品以进行团聚体分析，因为样品没有充分地分布开来以使各个团聚体可视化。高于此范围的压力可能会引起团聚体的解聚，尤其是球状团聚体的解聚，并且在分析较少量的药物产品的情况下尤其如此。
[0148]
在另一个更优选的实施方案中，用于确定药物产品的团聚体分布的过程包括使用在0.1与2mg之间、优选地在0.5与1.5mg之间以及更优选地约1mg的干燥药物产品来安置药物产品的干燥样品以进行团聚体分析。低于此范围的量对团聚体的解聚更为敏感，而高于此范围的量更难以充分地分布开来以使各个团聚体可视化。
[0149]
f.用于确定结晶奥匹卡朋的初级粒度分布的过程
[0150]
一旦发明人确认了用于确定药物产品的团聚体分布的合适的过程，这些发明人就继续确认用于确定药物产品的初级粒度分布的正交过程，即完全解聚所有团聚体而又允许微粉化的奥匹卡朋的初级颗粒保持完整的过程。
[0151]
在大量实验之后，发明人发现了一种技术，所述技术用于以对任何团聚体进行解聚的方式将药物产品分散在矿物油中，然后将分散体安置到固体表面上，这允许测量结晶奥匹卡朋的单独初级颗粒的最大距离和/或总纤维长度。
[0152]
通过优化条件，发明人确认了一种用于确定药物产品的初级粒度分布(即，最大距离和/或总纤维长度分布)的可靠且可重现的过程。在以下实验2中详述了最佳条件。
[0153]
因此，本发明部分地涉及一种用于确定基本上由微粉化的结晶奥匹卡朋组成的药物产品的初级粒度分布的过程，所述过程包括以下步骤：
[0154]
i)以对任何团聚体进行解聚的方式将药物产品分散在矿物油中；
[0155]
ii)安置分散体以进行粒度测量；
[0156]
iii)测量结晶奥匹卡朋的单个颗粒的任意两点之间的最大距离；
[0157]
iv)对至少100个颗粒重复步骤iii)；以及
[0158]
v)计算d10(最大距离)、d50(最大距离)和d90(最大距离)值。
[0159]
考虑到颗粒的最大距离与总纤维长度直接且紧密地相关，本发明还部分地涉及一种用于确定基本上由微粉化的结晶奥匹卡朋组成的药物产品的初级粒度分布的过程，所述过程包括以下步骤：
[0160]
i)以对任何团聚体进行解聚的方式将药物产品分散在矿物油中；
[0161]
ii)安置分散体以进行粒度测量；
[0162]
iii)测量结晶奥匹卡朋的单个颗粒的总纤维长度；
[0163]
iv)对至少100个颗粒重复步骤iii)；以及
[0164]
v)计算d10(总纤维长度)、d50(总纤维长度)和d90(总纤维长度)值。
[0165]
在更优选的实施方案中，用于确定药物产品的初级粒度分布的过程包括使用在0.1与2mg之间、优选地在0.5与1.5mg之间以及更优选地约1mg的干燥药物产品将药物产品的样品分散在矿物油中以进行粒度分析。低于此范围的量对团聚体的解聚更为敏感，而高于此范围的量极难充分地分布开来以使各个颗粒可视化。技术人员清楚的是，可在矿物油中利用更大量或更少量的药物产品，只要其悬浮的药物产品的相对比例和浓度保持在此范围内即可。
[0166]
在另一个更优选的实施方案中，用于确定药物产品的初级粒度分布的过程包括使用光学显微镜和/或光散射技术光散射进行检测(例如，使用组合的动态和静态光散射来计算形状因子ρ和多分散性)。在又一个更优选的实施方案中，用于确定药物产品的初级粒度分布的过程包括使用光学显微镜进行检测。
[0167]
g.实施例
[0168]
实验1-用于团聚体鉴别以及其表征的“干法”过程
[0169]
通过使用配备有样品分散单元板的malvern设备并在以下仪器参数下进行morphologi g3(mg3)方法来进行测量：
[0170]
样品量：约1mg
[0171]
一个或多个sop光学器件：2.5x
[0172]
光源：反射式(顶灯)
[0173]
阈值：0-78
[0174]
扫描区域：64.5
×
49.0
[0175]
尺寸条：81
[0176]
注射压力：1巴
[0177]
纤维宽度《14μm
[0178]
圆度《0.2
[0179]
有关morphologi技术和设备的其他信息可获自制造商malvern panalytical或者获自以下互联网地址https://www.malvernpanalytical.com/en/products/product-range/morphologi-range。
[0180]
重要的是获得样品的不具有团聚体碎片的均匀分散体。这可通过仔细调节样品量(以有助于玻璃载片上的分散)和注射压力(以获得不具有团聚体碎片的均匀分散体)来实现。
[0181]
球状团聚体通过以下分类来鉴别：
[0182]
多边体：[密实度；纵横比]
[0183]
([0.230；1]；[0.820；0]；[1；0]；[1；1])
[0184]
伸长率≤0.550
[0185]
束状团聚体通过以下分类来鉴别：
[0186]
伸长率》0.550
[0187]
在下表3中示出了5个微粉化的结晶奥匹卡朋的比较样品和7个微粉化的结晶奥匹卡朋的发明样品的分析结果：
[0188]
表3
[0189][0190]
实验2-用于确定药物产品的初级粒度分布的“湿法”过程
[0191]
准确地称量近似2mg的结晶奥匹卡朋，然后将其转移到含有矿物油的烧杯中。然后收集适量的所制备的悬浮液，将所述悬浮液铺在显微镜载片上并且用盖玻片进行覆盖。
[0192]
在以下仪器参数下使用mg3方法来进行最大距离和/或总纤维长度的测量：
[0193]
一个或多个sop光学器件：10x
[0194]
光源：透射式(底灯)
[0195]
阈值：0-174
[0196]
扫描区域：15
×
25mm
[0197]
尺寸条：81
[0198]
过滤器：凸度≤0.7
[0199]
强度sd≥25
[0200]
在下表4中示出了3个以上的微粉化的结晶奥匹卡朋的比较样品和5个以上的微粉化的结晶奥匹卡朋的发明样品的分析结果：
[0201]
表4
[0202]
[0203]
ftl＝总纤维长度(单位为μm)md＝最大距离(单位为μm)
[0204]
实验3
–
药物产品的研磨和/或再研磨
[0205]
使用mc200微粉磨机进行结晶奥匹卡朋的研磨。进行了若干试验以鉴别最佳研磨条件。将150克/30秒的进给速率和6.0巴的研磨压力选择作为最佳研磨条件。在下表5和表6中示出了在这些条件下对非顺应性微粉化的结晶奥匹卡朋(以上的比较实例2和3)进行再研磨的结果：
[0206]
表5
[0207][0208]
表6
[0209][0210]
实验4
–
关于不同批次的药物产品的生物利用率实验
[0211]
4.1在大鼠体内的生物利用率
[0212]
一般程序
[0213]
在研究期间，在不同的时间点从尾静脉中收集血液，在冷冻离心机(4℃)中以1500x g旋转15分钟，并且将所获得的血浆在-80℃下进行储存直至进一步的分析。对从三十只动物中收集的血浆样品(270个样品)进行奥匹卡朋暴露分析。生物分析涉及在血浆沉淀之后使用lc-ms/ms。
[0214]
测试材料
[0215]
使用以下药物产品来进行研究：(i)没有根据本发明的药物产品(比较3)，(ii)根据本发明的药物产品(发明3 发明1)，以及(iii)与研究(i)中所使用的药物产品相同，但是经过再研磨以将其转化为根据本发明的产品的药物产品(再研磨比较3)。
[0216]
结果
[0217]
(i)在向雄性wistar大鼠单次口服施用微粉化的结晶奥匹卡朋(50mg悬浮在100ml的hpmc中，0.2％)，在3mg/kg的目标剂量水平下，在施用之后不久(t
最大
范围是在给药后1至3小时之间)可检测到血浆中奥匹卡朋的平均浓度，其中c
最大
为508.4(62.5)ng/ml并且auc
(0-最后)
为1209.4(55.4)ng*h/ml(n＝10)。
[0218]
(ii)在向雄性wistar大鼠单次口服施用微粉化的结晶奥匹卡朋(50mg悬浮在
100ml的hpmc中，0.2％)，在3mg/kg的目标剂量水平下，在施用之后不久(t
最大
范围是在给药后1至3小时之间)可检测到血浆中奥匹卡朋的平均浓度，其中c
最大
为827.1(55.9)ng/ml并且auc
(0-最后)
为2266.5(36.0)ng*h/ml(n＝10)。
[0219]
(iii)在向雄性wistar大鼠单次口服施用微粉化的结晶奥匹卡朋(50mg悬浮在100ml的hpmc中，0.2％)，在3mg/kg的目标剂量水平下，在施用之后不久(t
最大
范围是在给药后1至3小时之间)可检测到血浆中奥匹卡朋的平均浓度，其中c
最大
为1009.6(46.7)ng/ml并且auc
(0-最后)
为2193.7(37.3)ng*h/ml(n＝10)。
[0220]
结论
[0221]
已经根据要求保护的发明(ii)或经过再研磨以使其变得符合要求保护的发明(iii)的微粉化的结晶奥匹卡朋表现出类似的生物利用率，所述类似的生物利用率远远大于由没有根据要求保护的发明的微粉化的结晶奥匹卡朋所表现出的生物利用率(参见图9)。
[0222]
4.2在人类体内的生物利用率
[0223]
一般程序和测试材料
[0224]
进行开放标签、3周期、3序列、部分重复的交叉临床研究，其中两次施用参考奥匹卡朋源(含有根据本发明的药物产品的药品产品)，并且一次施用测试奥匹卡朋源(含有最初没有根据本发明但是经过再研磨以将其转化为根据本发明的产品的药物产品的药品产品)。这允许评估参考源在受试者体内的可变性。为本项研究选择的交叉设计使得受试者能够充当其自身的对照。治疗顺序随机化防止了否则可能由治疗次序引起的任何选择偏倚。另外，由于在进食状态下施用时显著地减少了奥匹卡朋暴露，因此在禁食条件下在单剂量施用之后评估生物等效性。这些也被认为是检测两种奥匹卡朋源之间的潜在差异的最敏感条件。
[0225]
结果
[0226]
在这项临床研究中，已发现利用经过再研磨的结晶奥匹卡朋(测试)和顺应性结晶奥匹卡朋(参考)制造的药品产品在50mg量(strength)下具有生物等效性，其中关于auc
0-t
(105.32-117.13)和c
最大
(108.42-124.42)的gmr的90％的ci是在80.00％至125.00％的生物有效性接受范围内(参见表7)。
[0227]
表7
[0228][0229][0230]
结论
[0231]
由已经符合要求保护的发明的微粉化的结晶奥匹卡朋(参考)制成的药品产品与由经过再研磨以使其变得符合要求保护的发明的微粉化的结晶奥匹卡朋(测试)制成的药
品产品具有生物等效性。
[0232]
制剂实例
[0233]
本发明的药物产品可与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合来形成适合于口服施用的药物组合物。优选地，方法包括形成药物产品和一种或多种赋形剂的颗粒料。更优选地，所述方法包括形成颗粒料的单位剂量。甚至更优选地，单位剂量是胶囊或片剂。
[0234]
在一个示例性实施方案中，药物组合物包含0.2重量％至50重量％的药物产品和50重量％至99.8重量％的一种或多种药学上可接受的赋形剂，优选地包含1重量％至15重量％的粘合剂和33重量％至85重量％的填充剂，以及任选地0.5重量％至15重量％的润滑剂和/或1重量％至15重量％的崩解剂，诸如以下组合物和/或制剂：
[0235][0236][0237]
此类药物组合物可为诸如胶囊的剂型形式或诸如片剂的压缩形式。
[0238]
本公开的填充剂/稀释剂包括无水磷酸氢钙(例如，a-tab
tm
、di-cafos a-n
tm
、无水emcompress
tm
和fujicalin
tm
)；磷酸氢钙二水合物(例如，cafos
tm
、calipharm
tm
、calstar
tm
、di-cafos
tm
、emcompre ss
tm
)；以及磷酸三钙(例如，tri-cafos
tm
、tri-cal
tm wg、tri-tab
tm
)。在另外的实施方案中，填充剂可选自淀粉、乳糖和纤维素。在至少一个实施方案中，可存在至少两种填充剂，例如淀粉、乳糖和/或纤维素的组合。优选的填充剂是乳糖。
[0239]
本公开的粘合剂包括金合欢、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、长角豆胶
(ceratonia)、棉籽油、糊精、右旋糖、明胶、瓜尔豆胶、i型氢化植物油、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钠、淀粉、预糊化淀粉、硬脂酸、蔗糖和玉米醇溶蛋白。优选的粘合剂是预糊化淀粉。
[0240]
本公开的润滑剂/助流剂包括硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、i型氢化植物油、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石、蔗糖硬脂酸酯和硬脂酸锌、以及它们的混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
[0241]
本公开的合适的崩解剂包括琼脂、碳酸钙、藻酸、磷酸钙(磷酸三钙)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、多库酯钠、瓜尔豆胶、低取代羟丙基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、藻酸钠、羧基乙酸淀粉钠、波拉克林钾、硅化微晶纤维素、淀粉和预糊化淀粉、以及它们的混合物。崩解剂可为崩解剂的组合并且/或者存在至少两种崩解剂，例如羧甲基淀粉钠和羧基乙酸淀粉钠，诸如以商品名explotab
tm
出售的羧基乙酸淀粉钠的组合。优选的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠，特别是explotab
tm
。
[0242]
在下表8和表9中提供了适合于制备25mg和50mg量的奥匹卡朋(bia 9-1067)胶囊和片剂的药物组成的另外的实例：
[0243]
表8
[0244][0245]
表9
[0246]