用于补体抑制的RNA的制作方法

技术特征：
1.一种包含反义链和有义链的sirna，其中所述反义链和与seq id no:76-100中的任一者具有至少90％同一性的核苷酸序列互补并且/或者所述有义链包含与seq id no:76-100中的任一者具有至少90％同一性的核苷酸序列。2.一种包含反义链和有义链的sirna，其中所述反义链和包含与seq id no:76-100中的任一者相差不超过1、2、3或4个核苷酸的序列的核苷酸序列互补并且/或者所述有义链包含与seq id no:76-100中的任一者相差不超过1、2、3或4个核苷酸的核苷酸序列。3.如权利要求1或权利要求2所述的sirna，其中所述反义链和包含seq id no:76-100中的任一者的核苷酸序列互补。4.如权利要求1-3中任一项所述的sirna，其中所述反义链包含含有seq id no:101-125中的任一者的核苷酸序列。5.如权利要求1-4中任一项所述的sirna，其中所述有义链和所述反义链中的一者或两者包含至少一个突出端区域。6.如权利要求5所述的sirna，其中所述至少一个突出端包括1、2、3、4或5个核苷酸的突出端。7.如权利要求5或6所述的sirna，其中所述至少一个突出端包括3’突出端。8.如任一权利要求6或7所述的sirna，其中所述突出端区域与seq id no:75的片段互补。9.如权利要求7或8所述的sirna，其中所述3’突出端包括2个核苷酸的突出端。10.如权利要求1-9中任一项所述的sirna，其中所述有义链和所述反义链中的一者或两者在5’末端、3’末端或5’末端和3’末端两处包含至少一个附加核苷酸，所述附加核苷酸与seq id no:75的片段不互补。11.如权利要求1-10中任一项所述的sirna，其中所述有义链和所述反义链中的一者或两者包含至少一个经修饰的核苷酸。12.如权利要求11所述的sirna，其中所述至少一个经修饰的核苷酸包括包含2
’‑
o-甲基的核苷酸、包含2
’‑
氟基团的核苷酸和/或与相邻核苷酸的硫代磷酸酯键。13.如权利要求12所述的sirna，其中所述至少一个经修饰的核苷酸包括介于(i)所述有义链的5’端、(ii)所述有义链的3’端、(iii)所述反义链的5’端和/或(iv)所述反义链的3’端的最后两个、三个或四个核苷酸之间的硫代磷酸酯键。14.如权利要求13所述的sirna，其中所述至少一个经修饰的核苷酸包括介于(i)所述有义链的5’端、(ii)所述有义链的3’端、(iii)所述反义链的5’端和/或(iv)所述反义链的3’端的最后三个核苷酸之间的硫代磷酸酯键。15.如权利要求13所述的sirna，其中所述至少一个经修饰的核苷酸包括介于(i)所述有义链的5’端、(ii)所述有义链的3’端、(iii)所述反义链的5’端和(iv)所述反义链的3’端的最后两个、三个或四个核苷酸之间的硫代磷酸酯键。16.如权利要求1-15中任一项所述的sirna，其中所述有义链包含seq id no:76-100、126-150、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、255、259、264、268、272、276、325、326和327中的任一者的核苷酸序列。17.如权利要求1-16中任一项所述的sirna，其中所述反义链包含seq id no:101-125、
151-200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、257、258、260、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278和300-324中的任一者的核苷酸序列。18.如权利要求1-17中任一项所述的sirna，所述sirna包含以下有义/反义序列组中的任一者的有义链核苷酸序列/反义链核苷酸序列：seq id no:201/202、203/204、205/206、207/208、209/210、211/212、213/214、215/216、217/218、219/220、221/222、223/224、225/226、227/228、229/230、231/232、233/234、235/236、237/238、239/240、241/242、243/244、245/246、247/248、249/250、251/252、253/254、201/256、255/256、255/257、201/258、255/258、207/260、259/260、259/261、207/262、259/262、217/263、264/263、264/265、217/266、264/266、219/267、268/267、268/269、219/270、268/270、231/271、272/271、272/273、231/274、272/274、243/275、276/275、276/277、243/278、276/278、325/275、326/260和327/258。19.如权利要求1-18中任一项所述的sirna，所述sirna还包含至少一个配体，所述至少一个配体附接至所述有义链的5’末端、所述有义链的3’末端、所述反义链的5’末端和所述反义链的3’末端中的一者或多者。20.如权利要求19所述的sirna，其中所述配体包含至少一个galnac部分。21.如权利要求20所述的sirna，其中所述配体包含三个galnac部分。22.一种治疗患有补体介导的病症或处于补体介导的病症风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的如权利要求1-21中任一项所述的sirna的组合物。23.如权利要求22所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含编码如权利要求1-18中任一项所述的sirna的核酸的组合物。24.如权利要求22或23所述的方法，其中在施用所述组合物之后，所述受试者或来自所述受试者的生物样品中的c3转录物或c3蛋白的水平相对于施用所述组合物之前的水平降低。25.如权利要求24所述的方法，其中所述c3转录物或c3蛋白的水平相对于所述施用之前的水平降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中将所述组合物静脉内或皮下施用给所述受试者。27.如权利要求22-26中任一项所述的方法，其中将所述组合物施用于所述受试者的肝细胞。28.如权利要求27所述的方法，其中将所述组合物离体施用于所述肝细胞。29.如权利要求27所述的方法，其中将所述组合物体内施用于所述肝细胞。30.如权利要求22-29中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用第二药剂。31.如权利要求30所述的方法，其中所述第二药剂是抗c3抗体或坎普他汀类似物。32.如权利要求22-31中任一项所述的方法，其中所述受试者在补体调节方面具有缺陷，任选地其中所述缺陷包括所述受试者的细胞中的至少一些细胞对一种或多种补体调控
蛋白的异常低表达。33.如权利要求22-32中任一项所述的方法，其中所述补体介导的病症是慢性病症。34.如权利要求22-33中任一项所述的方法，其中所述补体介导的病症牵涉对红细胞的补体介导的损伤，任选地其中所述病症是阵发性夜间血红蛋白尿症或非典型溶血性尿毒症综合征。35.如权利要求22-34中任一项所述的方法，其中所述补体介导的病症是自身免疫性疾病，任选地其中所述病症是多发性硬化。36.如权利要求22-35中任一项所述的方法，其中所述补体介导的病症牵涉肾脏，任选地其中所述病症是膜增生性肾小球肾炎、狼疮性肾炎、iga肾病(igan)、原发性膜性肾病(原发性mn)、c3肾小球病(c3g)或急性肾损伤。37.如权利要求22-36中任一项所述的方法，其中所述补体介导的病症牵涉中枢神经系统或外周神经系统或肌神经接点，任选地其中所述病症是视神经脊髓炎、格林-巴利综合征、多灶性运动神经病或重症肌无力。38.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1-21中任一项所述的sirna以及载剂和/或赋形剂。39.一种表达载体，所述表达载体包含编码如权利要求1-18中任一项所述的一种或多种sirna的一种或多种核苷酸序列。40.如权利要求39所述的表达载体，所述表达载体还包含编码c3抑制剂(例如，适体、抗c3抗体、抗c3b抗体、哺乳动物补体调控蛋白或微型因子h)的核苷酸序列。41.一种组合物，所述组合物包含：(i)包含seq id no:76-100、126-150、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、255、259、264、268、272、276、325、326和327中的任一者的核苷酸序列的有义链；和(ii)包含seq id no:101-125、151-200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、257、258、260、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278和300-324中的任一者的核苷酸序列的反义链。42.一种反义核酸，所述反义核酸包含seq id no:101-125、151-200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、257、258、260、261、262、263、265、266、267、269、270、271、273、274、275、277、278和300-324中的任一者的核苷酸序列。43.一种降低或抑制细胞中补体c3表达的方法，所述方法包括使所述细胞与如权利要求1-21中任一项所述的sirna、如权利要求38或41所述的组合物、如权利要求39或40所述的载体或如权利要求42所述的反义核酸接触。44.如权利要求43所述的方法，其中在所述接触步骤之后，所述c3转录物或c3蛋白的水平相对于所述接触步骤之前的水平降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。45.如权利要求43或44所述的方法，其中所述细胞是在受试者中的。
46.如权利要求22-37或45中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。47.如权利要求46所述的方法，其中所述受试者患有补体介导的病症。48.一种降低或抑制受试者中的c3表达的方法，所述方法包括使所述受试者的细胞与如权利要求1-21中任一项所述的sirna、如权利要求38或41所述的组合物、如权利要求39或40所述的载体或如权利要求42所述的反义核酸接触。49.如权利要求48所述的方法，其中在所述接触步骤之后，所述c3转录物或c3蛋白的水平相对于所述接触步骤之前的水平降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。50.如权利要求48或49所述的方法，其中所述受试者是人。51.如权利要求50所述的方法，其中所述受试者患有补体介导的病症。52.一种降低或抑制受试者中的c3表达的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-21中任一项所述的sirna、如权利要求38或41所述的组合物、如权利要求39或40所述的载体或如权利要求42所述的反义核酸。53.如权利要求52所述的方法，其中在所述施用步骤之后，所述c3转录物或c3蛋白的水平相对于所述施用步骤之前的水平降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。54.如权利要求52或53所述的方法，其中所述受试者是人。55.如权利要求54所述的方法，其中所述受试者患有补体介导的病症。

技术总结
描述了RNA，诸如miRNA和siRNA，及其在治疗补体介导的病症中的用途。补体介导的病症中的用途。补体介导的病症中的用途。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：阿佩利斯制药有限公司
技术研发日：2021.02.13
技术公布日：2022/11/11