甘草苷在制备胸主动脉血管舒张药物中的用途

甘草苷在制备胸主动脉血管舒张药物中的用途
发明领域
本发明涉及心脑血管病领域，具体地，本发明提供了甘草苷在制备胸主动脉血管舒张药中的用途以及相应的药物组合物。


背景技术：

目前心脑血管疾病的患病率和死亡率在全球范围内不断升高，并对人类健康造成十分严重的影响。寻找能够有效治疗心脑血管疾病的、方便易得、价格低廉药物显得尤为重要。研究证实，心脑血管疾病的产生与血管内皮不完整和内皮功能损伤有密切关系。目前，舒张血管的药物分为内皮依赖性和内皮非依赖性，而临床上常用的药物均为内皮依赖性的血管舒张药物，如血管紧张素转化酶抑制剂(acei)、hmg-coa 还原酶抑制剂、血管紧张素ii受体阻滞剂(arb)、内皮素受体拮抗剂(era)、左旋精氨酸、受体阻滞剂等，其对于血管内皮功能损伤的心血管疾病患者治疗效果不佳。因此，寻找非内皮依赖性的血管舒张剂具有重大的临床意义。非内皮依赖性药物的作用机制主要与k

通道有关，k

通道在调节血管平滑肌舒张和收缩过程中起着重要作用。钾通道被激活后，可引起细胞膜的超极化，导致ca
2
通道被关闭，ca
2
内流减少，舒张血管。甘草为豆科甘草属植物，其根、茎是常用的中草药，《神农本草经》将其列为上品称“此草最为众药之王,经方少有不用者”。甘草作为传统中草药，其应用范围广，化学成分多样，主要含有三萜类，黄酮类，香豆精类化合物，其中黄酮类是从甘草提取物中得到的一类生物活性较强的成分，甘草苷(liquiritin，系统命名为：4'，7-二羟基双氢黄酮-4'-o-β-d-吡喃葡萄糖苷)是甘草黄酮类化合物中重要的单体活性成分，属于二氢黄酮类，其具有广泛的药理活性。甘草苷作为甘草中的主要活性成分，多数研究表明甘草苷可以起到保护心血管和肝脏的作用，其保护心血管的作用是否与舒张血管有关，未见报道。


技术实现要素：

一方面，本技术提供了甘草苷在制备胸主动脉血管舒张药物中的用途进一步地，所述胸主动脉血管舒张药物为治疗心绞痛的药物。进一步地，所述胸主动脉血管舒张药物为治疗心力衰竭的药物。进一步地，所述胸主动脉血管舒张药物为扩张胸主动脉血管的药物。进一步地，所述药物为治疗心脑血管疾病的药物。进一步地，所述药物中的甘草苷通过atp敏感钾通道起作用。另一方面本发明还提供了一种胸主动脉血管舒张药物，所述药物包括作为有效成分的甘草苷。进一步地，所述药物用于治疗心绞痛、心力衰竭，或者用于胸主动脉血管扩张。进一步地，所述药物中的甘草苷通过atp敏感钾通道起作用。
进一步地，所述药物为口服或注射剂型。进一步地，所述药物中还包含药用辅料。本技术的可用剂型包括但不限于注射剂如注射液、粉针剂等，口服制剂如片剂、胶囊剂、口服液等，咽喉或鼻喷剂，外用制剂如软膏剂、喷剂、贴剂等；优选注射剂，口服制剂。药物中还可以包含其他舒张胸主动脉血管，扩张胸主动脉血管，治疗心绞痛、缺血性脑卒中的药物，或者与这些药物联用；即，其他治疗组合中的不同药物可以被制备入同一制剂中；也可以以相同或不同的剂型在同一包装中提供；或者以相同或不同的剂型在各自单独的包装中提供。本领域技术人员可以根据药学领域一般知识为为本技术所涉及的药物选择适合的辅料，可用的辅料种类包括但不限于溶剂、助溶剂、稳定剂、分散剂、粘度调节剂、抗氧化剂、甜味剂、粘合剂、气体发生剂等。本技术中所述的甘草苷化学名称为4'，7-二羟基双氢黄酮-4'-o-β-d-吡喃葡萄糖苷。化学式如下：
附图说明
图1：lq对基础张力内皮完整胸主动脉血管环的影响。图2：lq对pe预收缩内皮完整胸主动脉血管环的影响。图3：lq对pe预收缩去内皮胸主动脉血管环的影响。图4：lq对pe预收缩的内皮完整和去内皮的胸主动脉血管环舒张率的对比。图5：l-name对lq舒张胸主动脉血管环作用的影响。图6：indo对lq舒张胸主动脉血管环作用的影响。图7：bacl2对lq舒张胸主动脉血管环作用的影响。图8：tea对lq舒张胸主动脉血管环作用的影响。图9：4-ap对lq舒张胸主动脉血管环作用的影响。图10：gli对lq舒张胸主动脉血管环作用的影响。
具体实施方式
下面结合动物实验对本发明作进一步的具体说明实验材料：动物：spf级sprague dawley(sd)大鼠，雄性，体重220-330g，由宁夏医科大学动物实验动物中心提供，动物合格证号：scxk(宁)2015—0001。动物饲养于温度、湿度适宜的环
境中，自由进食饮水。药品和试剂：甘草苷(缩写lq，英文,liquiritin，上海源叶生物科技有限公司，cas： 551-15-5)、去氧肾上腺素(英文，pe，上海禾丰制药有限公司，批号：07150801)；氯化乙酰胆碱(英文，ach，北京索莱宝科技有限公司，批号：601h013)；格列本脲(英文，glibenclamide，上海易恩化学技术有限公司，批号：131426)；氯化钡(bacl2,上海源叶生物科技有限公司，批号：x11j10j79704)；四乙胺(英文，tea，上海毕得医药科技有限公司，批号：asu324)；4-氨基吡啶(英文，4-ap，东京化成工业株式社会，批号：rwzzc-nc)；左旋-硝基精氨酸甲酯(英文，l-name，上海易恩化学技术有限公司，批号：120373)；吲哚美辛(英文，indo，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：c1723020)；碳酸氢钠(天津市大茂化学试剂厂,许可证号：xk 13-011-00027)；氯化钾(杭州民生制药有限公司，批准文号:国药准字h33021574)；葡萄糖(天津市大茂化学试剂厂，许可证号：xk 13-201-001100)；氯化钙(天津市大茂化学试剂，企标)；磷酸二氢钾(天津市北辰正试剂厂，批号：20150626)；七水合硫酸镁(天津市大茂化学试剂厂,企标)；氯化钠(天津市大茂化学试剂厂,许可证号：xk 13-011-00027)；水为双蒸水。
34.k-h营养液的配制，取1000ml双蒸水，分别加入0.35g kcl、0.29g mgso4·
7h2o、0.28g cacl2、0.16g kh2po4、2.0g葡萄糖、6.92g nacl、2.21 g nahco3于烧杯中，搅拌至药物完全溶解。临用现配，用10mmol l-1
naoh调节 ph为7.4，置于37c的恒温水浴中保存，备用。仪器：hv1403离体组织器官恒温灌流系统(成都泰盟软件有限公司)；bl-420s生物机能实验系统(成都泰盟软件有限公司)；hw-500型超级恒温水浴(成都泰盟软件有限公司)。实施例1离体大鼠胸主动脉血管环的制备取spf健康sd雄性大鼠，体重180-220g，待大鼠麻醉后，置于手术板固定，胸部正中切开寻找分离胸主动脉，将取下的大鼠胸主动脉迅速移入通有(95％o2 5％co2)混合气体的k-h液中，小心剔除血管周围的脂肪及结缔组织，剪成3～4mm 长的血管环。采用棉签摩擦血管环内表面的方法，将部分血管环制备成去除内皮模型。将血管环悬挂于37℃预热的含有k-h液的浴槽内，一端固定，另一端将张力换能器与生物信号采集系统连接，持续通以95％o2和5％co2混合气体，调节基础张力至2.0g，稳定60分钟，每隔20分钟换液1次，给予kcl(60mmol
·
l-1
) 刺激使其达到峰值，用k-h液冲洗，连续3次，血管环达到最大收缩幅度。经 pe(10-6
mol
·
l-1
)预收缩的血管环，待张力稳定后加入ach(10μmol/l)，若血管舒张达80％以上，可认为内皮完整。若血管舒张小于10％，可认为是去内皮。实施例2观察和研究方法观察甘草苷对基础状态血管环张力的影响：取内皮完整血管环，分为空白对照组和lq给药组。稳定后每隔5min累计加入lq，使其终浓度递增为3、10、30、100和300μmol/l；空白对照组加入等体积的dmso溶液，观察其张力的变化，计算舒张率，舒张率(％)＝加入甘草苷后血管环舒张幅度/pe诱发血管最大环收缩幅度
×
100％。探究累积给予lq对基础张力血管环的影响。观察甘草苷对pe预收缩血管环张力的影响:分别取内皮完整和去内皮血管环，经pe(10-6
mol/l)预收缩稳定后，每隔5 min累计
加入lq，使其终浓度递增为3、10、30、100和300μmol/l；空白对照组加入等体积的dmso溶液，观察其张力的变化，计算舒张率，舒张率计算方法同上。探究累积给予lq对pe预收缩内皮完整和去内皮血管环的作用。探究甘草苷对胸主动脉血管环的作用机制：取内皮完整的大鼠离体胸主动脉血管环，分别用l-name，10-4
mol/l和indo， 10-5
mol/l孵育经pe预收缩的血管环20分钟，稳定后，每隔5min累计加入lq，使其终浓度递增为3、10、30、100和300μmol/l，空白对照组给予等体积k-h 营养液孵育，观察l-name和indo对lq舒张血管环作用的影响，记录张力变化，计算舒张率，方法同上。取内皮完整的大鼠离体胸主动脉血管环，分别用4-ap，10-3
mol/l、tea， 10-2
mol/l、glibenclamide，10-5
mol/l和bacl
2 10-3
mol/l孵育经pe预收缩的去内皮的血管环20分钟，稳定后，每隔5min累计加入lq，使其终浓度递增为3、 10、30、100和300μmol/l，空白对照组给予等体积k-h营养液孵育，观察4-ap、 tea、glibenclamide和bacl2对lq舒张血管环作用的影响，记录张力变化，计算舒张率，方法同上。实施例3实验结果实验数据以均数
±
标准差表示，应用spss26.0统计软件对数据进行分析。两组间比较采用独立样本t检验，p《0.05表示差异有统计学意义。累计浓度的lq对基础状态血管环张力的影响：图1显示，lq在3-300μmol/l浓度范围内对内皮完整的基础张力的胸主动脉血管环无作用，与对照组相比无差异，p＞0.05。累计浓度的lq对pe预收缩血管环张力的影响：图2-4显示，lq在3-300μmol/l浓度范围内对内皮完整和去内皮的pe预收缩的胸主动脉血管环均有舒张作用，与对照组相比有显著差异，p＜0.001，pe 预收缩的内皮完整和去内皮的胸主动脉血管环舒张率相比无差异，p＞0.05。l-name和indo对lq舒张血管环作用的影响：图5-6显示，经no(一氧化氮)合酶抑制剂l-name孵育的pe预收缩的血管环与对照组比较无显著差异，p＞0.05；经环氧合酶抑制剂indo孵育的pe预收缩的血管环与对照组比较无显著差异，p＞0.05。钾离子通道阻滞剂bacl
2、
4-ap、tea、和glibenclamide对lq舒张血管环作用的影响图7-10显示，经内向整流钾通道阻滞剂bacl2孵育的pe预收缩的血管环与对照组比较无显著差异，p＞0.05；经钙激活钾通道阻滞剂tea孵育的pe预收缩的血管环与对照组比较无显著差异，p＞0.05；经atp敏感钾通道阻滞剂 glibenclamide孵育的pe预收缩的血管环与对照组比较有显著差异，p＜0.001；经电压依赖性钾通道阻滞剂4-ap孵育的pe预收缩的血管环与对照组比较有显著差异，p＜0.001。