布地奈德21-磷酸酯盐及包含其的药物组合物的制作方法

技术特征：
1.布地奈德21-磷酸酯与β2肾上腺素激动剂的盐。2.根据权利要求1所述的盐，其中，所述β2肾上腺素激动剂选自短效β2激动剂、长效β2激动剂或超长效β2激动剂。3.根据权利要求1或2所述的盐，其中，所述β2肾上腺素激动剂选自非诺特罗、奥西那林、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗和奥达特罗，优选地，所述β2肾上腺素激动剂为福莫特罗。4.根据权利要求3的布地奈德21-磷酸酯的福莫特罗盐，其为晶型iv,所述晶型iv通过使用cukα辐射获得的并以
°
2θ角表示的x射线粉末衍射图谱表征，在所述x射线粉末衍射图谱中，在约5.82、8.21、11.67、13.02、13.54、14.17、14.87、16.40、16.92、18.39、19.69、20.15、20.65、21.41、22.28、23.41、23.69、24.16、24.77、25.27、26.41、27.38、27.84、28.58、30.15、31.69、33.58、34.41、35.47、36.02、37.59、38.63 2θ
±
0.20
°
处存在特征峰。5.根据权利要求3的布地奈德21-磷酸酯的福莫特罗盐，其为晶型iv,所述晶型iv通过如图8所示的x射线粉末衍射图谱表征。6.根据前述权利要求中任一项所述的盐的制备方法，包括以下步骤：i)将布地奈德21-磷酸酯溶解或悬浮于有机溶剂中；ii)在搅拌下加入β2肾上腺素激动剂，优选福莫特罗；iii)分离布地奈德21-磷酸酯与β2肾上腺素激动剂的盐，优选布地奈德21-磷酸酯福莫特罗盐。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述有机溶剂选自c
1-c4脂肪醇、c
2-c6脂肪酮、c
4-c8脂肪醚、c
4-c6环醚、c
3-c8脂肪酸酯、c
5-c8烃、c
1-c4氯代烃、脂肪族c
2-c4腈或其混合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮、二乙基酮、乙醚、异丙醚、叔丁醚、四氢呋喃、二恶烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈或其混合物，优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯或其混合物。9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，布地奈德21-磷酸酯与有机溶剂的mmol/ml比为1:20至1:40，优选1:30。10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中，布地奈德21-磷酸酯与β2肾上腺素激动剂，优选福莫特罗之间的摩尔比为1:1至1:1.5。11.根据权利要求6-10中任一项所述的方法，其中，通过添加反溶剂进行分离步骤iii)，所述反溶剂选自c
5-c8脂肪族直链烃、优选己烷，c
4-c6环醚、优选乙醚，或其混合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述有机溶剂与所述反溶剂的体积比为2:1至1:2，优选1:1的体积比。13.根据权利要求6-10中任一项所述的方法，其中，分离步骤iii)通过结晶进行，优选从正己烷中进行结晶。14.根据权利要求6-13中任一项所述的方法，还包括在30-80℃、优选40-50℃的温度下的干燥步骤。15.一种药物组合物，包含根据权利要求1-5中任一项所述的布地奈德21-磷酸酯与β2肾上腺素激动剂的盐，及至少一种生理学上可接受的赋形剂。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物是粉末、悬浮液或溶液，优选
地，所述组合物适合通过吸入或口服途径给药。17.根据权利要求1-5中任一项所述的盐或根据权利要求15或16的药物组合物，用作药物。18.式iii的化合物或包含式iii的化合物及至少一种生理学上可接受的赋形剂的药物组合物，用作抗炎剂或抗哮喘剂。19.根据权利要求17所述的盐或药物组合物，或根据权利要求18所述的化合物或药物组合物，用于治疗呼吸道炎症性疾病、阻塞性疾病、过敏原诱导的气道功能障碍，例如哮喘、copd和肺纤维化。

技术总结
本发明涉及布地奈德21-磷酸酯与β2肾上腺素激动剂且优选与福莫特罗的盐，包含其的药物组合物及其在治疗呼吸道炎症性疾病、阻塞性疾病和过敏原诱导的气道功能障碍中的用途。本发明还涉及制备所述盐的方法。发明还涉及制备所述盐的方法。发明还涉及制备所述盐的方法。


技术研发人员：朱塞佩
受保护的技术使用者：基因股份公司
技术研发日：2021.03.25
技术公布日：2022/11/8