麝香镇痛凝胶贴膏及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种麝香镇痛凝胶贴膏及其制备方法。


背景技术：

2.麝香镇痛膏是一种上市多年的中药橡胶膏，其处方包括人工麝香、生川乌、辣椒、红茴香根、颠茄流浸膏、水杨酸甲酯、樟脑共7味，具有散寒、活血、镇痛之功效，临床上主要风湿性关节痛，关节扭伤等，疗效显著。但是，麝香镇痛膏为橡胶膏剂，该剂型的缺点是透气性差，对皮肤刺激性大、易出现过敏反应，且使用时黏附性过大、容易粘连体毛，从而造成揭贴困难，不仅如此，麝香镇痛膏在生产中使用汽油溶解天然橡胶，因此存在安全生产隐患和污染环境等缺陷。
3.申请人在先申请了名称为“活血止痛巴布膏及其制备方法”的发明专利(申请号为201310653159.9)和“舒筋活络止痛巴布膏及其制备方法”的发明专利(申请号为201510119371.6)，该发明专利正是基于传统的活血止痛膏和舒筋活络止痛膏使用时同样存在的上述缺陷而公开了一种活血止痛和舒筋活络止痛巴布膏及其制备方法，借鉴于该专利公开的技术方案，申请人尝试着将制备麝香镇痛膏的七味中药与制备活血止痛巴布膏和舒筋活络止痛巴布膏所采用的基质组分(即卡波姆、聚维酮k30、明胶、聚丙烯酸钠、乙二胺四乙酸二钠、甘油、羟苯乙酯、乙醇以及水)相结合以制备麝香镇痛凝胶贴膏，但是试验发现，采用上述技术方案制备的药物浸膏无法溶解均匀，且与基质混合后膏体出现黑色不溶颗粒及团块，粘弹性较差，难以涂布，无法成型，也即是说，制备相同剂型不同产品时所采用的基质组分绝非是通用的。因此，要想得到一种粘性、弹性和成型性均较好，且透皮释放也较好的，可安全有效使用的麝香镇痛凝胶贴膏的处方，这还有待于技术人员的深入研究。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种使用方便、对皮肤刺激性小、疗效好、生产安全的，膏体易于成型，防止药物中樟脑、水杨酸甲酯等成分挥发的适用于商业规模生产的微乳化的麝香镇痛凝胶贴膏。
5.为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种麝香镇痛凝胶贴膏，其特征在于：包括药物活性成分和基质，所述基质是由以下原料按照质量份数制备而成：肉豆蔻酸异丙酯0.1-2、聚山梨酯80为0.1-2、丙二醇0.05-1、乙醇0.1-0.5、皮肤渗透剂0.1-2、部分中和聚丙烯酸钠10-90、卡波姆5-60、交联剂0.1-2、乙二胺四乙酸二钠0.1-2、增粘剂10-90、填充剂5-20、ph调节剂0.05-1、羟苯乙酯0.1-0.5、甘油60-180、水150-300。
6.本发明按照2020年版《中国药典》一部收栽的“麝香镇痛膏”处方设计麝香镇痛凝胶贴膏的药物活性成分配方，具体地，所述药物活性成分是由以下质量份数的原料制备而成：人工麝香0.015、生川乌9、水杨酸甲酯8、颠茄流浸膏8、辣椒10、红茴香根3、樟脑3。
7.基质中，皮肤渗透剂为氮酮、薄荷脑、二甲亚砜中的一种或几种；交联剂为甘羟铝、结晶氯化铝、硫酸镁中的任一种；所述增粘剂为羧甲基纤维素钠、聚维酮k30、聚维酮k90、明
胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述填充剂为二氧化钛、高岭土；所述ph调节剂为酒石酸、枸橼酸中的任一种。
8.丙二醇和聚山梨酯80起助溶剂的作用，有益于药物浸膏与樟脑等成分的溶解均匀，此外在本品微乳形成的过程中作为助乳剂。
9.肉豆蔻酸异丙酯为皮肤渗透剂，与丙二醇和聚山梨酯80配合使用形成微乳基质，既促进了主要为脂溶性成分的药材浸膏的溶解，也利用微乳的载体促渗特性，明显提高了药物的透皮速率，增强了药物的抗炎镇痛效果。
10.明胶和聚乙烯醇为增粘剂，两者在本品基质中，不仅增加膏体的黏性，还增加了膏体的机械性能，粘弹性更好而不会破坏膏面的完整性。
11.传统凝胶贴膏大多涂布完后需放置适宜的温湿度条件下晾片一定时间，使膏体交联固化才能包装，若直接包装，凝胶贴膏在包装袋内是无法交联固化的，当然产品也就无法正常使用，因此传统凝胶贴膏的生产效率较低，同时，晾片过程也增加了微生物污染的风险，尤其是基质和药物成分在晾片过程损失较大，导致凝胶贴膏含膏量不易控制，产品质量波动大，不利于商业化大规模生产。而采用本发明的技术方案，卡波姆为增粘剂，不仅增加基质的黏性，与明胶和聚乙烯醇以及其他基质成分配合使用，产品可不需晾片固化的过程，涂布后装袋，可在内袋中交联固化，生产高效简单，适宜商业化大规模生产。
12.本发明的另一目的是提供一种麝香镇痛凝胶贴膏的制备方法，不仅可以解决传统麝香镇痛组方在制备凝胶贴膏时存在的难以成型的问题，且简化了凝胶贴膏的制作流程。
13.为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：4、一种麝香镇痛凝胶贴膏的制备方法，包括如下步骤：
14.s1)将辣椒、生川乌、红茴香根粉碎成粗粉，用90％乙醇做溶剂进行渗漉，收集渗漉液，浓缩成浸膏备用；人工麝香研成细粉，分别用乙醚和无水乙醇浸渍，倾取上清液，静置，过滤，滤液备用。
15.s2)微乳溶液的制备：先将步骤s1)制得的浸膏和滤液加乙醇混合均匀，再加入水杨酸甲酯、颠茄流浸膏、樟脑混合均匀，再加入丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨酯80，剪切搅拌制得50～100nm微乳溶液；所述混合均匀为超声混合，所述剪切搅拌是在5000～8000rpm下剪切搅拌5～20min。
16.本品浸膏为药材采用高浓度乙醇提取，浓缩后会产生较多的树脂等难溶成分，加适量乙醇和水杨酸甲酯等成分并超声，能加速分散溶解呈澄清的药物溶液，有助于减小微乳的粒径，提高载药微乳的透皮速度。
17.与其它微乳制备方法相比，本发明采用5000～8000rpm下剪切搅拌的方式制备，可快速形成稳定的微乳结构，避免了药物成分中樟脑、水杨酸甲酯的成分的挥发，增加稳定性。
18.s3)将羧甲基纤维素钠加水分散，再加卡波姆，搅拌使混合物溶胀，得基质ⅰ；将聚维酮k30加水搅拌使溶解，得基质ⅱ；将基质ⅱ和基质ⅰ混合，搅拌得基质ⅲ；其中，基质ⅱ是聚乙烯醇加水在80～90℃温度下搅拌0.5～2h使溶胀，放冷至55℃～60℃再加明胶搅拌0.5～1h使溶胀，放冷至35℃～40℃制得；也可以将明胶和聚乙烯醇加水，加热搅拌溶胀，放冷，代替基质ⅱ；基质ⅲ是羧甲基纤维素钠、卡波姆与聚维酮k30分别溶胀后再混合，以50～200rpm的转速，搅拌10～30min制得。
19.s4)分别将酒石酸和依地酸二钠加入水中，搅拌溶解得基质ⅳ；将羟苯乙酯用乙醇溶解，得基质
ⅴ
；取聚丙烯酸钠、二氧化钛和高岭土混合，加入甘油搅拌均匀，得基质ⅵ。
20.s5)分别将基质ⅲ、基质ⅳ、基质
ⅴ
以及步骤s2)制得的微乳溶液加入到基质ⅵ，搅拌后获得凝胶贴膏膏体；所述搅拌为真空搅拌，转速为50～200rpm，搅拌时间为搅拌10～60min。
21.s6)将步骤s5)制备的膏体涂布于无纺布上，敷合防粘膜，分切成规定大小的贴片，装入包装内袋中，即得麝香镇痛凝胶贴膏。
22.凝胶贴膏为水溶性基质，而本品的药物活性成分中生川乌、辣椒和红茴香根是由高浓度的乙醇溶液渗漉提取的，渗漉浓缩液中的脂溶性成分含量较高。试验过程中发现醇提活性组分与水溶性成分颠茄流浸膏、人工麝香提取液，以及水杨酸甲酯和樟脑混合后出现较多不溶性的沉淀，此外与凝胶贴膏基质混合会产生较多团块以及散在的黑色斑块，制剂无法成型。而采用本发明的制备方法，可以保证处方药与基质的高度融合，制剂稳定性好，成形后无需晾片失水过程即可交联固化，产品涂布分切后直接装入内袋中即可交联固化。
具体实施方式
23.为了进一步说明本发明公开的技术方案，麝香镇痛凝胶贴膏剂的制备方法，包括以下步骤：
24.1)药材提取溶液的制备：按照2020年版《中国药典》一部收栽的“麝香镇痛膏”处方及制备方法，分别制备药材提取液备用。
25.2)微乳溶液的制备：先将步骤s1制得的药材提取液加乙醇混合均匀，再加入水杨酸甲酯、颠茄流浸膏、樟脑，超声混合均匀，再加入丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨酯80，高速剪切搅拌制得50～100nm微乳化溶液；
26.3)步骤2)中高速剪切乳化以5000～8000rpm的速度进行剪切10min，制得50－100nm微乳化溶液；
27.4)ⅰ相的制备：将羧甲基纤维素钠加水分散，或再加卡波姆，搅拌使混合物溶胀，得ⅰ相；
28.5)ⅱ相的制备：将聚维酮k30加水搅拌使溶解，得ⅱ相，或将明胶和聚乙烯醇加水溶胀，得ⅱ相。
29.6)步骤5)中明胶和聚乙烯醇加水溶胀方法是先将聚乙烯醇加水在80℃～90℃搅拌0.5-2h使溶胀，放冷至55℃～60℃再加明胶搅拌0.5-1h使溶胀，放冷至35℃～40℃备用；
30.7)ⅲ相的制备：将步骤4)获得的ⅰ相加入到步骤s5获得的ⅱ相中，以50～200rpm的转速，搅拌10～30min，获得ⅲ相；
31.8)ⅳ相的制备：取水适量，分别加酒石酸和依地酸二钠，搅拌使溶解，获得ⅳ相；
32.9)
ⅴ
相的制备：称取羟苯乙酯，用适量乙醇溶解，获得
ⅴ
相；
33.10)ⅵ相的制备：称取聚丙烯酸钠、二氧化钛、甘羟铝和高岭土混合，加入甘油搅拌均匀，获得ⅵ相；
34.11)凝胶膏体的制备：依次将步骤s7制得的ⅲ相、步骤s8制得的ⅳ相、步骤s9制得的
ⅴ
相、步骤s2制得的微乳溶液加入步骤s10制得的ⅵ相，以50～200rpm的转速，真空搅拌
10min～30min后获得凝胶贴膏膏体；
35.12)凝胶贴膏的涂布成型：将步骤s11制备的凝胶膏体涂布于防粘膜上，敷合无纺布，分切成规定大小的贴片，装入包装内袋中，即得麝香镇痛凝胶贴膏。
36.按照上述步骤设置四个实施例，一个基质组制备产品，具体配方如下表1所示：
37.表1实施例配方组成
[0038][0039][0040]
对上述表1中五组产品进行如下操作：
[0041]
1、性状和综合评价
[0042]
性状：本品为黄色至棕色的片状凝胶贴膏，具芳香气。
[0043]
本品凝胶膏体表面光滑、质地均匀细腻，可反复粘贴，感官指标及初黏力综合评价结果见表2。
[0044]
表2实施例综合评分结果
[0045][0046]
注：感官评价指标及标准见下表，初黏力依据《中国药典》(2020版)四部通则0952第一法初黏力项下方法；评价总分＝初黏力钢球号 综合感官评分(评分标准见表3)；
[0047]
表3感官评分标准对照表
生理盐水(1∶3∶6)，磁力搅拌转速为350r/min，控制温度为(32
±
0.2)℃，计时，分别于0.5、1、2、4、6、8、12和24h时间点将接收液全部取出，同时补加同体积的新鲜接收液。将接收液作为供试品溶液，过0.20μm微孔滤膜，采用高液相色谱法(hplc)测定供试品中辣椒素和水杨酸甲酯的含量，计算其累积释放率(q)，结果辣椒素和水杨酸甲酯24h内在凝胶贴膏基质中释放较橡胶膏快，提示凝胶贴膏更利于药效的发挥，结果见表6-7。
[0064]
表6辣椒素24h累积释放率结果(n＝6)
[0065][0066]
表7水杨酸甲酯24h累积释放率结果(n＝6)
[0067][0068]
5、透皮吸收评价
[0069]
将sd大鼠断颈处死，适量脱毛剂将腹部鼠毛脱去，生理盐水冲洗干净，将皮肤剥离，去除脂肪层、筋膜，置于生理盐水中，选取完整无破损皮肤。采用franz扩散池，取麝香镇痛膏和各实施例麝香镇痛凝胶贴膏样品，平行6份。将处理好的鼠皮固定在扩散池与接收池之间，扩散面积为2.21cm2，接收液为peg400-95％乙醇-生理盐水(1∶3∶6)，磁力搅拌转速为350r/min，控制温度为(32
±
0.2)℃，计时，分别于0.5、1、2、4、8、12和24h时间点将接收液全部取出，同时补加同体积的新鲜接收液。将接收液作为供试品溶液，过0.20μm微孔滤膜，采用高液相色谱法(hplc)测定供试品中辣椒素和水杨酸甲酯的含量，计算其累积释放率(q)，结果辣椒素和水杨酸甲酯24h内在凝胶贴膏基质透过鼠皮的量较橡胶膏快，提示凝胶贴膏更利于药效的发挥，结果见表8-9。
[0070]
表8辣椒素24h累积透皮释放率结果(n＝6)
[0071][0072]
表9水杨酸甲酯24h累积释放率结果(n＝6)
[0073][0074]
6、本发明的麝香镇痛凝胶贴膏对小鼠二甲苯致炎的影响
[0075]
选取雄性健康小鼠36只，随机分为3组，分别为对照组、麝香镇痛膏组、实施例四麝香镇痛凝胶贴膏组，每组12只，各实验组小鼠每日在右耳贴敷药膏1次，连续3次，末次给药后lh，除去贴膏，右耳涂二甲苯0.05ml/只，左耳作对照，15min后处死小鼠，用直径7mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，分别称重，计算右耳肿胀度。结果显示，现有技术的麝香镇痛止痛膏组与本发明的麝香镇痛凝胶贴膏组之间的差异无显著性意义，详见表10所示。
[0076]
表10对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(n＝12，:x
±
s)
[0077][0078]
与对照组比较:*ρ《0
·
05
[0079]
8、本发明的麝香镇痛凝胶贴膏对小鼠热板致痛的影响
[0080]
调节超级恒温水浴的温度在55℃
±
0.5℃，将热板预热10min，取雌性健康小鼠，每次1只放在热板上，小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间(s)作为该鼠的痛阈值。凡舔后足时间小于5s或大于30s或跳跃者，弃之不用，将合格的36只小鼠随机分为对照组、舒筋活络止痛膏组、实施例四麝香镇痛凝胶贴膏组，每组12只，各实验组小鼠每日在后腿贴敷药膏1次，连续3次，末次给药后1h，测定小鼠的痛阈值。结果显示，现有技术的麝香镇痛止痛膏组与本发明的麝香镇痛凝胶贴膏组之间差异无显著性意义，详见表6所示。
[0081]
表11对小鼠热板致痛痛阈值的影响(n＝12，x
±
s)
[0082][0083]
与对照组比较:*ρ《0
·
05
[0084]
9、本发明的麝香镇痛凝胶贴膏对醋酸致小鼠扭体的影响
[0085]
选取雄性健康小鼠36只，随机分为3组，分别为对照组、麝香镇痛膏组、实施例四麝香镇痛凝胶贴膏组，每组12只，实验前剃去小鼠腹部毛，在小鼠腹部给药，1小时后分别重复给药一次，然后立即腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g，观察小鼠的扭体反应，以典型的后肢伸展，腹部扭曲，腹肌收缩为标准，记录15min内各组动物的扭体次数。结果显示，现有技术的麝香镇痛止痛膏组与本发明的麝香镇痛凝胶贴膏组之间的差异无显著性意义，详见表12所示。
[0086]
表12对小鼠醋酸致痛扭体次数的影响(η＝12，χ土s)
[0087][0088]
与对照组比较:#ρ《0
·
01
[0089]
结论：现有技术的麝香镇痛止痛膏组与本发明的麝香镇痛凝胶贴膏组均有明显的抗炎镇痛作用，虽然二者抗炎镇痛作用的差异无显著性意义，但使用时，本发明的舒筋活络止痛巴布膏比现有技术的麝香镇痛止痛膏起效快，且未见明显的刺激性与过敏性反应，贴服舒适，生产安全性高，环境污染低。另外，采用家兔对本发明的麝香镇痛凝胶贴膏进行了急性毒性试验，结果表明，完整皮肤组和破损皮肤组的家兔均未见明显的全身毒性反应。
[0090]
10、本发明的麝香镇痛凝胶贴膏对皮肤的刺激性试验
[0091]
取健康家兔(2.3
±
0.2kg)12只，雌雄各半，分为完整皮肤组和破损皮肤组，在给药前48小时，用6％硫化钠溶液将动物背部脊椎两侧脱毛，每侧面积约为50cm2,去毛后24小时检查去毛皮肤是否有因去毛而受伤，家兔的破损皮肤的制作如下：用手术刀将去毛消毒皮肤划破，以渗血为度，控制左右两侧皮肤的破损程度基本保持一致。
[0092]
试验采用同体左右自身对照法:左右侧去毛区分别给予实施例四麝香镇痛凝胶贴膏和空白对照，每天涂抹一次，连续给药7天；分别在停止给药后1、24、48、72小时观察给药部位有无红斑及水肿等情况，同时注意观察给药部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙等情况。结果表明，麝香镇痛凝胶贴膏连续给药7天后，在72小时内观察，家兔完整皮肤组与破损皮肤组均未见红斑、水肿等刺激性反应。
[0093]
11、本发明的麝香镇痛凝胶贴膏对皮肤的过敏性试验
[0094]
取hartley豚鼠(300
±
30g)40只，雌雄各半，分为阴性对照组、阳性对照组(2，4-二硝基氯苯)、麝香镇痛膏组和实施例四麝香镇痛凝胶贴膏组，于给药前24小时用电剃刀将动物脊柱左侧毛发剃除，作为致敏给药区，去毛面积一般约为4cm
×
5cm，于试验的第0、7和14天将药物(致敏剂量)直接贴敷或涂抹在左侧去毛皮肤上，然后用纱布覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定，每次涂敷时间至少6小时。涂敷结束后，用温水清洁给药部位。于末次给药后13天用电剃刀将动物脊柱右侧毛发剃除，作为激发给药区，去毛面积一般约为4cm
×
5cm。于末次给药后14天将药物(激发剂量)直接贴敷或涂抹在右侧去毛皮肤上，然后用纱布覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定，贴敷时间约6小时。
[0095]
致敏期间每日观察一次动物给药部位红斑和水肿情况，以及全身反应情况(致敏给药当天去除药物后1小时观察)；在末次致敏后14天，再次给予供试品进行激发，去除药物后1小时、24小时、48小时、72小时观察动物激发给药部位皮肤的红斑和水肿情况，以及全身反应情况。结果麝香镇痛膏组有轻微的过敏反应，麝香镇痛凝胶贴膏组无过敏反应。