6位取代二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物及其制备与应用的制作方法

1.本发明涉及有创新化学药物技术领域，具体是指6位取代二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物及其制备与应用。


背景技术：

[0002]
ampa受体属于配体门控型离子通道谷氨酸受体，当内源性激动剂谷氨酸与配体结构域(ligand binding domain lbd)结合，会引起构象发生改变，神经细胞离子通道打开，na

持续流入细胞，导致后膜去极化并产生动作电位，消除了静息状态下mg
2
对nmda受体通道的阻断，此时ca
2
可经过nmda受体进入细胞，引发兴奋性突触后电流(epsc)，介导快速兴奋性突触传递。
[0003]
ampa受体正向调节剂与ampa受体激动剂具有不同的结合位点，可使激动剂(如内源性神经递质谷氨酸)与受体结合后的构象更加稳定，从而降低受体失活率和抑制受体脱敏，使ampa受体的功能得以增强。相比于直接作用于ampa受体的激动剂，正向调节剂更具优势，因为激动剂直接与受体的结合位点结合，容易对受体产生过度刺激，引发神经毒性，对大脑产生不可控制的伤害；正向调节剂则不会出现这种过度刺激，因此不会产生神经毒性的伤害。
[0004]
研究表明ampa受体正向调节剂可以调控脑源性神经营养因子bdnf(brain derived neurotrophic factor)的表达。bdnf表达的增加促进神经元的修复、轴突再生、调节突触可塑性和神经递质传递等神经系统功能。同时，ampa受体正向调节剂特异性与受体结合，产生正向调节激动剂的效应，促进单个细胞内向电流或易化神经元之间的突触传递，在多种动物模型和临床研究中已经被证实可以作为药物靶点，具有广阔的开发前景。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种结构新颖性，活性较强的6位取代3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物。
[0006]
本发明另一个目的在于提供上述6位取代3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物的具体制备方法。
[0007]
本发明还有一个目的在于提供上述6位取代3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物作为ampa受体的正向变构调节剂的具体应用。
[0008]
本发明最后一个目的在于基于上述提供的ampa受体的正向变构调节剂用于制备治疗神经精神系统疾病药物的具体应用。
[0009]
本发明提供6位取代3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物，其通式如下：
[0010][0011]
其中，
[0012]
a为独立的苯环、吡啶环、吲唑环、吲哚环、异吲哚环、a为独立的苯环、吡啶环、吲唑环、吲哚环、异吲哚环、
[0013]
r1为独立的甲基、甲氧基、卤素原子；
[0014]
r2、r3为独立的h、甲基、卤素原子、叔丁基、氰基、f3c—、苯基、乙烯基、二甲氨基、氨基、磺酸基、萘基、4-吗啉基、异丁基、二乙氨基、基、氢原子或不存在；
[0015]
r4为独立的甲基、异丙基、苯基、苄基、f3c—、叔丁基、乙基、正丙基、异丁基、
[0016]
r5为独立的甲氧基、甲基、乙氧基、苯基、4-吗啉基、
[0017]
r6、r7为独立的氢原子、甲基、异丙基、乙基。
[0018]
其包含的具体化合物如下：
[0019]
[0020]
[0021]
[0022]
[0023]
[0024][0025]
其合成路线如下：
[0026][0027]
具体制备方法，包括以下步骤：
[0028]
(1)在室温条件下，将原料a溶解在乙酸溶剂中，然后逐滴加入液溴，将混合物在室温搅拌直到反应完全，反应完后加水析出固体，过滤并分别用水洗涤滤饼，得到中间体i；
[0029]
(2)在0℃条件下，将中间体i分散于60ml二甲基乙酰胺dma中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯，反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全，反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，得到中间体ii；
[0030]
(3)将中间体ii分散于meoh溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠，加完后继续室温搅拌直到中间体ii反应完全，用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30ml乙酸乙酯的分液漏斗中，分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层，合并的有机层依次用h2o和饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，并在减压下浓缩，通过硅胶色谱法纯化，到中间体iii；
[0031]
(4)将中间体iii、原料b、碳酸钾、pd(dppf)cl2、二氧六环、h2o依次加入25ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h，tlc检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯萃取两
次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物。
[0032]
本发明还提供了一种ampa受体的正向变构调节剂，以上述6位取代3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐。
[0033]
本发明还提供了一种治疗神经精神系统疾病的药物，以上述的ampa受体的正向变构调节剂为主要成分，添加药学上可接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成的药物组合物。
[0034]
所述的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。
[0035]
所述药物组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型：喷剂、气雾剂、液体制剂或固体制剂；所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。
[0036]
所述药物治疗的神经精神系统疾病包括精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、双相情感障碍。
[0037]
所述药物的给药途径为口服、舌下给药或粘膜透析；所述的注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。
[0038]
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
[0039]
本发明合成了一种新型化合物，该化合物能够作为ampa受体的正向变构调节剂，证实了该化合物能够正向调节ampa受体，可使激动剂(如内源性神经递质谷氨酸)与受体结合后的构象更加稳定，从而降低受体失活率和抑制受体脱敏，使ampa受体的功能得以增强。
附图说明
[0040]
图1为本发明中化合物lt-261钙内流ec
50
测试结果曲线图；
[0041]
图2为本发明中化合物lt-285钙内流ec
50
测试结果曲线图；
[0042]
图3为本发明中化合物lt-286钙内流ec
50
测试结果曲线图；
[0043]
图4为本发明中化合物lt-287钙内流ec
50
测试结果曲线图；
[0044]
图5为本发明中化合物lt-290钙内流ec
50
测试结果曲线图。
具体实施方式
[0045]
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
[0046]
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0047]
实施例1：
[0048]
本实施例公开化合物：8-(4-甲基苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-200)
[0049][0050]
具体合成路线如下：
[0051][0052]
具体制备方法如下：
[0053]
(1)在室温条件下，将2-羟基-5-甲基苯甲醛a1(10.0g，74.0mmol)溶解在100ml乙酸溶剂中，然后逐滴加入液溴(4.2ml，80.0mmol)，混合物在室温搅拌直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水洗涤滤饼,以75％的收率得到3-溴-2-羟基-5-甲基苯甲醛b1(11.9g)；
[0054]
(2)在0℃条件下，将3-溴-2-羟基-5-甲基苯甲醛b1(a01a)(6.0g，28mmol)分散于60ml二甲基乙酰胺dma中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯(10g,86.5mmol)。反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全。反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，以80％的收率得到8-溴-6-甲基苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化c1(6.18g)；
[0055]
(3)然后将c1(2.76g,10mmol)分散于50ml meoh溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠(380mg,10.6mmol)，加完后继续室温搅拌直到原料c1反应完全。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30ml乙酸乙酯的分液漏斗中。分离有机层，并用2
×
30ml乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层依次用2
×
20ml的h2o和1
×
20ml的饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，以80％的收率得到中间体8-溴-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化d1(2.22g)；
[0056]
(4)将化合物d1(55mg,0.2mmol)、4-甲苯硼酸f1(33mg,0.24mmol)、碳酸钾(56mg,0.4mmol)、pd(dppf)cl2(14mg,0.02mmol)、二氧六环(4ml)、h2o(1ml)依次加入25ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h。tlc检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物lt-200，收率90％。
[0057]
其1h nmr数据如下：
[0058]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.53
–
7.45(m,2h),7.45
–
7.37(m,3h),7.19(d,j＝2.2hz,1h),7.12(d,j＝2.2hz,1h),4.57(s,2h),2.32(s,3h).
[0059]
实施例2：
[0060]
本实施例公开化合物：6-甲基-8-苯基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-201)
[0061][0062]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“苯硼酸”。
[0063]
其1h nmr数据如下：
[0064]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.53
–
7.45(m,2h),7.45
–
7.37(m,3h),7.19(d,j＝2.2hz,1h),7.12(d,j＝2.2hz,1h),4.57(s,2h),2.32(s,3h).
[0065]
实施例3：
[0066]
本实施例公开化合物：8-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-202)
[0067][0068]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-甲氧基苯硼酸”。
[0069]
其1h nmr数据如下：
[0070]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.47(s,1h),7.36(d,j＝8.7hz,2h),7.16(d,j＝2.2hz,1h),7.07(d,j＝2.1hz,1h),7.05
–
7.02(m,2h),4.56(s,2h),3.80(s,3h),2.31(s,3h).
[0071]
实施例4：
[0072]
本实施例公开化合物：8-(4-氟苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-203)
[0073][0074]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-氟苯硼酸”。
[0075]
其1h nmr数据如下：
[0076]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.47
–
7.41(m,2h),7.35
–
7.27(m,2h),7.18(d,j＝2.2hz,1h),7.11(d,j＝2.1hz,1h),4.56(s,2h),2.31(s,3h).
[0077]
实施例5：
[0078]
本实施例公开化合物：8-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-204)
[0079][0080]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-异丙氧苯硼酸”。
[0081]
其1h nmr数据如下：
[0082]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),7.32(d,j＝8.7hz,2h),7.14(d,j＝2.2hz,1h),7.05(d,j＝2.1hz,1h),6.99(d,j＝8.8hz,2h),4.65(hept,j＝6.0hz,1h),4.54(s,2h),2.29(s,3h),1.28(d,j＝6.0hz,6h).
[0083]
实施例6：
[0084]
本实施例公开化合物：8-(4-叔丁基苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-205)
[0085][0086]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-叔丁基苯硼酸”。
[0087]
其1h nmr数据如下：
[0088]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),7.50(d,j＝8.5hz,2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.18(d,j＝2.2hz,1h),7.09(d,j＝2.1hz,1h),4.57(s,2h),2.31(s,3h),1.33(s,9h).
[0089]
实施例7：
[0090]
本实施例公开化合物：8-(4-三氟甲基苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-206)
[0091][0092]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-三氟甲基苯硼酸”。
[0093]
其1h nmr数据如下：
[0094]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(s,1h),7.86(d,j＝8.1hz,2h),7.65(d,j＝8.1hz,2h),7.26(d,j＝2.1hz,1h),7.19(d,j＝2.1hz,1h),4.60(s,2h),2.34(s,3h).
[0095]
实施例8：
[0096]
本实施例公开化合物：甲基4-(6-甲基-2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯酸酯(lt-207)
[0097][0098]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-甲氧羰基苯硼酸”。
[0099]
其1h nmr数据如下：
[0100]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.47(s,1h),7.36(d,j＝8.7hz,2h),7.16(d,j＝2.2hz,1h),7.07(d,j＝2.1hz,1h),7.05
–
7.02(m,2h),4.56(s,2h),3.80(s,3h),2.31(s,3h).
[0101]
实施例9：
[0102]
本实施例公开化合物：8-(4-氰基苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-208)
[0103][0104]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-氰基苯硼酸”。
[0105]
其1h nmr数据如下：
[0106]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.96(d,j＝8.4hz,2h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.25(d,j＝2.4hz,1h),7.19(d,j＝2.4hz,1h),4.59(s,2h),2.33(s,3h).
[0107]
实施例10：
[0108]
本实施例公开化合物：8-([1,1'-联苯基]-4-基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-209)
[0109][0110]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-联苯硼酸”。
[0111]
其1h nmr数据如下：
[0112]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h),7.78(d,j＝7.9hz,2h),7.74(d,j＝7.7hz,2h),7.56
–
7.46(m,4h),7.40(t,j＝7.4hz,1h),7.25(s,1h),7.13(s,1h),4.60(s,2h),2.34(s,3h).
[0113]
实施例11：
[0114]
本实施例公开化合物：8-(4-苯氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-210)
[0115][0116]
合成路线如实施例1，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-苯氧基苯硼酸”。
[0117]
其1h nmr数据如下：
[0118]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.49
–
7.39(m,4h),7.24
–
7.15(m,2h),7.13
–
7.06(m,5h),4.57(s,2h),2.32(s,3h).
[0119]
实施例12：
[0120]
本实施例公开化合物：8-(4-甲苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-211)
[0121][0122]
合成路线如实施例1，将步骤(1)的“2-羟基-5-甲基苯甲醛”替换为“2-羟基-5-甲氧基苯甲醛”。
[0123]
其1h nmr数据如下：
[0124]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.32(d,j＝7.8hz,2h),7.27(d,j＝7.9hz,2h),6.86(s,2h),4.54(s,2h),3.76(s,3h),2.34(s,3h).
[0125]
实施例13：
[0126]
本实施例公开化合物：8-(4-氟苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-212)
[0127][0128]
合成路线如实施例12，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-氟苯硼酸”。
[0129]
其1h nmr数据如下：
[0130]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.47(dd,j＝8.6,5.6hz,2h),7.31(t,j＝8.9hz,2h),6.89(s,2h),4.55(s,2h),3.77(s,3h).
[0131]
实施例14：
[0132]
本实施例公开化合物：8-(4-异丙氧苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻
嗪2,2-二氧化(lt-213)
[0133][0134]
合成路线如实施例12，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-异丙氧苯硼酸”。
[0135]
其1h nmr数据如下：
[0136]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.34(d,j＝8.8hz,2h),6.99(d,j＝8.8hz,2h),6.84(d,j＝3.1hz,1h),6.83(d,j＝3.1hz,1h),4.65(hept,j＝6.0hz,1h),4.53(s,2h),3.76(s,3h),1.28(d,j＝6.0hz,6h).
[0137]
实施例15：
[0138]
本实施例公开化合物：8-(4-叔丁基苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-214)
[0139][0140]
合成路线如实施例12，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-叔丁基苯硼酸”。
[0141]
其1h nmr数据如下：
[0142]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝3.1hz,1h),6.87(d,j＝3.2hz,1h),4.55(s,2h),3.77(s,3h),1.31(s,9h).
[0143]
实施例16：
[0144]
本实施例公开化合物：8-(4-三氟甲基苯基)-6-甲基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-215)
[0145][0146]
合成路线如实施例12，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-三氟甲基苯硼酸”。
[0147]
其1h nmr数据如下：
[0148]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝7.9hz,2h),6.97(d,j＝3.2hz,1h),6.95(d,j＝3.2hz,1h),4.58(s,2h),3.78(s,3h).
[0149]
实施例17：
[0150]
本实施例公开化合物：甲基4-(6-甲氧基-2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]
氧杂噻嗪-8-基)苯酸酯(lt-216)
[0151][0152]
合成路线如实施例12，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-甲氧羰基苯硼酸”。
[0153]
其1h nmr数据如下：
[0154]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝8.1hz,2h),7.58(d,j＝8.2hz,2h),6.93(s,2h),4.56(s,2h),3.87(s,3h),3.78(s,3h).
[0155]
13c nmr(126mhz,dmso-d6)δ166.44,155.89,142.48,140.71,130.96,130.09,129.67,129.43,121.77,115.64,112.30,56.19,52.72,46.19.
[0156]
实施例18：
[0157]
本实施例公开化合物：8-([1,1'-联苯基]-4-基)-6-甲氧基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-217)
[0158][0159]
合成路线如实施例12，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-联苯硼酸”。
[0160]
其1h nmr数据如下：
[0161]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.49(s,1h),7.76(d,j＝8.3hz,2h),7.71(d,j＝6.9hz,2h),7.52(d,j＝8.3hz,2h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.37(t,j＝7.4hz,1h),6.94(d,j＝3.0hz,1h),6.90(d,j＝3.0hz,1h),4.57(s,2h),3.78(s,3h).
[0162]
实施例19：
[0163]
本实施例公开化合物：8-(4-苯氧基苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-218)
[0164][0165]
合成路线如实施例12，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-苯氧基苯硼酸”。
[0166]
其1h nmr数据如下：
[0167]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),7.46
–
7.35(m,4h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),7.10
–
7.02(m,4h),6.88(d,j＝3.1hz,1h),6.87(d,j＝3.1hz,1h),4.54(s,2h),3.76(s,3h).
[0168]
实施例20：
[0169]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(4-甲苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-219)
[0170][0171]
合成路线如实施例1，将步骤(1)的“2-羟基-5-甲基苯甲醛”替换为“5-氟-2-羟基苯甲醛”。
[0172]
其1h nmr数据如下：
[0173]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),7.35(d,j＝8.2hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),7.25(dd,j＝9.0,3.2hz,1h),7.22(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),4.62(s,2h),2.36(s,3h).
[0174]
实施例21：
[0175]
本实施例公开化合物：6-氟-8-苯基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-220)
[0176][0177]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“苯硼酸”。
[0178]
其1h nmr数据如下：
[0179]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.54
–
7.48(m,2h),7.47
–
7.41(m,3h),7.29(dd,j＝9.1,3.2hz,1h),7.25(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.63(s,2h).
[0180]
实施例22：
[0181]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-221)
[0182][0183]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-甲氧基硼酸”。
[0184]
其1h nmr数据如下：
[0185]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),7.45
–
7.37(m,2h),7.25(dd,j＝9.1,3.1hz,1h),7.19(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.09
–
7.03(m,2h),4.61(s,2h),3.81(s,3h).
[0186]
实施例23：
[0187]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(4-氟苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-222)
[0188][0189]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-氟苯硼酸”。
[0190]
其1h nmr数据如下：
[0191]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),7.51(dd,j＝8.8,5.5hz,2h),7.35(t,j＝8.9hz,2h),7.31(dd,j＝9.0,3.2hz,1h),7.25(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),4.63(s,2h).
[0192]
实施例24：
[0193]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(4-异丙氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-223)
[0194][0195]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-异丙氧基苯硼酸”。
[0196]
其1h nmr数据如下：
[0197]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),7.37(d,j＝8.7hz,2h),7.23(dd,j＝9.1,3.1hz,1h),7.17(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),7.01(d,j＝8.7hz,2h),4.67(p,j＝6.0hz,1h),4.60(s,2h),1.28(d,j＝6.0hz,6h).
[0198]
实施例25：
[0199]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(4-叔丁基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-224)
[0200][0201]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-叔丁基苯硼酸”。
[0202]
其1h nmr数据如下：
[0203]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.52(d,j＝8.5hz,2h),7.40(d,j＝8.3hz,2h),7.28(dd,j＝9.0,3.1hz,1h),7.22(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),4.62(s,2h),1.33(s,9h).
[0204]
实施例26：
[0205]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-225)
[0206][0207]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-三氟甲基苯硼酸”。
[0208]
其1h nmr数据如下：
[0209]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.69(s,1h),7.89(d,j＝8.2hz,2h),7.69(d,j＝8.1hz,2h),7.39(dd,j＝8.8,3.1hz,1h),7.33(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),4.66(s,2h).
[0210]
实施例27：
[0211]
本实施例公开化合物：甲基4-(6-氟-2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯酸酯(lt-226)
[0212][0213]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-甲氧羰基苯硼酸”。
[0214]
其1h nmr数据如下：
[0215]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝8.3hz,2h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.34(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),7.28(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),4.62(s,2h),3.88(s,3h).
[0216]
实施例28：
[0217]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-227)
[0218][0219]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-氰基苯硼酸”。
[0220]
其1h nmr数据如下：
[0221]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.97(d,j＝8.4hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.37
(dd,j＝8.8,3.1hz,1h),7.31(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),4.63(s,2h).
[0222]
实施例29：
[0223]
本实施例公开化合物：8-([1,1'-联苯基]-4-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-228)
[0224][0225]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-联苯硼酸”。
[0226]
其1h nmr数据如下：
[0227]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.71(d,j＝7.6hz,2h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.37(t,j＝7.4hz,1h),7.29(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),7.22(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),4.60(s,2h).
[0228]
实施例30：
[0229]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-229)
[0230][0231]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-苯氧基苯硼酸”。
[0232]
其1h nmr数据如下：
[0233]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.48
–
7.45(m,2h),7.42(dd,j＝8.6,7.3hz,2h),7.25(dd,j＝9.0,3.1hz,1h),7.22
–
7.16(m,2h),7.09(td,j＝7.6,7.0,1.7hz,4h),4.59(s,2h).
[0234]
实施例31：
[0235]
本实施例公开化合物：8-(3,4-二甲氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-230)
[0236][0237]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3,4-二甲氧基苯硼酸”。
[0238]
其1h nmr数据如下：
[0239]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),7.30(dd,j＝9.1,3.1hz,1h),7.18(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.06(d,j＝8.4hz,1h),7.04
–
6.98(m,2h),4.59(s,2h),3.80(s,3h),3.78(s,3h).
[0240]
实施例32：
[0241]
本实施例公开化合物：8-(2,4-二甲氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-231)
[0242][0243]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2,4-二甲氧基苯硼酸”。
[0244]
其1h nmr数据如下：
[0245]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.44(t,j＝7.3hz,1h),7.15(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),7.11
–
6.97(m,2h),6.66(d,j＝2.4hz,1h),6.61(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),4.57(d,j＝7.2hz,2h),3.80(s,3h),3.72(s,3h).
[0246]
实施例33：
[0247]
本实施例公开化合物：8-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-232)
[0248][0249]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3,4-亚甲二氧基苯硼酸”。
[0250]
其1h nmr数据如下：
[0251]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),7.24(dd,j＝9.0,3.1hz,1h),7.19(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),6.98(d,j＝1.8hz,1h),6.93(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),6.08(s,2h),4.59(s,2h).
[0252]
实施例34：
[0253]
本实施例公开化合物：8-(3,5-二氟苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-233)
[0254]
[0255]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3,5-二氟苯硼酸”。
[0256]
其1h nmr数据如下：
[0257]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.69(s,1h),7.40(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),7.36(tt,j＝9.4,2.4hz,1h),7.31(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.23
–
7.14(m,2h),4.63(s,2h).
[0258]
实施例35：
[0259]
本实施例公开化合物：8-(4-苄氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-234)
[0260][0261]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-苄氧基苯硼酸”。
[0262]
其1h nmr数据如下：
[0263]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(s,1h),7.46(d,j＝6.9hz,2h),7.43
–
7.37(m,4h),7.37
–
7.27(m,1h),7.24(dd,j＝9.1,3.1hz,1h),7.18(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.12(d,j＝8.7hz,2h),5.16(s,2h),4.60(s,2h).
[0264]
实施例36：
[0265]
本实施例公开化合物：8-(4-氯-3-氟苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-235)
[0266][0267]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-氯-3-氟苯硼酸”。
[0268]
其1h nmr数据如下：
[0269]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.70(s,1h),7.75(t,j＝8.2hz,1h),7.53(dd,j＝10.4,2.0hz,1h),7.40(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),7.37
–
7.33(m,1h),7.31(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.65(s,2h).
[0270]
实施例37：
[0271]
本实施例公开化合物：8-(2-氟-4-甲基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-236)
[0272][0273]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2-氟-4-甲基苯硼酸”。
[0274]
其1h nmr数据如下：
[0275]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(s,1h),7.32
–
7.22(m,3h),7.16(d,j＝11.3hz,1h),7.12(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),4.61(s,2h),2.37(s,3h).
[0276]
实施例38：
[0277]
本实施例公开化合物：8-(2,3-二氟苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-237)
[0278][0279]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2,3-二氟苯硼酸”。
[0280]
其1h nmr数据如下：
[0281]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.65(s,1h),7.54(dtd,j＝10.1,8.1,1.6hz,1h),7.40
–
7.30(m,3h),7.25
–
7.18(m,1h),4.63(s,2h).
[0282]
实施例39：
[0283]
本实施例公开化合物：8-(4-氯-2-氟苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-238)
[0284][0285]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-氯-2-氟苯硼酸”。
[0286]
其1h nmr数据如下：
[0287]
其1h nmr数据如下：
[0288]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),7.68
–
7.57(m,1h),7.46
–
7.38(m,2h),7.32(d,j＝8.5hz,2h),4.62(s,2h).
[0289]
实施例40：
[0290]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-239)
[0291][0292]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-氟-4-联苯硼酸”。
[0293]
其1h nmr数据如下：
[0294]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.69(s,1h),7.66(t,j＝8.3hz,1h),7.62
–
7.58(m,2h),7.50(t,j＝7.6hz,2h),7.46
–
7.36(m,4h),7.29(dd,j＝8.5,3.2hz,1h),4.64(s,2h).
[0295]
实施例41：
[0296]
本实施例公开化合物：1-(4-(6-氟-2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯基)乙烷-1-酮(lt-240)
[0297][0298]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-乙酰基苯硼酸”。
[0299]
其1h nmr数据如下：
[0300]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.69(s,1h),8.07(d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),7.37(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),7.31(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),4.65(s,2h),2.63(s,3h).
[0301]
实施例42：
[0302]
本实施例公开化合物：8-(4-(甲磺酰)苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-241)
[0303][0304]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(甲磺酰基)苯硼酸”。
[0305]
其1h nmr数据如下：
[0306]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝8.7hz,2h),7.73(d,j＝8.5hz,2h),7.35(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),7.27(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),4.60(s,2h),3.30(s,3h).
[0307]
实施例43：
[0308]
本实施例公开化合物：8-(3-甲氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-242)
[0309][0310]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-甲氧基苯硼酸”。
[0311]
其1h nmr数据如下：
[0312]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),7.41(t,j＝8.0hz,1h),7.32(dd,j＝9.0,3.1hz,1h),7.25(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.04
–
7.00(m,2h),6.99(dd,j＝2.6,1.4hz,1h),4.62(s,2h),3.80(s,3h).
[0313]
实施例44：
[0314]
本实施例公开化合物：8-(4-三氟甲氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-243)
[0315][0316]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-三氟甲氧基苯硼酸”。
[0317]
其1h nmr数据如下：
[0318]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.68(s,1h),7.63
–
7.57(m,2h),7.55
–
7.49(m,2h),7.37(dd,j＝9.0,3.2hz,1h),7.29(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),4.65(s,2h).
[0319]
实施例45：
[0320]
本实施例公开化合物：8-(2-甲氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-244)
[0321][0322]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2-甲氧基苯硼酸”。
[0323]
其1h nmr数据如下：
[0324]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.42(ddd,j＝8.3,7.4,1.8hz,1h),7.26
–
7.19(m,1h),7.18
–
7.11(m,3h),7.04(td,j＝7.4,1.0hz,1h),4.64
–
4.56(m,2h),3.73(s,3h).
[0325]
实施例46：
[0326]
本实施例公开化合物：8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-245)
[0327][0328]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-氟-4-甲氧基苯硼酸”。
[0329]
其1h nmr数据如下：
[0330]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.34(dd,j＝12.9,1.9hz,1h),7.31
–
7.25(m,3h),7.19(dd,j＝8.3,3.3hz,1h),4.58(s,2h),3.90(s,3h).
[0331]
实施例47：
[0332]
本实施例公开化合物：8-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己烷-6-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-246)
[0333][0334]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸”。
[0335]
其1h nmr数据如下：
[0336]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),7.24(dd,j＝9.1,3.1hz,1h),7.20(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),6.98(d,j＝8.2hz,1h),6.96(d,j＝2.1hz,1h),6.93(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),4.61(s,2h),4.30(s,4h).
[0337]
实施例48：
[0338]
本实施例公开化合物：6-氟-8-(4-(萘-1-基)苯基)-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-247)
[0339][0340]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(1-萘基)苯硼酸”。
[0341]
其1h nmr数据如下：
[0342]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.71(s,1h),8.04(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),8.00(d,j＝8.3hz,1h),7.91
–
7.85(m,1h),7.69
–
7.48(m,8h),7.43(dd,j＝8.9,3.2hz,1h),7.30(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),4.68(s,2h).
[0343]
实施例49：
[0344]
本实施例公开化合物：8-([1,1'-联苯基]-3-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-248)
[0345][0346]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-联苯硼酸”。
[0347]
其1h nmr数据如下：
[0348]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.68(s,1h),7.77
–
7.69(m,4h),7.60(t,j＝7.7hz,1h),7.50(t,j＝7.7hz,2h),7.47
–
7.43(m,2h),7.42
–
7.38(m,1h),7.28(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.65(s,2h).
[0349]
实施例50：
[0350]
本实施例公开化合物：8-(3-氰基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-249)
[0351][0352]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-氰基苯硼酸”。
[0353]
其1h nmr数据如下：
[0354]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.72(s,1h),7.96
–
7.91(m,2h),7.82
–
7.78(m,1h),7.73(t,j＝7.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),7.32(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),4.65(s,2h).
[0355]
实施例51：
[0356]
本实施例公开化合物：1-(3-(6-氟-2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯基)乙烷-1-酮(lt-250)
[0357][0358]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-乙酰基苯硼酸”。
[0359]
其1h nmr数据如下：
[0360]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.71
–
8.55(m,1h),7.88(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),7.65(td,j＝7.5,1.5hz,1h),7.58(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.32(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),7.21(d,j＝8.6hz,2h),4.58(s,2h),2.45(s,3h).
[0361]
实施例52：
[0362]
本实施例公开化合物：甲基3-(6-氟-2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯酸酯(lt-251)
[0363][0364]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-甲氧羰基苯硼酸”。
[0365]
其1h nmr数据如下：
[0366]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.68(s,1h),8.11
–
7.95(m,2h),7.72(dt,j＝7.6,1.4hz,1h),7.68
–
7.62(m,1h),7.37(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),7.28(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),4.63(s,2h),3.87(s,3h).
[0367]
实施例53：
[0368]
本实施例公开化合物：甲基2-(6-氟-2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯酸酯(lt-252)
[0369][0370]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2-甲氧羰基苯硼酸”。
[0371]
其1h nmr数据如下：
[0372]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h),7.88(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.68(td,j＝7.5,1.4hz,1h),7.56(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.33(dd,j＝7.7,1.3hz,1h),7.21(d,j＝8.9hz,2h),4.57(s,2h),3.64(s,3h).
[0373]
实施例54：
[0374]
本实施例公开化合物：8-(2-三氟甲氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-253)
[0375][0376]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2-三氟甲氧基苯硼酸”。
[0377]
其1h nmr数据如下：
[0378]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.62(t,j＝7.3hz,1h),7.86(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.75(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.71
–
7.65(m,1h),7.33(d,j＝6.9hz,1h),7.30(dd,j＝8.6,
3.1hz,1h),7.20(dd,j＝8.5,3.2hz,1h),4.62(dd,j＝7.2,3.2hz,2h).
[0379]
实施例55：
[0380]
本实施例公开化合物：乙基3-(6-氟-2,2-二羟基-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]氧杂噻嗪-8-基)苯酸酯(lt-254)
[0381][0382]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-乙氧羰基苯硼酸”。
[0383]
其1h nmr数据如下：
[0384]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.87
–
8.54(m,1h),8.09
–
7.95(m,2h),7.72(dt,j＝7.8,1.5hz,1h),7.68
–
7.60(m,1h),7.37(dd,j＝8.9,3.2hz,1h),7.28(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),4.63(d,j＝7.2hz,2h),4.33(q,j＝7.2hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).
[0385]
实施例56：
[0386]
本实施例公开化合物：8-(2,3-二氯苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-255)
[0387][0388]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2,3-二氯苯硼酸”。
[0389]
其1h nmr数据如下：
[0390]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.73
–
8.64(m,1h),7.76(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.49(t,j＝7.9hz,1h),7.38
–
7.33(m,2h),7.30(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),4.65(d,j＝3.8hz,2h).
[0391]
实施例57：
[0392]
本实施例公开化合物：8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-256)
[0393][0394]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2-甲氧基-5-吡啶硼酸”。
[0395]
其1h nmr数据如下：
[0396]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h),8.25(dd,j＝2.6,0.9hz,1h),7.78(dd,j
＝8.6,2.5hz,1h),7.36(dd,j＝9.0,3.2hz,1h),7.24(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),6.95(dd,j＝8.5,0.9hz,1h),4.61(s,2h),3.89(s,3h).
[0397]
实施例58：
[0398]
本实施例公开化合物：8-(3-乙烯基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-257)
[0399][0400]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-乙烯基苯硼酸”。
[0401]
其1h nmr数据如下：
[0402]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),7.58
–
7.50(m,2h),7.46(t,j＝7.6hz,1h),7.38
–
7.30(m,2h),7.25(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),6.78(dd,j＝17.7,11.0hz,1h),5.89(dd,j＝17.7,1.1hz,1h),5.32(dd,j＝10.8,1.1hz,1h),4.62(s,2h).
[0403]
实施例59：
[0404]
本实施例公开化合物：8-(2-甲基-2h-吲唑-6-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-258)
[0405][0406]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2-甲基-2h-吲唑-6-硼酸”。
[0407]
其1h nmr数据如下：
[0408]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),8.44(s,1h),7.77(dd,j＝1.8,1.0hz,1h),7.66(dt,j＝9.0,1.0hz,1h),7.30(dd,j＝9.1,3.1hz,1h),7.27(dd,j＝8.9,1.8hz,1h),7.21(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),4.62(s,2h),4.18(s,3h).
[0409]
实施例60：
[0410]
本实施例公开化合物：8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-259)
[0411][0412]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2-甲氧基吡啶-4-硼
酸”。
[0413]
其1h nmr数据如下：
[0414]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.68(s,1h),8.25(d,j＝5.3hz,1h),7.37(dd,j＝8.8,3.1hz,1h),7.30(dd,j＝8.5,3.2hz,1h),7.04(dd,j＝5.2,1.6hz,1h),6.86(d,j＝1.9hz,1h),4.61(s,2h),3.87(s,3h).
[0415]
实施例61：
[0416]
本实施例公开化合物：8-(1h-吲哚-4基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-260)
[0417][0418]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“吲哚-4-硼酸”。
[0419]
其1h nmr数据如下：
[0420]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.26(s,1h),8.50(s,1h),7.45(d,j＝8.1hz,1h),7.37(t,j＝2.8hz,1h),7.22(d,j＝9.0hz,2h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),6.94(d,j＝7.2hz,1h),6.23(s,1h),4.63(s,2h).
[0421]
实施例62：
[0422]
本实施例公开化合物：8-(4-二甲基氨基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-261)
[0423][0424]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-二甲基氨基苯硼酸”。
[0425]
其1h nmr数据如下：
[0426]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),7.30(d,j＝8.8hz,2h),7.18(dd,j＝9.3,3.2hz,1h),7.10(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),6.79(d,j＝9.0hz,2h),4.57(s,2h),2.94(s,6h).
[0427]
实施例63：
[0428]
本实施例公开化合物：8-(6-氨基吡啶-3-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-262)
[0429]
[0430]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“6-氨基吡啶硼酸”。
[0431]
其1h nmr数据如下：
[0432]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),8.00(d,j＝2.5hz,1h),7.46(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.23(dd,j＝9.1,3.2hz,1h),7.13(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),6.51(d,j＝8.7hz,1h),6.20(s,2h),4.58(s,2h).
[0433]
实施例64：
[0434]
本实施例公开化合物：8-(6-吗啉基吡啶-3-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-263)
[0435][0436]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“6-(4-吗啉基)-3-吡啶硼酸”。
[0437]
其1h nmr数据如下：
[0438]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),8.24(d,j＝2.5hz,1h),7.67(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.31(dd,j＝9.1,3.2hz,1h),7.19(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),6.95(d,j＝9.0hz,1h),4.61(s,2h),3.71(dd,j＝5.8,4.1hz,4h),3.53(dd,j＝5.8,4.2hz,4h).
[0439]
实施例65：
[0440]
本实施例公开化合物：6-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8-基)-2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮(lt-264)
[0441][0442]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“(3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)硼酸”。
[0443]
其1h nmr数据如下：
[0444]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),8.69
–
8.50(m,1h),7.20(d,j＝8.8hz,2h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.99
–
6.94(m,2h),4.62(s,2h),4.60(d,j＝6.8hz,2h).
[0445]
实施例66：
[0446]
本实施例公开化合物：8-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-265)
[0447][0448]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-甲氧基吡啶-4-硼酸”。
[0449]
其1h nmr数据如下：
[0450]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(s,1h),8.51(s,1h),8.31(d,j＝4.7hz,1h),7.29(dd,j＝8.5,3.2hz,1h),7.26
–
7.22(m,2h),4.62(s,2h),3.87(s,3h).
[0451]
实施例67：
[0452]
本实施例公开化合物：4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(lt-266)
[0453][0454]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(n,n-二甲氨基甲酰基)苯硼酸”。
[0455]
其1h nmr数据如下：
[0456]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),7.51(s,4h),7.32(dd,j＝8.9,3.2hz,1h),7.25(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.61(s,2h),2.99(s,3h),2.95(s,3h).
[0457]
实施例68：
[0458]
本实施例公开化合物：8-(4-叔丁氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-267)
[0459][0460]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-叔丁氧基苯硼酸”。
[0461]
其1h nmr数据如下：
[0462]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),7.39(d,j＝8.7hz,2h),7.27(dd,j＝9.1,3.2hz,1h),7.21(dd,j＝8.5,3.2hz,1h),7.09(d,j＝8.7hz,2h),4.62(s,2h),1.36(s,9h).
[0463]
实施例69：
[0464]
本实施例公开化合物：8-(3-异丙氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-268)
[0465][0466]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-异丙氧基苯硼酸”。
[0467]
其1h nmr数据如下：
[0468]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.65
–
8.54(m,1h),7.37(t,j＝7.9hz,1h),7.28(dd,j＝9.1,3.2hz,1h),7.22(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.02
–
6.91(m,3h),4.70
–
4.53(m,3h),1.28(d,j＝6.0hz,6h).
[0469]
实施例70：
[0470]
本实施例公开化合物：8-(2-异丙氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-269)
[0471][0472]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“2-异丙氧基苯硼酸”。
[0473]
其1h nmr数据如下：
[0474]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.42(t,j＝7.3hz,1h),7.36(ddd,j＝9.0,7.3,1.8hz,1h),7.18(dd,j＝8.5,3.2hz,1h),7.12(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),7.10
–
7.06(m,2h),6.97(td,j＝7.4,1.1hz,1h),4.65
–
4.54(m,3h),1.18(d,j＝6.1hz,6h).
[0475]
实施例71：
[0476]
本实施例公开化合物：3-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)苯甲酰胺(lt-270)
[0477][0478]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“3-氨基甲酰基苯硼酸”。
[0479]
其1h nmr数据如下：
[0480]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),8.04(s,1h),7.95
–
7.87(m,2h),7.63
–
7.51(m,2h),7.42(s,1h),7.35(dd,j＝9.0,3.2hz,1h),7.26(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.62(s,2h).
[0481]
实施例72：
[0482]
本实施例公开化合物：4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8
基)-n-甲基苯甲酰胺(lt-271)
[0483][0484]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(n-甲氨基甲酰基)苯硼酸”。
[0485]
其1h nmr数据如下：
[0486]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.50(q,j＝4.7hz,2h),7.91(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.32(dd,j＝8.9,3.2hz,1h),7.25(dd,j＝8.5,3.2hz,1h),4.61(s,2h),2.79(d,j＝4.6hz,3h).
[0487]
实施例73：
[0488]
本实施例公开化合物：5-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)异吲哚-1-酮(lt-272)
[0489][0490]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“1-异吲哚酮-5-硼酸频哪醇酯”。
[0491]
其1h nmr数据如下：
[0492]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.61(s,1h),7.75(d,j＝7.9hz,1h),7.62(s,1h),7.52(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.27(dd,j＝9.0,3.2hz,1h),7.22(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.57(s,2h),4.42(s,2h).
[0493]
实施例74：
[0494]
本实施例公开化合物：4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)-n-异丙基苯甲酰胺(lt-273)
[0495][0496]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(n-异丙基氨基羰基)苯硼酸”。
[0497]
其1h nmr数据如下：
[0498]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),8.28(d,j＝7.7hz,1h),7.91(d,j＝
8.5hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.33(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.62(s,2h),4.16
–
4.02(m,1h),1.16(d,j＝6.5hz,6h).
[0499]
实施例75：
[0500]
本实施例公开化合物4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)-n-苯基酰哌啶(lt-274)
[0501][0502]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(哌啶-1-羰基)苯基硼酸”。
[0503]
其1h nmr数据如下：
[0504]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.32(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),7.24(dd,j＝8.3,3.1hz,1h),4.61(s,2h),3.61
–
3.52(m,2h),3.29
–
3.24(m,2h),1.65
–
1.57(m,2h),1.56
–
1.51(m,2h),1.49
–
1.43(m,2h).
[0505]
实施例76：
[0506]
本实施例公开化合物：(4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)苯基)(苯基)甲酮(lt-275)
[0507][0508]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-苯甲酰苯硼酸”。
[0509]
其1h nmr数据如下：
[0510]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h),7.83(d,j＝8.4hz,2h),7.79
–
7.74(m,2h),7.71
–
7.65(m,1h),7.63(d,j＝8.3hz,2h),7.57(t,j＝7.8hz,2h),7.37(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),7.29(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),4.63(s,2h).
[0511]
实施例77：
[0512]
本实施例公开化合物：(4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)苯基)(吡咯啉-1-基)甲酮(lt-276)
[0513][0514]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-吡咯啉基羰基苯基硼
酸”。
[0515]
其1h nmr数据如下：
[0516]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h),7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.35(dd,j＝9.0,3.2hz,1h),7.29(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.65(s,2h),3.50(t,j＝6.9hz,2h),3.45(t,j＝6.5hz,2h),1.95
–
1.87(m,2h),1.86
–
1.79(m,2h).
[0517]
实施例78：
[0518]
本实施例公开化合物：n,n-二乙基-4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)苯甲酰胺(lt-277)
[0519][0520]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(n,n-二乙氨甲酰基)苯硼酸”。
[0521]
其1h nmr数据如下：
[0522]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.44(d,j＝8.2hz,2h),7.32(dd,j＝8.9,3.3hz,1h),7.24(dd,j＝8.4,3.3hz,1h),4.61(s,2h),3.48
–
3.38(m,2h),3.26
–
3.14(m,2h),1.18
–
1.10(m,3h),1.09
–
1.00(m,3h).
[0523]
实施例79：
[0524]
本实施例公开化合物：(4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)苯基)(吗啉基)甲酮(lt-278)
[0525][0526]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸”。
[0527]
其1h nmr数据如下：
[0528]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ7.70
–
7.39(m,4h),7.30(dd,j＝8.9,3.2hz,1h),7.24(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.60(s,2h),3.75
–
3.49(m,8h).
[0529]
实施例80：
[0530]
本实施例公开化合物：4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)苯甲酰胺(lt-279)
[0531][0532]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-氨基甲酰基苯硼酸”。
[0533]
其1h nmr数据如下：
[0534]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),8.03(s,1h),7.94(d,j＝8.4hz,2h),7.50(d,j＝8.3hz,2h),7.42(s,1h),7.32(dd,j＝8.8,3.1hz,1h),7.25(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.61(s,2h).
[0535]
实施例81：
[0536]
本实施例公开化合物：8-(4-乙氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-280)
[0537][0538]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-乙氧基苯硼酸”。
[0539]
其1h nmr数据如下：
[0540]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),7.23(dd,j＝9.1,3.2hz,1h),7.17(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),7.02(d,j＝8.8hz,2h),4.59(s,2h),4.07(q,j＝6.9hz,2h),1.33(t,j＝6.9hz,3h).
[0541]
实施例82：
[0542]
本实施例公开化合物：6-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)异吲哚-1-酮(lt-281)
[0543][0544]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“1-异吲哚酮-6-硼酸频哪醇酯”。
[0545]
其1h nmr数据如下：
[0546]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.65(s,1h),8.62(s,1h),7.71
–
7.67(m,2h),7.64(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.35(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),7.26(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),4.62(s,2h),4.42(s,2h).
[0547]
实施例83：
[0548]
本实施例公开化合物：8-(4-环丙基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-282)
[0549][0550]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-环丙基苯硼酸”。
[0551]
其1h nmr数据如下：
[0552]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(s,1h),7.32(d,j＝8.2hz,2h),7.23(dd,j＝9.1,3.2hz,1h),7.21
–
7.16(m,3h),4.60(s,2h),1.95(tt,j＝8.4,5.0hz,1h),1.01
–
0.92(m,2h),0.75
–
0.68(m,2h).
[0553]
实施例84：
[0554]
本实施例公开化合物：8-(4-异丁基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-283)
[0555][0556]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-异丁基苯硼酸”。
[0557]
其1h nmr数据如下：
[0558]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),7.38(d,j＝8.2hz,2h),7.31
–
7.26(m,3h),7.22(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.62(s,2h),2.53
–
2.50(m,2h),1.89(hept,j＝6.8hz,1h),0.90(d,j＝6.6hz,6h).
[0559]
实施例85：
[0560]
本实施例公开化合物：4-(6-氟-2,2-二氧化-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-8基)(苯基)(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮(lt-284)
[0561][0562]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(4-甲基-1-哌嗪基)
苯硼酸”。
[0563]
其1h nmr数据如下：
[0564]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.70(s,1h),7.60
–
7.46(m,4h),7.36(dd,j＝8.9,3.2hz,1h),7.28(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.65(s,2h),3.72
–
3.59(m,2h),3.44
–
3.31(m,2h),2.43
–
2.27(m,4h),2.21(s,3h).
[0565]
实施例86：
[0566]
本实施例公开化合物：8-(4-(哌啶-1-基)苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-285)
[0567][0568]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-哌啶基苯硼酸盐酸盐”。
[0569]
其1h nmr数据如下：
[0570]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(s,1h),7.32(d,j＝8.8hz,2h),7.22(dd,j＝9.3,3.2hz,1h),7.15(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.02(d,j＝9.0hz,2h),4.60(s,2h),3.24(t,j＝5.3hz,4h),1.69
–
1.50(m,6h).
[0571]
实施例87：
[0572]
本实施例公开化合物：8-(4-(二乙胺基)苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-286)
[0573][0574]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(二乙胺基)苯基硼酸”。
[0575]
其1h nmr数据如下：
[0576]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),7.30(d,j＝8.8hz,2h),7.19(dd,j＝9.4,3.3hz,1h),7.11(dd,j＝8.3,3.4hz,1h),6.75(d,j＝8.9hz,2h),4.59(s,2h),3.39(q,j＝7.0hz,4h),1.12(t,j＝7.0hz,6h).
[0577]
实施例88：
[0578]
本实施例公开化合物：8-(4-(环己氧基)苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-287)
[0579][0580]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“(4-环己氧基)苯基硼酸”。
[0581]
其1h nmr数据如下：
[0582]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(t,j＝7.0hz,1h),7.38(d,j＝7.3hz,2h),7.25(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),7.19(dd,j＝8.6,3.9hz,1h),7.05(d,j＝7.6hz,2h),4.62(d,j＝7.0hz,2h),4.42(dq,j＝8.8,4.6hz,1h),2.02
–
1.88(m,2h),1.80
–
1.68(m,2h),1.40(tdt,j＝47.0,22.1,11.6hz,6h).
[0583]
实施例89：
[0584]
本实施例公开化合物：8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-288)
[0585][0586]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯硼酸”。
[0587]
其1h nmr数据如下：
[0588]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34(d,j＝8.6hz,2h),7.23(dd,j＝9.2,3.4hz,1h),7.16(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),4.60(s,2h),3.40
–
3.30(m,4h),2.60
–
2.53(m,4h),2.29(s,3h).
[0589]
实施例90：
[0590]
本实施例公开化合物：8-(4-吗啉苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-289)
[0591][0592]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-吗啉苯硼酸”。
[0593]
其1h nmr数据如下：
[0594]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),7.36(d,j＝7.7hz,2h),7.24(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),7.16(dd,j＝8.3,3.7hz,1h),7.05(d,j＝8.1hz,2h),4.61(s,2h),3.76(t,j＝
5.1hz,4h),3.19(t,j＝5.2hz,4h).
[0595]
实施例91：
[0596]
本实施例公开化合物：8-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-290)
[0597][0598]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-吡咯烷苯基硼酸盐酸盐”。
[0599]
其1h nmr数据如下：
[0600]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.19(dd,j＝9.5,3.0hz,1h),7.11(dd,j＝8.4,3.4hz,1h),6.63(d,j＝8.6hz,2h),4.59(s,2h),3.27(d,j＝6.6hz,4h),1.99(d,j＝6.6hz,4h).
[0601]
实施例92：
[0602]
本实施例公开化合物：8-(4-丙氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-291)
[0603][0604]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-丙氧基苯硼酸”。
[0605]
其1h nmr数据如下：
[0606]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.40(d,j＝8.7hz,2h),7.25(dd,j＝9.2,3.3hz,1h),7.20(dd,j＝8.4,3.3hz,1h),7.05(d,j＝8.7hz,2h),4.62(s,2h),3.99(t,j＝6.5hz,2h),1.76(h,j＝7.2hz,2h),1.00(t,j＝7.4hz,3h).
[0607]
实施例93：
[0608]
本实施例公开化合物：8-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-292)
[0609][0610]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-(甲氧基甲氧基)苯硼
酸”。
[0611]
其1h nmr数据如下：
[0612]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),7.41(d,j＝7.3hz,2h),7.27(dd,j＝9.1,3.9hz,1h),7.21(dd,j＝8.6,3.9hz,1h),7.15(d,j＝7.5hz,2h),5.26(s,2h),4.62(s,2h),3.41(s,3h).
[0613]
实施例94：
[0614]
本实施例公开化合物：8-(4-异丁氧基苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-293)
[0615][0616]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-异丁氧基苯基硼酸”。
[0617]
其1h nmr数据如下：
[0618]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(s,1h),7.40(d,j＝8.6hz,2h),7.25(dd,j＝9.1,3.5hz,1h),7.20(dd,j＝8.4,3.7hz,1h),7.06(d,j＝8.7hz,2h),4.62(s,2h),3.81(d,j＝6.6hz,2h),2.04(hept,j＝6.7hz,1h),1.00(d,j＝6.7hz,6h).
[0619]
实施例95：
[0620]
本实施例公开化合物：8-(4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-294)
[0621][0622]
合成路线如实施例20，将步骤(4)的“4-甲苯硼酸”替换为“4-吗啉甲基苯硼酸”。
[0623]
其1h nmr数据如下：
[0624]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),7.47
–
7.38(m,4h),7.30(dd,j＝9.0,3.2hz,1h),7.24(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),4.63(s,2h),3.60(t,j＝4.7hz,4h),3.52(s,2h),2.55
–
2.46(m,4h).
[0625]
实施例96：
[0626]
本实施例公开化合物：8-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-氟-3,4-二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化(lt-295)
s-ampa的情况下化合物诱导的细胞内ca
2
水平的相对增加，持续15分钟。化合物的活性定义为在整个测量期间积分的荧光强度。强度0％定义为仅存在5μm s-ampa时的活性，而强度100％定义为存在5μm s-ampa和10μm tak-137时的活性。活性(％)＝(m-a)/(n-a)，m：1μm的待测化合物在加入5μm s-ampa后引起荧光的增量；n：10μm阳性化合物tak-137在加入5μm s-ampa后引起荧光的增量；a：只加入5μm s-ampa后引起荧光的增量。
[0641]
钙内流测试结果如表一所示：
[0642]
表一全部化合物钙内流测试结果
[0643][0644][0645]
根据上表，选取化合物lt-261、lt-285、lt-286、lt-287和lt-290进行钙内流ec50测试进行钙内流ec
50
测试。
[0646]
使用逻辑回归分析计算ec
50
值，数据均为3次及以上重复试验平均值。数据处理采用graphpad分析。
[0647]
具体结果，如图1～5所示，具体数值见如表二所示：
[0648]
表二部分化合物钙内流ec
50
测试
[0649]
化合物编号ec
50
(nm)e
max
(％)lt-261168.8126.1lt-285131.3154.9lt-286812.1173.1lt-2873016204.0lt-290371.5153.6
[0650]
实验结论：本技术要求保护的小分子能够剂量依赖的促进原代神经元钙离子内流，对ampa受体表现出正向调节活性。