一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法与流程

1.本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法。


背景技术：

2.富马酸伏诺拉生(富马酸沃诺拉赞，vonoprazan fumarate)由日本武田制药研发的新型ppi抑制剂，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎。富马酸伏诺拉生属于新一代钾离子竞争酸阻滞剂(p-cab)，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用。
3.富马酸伏诺拉生的制备主要有以下路线：
4.武田制药原研专利cn200680040789公开了以5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛和吡啶-3-磺酰氯为原料，钠氢为催化剂，冠醚为相转移催化剂反应。再与甲胺进行醛胺缩合得到伏诺拉生，再成盐得到富马酸伏诺拉生，反应方程式如下：
[0005][0006]
武田制药又在cn201080018114中改进了路线，但是副反应较多、后处理繁琐，总收率低于40％。
[0007]
专利cn201510518922.6报道的路线如下：
[0008]
[0009]
该路线虽然对氨基的活泼氢进行了boc保护，但仍用到了冠醚和钠氢，并且硼氢化钠产生的副反应仍然较多，不利用工业化生产。
[0010]
余倩盈在《富马酸沃诺拉赞的合成及质量标准研究》中报道的路线如下：
[0011][0012]
该路线会造成5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛残留量较大，从而造成衍生杂质偏大。同时，在进行醛胺缩合反应时，极易产生二取代杂质，并且精制也难以脱除，不符合药物申报需求。


技术实现要素：

[0013]
本发明的目的是提供一种适合工业化生产的高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法。
[0014]
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：本发明所述的一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
(1)5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛(化合物iii)、n,n-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶加至乙腈中搅拌，滴加吡啶-3-磺酰氯(化合物ii)乙腈溶液，反应得到化合物iv；
[0016]
(2)化合物iv加至甲醇中，再加入甲胺盐酸盐和有机碱，搅拌，再加入还原剂，反应得到化合物v；
[0017]
(3)化合物v加至乙酸乙酯和n,n-二甲基甲酰胺，并与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生(化合物i)。
[0018]
反应方程式如下：
[0019][0020]
进一步地，步骤(1)中，化合物ii、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶与化合物iii的摩尔用量比为1.1～1.5:1.3～1.7:0.1～0.3:1。
[0021]
进一步地，步骤(1)中，反应温度为25～35℃，反应时间为3～7h。
[0022]
进一步地，步骤(2)中，先加入有机碱，再加入甲胺盐酸盐。
[0023]
进一步地，步骤(2)中，甲胺盐酸盐为一次性快速加入。
[0024]
进一步地，步骤(2)中，搅拌时间为0～15min，搅拌温度为10～30℃。
[0025]
进一步地，步骤(2)中，甲胺盐酸盐、还原剂与化合物iv的摩尔用量比为2.5～3.5:2～3:1。
[0026]
进一步地，步骤(2)中，有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或乙二胺，优选为n,n-二异丙基乙胺；还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠，优选为三乙酰氧基硼氢化钠。
[0027]
进一步地，步骤(2)中，反应结束，加水淬灭，浓缩，加入惰性溶剂洗涤，调碱，乙酸乙酯萃取，洗涤，浓缩。
[0028]
进一步地，步骤(2)中，所用惰性溶剂为正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚或二氧六环，优选为正己烷。
[0029]
进一步地，步骤(3)中，乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺与化合物v的质量比为3.5～5.5:4～6:1。
[0030]
本发明的有益效果是，本发明的一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法，与现有工艺相比，该工艺条件温和，操作简单、经济环保、hplc(高效液相色谱)纯度》99.5％，适宜于大规模生产。
具体实施方式
[0031]
现结合具体实施例对本发明的技术方案进行进一步说明。
[0032]
实施例1：
[0033]
9.46g化合物iii、6.46g n,n-二异丙基乙胺和0.31g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，20～30℃搅拌15min，滴加化合物ii乙腈溶液(13.32g化合物ii加至10ml乙腈中)，控温25℃反应3h。滴加40ml纯化水，再用1n盐酸调节ph 2-3，再继续滴加80ml纯化水，降温至
0-10℃析晶2h。抽滤，2
×
40ml纯化水洗涤，滤饼50℃减压干燥4h，得14.62g化合物iv(收率88.5％，hplc纯度99.69％)。
[0034]
9.91g化合物iv加至60ml甲醇中，加入3.04g三乙胺，再一次性快速加入5.06g甲胺盐酸盐。降温至-5～5℃，分次加入12.72g三乙酰氧基硼氢化钠，保温反应4h。滴加50ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴，补加50ml纯化水，2
×
50ml正己烷洗涤，氨水调节ph 8-10，2
×
50ml乙酸乙酯萃取。有机相依次用50ml 5％碳酸氢钠溶液、50ml 20％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得8.88g化合物v(收率85.7％，hplc纯度99.83％)。
[0035]
6.91g化合物v加至24.18g乙酸乙酯和27.64g n,n-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼50℃减压干燥8h得8.33g化合物i(收率90.3％，hplc纯度99.92％)
[0036]
实施例2：
[0037]
9.46g化合物iii、9.04g n,n-二异丙基乙胺和1.22g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，20～30℃搅拌15min，滴加化合物ii乙腈溶液(9.77g化合物ii加至10ml乙腈中)，控温35℃反应7h。滴加40ml纯化水，再用1n盐酸调节ph2-3，再继续滴加80ml纯化水，降温至0-10℃析晶2h。抽滤，2
×
40ml纯化水洗涤，滤饼50℃减压干燥4h，得14.69g化合物iv(收率88.9％，hplc纯度99.63％)。
[0038]
9.91g化合物iv加至60ml甲醇中，加入3.88gn,n-二异丙基乙胺，控温10℃搅拌，再立即一次性快速加入7.09g甲胺盐酸盐。降温至-5～5℃，分次加入5.66g氰基硼氢化钠，保温反应4h。滴加50ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴，补加50ml纯化水，2
×
50ml正庚烷洗涤，氨水调节ph 8-10，2
×
50ml乙酸乙酯萃取。有机相依次用50ml 5％碳酸氢钠溶液、50ml 20％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得8.94g化合物v(收率86.3％，hplc纯度99.89％)。
[0039]
6.91g化合物v加至30ml乙酸乙酯和30ml n,n-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼50℃减压干燥8h得8.27g化合物i(收率89.6％，hplc纯度99.94％)。sms
[0040]
实施例3：
[0041]
9.46g化合物iii、7.76g n,n-二异丙基乙胺和0.61g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，20～30℃搅拌15min，滴加化合物ii乙腈溶液(11.54g化合物ii加至10ml乙腈中)，控温30℃反应5h。滴加40ml纯化水，再用1n盐酸调节ph 2-3，再继续滴加80ml纯化水，降温至0-10℃析晶2h。抽滤，2
×
40ml纯化水洗涤，滤饼50℃减压干燥4h，得14.60g化合物iv(收率88.4％，hplc纯度99.70％)。
[0042]
9.91g化合物iv加至60ml甲醇中，加入1.80g乙二胺，控温30℃搅拌15min，再立即一次性快速加入6.08g甲胺盐酸盐。降温至-5～5℃，分次加入3.40g硼氢化钠，保温反应4h。滴加50ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴，补加50ml纯化水，2
×
50ml甲基叔丁基醚洗涤，氨水调节ph 8-10，2
×
50ml乙酸乙酯萃取。有机相依次用50ml 5％碳酸氢钠溶液、50ml 20％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得8.88g化合物v(收率85.7％，hplc纯度99.77％)。
[0043]
6.91g化合物v加至38.00g乙酸乙酯和41.46g n,n-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼50℃减压干燥8h得8.33g化合物i(收率90.2％，hplc
纯度99.90％)。
[0044]
实施例4：
[0045]
9.46g化合物iii、7.76g n,n-二异丙基乙胺和0.61g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，20～30℃搅拌15min，滴加化合物ii乙腈溶液(11.54g化合物ii加至10ml乙腈中)，控温30℃反应5h。滴加40ml纯化水，再用1n盐酸调节ph 2-3，再继续滴加80ml纯化水，降温至0-10℃析晶2h。抽滤，2
×
40ml纯化水洗涤，滤饼50℃减压干燥4h，得14.74g化合物iv(收率89.2％，hplc纯度99.66％)。
[0046]
9.91g化合物iv加至60ml甲醇中，加入3.88gn,n-二异丙基乙胺，控温20℃搅拌10min，再立即一次性快速加入6.08g甲胺盐酸盐。降温至-5～5℃，分次加入15.90g三乙酰氧基硼氢化钠，保温反应4h。滴加50ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴，补加50ml纯化水，2
×
50ml乙醚洗涤，氨水调节ph 8-10，2
×
50ml乙酸乙酯萃取。有机相依次用50ml 5％碳酸氢钠溶液、50ml 20％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得8.95g化合物v(收率86.4％，hplc纯度99.83％)。
[0047]
6.91g化合物v加至30ml乙酸乙酯和30ml n,n-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼50℃减压干燥8h得8.35g化合物i(收率90.5％，hplc纯度99.95％)。
[0048]
实施例5：
[0049]
9.46g化合物iii、7.76g n,n-二异丙基乙胺和0.61g 4-二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，20～30℃搅拌15min，滴加化合物ii乙腈溶液(11.54g化合物ii加至10ml乙腈中)，控温30℃反应5h。滴加40ml纯化水，再用1n盐酸调节ph 2-3，再继续滴加80ml纯化水，降温至0-10℃析晶2h。抽滤，2
×
40ml纯化水洗涤，滤饼50℃减压干燥4h，得14.82g化合物iv(收率89.7％，hplc纯度99.69％)。
[0050]
9.91g化合物iv加至60ml甲醇中，加入3.88g n,n-二异丙基乙胺，控温20℃搅拌10min，再立即一次性快速加入6.08g甲胺盐酸盐。降温至-5～5℃，分次加入15.90g三乙酰氧基硼氢化钠，保温反应4h。滴加50ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴，补加50ml纯化水，2
×
50ml正己烷洗涤，氨水调节ph 8-10，2
×
50ml乙酸乙酯萃取。有机相依次用50ml 5％碳酸氢钠溶液、50ml20％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得8.94g化合物v(收率86.3％，hplc纯度99.93％)。
[0051]
6.91g化合物v加至30ml乙酸乙酯和30ml n,n-二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20-30℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼50℃减压干燥8h得8.37g化合物i(收率90.7％，hplc纯度99.99％)。
[0052]
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。