一种全植入传感器及其制备方法与流程

1.本技术涉及电化学检测领域，尤其涉及一种全植入传感器及其制备方法。


背景技术：

2.血糖监测是糖尿病治疗和管理过程中的重要环节和手段，不仅有助于评估糖尿病患者糖代谢紊乱的程度，制定合理的降糖方案，反映降糖效果，也有助于预防低血糖的发生。
3.美国fda于2018年6月批准了senseonics公司研发的eversense植入式动态血糖监测系统，该系统是利用一种荧光高分子聚合物与葡萄糖相互作用，在特定波长的光源下激发产生荧光信号，通过芯片内集成的微型光敏元件转化成电信号，从而进行葡萄糖浓度监测。然而该方案中荧光物质与组织液中的葡萄糖反应后产生的荧光通过内部芯片的光敏元件被接收器采集到，则涉及生物差异性和个体差异性的问题，且合成的荧光高分子聚合物对组织液中葡萄糖的选择性，不如葡萄糖氧化酶对葡萄糖的特异性高，当葡萄糖浓度比较低时，背景干扰很难消除。
4.基于此，开发出基于特异性高的氧化还原酶的电化学测试的全植入血糖监测系统，全植入血糖监测系统中传感器是核心组件之一，但是现有技术中，传感器的制备存在技术难度大，量产困难，成本高，制作方法复杂等问题。


技术实现要素：

5.本技术的目的在于提供一种全植入传感器，旨在解决现有技术的传感器的制备存在技术难度大，量产困难，成本高，制作方法复杂的问题。
6.为实现以上目的，本技术提供一种全植入传感器，包括：
7.壳体，所述壳体内设置有电路板；
8.至少两个导电触点，设置在所述壳体上，与所述电路板电连接；
9.检测电极，分别独立覆盖在所述至少两个导电触点上。
10.优选地，所述检测电极包括：
11.对电极，所述对电极包括覆盖所述导电触点的导电层和设置在所述导电层上的电极层；
12.工作电极，所述工作电极包括覆盖所述导电触点的导电层和设置在所述导电层上的酶层。
13.优选地，所述导电触点为至少三个，所述检测电极还包括：
14.参比电极，所述参比电极包括覆盖所述导电触点的导电层。
15.本技术还提供一种全植入传感器的制备方法，包括：
16.在壳体上设置至少两个导电触点；
17.设置至少两个导电层，使其分别独立覆盖在所述至少两个导电触点上；
18.在任一所述导电层上设置电极层，作为对电极；
19.在所述对电极外的至少一个所述导电层上设置酶层，作为工作电极。
20.优选地，所述设置至少两个导电层，使其分别独立覆盖在所述至少两个导电触点上，包括：
21.在所述壳体上制备一层导电涂层，所述导电涂层覆盖所述至少两个导电触点；
22.将所述导电涂层切割成至少两个独立部分，使得每一部分的所述导电涂层均覆盖一个所述导电触点。
23.优选地，所述至少两个导电触点设置在所述壳体的侧壁上，可以靠近所述壳体一端，也可以靠近所述壳体两端；所述至少两个导电触点沿所述壳体长度方向排布。
24.优选地，所述导电触点和所述导电层为三个，在靠近所述壳体端部的导电层或在靠近所述壳体中心的导电层上设置所述电极层，作为对电极；
25.在与所述对电极间隔相对的所述导电层上设置所述酶层，作为工作电极；
26.所述对电极和所述工作电极之间的导电层作为参比电极。
27.优选地，所述导电涂层的制备方法选自溅射、蒸镀、化学气相沉积、电镀、浸涂、丝网印刷、喷涂中的任一种；
28.所述导电涂层的厚度为1～1000nm，宽度为5～10mm；所述导电涂层选自银、铂、金、钯、及其氧化物中的任一种。
29.优选地，所述导电涂层的切割方法选自激光切割、滚切、等离子体刻蚀中的任一种；
30.所述导电涂层的切割深度超过或等于所述导电涂层的厚度，且不超过所述壳体的厚度，切割宽度为1～100nm。
31.优选地，所述电极层包括ag/agcl层；所述ag/agcl层的厚度为1～1000nm；所述电极层的制备方法选自浸涂、丝网印刷、溅射、蒸镀、化学气相沉积、电镀、喷涂中的任一种。
32.优选地，所述酶层的制备方法选自丝网印刷、溅射、蒸镀、化学气相沉积、电镀、浸涂、喷涂中的任一种；所述酶层选自葡萄糖氧化酶、尿酸氧化酶、乳酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、过氧化物酶、β-羟丁酸脱氢酶、肌氨酸氧化酶中的任一种或多种。
33.优选地，所述制备方法还包括：
34.制备外膜覆盖整个所述导电层区域；覆盖方法选自溅射、蒸镀、化学、气相沉积、电镀、喷涂、浸涂、丝网印刷中的任一种；
35.所述外膜材料选自聚酰胺、聚氨酯、聚乙烯醇、聚硫酸酯、醋酸纤维素中的任一种和多种；
36.所述外膜的渗透率为10％～70％。
37.与现有技术相比，本技术的有益效果包括：
38.本技术提供的全植入传感器及其制备方法，通过在壳体上设置导电触点作为导线，在导电触点上设置独立的导电层，在导电层上设置电极，电极之间无需绝缘层制备，制备方法简单，成本低。
39.该导电层通过切割导电涂层实现绝缘和一化多，在一个导电涂层划分为多个独立的导电层，用以制备检测电极，以实现多种物质的测试需求。各功能层可通过印刷、浸涂等工艺实现，不需要复杂的掩膜版、光刻胶、光刻显影等步骤，操作简单，成本低、可大规模制备。
附图说明
40.为了更清楚地说明本技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本技术的某些实施例，因此不应被看作是对本技术范围的限定。
41.图1为在壳体上设置导电触点后的示意图；
42.图2为在导电触点上制备导电涂层后的示意图；
43.图3为一实施例的切割导电涂层后的示意图；
44.图4为在其中一个导电层制备ag/agcl层后的示意图；
45.图5为在另一导电层制备酶层后的示意图；
46.图6为进行酶交联后的示意图；
47.图7为制备外膜后的示意图；
48.图8为另一实施例的切割导电涂层后的示意图；
49.图9为图8切割导电涂层后的侧面展开示意图；
50.图10为本技术全植入传感器的制备方法流程示意图；
51.图11为导电层的制备流程示意图；
52.图12为本技术全植入传感器的四分之一剖视图；
53.图13为本技术的全植入传感器导电元件的结构示意图。
54.附图标记：
55.100-全植入传感器；10-壳体；12-导电触点；20-检测电极；22-对电极；221-电极层；24-工作电极；241-酶层；26-参比电极；30-导电涂层；32-导电层；40-电路板；50-导电元件；52-底座；54-弹性键；56-导电触头。
具体实施方式
56.如本文所用之术语：
[0057]“由
……
制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
[0058]
连接词“由
……
组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由
……
组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
[0059]
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
[0060]
在这些实施例中，除非另有指明，所述的份和百分比均按质量计。
[0061]“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说a组分的质量份为a份，b组分的质量份为b份，则表示a组分的质量和b组分的质量之比a：b。或者，表示a组分的质量为ak，b组分的质量为bk(k为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
[0062]“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，a和/或b包括(a和b)和(a或b)。
[0063]
本技术提供一种全植入传感器的制备方法，该全植入传感器包括壳体、检测电路和检测电极，该全植入传感器可以用于测定血糖、尿酸、乳酸、血酮或肌酐中的任一种指标，或其中任意多种指标的组合。请参阅图10，该制备方法包括：
[0064]
s100：在壳体上设置至少两个导电触点。
[0065]
具体的，壳体作为植入材料，可选用聚酰亚胺、聚酯、聚氨酯、聚乙烯等材料。壳体可以为电化学传感器提供基底，以及为电路板提供固定和保护，植入体内后电化学传感器通过导电触点与壳体内部电路板相连接，避免电路板与组织液直接接触，提高全植入传感器的使用寿命。壳体的形状可以为长方体、正方体或圆柱体，或其它任意形状，壳体优选为中空的圆柱体，与生物组织相容性更好，防止传感器在植入体内后方形或其他带有尖锐角度的壳体伤到体内组织或是导致严重的异体反应。壳体的尺寸优选为外径为5mm，内径为3mm，高度为20mm，外径和内径之间可以是实心的，也可以形成一空间用于容纳电路板，可以理解的是，壳体的尺寸可以依据实际使用设定，并不限于此。
[0066]
导电触点镶嵌在壳体上，导电触点可以贯穿壳体的内外表面，也可以仅贯穿外表面，以实现连通壳体内外的电路板和检测电极。导电触点的材质可以为导电塑料、导电橡胶、金属、石墨等导电材料；导电触点的个数可以为两个、三个、四个或更多个，对于电化学检测而言，检测电极至少应有一个对电极和工作电极，从而形成常规的两电极体系。导电触点也可以为三个，从而可以构成三电极体系，包括对电极、工作电极和参比电极。其中工作电极可以设置为多个，从而可以同时检测多种指标，因此导电触点的个数相应的增多。
[0067]
请参阅图1，图1为在壳体10设置导电触点12的一实施例的示意图，该实施例中，导电触点12为三个，设置在壳体10的侧壁上，并且靠近壳体10的一端设置，并且三个导电触点12竖向排布设置。可以理解的是，在其它实施例中，导电触点12还可以设置在壳体10的端面，或者设置在壳体10的侧壁中间位置，也可以为横向排布设置。
[0068]
在一优选实施例中，请参阅图1，所述至少两个导电触点12设置在所述壳体10的侧壁上，并靠近所述壳体10一端；所述至少两个导电触点12沿所述壳体10长度方向排布。导电触点12这样设置，可以方便后面的功能层采用浸涂的方式进行制备，浸涂方式工艺更简单，成本低。
[0069]
s200：设置至少两个导电层，使其分别独立覆盖在所述至少两个导电触点上。
[0070]
具体的，导电层可以为银、铂、金、钯以及其氧化物中的任一种，导电层独立覆盖在导电触点上是指导电层之间在空间上不连接，从而在空间上起到绝缘的作用，从而不需要单独在导电层之间设置绝缘层，简化制备方法。导电层例如可以通过溅射、蒸镀、化学气相沉积、电镀、浸涂、丝网印刷等工艺完成。
[0071]
在一优选实施例中，请参阅图11，步骤s200：所述设置至少两个导电层，使其分别独立覆盖在所述至少两个导电触点上，包括：
[0072]
s210：在所述壳体上制备一层导电涂层，所述导电涂层覆盖所述至少两个金属电极触点。
[0073]
具体的，请参阅图2，导电涂层30覆盖图1所示的所有导电触点12，导电涂层30可以为银、铂、金、钯以及其氧化物等导电材料中的任一种，导电涂层30可以通过溅射、蒸镀、化学气相沉积、电镀、浸涂、丝网印刷、喷涂等工艺完成，通过制备导电涂层30覆盖所有导电触点12，从而只需要进行一次导电涂层的制备，可以简化制备过程。
[0074]
可以理解的是，图2所示的导电涂层30覆盖导电触点12绕壳体10一圈，在其它实施例中，导电涂层30也可以仅覆盖导电触点12，而不绕壳体10一圈，例如导电涂层30可以仅制备在设置有金属电极触点12的一半壳体10表面。
[0075]
所述导电涂层30的厚度为1～1000nm，例如可以为(1、3、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000)nm。所述导电涂层30的宽度为5～20mm，例如可以为5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm或20mm，所述导电涂层30的宽度相当于其在壳体10长度方向的高度。
[0076]
s220：将所述导电涂层切割成至少两个独立部分，使得每一部分的所述导电涂层均覆盖一个所述导电触点。
[0077]
所述导电涂层的切割方法可以为激光切割、滚切、等离子体刻蚀中的任一种；通过将导电涂层进行切割，使其在空间上分隔为各个独立的部分，导电涂层的切割深度应满足各个独立的导电涂层部分之间没有连接，从而形成空间上的隔离绝缘，通过切割使得只需要制备一次导电涂层即可得到多个导电层，简化制备方法。
[0078]
所述导电涂层的切割深度超过或等于所述导电涂层的厚度，且不超过所述壳体的厚度，切割深度例如可以为1～1000nm，例如可以为(1、3、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000)nm，优选的是，导电涂层的切割深度与导电涂层的厚度相同。切割宽度为1～100nm，例如可以为(1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100)nm，切割宽度是指导电涂层的切割沟槽的宽度，也就是各个独立的导电涂层之间的距离。
[0079]
在一实施例中，请参阅图2和图3，导电涂层30的切割方式为沿壳体10一圈环切，对于三个金属电极触点的情况，需要切割两次，才能将导电涂层30完全分开，形成导电层32，各个导电层32之间相互独立，并且分别覆盖一个导电触点。对于两个导电触点的情况，则只需要切割一次即可。
[0080]
在另一实施例中，请参阅图8和图9，对于三个及以上的导电触点而言，导电涂层的切割方式可以为螺旋切割，螺旋切割只需切割一次，即可将导电涂层进行完全分离。
[0081]
s300：在任一所述导电层上设置电极层，作为对电极。
[0082]
其中，电极层可以设置在任一导电层上，所述电极层可以为ag/agcl层；所述ag/agcl层的厚度为1～1000nm；所述电极层的制备方法可以为浸涂、丝网印刷、溅射、蒸镀、化学气相沉积、电镀、喷涂中的任一种。
[0083]
其中，对电极和工作电极组成回路，使工作电极上电流畅通，以保证所研究的反应在工作电极上发生。
[0084]
具体的，请参阅图3和图6，在最上面靠近壳体10中心位置的导电层32设置电极层221，得到对电极22，在其它实施例中，电极层221也可以设置在中间的导电层32或者最下面的靠近壳体10的端部的导电层32。对于三电极体系而言，优选地，对电极设置在最上面靠近壳体10中心位置或者端部的导电层32，或者最下面的靠近壳体10的端部的导电层32，由此在制备电极层221时，只需要遮挡一边的导电层32即可，制备方法更简单。
[0085]
s400：在所述对电极外的至少一个所述导电层上设置酶层，作为工作电极。
[0086]
其中，工作电极与对电极不重叠，一个酶层对应形成一个工作电极，例如如果仅需检测一个指标，则在一个导电层上设置一个酶层，得到一个工作电极，如果需要检测两个指标，则在两个导电层上分别设置一个酶层，得到两个工作电极。
[0087]
其中，所述酶层的制备方法选自丝网印刷、溅射、蒸镀、化学气相沉积、电镀、浸涂、喷涂中的任一种；所述酶层选自葡萄糖氧化酶、尿酸氧化酶、乳酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、过氧化物酶、β-羟丁酸脱氢酶、肌氨酸氧化酶中的任一种或多种。
[0088]
优选地，请参阅图3至图6，在与所述对电极22间隔相对的所述导电层32上设置所述酶层241，作为工作电极24，图5所示的酶层241可以通过浸涂制备得到，浸涂方法工艺简单可控。在其他实施例中，酶层241设置在中间的导电层32也是可以的。
[0089]
其中，所述对电极22和所述工作电极24之间的导电层32作为参比电极26。
[0090]
进一步的，在制备酶层241之后还可以将植入材料放置在充满交联剂气体的密闭腔体内进行交联，可选的，交联剂可以为戊二醛溶液、全氟磺酸树脂溶液等。
[0091]
进一步地，所述制备方法还包括：
[0092]
制备外膜覆盖整个所述导电层区域，请参阅图7，包括导电层之间的起到绝缘作用的间隔区域；外膜覆盖方法可以为溅射、蒸镀、化学气相沉积、电镀、喷涂、浸涂、丝网印刷中的任一种。
[0093]
所述外膜材料选自聚酰胺、聚氨酯、聚乙烯醇、聚硫酸酯、醋酸纤维素中的任一种和多种。
[0094]
其中，所述外膜的渗透率为10％～70％，例如可以为10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％，各个导电层区域的外膜的渗透率可以相同，也可以不同，主要依据需要检测的指标决定。
[0095]
由于体内测试物质检测范围不同，如血糖检测范围为2.2～27.8mmol/l，血酮检测范围为0.1～8.0mmol/l，尿酸检测范围为0.179～1.190mmol/l等，对于体内不同物质的长时间检测，外膜的制备可以根据检测物质的含量进行调整，提供合适的渗透率。例如血糖测试时外膜渗透率为10％，血酮测试时外膜渗透率为50％，尿酸测试时外膜渗透率为70％，在不同检测物质的外膜制备时，可通过调整外膜成分，如配制浓度不同或是聚合物类型不同的外膜溶液，通过喷涂、点液、或是旋涂的方式对不同区域进行外膜涂覆；也可以是相同外膜成分通过不同的操作步骤使外膜渗透率不同，如可增加或减小外膜涂覆的次数进行调整外膜渗透率。
[0096]
通过以上步骤，全植入传感器电极区域制备完成，在植入材料中空腔体对应装入测试电路板，壳体由两个或多个部件拼接而成，密封壳体并灭菌，即可得到单个全植入传感器，或者壳体一体成型，再在壳体上制备全植入传感器电极区域。
[0097]
根据上述的全植入传感器的制备方法得到一种全植入传感器，请参阅图1和图7，
其结构包括：壳体10，所述壳体10内设置有电路板；至少两个导电触点12，设置在所述壳体10上，与所述电路板电连接；检测电极20，分别独立覆盖在所述至少两个导电触点12上。
[0098]
在实施例一中，所述检测电极20包括：对电极22，所述对电极22包括覆盖所述导电触点12的导电层32和设置在所述导电层32上的电极层221；工作电极24，所述工作电极24包括覆盖所述导电触点12的导电层32和设置在所述导电层32上的酶层241。
[0099]
检测电极20仅包括对电极22和工作电极24，其结构更简单，制备方法更容易，成本更低。
[0100]
在实施例二中，所述导电触点12为至少三个，所述检测电极20还包括：参比电极26，所述参比电极26包括覆盖所述导电触点12的导电层32。
[0101]
在实施例三中，所述导电触点12为至少四个，所述检测电极还包括第二工作电极，通过在第二工作电极上制备不同于第一工作电极的酶层，并在酶层上涂覆与第一工作电极渗透率不同的外膜，实现体内两种物质的同时监测。
[0102]
参比电极26可以排除电极电势因极化电流而产生的较大误差，使得检测结构更准确。
[0103]
多指标检测时，由于两种工作电极区是独立的，测试通路是单独分开的，因此可以设置不同的测试电压和对应的检测时间，通过算法优化，避免了两种物质测试时之间的相互干扰。
[0104]
其中，检测电极20和电路板40之间的电连接可以通过图12和图13所示的导电元件50实现。所述导电元件50包括：底座52，所述底座52固定在所述电路板40上；弹性键54，所述弹性键54设置在所述底座52内；导电触头56，设置在所述弹性键54上。
[0105]
其中，底座52、弹性键54和导电触头56均具有导电性能，所述弹性键54可以为弹簧。在导电元件50随着电路板40安装入壳体10后，导电元件50被壳体10挤压，与导电触点12接触，实现电路板40与检测电极20的电导通。
[0106]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本技术的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本技术进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本技术各实施例技术方案的范围。
[0107]
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本技术的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在上面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本技术的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。