大麻素硫酸酯、及其盐和用途的制作方法

本发明涉及药用化学品领域，特别涉及大麻素硫酸酯、它们的盐和用于治疗、减轻或减轻人或动物受试者的疾病症状的用途。


背景技术：

2.内源性大麻素系统介导许多重要的生理功能，包括神经可塑性和学习、情绪和动机、食欲和gi运动性以及免疫调节。存在至少两种类型的g-蛋白质偶联大麻素受体，其已在哺乳动物中分离且完全表征：a)cb1：居中且外围定位且主要涉及神经递质内稳态；和b)cb2：位于周边且与免疫系统连接。这些受体表示用于各种病症的有前景的治疗靶标，包括慢性疼痛、炎症、神经变性病症、癫痫、成瘾、失眠症、癌症、肥胖症和厌食症。近年来，设计特定大麻素配体以管理这些情况已显著增加。
3.大麻素受体可通过化合物的同态基团(所谓的大麻素)来调制。它们可以分为三个主要基团：a)内源性或内源性大麻素(例如花生四烯酸乙醇胺)；b)天然或植物类大麻素，其是大麻物质的活性成分(例如，δ-9-四氢大麻酚(thc)和大麻二酚(cbd))；以及c)合成的(例如，比大麻隆)，其在下面的表1中示出。表1：大麻素的代表性实例大麻素类实施例
4.大麻素的临床效用已经记载在许多条件的治疗中。sativex是thc和cbd在1:1混合物中的口腔喷雾，由gw pharmaceuticals制作，并且在许多国家被批准作为与成人中多发性硬化症相关的神经性疼痛和痉挛的辅助治疗。由bauschhealthco.提供的tm(nailone)是合成大麻素，用于通过cb1受体介导的相互作用作为止吐剂口服施用。
5.不管其临床潜力如何，天然大麻素(植物源性大麻素)从c中提取。sativa是高度亲
脂的(具有6-7的log p值)、微溶于水(在23℃下的水溶性＝2-10pg/ml)、化学不稳定的(特别是在经由光、温度和自动氧化的溶液中)，以及在口服给药后具有不稳定的吸收、延迟的发作、广泛的首过代谢、高血浆蛋白质结合、大体积的分布和低的全身生物利用度的性质，导致不可预测的时间过程和长半衰期(tvi)。此外，吸烟的草药临床益处很短，并且与粘膜损伤、严重的副作用、以及暴露于致癌物质。此外，thc可穿过血脑屏障(bbb)并激活中心cb1，从而产生不必要的心理效应。在克服这些限制的方式中，已经开发了多种制剂和药物递送方法，包括共溶剂、络合、表面活性剂和载体辅助方法，迄今为止，具有有限的成功。
6.另一方面，已经报道了几种合成衍生物和前药并广泛用于调节cb1和cb2。例如，full spectrum laboratories的wo2017/216362a1公开了大麻素前药以及它们的生产、制剂和用途。该参考文献仅公开了有机酸和氨基酸的酯，例如琥珀酸和缬氨酸。
7.mallinckrodt有限公司的wo2004/043946a1公开了高度结晶的芳基磺酸thc酯。它们可以在空气中再结晶并且在室温下是稳定的，从而允许在水解时不确定储存和回收纯thc。该参考文献没有公开这些酯的任何药理行为或临床效用。
8.watanabe等人(chem pharm bull 27:3009-3014，1979)报道了δ-8-thc葡糖苷酸和硫酸酯的化学合成，以研究它们的水解、急性毒性和大鼠中的代谢处置。然而，对于这些酯中的任一种都没有描述药理或生物效用。
9.juntunen等(eur.j.pharm.sci.19，37-43，2003)报道了阴离子酰胺的水溶性磷酸酯前药的合成。磷酸盐官能团提高了母体内大麻素的水溶性，其在ph7.4下增加＞16 500倍，并降低了眼压兔子中的眼内压。该研究没有研究任何临床有用的植物大麻素，并不报告任何其它药理活性或盐的磷酸酯的临床用途。
10.为了使现有技术中的限制最小化，存在对用于特定临床应用的具有优化的物理化学、药代动力学(pk)和药效学(pd)性质的新大麻素衍生物的需求。


技术实现要素：

11.根据本发明，大麻素化合物是大麻素及其盐的不稳定硫酸酯。所述酯对动物或人体内的酶或化学水解敏感，以便释放母体大麻素并由此调节内源性大麻素系统。
12.在一个实施例中，大麻素化合物是大麻素及其与无机或有机碱的盐的硫酸盐或半硫酸酯。
13.在另一个实施方案中，无机或有机碱选自naoh、koh、lioh、ca(oh)2、mg(oh)2、芥酸、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
14.在另一实施例中，大麻素化合物是thc或thc的半硫酸酯，由通式i表示：
其中r选自由以下组成的群组：h、第二大麻素、协同化合物、非协同活性化合物和非活性侧基。
15.在另一实施例中，大麻素化合物是cbd的硫酸盐或半硫酸酯，其由通式ii和iii表示：示：其中r选自由以下组成的群组：h、第二大麻素、第二活性化合物和非活性侧基。
16.在另一实施例中，第二大麻素具有羟基、氨基或酚官能团。第二大麻素可选自thc、cbd、大麻二酚(cbnd)、大麻酚(cbn)、大麻酚(cbg)、大麻色烯(cbc)、大麻双环(cbl)、大麻酚(cbv)、四氢大麻酚(thcv)、大麻二酚(cbdv)、大麻二酚(cbcv)、大麻二酚单乙醚(cbgm)、大麻素(cbe)和大麻二酚(cbt)及其衍生物和类似物或相关化学结构。
17.在另一个实施方案中，第二活性化合物具有羟基、氨基或酚官能团。第二活性化合物可以选自对乙酰氨基酚、布洛芬、吗啡、咖啡因、l-dopa、香豆素、槲皮素、类黄酮、水杨酸、百里酚、丁香酚、恩他酮、托卡酮、雌激素、雄激素和皮质类固醇。
18.在另一实施方案中，大麻素化合物是thc的硫酸盐酯盐，由通式iv表示：
其中b选自naoh、koh、lioh、ca(oh)2、mg(oh)2、丁胺、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
19.在另一个实施例中，大麻素化合物是cbd的硫酸盐酯盐，其由通式v和vi表示：其中b选自naoh、koh、lioh、ca(oh)2、mg(oh)2、丁胺、环胺、非环胺、乙醇胺衍生物、芳族胺、脂族胺、氨基糖和氨基酸。
20.根据本发明，大麻素化合物的某些实施例可以证明一种或多种期望的特征，包括改善的稳定性、更高的溶解度、化学稳定性和最佳pk和/或pd特性。
21.根据本发明，水溶性大麻素硫酸酯可以用于可食用、饮料和药物应用。酯可以是半酯、全酯或盐。
22.在另一实施例中，大麻素硫酸酯是水溶性盐的形式。所述盐可以是碱金属或有机碱。
23.本发明的另一实施方案是通过合成或半合成方法生产大麻素化合物的方法。该方
法包括以下步骤：a.将具有至少一个羟基的大麻素溶解在合适的非质子有机溶剂中。b.用硫酸盐转移试剂在碱或有机碱的存在下反应大麻素溶液。c.在常规加热、微波加热或超声波阳离子下加热反应以产生产物。d.使用快速色谱法、萃取、蒸馏、升华或结晶来纯化产物。
24.在另一个实施方案中，非质子有机溶剂选自吡啶、甲苯、四氢呋喃、卤代烃、二甲苯和己烷。
25.在另一个实施方案中，硫酸盐转移试剂选自受保护和游离氯磺酸、受保护和游离磺酸、受保护和游离硫酸、三氧化硫、三氧化硫络合物、三氧化硫吡啶、碱金属二硫酸盐、磺酰基咪唑盐、/v-羟基琥珀酰亚胺-硫酸盐和三丁基磺基甜菜碱。
26.在另一个实施方案中，cbd硫酸酯的吡啶盐可以根据下面式vii所示的方法制备，以获得定量产率(90-99％)和分析纯度(95-98％)的目标硫酸盐。温度在65-90℃之间，压力在5-20帕之间，在吡啶中反应2-4小时。
27.在另一个实施方式中，可以根据下面式viii中所示的方法制备cbd硫酸酯的各种盐和形式。当在水溶液中与1.2当量的碱以及作为非水溶液中的结晶化合物一起搅拌时，吡啶计数器离子可以被定量产率(95-99％)和分析纯度(95-98％)中的其它所选择的碱替代为无定形粉末。
28.在另一个实施方案中，可以根据下面式ix中所示的方法制备thc硫酸酯的吗啉盐。
29.在另一个实施方案中，可根据下面式x所示的方法制备thc硫酸酯的哌嗪盐。
30.另一个实施方案涉及根据下面的式xi中所示的方法通过酶方法(包括对cannabis的微生物、合成生物学和基因操纵)生产大麻素硫酸盐酯的方法。
31.在某些实施例中，大麻素硫酸盐酯可作用于外围和中心组织中的任一者或两者上。
32.在另一实施例中，大麻素硫酸盐酯在外围受限，使得其缺乏thc的中心活性性质。
33.在另一个实施例中，大麻素硫酸酯可以用于管理若干病症，包括疼痛和炎症、癌症、青光眼、神经变性疾病、多发性硬化、肾纤维化、纤维化病症、成瘾、运动障碍和胃肠和代谢紊乱以及响应大麻素受体调节或以其它方式已知可通过施用一种或多种大麻素治疗的其它条件。
34.在另一实施例中，大麻素硫酸酯可以用于人类和动物应用。
35.在某些实施例中，大麻素硫酸盐酯对于口服递送系统特别有用。此外，它们可以被配制用于局部、鼻内、眼科或肠胃外递送系统。
36.在另一个实施例中，大麻素硫酸酯包括所有可能的异构体(立体或结构)作为单独的半酯、全部酯、盐或它们的混合物。
37.在另一实施方案中，根据本发明的大麻素硫酸酯的药物制剂可以包括其它协同成分，包括其它大麻素、植物化学品、镇痛剂和抗炎剂。
38.当与其它大麻素相比时，本发明公开了具有改善的pk和pd效益的大麻素化合物，包括但不限于更好的稳定性、溶解性和味道、有效的吸收和分布以及效力，这可以提供有效
的疾病控制和治疗效果。
具体实施方式
39.本公开涉及大麻素化合物，特别是可以充当大麻素药物或前药的大麻素硫酸酯、通过向患者施用大麻素硫酸酯而产生大麻素硫酸酯、对可食用、饮料和药物制剂的方法，通过向患者施用大麻素硫酸酯来调节cb1和cb2活性的方法，以及通过向患者施用大麻素硫酸酯来治疗疼痛、炎症、神经退行性疾病、癌症、肾纤维化、癫痫和其它运动障碍、肥胖症和其它代谢紊乱、成瘾、睡眠障碍、焦虑症、多发性硬化、厌食症和其它病症的方法。
40.根据本发明，大麻素硫酸酯或其活性代谢物可充当cb1或cb2中的任一者或两者的配体，或通过非受体介导的机制发挥其动作。由于本发明的某些示例性实施方案的独特药物动力学，一些实施方案可用作偏置调节剂(激动剂、拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂等)。选择性地结合到第二大麻素受体(例如cb1、cb2或受试者中的任何其它内源性大麻素受体)上的第一大麻素受体。它们还可调节其它靶和受体，包括但不限于cox酶、脂肪酸酰胺水解酶(faah)、瞬时受体电位阳离子通道亚族v(trpv)、过氧化物酶增殖剂活化受体、推定异常大麻二酚受体、离子通道、配体门控离子通道和其它g蛋白偶联受体。
41.术语“酯”包括所有可能的半酯、全部酯、盐和异构体，包括它们的任何比例的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和它们的混合物。优选地，所述酯是半酯或盐。优选地，它们是纯化合物的盐。
42.术语“大麻素”涉及具有至少一个羟基的大麻素。其包含内源性、合成或天然大麻素，包含：δ-9-四氢大麻酚(thc)、δ-8-四氢大麻酚(thc)、大麻二酚(cbd)、大麻二酚(cbnd)、大麻酚(cbn)、大麻酚(cbg)、大麻色烯(cbc)、大麻双环(cbl)、大麻酚(cbv)、四氢大麻酚(thcv)、大麻二酚(cbdv)。大麻二酚(cbcv)、大麻二酚单乙醚(cbgm)、大麻素(cbe)、大麻二酚(cbt)和这些化合物的衍生物和类似物。
43.术语“羟基”基团涉及醇或酚oh或它们的异硬脂酸酯(例如，sh or nh2)。
44.术语“盐”是指碱金属盐，包括钠、钾、锂、钙或镁盐。术语“盐”还指pka大于3的有机碱的盐，包括：环状或无环的胺(例如，三甲基胺、芥胺)、乙醇胺衍生物(三乙醇胺)、碱性氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸)、氨基糖(例如，葡糖胺)、芳香族或脂肪族胺(例如，苯胺、4-氨基嘧啶)或其它环状氮化合物(例如，氮丙啶、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、咪唑啉、吡唑烷、3-吡咯啉、三唑、咪唑、吡咯烷、哌啶、吡啶、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吗啉、硫代吗啉二氧化物、噻嗪、吡咯烷、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、吡唑并嘧啶、喹啉、十氢喹啉、氮杂辛烷)。
45.术语“前药”旨在包括可能需要在人体内活化的目标化合物的酯。酯可以是活性的(等能的或更有效的)或非活性的化合物。优选地，它们是活性的。在给人或动物受试者施用后，它们经历酶促或化学活化以释放游离药物。
46.如本文所用，术语“药物制剂”是指本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，或其它协同化合物，以及其它生理学上可接受的载剂和赋形剂的混合物。药物制剂(例如固体或液体剂型)的目的是促进化合物给受试者动物或人的施用。
47.本公开中的术语“受试者”是指人类患者，但不限于人类并且可以包括动物。
48.在优选的实施方案中，本发明的大麻素硫酸盐酯由式v中的实例表示。优选地，大
麻素硫酸酯是钾盐或钠盐的形式。更优选地，呈钠盐的形式。或者，大麻素硫酸酯是吗啉或哌嗪或三乙醇胺或芥胺(优选地哌嗪或三乙醇胺的盐)的盐的形式。哌嗪或三乙醇胺或芥胺(优选地哌嗪或三乙醇胺的盐)的盐的形式。
49.式i至iii中的侧基r可以是h、另一种大麻素、其它活性成分或非活性基团。其它大麻素优选地是thc或cbd，但可以是具有羟基、氨基或酚官能团的任何其它大麻素。合适的大麻素包含大麻二酚(cbnd)、大麻酚(cbn)、大麻酚(cbg)、大麻色烯(cbc)、大麻双环(cbl)、大麻酚(cbv)、四氢大麻酚(thcv)、大麻二酚(cbdv)、大麻二酚(cbcv)、大麻二酚单乙醚(cbgm)、大麻素(cbe)和大麻二酚(cbt)，或这些化合物的衍生物或类似物。另一种活性成分优选为对乙酰氨基酚或布洛芬，但可包括阿片样物质或具有至少一个羟基、氨基或酚官能团的其它药物。非活性基团优选为h，但可以是甲基、乙基、或另一个无环饱和烃基(即cnh2n 1)、芳基或另一环状饱和烃基(即cnh2n-1)、或它们的异构体和类似物。
50.由化学式iv至vi中的b表示的侧基可以是碱金属、环胺、非环胺、芳族胺、脂族胺、氨基酸或氨基糖。碱金属优选为na，但可以为k、li、ca或mg。无环的胺优选为三乙醇胺、芥胺、精氨酸或赖氨酸，但可以是氨、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、三丁基胺和其它相关的胺
和包括伯、仲和叔的衍生物。芳族胺优选为苯胺或4-氨基嘧啶，但可以是萘基胺、对氨基苯磺酸、4-氨基苯甲酸和其它相关的胺、类似物和衍生物。所述侧基还可以优选为哌嗪或吗啉，但可以是氮丙啶、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、咪唑啉、吡唑烷、3-吡咯啉、三唑、咪唑、吡咯烷、哌啶、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、硫代吗啉二氧化物、噻嗪、吡咯烷、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、吡唑并嘧啶、喹啉、十氢喹啉、氮杂辛烷或其衍生物、类似物和异硬脂酸盐。
51.大麻素硫酸酯可以通过合成、半合成、微生物、酶和合成生物学方法以及通过基因操纵来制备。优选地，它们可以根据式vii和xi中所述的反应从具有至少一个羟基的任何大麻素制备。优选地，大麻素是thc或cbd，并且羟基是酚oh。对反应条件的改性可以产生其他衍生物和类似物。
52.可以制备药物制剂，包括大麻素硫酸酯或其任何药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。优选地，所述制剂是用于口腔和口腔粘膜应用的固体或液体剂型。
53.大麻素硫酸盐酯的某些示例性实施例的药代动力学轮廓比相应的母体大麻素更有利。举例来说，某些示范性大麻素硫酸盐的cmax(最大血浆浓度)比母大麻素高5倍。因此，与母体大麻素相比，药物制剂可以含有较低有效剂量的这些大麻素硫酸盐酯盐。此外，示例性大麻素硫酸盐酯盐具有比母大麻素更少的可变吸收。与下面的表中cbd相比，示出了某些示例性大麻素硫酸盐酯的pk分布，包括半衰期(t1/2)、最大等离子体浓度(cmax)和达到cmax(tmax)的时间。
54.在模拟的胃和肠介质下的硫酸盐酯盐的某些示例性实施例的酶和化学稳定性比相应的母体大麻素更有利。例如，cbd可以在模拟的胃和肠介质内在短时间内释放(在10至30分钟内释放5％至20％)。与相应的母体大麻素相比，示例性大麻素硫酸盐酯盐也显示出有利的毒性曲线。此外，某些示例性大麻素硫酸盐酯盐显示5000到3000倍高于母体大麻素的水性溶解度。
55.除活性成分之外，所述调配物还可含有协同成分，所述活性成分可包含：δ-9-四氢大麻酚(thc)、δ-8-四氢大麻酚(thc)、大麻二酚(cbd)、大麻二酚(cbnd、大麻酚(cbn)大麻酚(cbg)、大麻二色烯(cbc)、大麻双环(cbl)、大麻酚(cbv)、四氢大麻酚(thcv)、大麻二酚(cbdv)、大麻二酚(cbcv)、大麻二酚单乙醚(cbgm)、大麻素(cbe)、大麻二酚(cbt)、乳香。包括乳香属和乳香属、姜、辣椒碱、樟脑、多酚(包括槲皮素、鞣花酸、姜黄素和白藜芦醇)、植物甾醇、碳水化合物(包括甘露糖-6-磷酸酯)、精油(包括百里酚和香荆芥酚)、萜类化合物(包括角鲨烯、番茄红素和/或色烯)的多酚。芳樟醇及其衍生物和类似物，或其混合物或组合。优选地，所述制剂仅含有一种药用成分，为所选的大麻素硫酸盐酯化合物。
56.根据本发明，所设计的化合物可以通过口粘膜、鼻、口、眼、透皮和肠胃外途径来递
送。优选地，它们通过口服途径递送。
57.根据本发明，大麻素硫酸酯可以用于各种应用，包括食物、饮料和医疗应用。优选地，它们可以用于治疗炎症和疼痛，以及对大麻素受体的调节作出响应的其它相关条件。与一些其它相关的类似物相比，这些硫酸酯的盐的优选实施例更稳定且可溶于水，具有改进的吸收，以及优化的药代动力学和药理活性。它们可用于治疗炎症、疼痛和相关病症，以快速减轻症状并向患者提供长效的缓解。实施例实施例1：cbd硫酸酯的吡啶盐的制备
58.用大麻二酚(cbd)(1.58g，5mmol，1当量)，对具有橡胶盖、teflon隔膜和搅拌棒的反应管进行充电。s03(97％)(0.96g，6mmol，1.2当量)和3ml干燥吡啶。用氩气吹扫反应管并在70℃加热4小时，在由anton paar monowave的5-20帕的压力下。冷却至室温后，在减压(100mbar)和50℃下蒸发吡啶，得到所需产物为粘性油(2.36g，定量产率)。任选地，所述产物可以在下面的实施例2的方法中直接使用，而无需纯化。当使用其它溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)、室温或大气压时，获得较低的产率(＜50％)。当使用较高温度(＞100℃)时，观察到分解现象。hz，1h)，8.01(t，j＝6.56hz，2h)，6.08-7.16(m，2h)，5.30(br.s.1h)，4.44(br.s.2h)，3.75-4.22(m，1h)，2.67-3.15(m，1h)，1.77-2.57(m，6h)，1.64(s，6h)，1.34(br.s.6h)，0.71-1.01(m，3h)；
13
cnmr 157.67，153.34，150.34，146.52，144.41，142.62，133.57，128.31，127.02，118.17，113.92，111.00，110.65，46.42，38.50，36.63，32.77，32.03，31.80，30.82，23.88，23.69，19.55，14.52；hrmsm/z，用于c
21h29
o5s-，计算值：393.1741，实测值：393.1740。实例2：用于抗衡离子交换的一般程序
59.任选地，上述实施例1的方法的产物的吡啶抗衡离子可用定量产率(95-99％)和分析纯度(95-99％)的其它选择的碱代替。根据以下方法，当与1.2当量的所选择的碱在水溶液中搅拌时，无定形粉末为无定形粉末。水溶液可以是乙醇:水、甲醇:水、吡啶:水和/或异丙醇:水的1:1混合物。或者，可将水与其它有机溶剂(例如丙酮、thf或氯仿)混合。当抗衡离子交换反应在非水溶液(例如，绝对乙醇或甲醇或干燥吡啶)中运行时，以结晶形式获得目标硫酸盐。碱可以选自naoh、koh、lioh、ca(oh)2、mg(oh)2、环状或非环状胺(例如，三甲基胺、芥胺)、乙醇胺衍生物(例如，三乙醇胺、二乙基乙醇胺)、芳族或脂族胺(例如，苯胺、4-氨基嘧啶)、氨基酸或氨基糖、或另一环状氮化合物(例如，氮丙啶、氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、咪唑啉、吡唑烷、3-吡咯啉、三唑、咪唑、吡咯烷、哌啶、吡啶、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吗啉、硫代吗啉二氧化物、噻嗪、吡咯烷酮、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、吡唑并嘧啶、喹啉、十氢喹啉、氮杂辛烷)。对于某些示例性实施例，以结晶形式生产的产物不溶于水，而无定形形式的产物比母大麻素更易溶于水。
60.将具有聚乙烯塞和搅拌棒的反应小瓶装入吡啶鎓硫酸盐，其优选根据实例1的方法(0.47g，1mmol，1当量)、选定的碱(1.2mmol，1.2当量)和5ml的h20或乙醇或h20∶乙醇溶液(1∶1)制备。将反应在室温下搅拌2-4小时以产生乳状乳液，冷却至-80℃，并且将溶剂冷冻干燥，优选使用2.5升台式冷冻，得到所需产物作为定量收率的无定形粉末，而不需要进一步纯化。下面的示例性cbd硫酸盐酯盐可以根据实施例2的方法通过选择合适的碱以与溶液中的硫酸吡啶cbd硫酸盐混合来制备。(br.s.1h)，4.44(br.s.2h)，4.10-4.22(m，1h)，3.76-3.92(m，4h)，3.06-3.22(m，4h)，2.80-3.95(m，1h)，1.79-2.57(m，6h)，1.66(s，6h)，1.10-1.40(m，6h)，0.81-0.99(m，3h)；
13
c nmrδ157.63，153.15，150.30，142.62，133.65，127.06，118.29，113.96，110.96，108.46，65.29，46.38，45.02，38.54，36.71，32.81，32.03，31.76，30.78，23.84，23.69，19.51，14.52；用于c
21h29
o5s计算值hrmsm/z：393.1741，实测值：393.1740。δppm 6.42-7.17(m，2h)，5.32(br.s.1h)，4.43(br.s.h)、3.95-4.13(m，1h)、3.08(s，8h)、2.66-2.83(m，1h)、1.79-2.56(m，6h)、1.65(s，6h)、1.10-1.40(m，6h)、0.79-0.96(m，3h)；
13
c nmrdδ152.95、150.34、142.66、132.99、127.80、126.63、125.89、118.17、114.08、111.04、46.42、44.20、38.70、36.52、32.58、31.80、30.55，24.08，23.53，19.47，14.52c
21h29
o5s的hrmsm/z：计算值393.1741，实测值：393.1740。4.44(br.s.h)，3.95-4.13(m，1h)，3.03-3.11(m，5h)，2.03-2.49(m，6h)，1.67(s，12h)，1.10-1.40(m，6h)，0.79-0.98(m，3h)；
13
c nmrδ157.67，153.19，150.30，142.58，133.65，127.10，118.13，113.96，111.00，108.46，46.42，45.91，38.54，36.75，32.81，32.07，31.84，30.82，23.88，23.73，23.22，19.55，14.52。
(br.s.2h)，3.95-4.13(m，1h)，3.72(t，＝5.04hz，2h)，2.98(t，＝5.19hz，3h)，1.08-2.53(m，6h)，1.65(s，6h)，1.10-1.39(m，6h)，0.79-0.98(m，3h)；
13
c nmrδ157.64，153.23，150.26，142.39，133.69，127.06，118.05，113.92，110.96，108.46，59.25，46.42，43.07，38.50，36.71，32.81，32.03，31.76，30.78，23.88，23.69，19.51，14.52。(br.s.1h)，4.44(s，2h)，3.94-4.26(m，1h)，3.05-3.94(m，15h)，2.86-2.99(m，1h)，1.81-2.49(m,6h)、1.65(s，6h)、1.10-1.44(m，6h)、0.75-1.03(m，3h)；
13
c nmrδ157.60；153.15,150.46,142.58,134.35,127.45,117.98,113.96,110.65,108.46,57.57,57.30,46.42,37.61,36.71,32.77,32.11,31.80,30.82,23.84,23.69,19.51,14.52.5.32(br.s.1h),4.43(br.s.2h),3.95-4.15(m,1h),3.77-3.93(m,2h),3.43-3.72(m,1h),3.08-3.30(m,6h),2.89(br.s.1h),1.80-2.65(m,6h),1.66(s,6h),1.30(t,10j＝7.33hz,12h),0.80-0.97(m,3h)；
13
cnmrδ157.63,153.27,150.30,142.54,132.44,127.69,117.94,113.92,111.00,108.46,56.91,54.96,49.03,46.42,38.74,36.71,32.81,32.03,30.82,23.88,23.69,19.55,14.52,9.18。s.1h),4.45(s,2h),3.82—4.11(m,1h),3.01-3.35(m,6h),2.88(br.s.,1h),1.81-2.45(m,6h),1.65(s,6h),1.17-1.40(m,15h),0.80-0.97(m,3h)；
13
cnmrδ157.64,153.31,150.30,
142.54,134.28,127.49,117.94,113.92,110.65,108.46,48.02,46.42,37.61,36.71,32.77,32.07,31.84,30.86,23.88,23.73,19.55,14.52,9.37。(br.s.1h),3.70-3.77(m,2h),3.30-3.38(m,1h),2.00-2.82(m,6h),1.61(br.s.6h),1.06-1.30(m,6h),0.87-0.72(m,3h)；
13
c nmrδ155.66,150.87,150.36,143.26,134.37,126.73，123.65,121.15,117.88,110.39,46.13,37.55,34.70,30.60,30.41,30.14,29.94,23.00,21.95,18.36,13.80；hrms m/z for c
21h29
o5s，计算值:393.1741,实测值:393.1740。实施例3：thc硫酸酯的吗啉盐的制备
61.向氯磺酸(588mg，5mmol)和δ-9-thc(314.5mg，1mmol)在2ml干燥甲苯(在室温下20min)的搅拌溶液中加入1ml的干燥吗啉并将混合物加热至70℃并搅拌直至反应完成(1小时)。滤出并使所得沉淀物从meoh(1:1)再结晶，得到300mgδ-9-thc硫酸盐吗啉盐。实施例4：thc硫酸酯的哌嗪盐的制备
62.向氯磺酸(588mg，5mmol)和δ-9-thc(314.5mg，1mmol)在2ml干燥甲苯(在室温下20min)的搅拌溶液中加入1ml干燥哌嗪并将混合物加热至70℃并搅拌直至反应完成(1小时)。滤出并使所得沉淀物从meoh(1:1)再结晶，得到300mgδ-9-thc硫酸哌嗪盐。实施例5：在酶条件下制备thc半硫酸酯
63.在600pl丙酮中溶解thc(0.027g，0.088mmol)并添加5mltris-甘氨酸(100mm，ph9)。将500pl的12u/ml芳基磺基转移酶(ast)添加到乳状溶液中。搅拌所得溶液(1单位/ml，1.6μm ast，15mm thc)和添加/v-羟基琥珀酰亚胺硫酸盐na盐(0.021g，0.1mmol)。每小时重复添加3次。小时后，将乙酸加入ph6，然后使反应混合物蒸发至干。将残余物溶解在15ml甲醇中并添加5g硅胶。再次蒸发至干燥，并将硅胶倾倒在硅胶柱上，用乙腈(0.5％乙酸/5％至10％甲醇)洗脱。首先洗脱n-羟基琥珀酰亚胺，随后作为纯盐(0.03g，95％的分离产率)thc半硫酸酯。
64.已经参考示例性实施例描述和说明了本发明；然而，本领域技术人员将理解，在不脱离如所附权利要求中阐述的本发明的范围的情况下，可以进行各种改变，并且可以用等同物来替代其元件。因此，本发明不限于本文所公开的实施例。