一种阿瑞匹坦的三元固体分散体的制作方法

1.本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿瑞匹坦的三元固体分散体。


背景技术：

2.阿瑞匹坦(aprepitant)是人体p物质神经激肽1(nk 1)受体的选择性高亲合力拮抗剂。其化学式为c
23h21
f7n4o3，化学名为5-[2(r)-[1(r)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氟苯基)吗啉64-基甲基]-3,4-二氢-2h-1,2,4-三唑-3-酮，分子量534.427，结构式如下图所示
[0003][0004]
阿瑞匹坦胶囊于2003年3月由美国fda批准上市，商品名emend，规格为40mg、80mg、125mg。阿瑞匹坦干混悬剂2015年获得fda批准，规格为125mg。临床上主要用于治疗化疗引起的恶心呕吐和术后恶心呕吐，常与5-ht 3受体拮抗剂地塞米松和糖皮质激素昂丹司琼联用，是治疗癌症化疗呕吐的一线用药。
[0005]
在ph2.0-ph6.8的生理ph下，阿瑞匹坦溶解度为3-7μg/ml。低水溶性是其影响体内暴露量以及生物利用度的限速步骤。
[0006]
现有技术中已有采用单一聚合物制备阿瑞匹坦固体分散体的尝试，然而，无定型固体分散体由于热力学不稳定，因此可能跨越能垒，在贮存期间由无定型向稳定晶型转变，从而导致溶解度降低；速释的难溶性药物固体分散体由于溶解度低难以达到漏槽条件，因此在体外释放试验中有快速释放并快速结晶的趋势，造成降落伞效应，丧失了固体分散体原有的溶解度优势，在胃肠道中无法溶解并吸收。
[0007]
此外，当难溶性药物暴露在体内环境中时，常常会诱导产生过饱和溶液，过饱和溶液相比于饱和溶液具有更高的化学势能和过饱和度。在这种过饱和溶液中，药物溶解的实际浓度超过其热力学平衡溶解度。与平衡条件(饱和状态)相比，过饱和系统热力学不稳定，并且有返回到平衡状态的趋势。过饱和度是沉淀的驱动力，药物分子就会存在结晶的趋势。结晶过程一般分为两步，第一步是成核，第二步是晶体生长，从而药物沉淀析出，影响了药物的生物利用度。


技术实现要素：

[0008]
为了提高阿瑞匹坦的溶出度及口服生物利用度，本发明提供一种新型阿瑞匹坦三
元固体分散体，该系统具有显著提高阿瑞匹坦溶出度及生物利用度的特性，并能使阿瑞匹坦固体分散体保持良好的稳定性。
[0009]
本发明提供一种阿瑞匹坦固体分散体，包含阿瑞匹坦和聚合物载体，其中阿瑞匹坦和聚合物载体的重量比例为1:1～1:10，优选1:4～1:9。所述聚合物载体由肠溶性聚合物和亲水性聚合物组成，其中亲水性聚合物为本系统的溶出促进剂，肠溶性聚合物为结晶抑制剂，肠溶性聚合物和亲水性聚合物的重量比例为1:10～10:1，优选1:5～7:1。
[0010]
本发明中的肠溶性聚合物选自甲基丙烯酸共聚物(尤特奇，eudragit)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、醋酸羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)中的一种或几种。其中，优选醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。
[0011]
本发明中的亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，pvp)、羟丙甲纤维素(hpmc)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物(共聚维酮，pvp va)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)中的一种或几种。其中，优选聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)中的一种或两种。
[0012]
优选的，本发明中的肠溶性聚合物选自醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮；醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的重量比例为1:3～7:1，优选5:3～3:1。
[0013]
优选的，本发明中的肠溶性聚合物选自醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，亲水性聚合物选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的重量比例为1:5～7:1。
[0014]
醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)有多种规格型号，优选mg、hg，更优选mg。聚乙烯吡咯烷酮(pvp)有多种规格型号，优选pvp k12、k25、k30、k90，更优选pvp k30。
[0015]
在本发明固体分散体中，阿瑞匹坦以无定形形式存在，稳定性好，实验显示在加速稳定性条件下，于45℃/75％相对湿度条件下放置3个月后，仍然维持无定形状态。
[0016]
本发明阿瑞匹坦固体分散体组合物中还可以含有助流剂、增塑剂和/或表面活性剂，助流剂可选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或几种；增塑剂可选自泊洛沙姆、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯中的一种或几种；表面活性剂可选自吐温80、吐温20、司盘20、丙二醇中的一种或几种。
[0017]
在某些实施方案中，本发明阿瑞匹坦固体分散体中不含有表面活性剂和/或不含有环糊精。在某些实施方案中，本发明阿瑞匹坦固体分散体仅由阿瑞匹坦、肠溶性聚合物和亲水性聚合物组成。
[0018]
本发明阿瑞匹坦固体分散体中阿瑞匹坦的含量优选为5-40％，更优选为10％-20％。
[0019]
本发明阿瑞匹坦固体分散体优选通过热熔挤出方法制备，方法为先将阿瑞匹坦和聚合物载体预粉碎和/或预混合，然后在挤出机中熔融、挤出。所述预粉碎是指阿瑞匹坦、肠溶性聚合物和水溶性聚合物在加入粉碎机前已经粉碎至一定的粒度，所述预混合是指阿瑞匹坦、肠溶性聚合物和水溶性聚合物在加入挤出机前已经按照预定的重量比例混合，其中预粉碎和预混合过程也可以同时进行。挤出机的加热温可设定在180℃-220℃，螺杆转速可设置在50-150rpm。待挤出物冷却后可将其粉碎成药物粉末。
[0020]
本发明阿瑞匹坦固体分散体可直接作为散剂、颗粒剂等使用，也可进一步与药学
上可接受的辅料制成药物组合物使用。
[0021]
本发明还提供一种药物组合物，包含本发明阿瑞匹坦固体分散体和药学上可接受的辅料。其中辅料可以是填充剂、崩解剂、润滑剂等。合适的填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素等，合适的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素等，合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉等。
[0022]
本发明药物组合物为口服固体剂型，可以是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊、粉剂等。
[0023]
本发明中的三元阿瑞匹坦固体分散体能使活性成分阿瑞匹坦在贮存以及溶解期间保持稳定的无定形状态，且在制剂在胃肠道不同区域的转变期间保持溶解状态，维持较高程度的过饱和度。
[0024]
本发明采用亲水性聚合物作为溶出促进剂，采用肠溶性聚合物特别是醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯作为结晶抑制剂，不仅从动力学上来控制溶解速率，改善处方整体的稳定性，而且能提高溶解度，延迟无定形固体分散体的再结晶，提高制剂的生物利用度。
附图说明
[0025]
下面结合附图来描述本发明的优选实施方式，附图中：
[0026]
图1是阿瑞匹坦原料药、阿瑞匹坦二元固体分散体和阿瑞匹坦三元固体分散体(处方1～处方7)的溶出曲线图；
[0027]
图2是阿瑞匹坦原料药、阿瑞匹坦二元固体分散体和阿瑞匹坦三元固体分散体(处方1、2、5、7)的动态溶解度曲线图；
[0028]
图3是含阿瑞匹坦和不同比例的沉淀抑制剂和溶出促进剂的三元固体分散体的体外溶出曲线图；
[0029]
图4是含阿瑞匹坦的不同载药量的三元固体分散体的体外溶出曲线图；
[0030]
图5是阿瑞匹坦三元固体分散体的xrd图谱；
[0031]
图6是阿瑞匹坦原料药和三元固体分散体在大鼠体内的药时曲线图；
[0032]
图7是阿瑞匹坦三元固体分散体在加速条件下的溶出曲线图；
[0033]
图8是阿瑞匹坦三元固体分散体(阿瑞匹坦：pvp k30：hpmcas-mg＝1:1:3)在加速条件下的xrd图谱。
具体实施方式
[0034]
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
[0035]
下述实施例中的试验方法和设备，如无特殊说明，均为常规方法和设备，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
[0036]
实施例1：含阿瑞匹坦的固体分散体的制备及性质测定
[0037]
1.1含阿瑞匹坦的固体分散体的制备
[0038]
阿瑞匹坦原料药(处方1)、含阿瑞匹坦的二元固体分散体(处方2～处方6)和含阿瑞匹坦的三元固体分散体(处方7)中含有的组分及各组分的含量见表1。
[0039]
表1
[0040][0041]
处方2-6的制备工艺：采用热熔挤出法制备阿瑞匹坦二元固体分散体，按表1分别精密称取阿瑞匹坦原料药、pvp k30、pvp va64、hpmc、hpmcas-mg及尤特奇l100-55置于研钵中，手动研磨10分钟。设定加热温度为200℃，螺杆转速100rpm，待状态稳定后，手动匀速加料，待挤出状态稳定后收集挤出物，粉碎成药物粉末并储存在密封容器中直至分析。
[0042]
处方7的制备工艺：采用热熔挤出法制备阿瑞匹坦三元固体分散体，按表1分别精密称取阿瑞匹坦原料药、pvp k30及hpmcas-mg置于研钵中，手动研磨10分钟。设定加热温度为200℃，螺杆转速100rpm，待状态稳定后，手动匀速加料，待挤出状态稳定后收集挤出物，粉碎成药物粉末并储存在密封容器中直至分析。
[0043]
1.2含阿瑞匹坦的固体分散体的性质比较
[0044]
1.2.1体外溶出度测定
[0045]
精密称取处方1的原料药和上述处方2-7的固体分散体(含阿瑞匹坦80mg)，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版四部通则0931)第二法桨法，量取ph1.2-0.1％吐温80的盐酸缓冲液700ml置于溶出杯中，待溶出介质温度稳定在37
±
0.5℃后，取上述供试品投入溶出杯内，设定转速100rpm，在10、20、30、60、120、130、140、150、180、240、300分钟时间点取样。在120分钟取样完成后，加入预热好的ph6.8-0.1％吐温80磷酸盐缓冲液200ml。各时间点取样10ml，补充相同体积溶出介质，滤膜过滤(gf,0.7μm)6ml，收集续滤液，适量甲醇稀释后注入高效液相色谱，基于hplc的含量分析方法测定阿瑞匹坦的含量，按外标法计算阿瑞匹坦在不同时间的药物累积释放量。
[0046]
表2处方1～处方7溶出数据测定
[0047]
[0048][0049]
使用上述数据绘制成溶出曲线图(图1)。由图1可知，活性成分与亲水性聚合物pvp k30、pvp va64和hpmc制备的二元固体分散体(处方2、处方3和处方4)在酸性介质中未完全释放，且在ph转变后，溶出度显著下降至原料药(处方1)水平；含尤特奇l100-55的固体分散体(处方6)在酸中几乎不释放，ph转变后药物溶出迅速增加，但由于尤特奇l100-55没有沉淀抑制能力，因此过饱和后产生沉淀现象，药物溶出下降至原料药(处方1)水平；含hpmcas-mg的二元固体分散体(处方5)处方在酸性介质中2小时内释放量低于5％，ph转变后药物立刻完全释放，并维持长达6小时的高过饱和度；以肠溶性聚合物hpmcas-mg为沉淀抑制剂，pvp k30为溶出促进剂制备的三元固体分散体处方(处方7)在酸中释放迅速，2小时内几乎完全释放，ph转变后产生较高浓度的过饱和溶液，并在测试时间内维持了溶液的稳定性，过饱和状态得以维持。
[0050]
由实验可见，以hpmcas为沉淀抑制剂的三元固体分散体相比于二元固体分散体来说，在酸中体外释放的累积溶出度更高，维持过饱和程度的能力更强，具有更好的结晶抑制能力。考虑到阿瑞匹坦体内的生物药剂学性质，阿瑞匹坦主要或仅限于上消化道吸收，同时该区域的剂型转运时间通常在2-4小时，因此制剂的快速崩解和药物的快速溶出有利于在这个狭小的窗口内的吸收。因此相比于hpmcas-阿瑞匹坦二元固体分散体，三元固体分散体拥有更快的溶出速度，同时具有优越的物理稳定性。
[0051]
1.2.2动态溶解度测定
[0052]
配制100ml fassif，称取约含1.5mg阿瑞匹坦的原料药处方1、简单二元固体分散体处方2、5及三元固体分散体处方7置于20ml西林瓶中，精密量取10ml fassif置于摇床中，设定摇床温度为37℃，振摇频率为200rpm，6小时内不同时间点取样1ml，滤膜过滤(gf,0.7μm)0.5ml，收集续滤液，适量甲醇稀释后注入高效液相色谱，基于hplc含量测定方法测定阿瑞匹坦的峰面积，按外标一点法计算阿瑞匹坦在不同时间的溶解度c，以时间(分钟)为横坐标，溶解度(μg/ml)为纵坐标，绘制各处方的动态溶解度曲线。
[0053]
单一的hpmcas-mg或单一的pvp k30制备的二元固体分散体处方与三元固体分散体处方在模拟肠液中的动态溶解度结果如图2所示。当体系中只有pvp k30时，药物在酸性
介质下迅速释放，过饱和状态产生后，药物浓度下降，表现为难溶性药物增溶后的弹簧效应。因此，pvp k30并不能很好地维持药物过饱和度。三元固体分散体处方相比于阿瑞匹坦-hpmcas和阿瑞匹坦-pvp k30二元固体分散体来说，其溶出速度更快，且能维持过饱和的水平更高，同时维持时间更久。
[0054]
结论：综上所述，由沉淀抑制剂hpmcas-mg和溶出促进剂pvp k30制备的三元固体分散体处方相比于二元固体分散体，增溶能力更强，同时有更好的抑晶优势。
[0055]
实施例2：含阿瑞匹坦的三元固体分散体的制备及溶出性质评价
[0056]
2.1含有不同比例的沉淀抑制剂和溶出促进剂的三元固体分散体的制备和性质比较
[0057]
2.1.1含阿瑞匹坦和不同比例的沉淀抑制剂和溶出促进剂的三元固体分散体的制备
[0058]
固体分散体组合物(样品7～样品10)中含有的组分及各组分的含量见表3。
[0059]
表3
[0060][0061]
处方7-10的制备工艺：采用热熔挤出法制备阿瑞匹坦三元固体分散体，按表3分别精密称取阿瑞匹坦原料药、pvp k30及hpmcas-mg置于研钵中，手动研磨10分钟。设定加热温度为200℃，螺杆转速100rpm，待状态稳定后，手动匀速加料，待挤出状态稳定后收集挤出物，粉碎成药物粉末并储存在密封容器中直至分析。
[0062]
2.1.2含阿瑞匹坦和不同比例的沉淀抑制剂和溶出促进剂的三元固体分散体的溶出性质比较
[0063]
体外溶出度测定方法同上述1.2.1节中的方法，测定结果如下。
[0064]
表4处方7～处方10溶出数据测定
[0065]
[0066][0067]
使用上述数据绘制成溶出曲线图(图3)。由图3可知，随着处方中hpmcas比例的增加，处方的累积溶出度逐步增高，且维持高水平过饱和度的能力也逐渐增加。当hpmcas/pvp k30比例为2:6时，药物在酸性介质中释放约50％，ph转变后由于药物过饱和且结晶抑制剂比例过少，因此药物浓度逐渐下降。当hpmcas/pvp k30比例为4:4时，药物在酸性介质中释放约70％，ph转变后由于hpmcas溶解，药物进一步释放，因此药物浓度略有上升，4小时后溶出度下降至60％。当hpmcas/pvp k30比例为5:3和3:1时，在酸性介质中释放超80％，ph转变后迅速完全释放，且在4小时内维持高水平的过饱和度而不下降。当hpmcas/pvp k30比例在5:3～3:1范围时，阿瑞匹坦过饱和度维持与单独hpmcas存在时没有显著差异，均具有较好的结晶抑制效果。因此，优选hpmcas/pvp k30比例为5:3～3:1。
[0068]
2.2不同载药量的三元固体分散体的制备和性质比较
[0069]
2.2.1不同载药量的固体分散体的制备
[0070]
样品7、样品11～样品13中含有的组分及各组分的含量见表5。
[0071]
表5
[0072][0073]
处方7、11-13的制备工艺：采用热熔挤出法制备阿瑞匹坦三元固体分散体，按表5分别精密称取阿瑞匹坦原料药、pvp k30及hpmcas-mg，置于研钵中，手动研磨10分钟。设定
加热温度为200℃，螺杆转速100rpm，待状态稳定后，手动匀速加料，待挤出状态稳定后收集挤出物，粉碎成药物粉末并储存在密封容器中直至分析。
[0074]
2.2.2不同载药量的三元固体分散体的溶出性质比较
[0075]
体外溶出度测定方法同上述1.2.1中的方法，测定结果如下。
[0076]
表6
[0077][0078][0079]
使用上述数据绘制成溶出曲线图(图4)。由图4可知，在不改变结晶抑制剂和溶出促进剂比例的情况下，载药5％的处方11在酸中2小时内的累积溶出仅为21％，不利于生物利用度的提高。载药10％-20％的制剂处方7、处方12在碱中的累积溶出度上无显著性差异，具有相当的维持过饱和程度的能力。载药40％的处方13在ph转变后仅能释放约50％的药物，且在ph转变后的4小时内药物浓度逐渐下降。因此优选载药量为10％-20％。
[0080]
实施例3：阿瑞匹坦固体分散体中药物的存在状态
[0081]
以醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯为沉淀抑制剂，聚乙烯吡咯烷酮为溶出促进剂，按处方7、处方8、处方9、处方10、处方12所示处方量如实施例2进行三元固体分散体组合物的制备。
[0082]
采用粉末x射线衍射技术表征药物在固体分散体中存在状态。测试条件：cu-kα射线；石墨单色器；管流40ma；电压40kv；2-theta；扫描速率为20
°
/min；扫描范围5-45
°
；步长0.02
°
。结果请见图5。
[0083]
结论：通过pxrd技术表征确认了各处方中药物以无定形高度分散于聚合物基质
中。
[0084]
实施例4：大鼠体内药动学实验
[0085]
体重220
±
10克的sd大鼠共10只，随机分成2组，分别是阿瑞匹坦原料药组、阿瑞匹坦：hpmcas-mg：pvp k30(1:3:1)固体分散体组(处方7)。试验前夜，大鼠禁食不禁水。将固体分散体样品分散于含0.5％羧甲基纤维素钠的溶液中，按8mg/kg的剂量口服灌胃给药。在给药后0.5、1、2、3、4、5、6、12、24小时，采用肝素化毛细管眼眶取血约0.2毫升。给药后4小时给水给食。所有血样在冰中保存。所有取样点取完后离心机10000rpm离心5分钟，取上清液100μl转移至1.5ml离心管中并储存在-80℃环境下，等待进一步分析。验证生物样品分析方法可行后，进行血浆样品的浓度测定。
[0086]
表7阿瑞匹坦及其固体分散体大鼠口服给药后药动学参数(n＝5)
[0087][0088]
根据图6及表7所示，阿瑞匹坦三元固体分散体相比于阿瑞匹坦原料药，其口服相对生物利用度达267.80％，说明阿瑞匹坦经制备成为过饱和递药系统后，由于初始溶出性能的提高或是高过饱和状态下析晶沉淀现象的改善，从而使得药物在胃肠道内的游离药物浓度显著升高，肠道吸收增加，从而生物利用度显著改善。
[0089]
对比具体药动学参数，阿瑞匹坦三元固体分散体和阿瑞匹坦的tmax分别是2.8小时和4.4小时，cmax分别是956.42
±
207.86ng/ml和244.54
±
51.31ng/ml，具有显著性差异。阿瑞匹坦三元固体分散体显著缩短了药物达峰时间，同时cmax是阿瑞匹坦原料药的3.91倍，阿瑞匹坦三元固体分散体和阿瑞匹坦的体内半衰期分别是2.31
±
0.62小时和3.43
±
0.43小时，阿瑞匹坦和阿瑞匹坦三元固体分散体的平均驻留时间(mrt)分别为8.31
±
0.84小时和5.82
±
0.57小时。
[0090]
综上所述，阿瑞匹坦三元固体分散体提高了阿瑞匹坦的溶解度和溶出速率，同时促进了吸收，显著提高了阿瑞匹坦的生物利用度，是一种有前景的增溶制剂。
[0091]
实施例5：阿瑞匹坦固体分散体在加速试验后的溶出行为和药物的存在状态
[0092]
将处方7置于45℃/75％相对湿度进行加速稳定性试验。分别在0个月(0m)、1个月(1m)、2个月(2m)、3个月(3m)取样，并进行体外释放实验，考察处方的稳定性。
[0093]
体外溶出度测定方法同上述1.2.1中的方法，结果请见图7。
[0094]
根据图7可知，三元固体分散体处方在3个月加速条件下溶出基本一致，能保持稳定。
[0095]
实施例6：阿瑞匹坦固体分散体在加速试验后药物的存在状态
[0096]
将处方7置于45℃/75％相对湿度进行加速稳定性试验。分别在0个月(0m)、1个月(1m)、2个月(2m)、3个月(3m)取样，采用粉末x射线衍射技术表征药物在固体分散体中存在状态。
[0097]
测试条件同实施例3。
[0098]
由图8可知，三元固体分散体处方在加速条件下药物仍以无定形分散于聚合物基质中，在三个月内维持物理稳定性。
[0099]
至此，已经结合附图所示的优选实施方式描述了本发明的技术方案，但是，本领域技术人员容易理解的是，本发明的保护范围显然不局限于这些具体实施方式。在不偏离本发明的原理的前提下，本领域技术人员可以对相关技术特征作出等同的更改或替换，这些更改或替换之后的技术方案都将落入本发明的保护范围之内。