一种抗抑郁组合物的制备方法及其应用与流程

1.本发明属于医药领域，涉及了一种抗抑郁组合物的制备方法及其应用。


背景技术：

2.抑郁症又称抑郁障碍，常被人误以为是常见的情绪波动，其实它是一种心理疾病。根据世界卫生组织(who)的数据表明，全球已有超过3.2亿人患有抑郁症。但是，抑郁症的病理生理机制复杂，患者所表现出的中枢精神障碍涉及多个系统的病理变化，并累及体内代谢和组织微结构异常。目前抑郁症的治疗方法以抗抑郁药物为主，辅助物理治疗及心理治疗。用于抑郁症的药物有数十种，以单胺氧化酶类抑制剂、三环类药物和选择性五轻色胺再摄取抑制剂为主。但是这些药物都普遍存在见效时间长、副作用强以及人群药物敏感性差异等问题。
3.中医将抑郁症归结于“郁证”的范畴，中医指出抑郁症的病因主要是情志所伤或者七情过极，从而引起肝失条达、肝郁气滞。不同于传统的躯体疾病，郁证是精神症状和躯体症状并存的疾病，表症在肝郁气滞，核心在于气血不通，郁郁成疾。治疗时，应疏肝解郁，理气养神。
4.酸枣仁是鼠李科植物酸枣在秋末冬初采收的干燥成熟的种子，具有养心补肝，宁心安神的功效，是治疗心悸、失眠的重要药材。近年来，由于药材市场的开放，酸枣仁商品药材中不断发现以它种植物种子混充，比较常见的有同科植物滇枣仁、缅枣仁或理枣仁之名混充酸枣仁，导致酸枣仁药材及其制剂质量不稳定。酸枣仁分布于河北、吉林、辽宁、山东、山西、陕西、河南、甘肃、等地，是河北的道地药材之一，该地生产的酸枣仁具有质量好、品质佳等优势。酸枣仁油是从酸枣仁中提取出来的一种疏水性油类物质，主要成份是棕榈酸、油酸和亚油酸和二十碳烯酸和花生酸等，可明显降低总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的水平，减少脂肪肝变性。
5.灵芝是传统名贵中药材，《神农本草经》、《本草纲目》等古籍中记载，灵芝具有“益心气”、“入心生血”、“助心充脉”、“安神”、“益精气”、“坚筋骨”等功效，把灵芝列为上品。灵芝传统的药用部位仅限于其子实体，而灵芝灵芝孢子是灵芝在生长成熟期，从灵芝均褶中弹射出来的极其微小的卵形生殖细胞即灵芝的种子。每个灵芝孢子只有4-6个微米，是活体生物体。灵芝孢子粉具有灵芝的全部遗传物质和保健作用，研究发现灵芝孢子具有增强机体免疫力，抑制肿瘤、保护肝损伤，辐射防护作用。
6.灵芝孢子是双壁结构，被坚硬的几丁质纤维素所包围，人体很难充分吸收，需要破壁后才更适合人体肠胃直接吸收。利用现有技术破壁后，往往因为保存不当，导致灵芝孢子中的有效成分容易氧化，会影响灵芝孢子粉的品质，而现有技术中往往在生产过程中添加各种辅料和添加剂来防止氧化，这又会影响破壁灵芝孢子粉的实际使用效果。


技术实现要素：

7.发明目的：本发明的目的是提供了一种用于治疗抑郁症的组合物及其制备方法和
应用，该组合物抗抑郁效果明显、组成简单、安全性高。
8.技术方案：本发明所述的一种抗抑郁组合物的制备方法，该抗抑郁组合物中各原料的重量份如下：酸枣仁油10-15份，破壁灵芝孢子粉4-5份。
9.进一步的，该抗抑郁组合物中各原料的重量份如下：酸枣仁油10份，破壁灵芝孢子粉4份。
10.进一步的，该抗抑郁组合物中各原料的重量份如下：酸枣仁油15份，破壁灵芝孢子粉4.5份。
11.进一步的，该抗抑郁组合物中各原料的重量份如下：酸枣仁油5份，破壁灵芝孢子粉2份。
12.进一步的，一种抗抑郁组合物的制备方法，其特征在于，其具体制备步骤如下：
13.(1)、制备酸枣仁油；
14.(2)、制备破壁灵芝孢子粉；
15.(3)、将制备的酸枣仁油与破壁灵芝孢子粉混合，将粉少量多次加到油中，用胶体磨循环30分钟，最终制得抗抑郁组合物。
16.进一步的，在步骤(1)中，所述酸枣仁油的制备过程如下：
17.首先，选取酸枣仁；洗净后干燥；
18.然后，将洗净干燥的酸枣仁粉碎至粉末，过80目筛，其过程中控制水分≤ 10％；
19.最后，将酸枣仁粉末置于co2超临界萃取釜中进行萃取，从而制得酸枣仁油。
20.进一步的，在所述co2超临界萃取釜中，萃取的温度为40℃-50℃，压力为 18-25mpa，co2的流量为20kg/h，萃取的时间为2-4小时。
21.进一步的，在步骤(2)中，所述破壁灵芝孢子粉的制备过程如下：
22.首先，选取灵芝孢子粉；
23.然后，将灵芝孢子粉进行破壁，从而制得破壁灵芝孢子粉；
24.其中，破壁灵芝孢子粉的破壁率≥95％。
25.进一步的，所述制备方法制备的抗抑郁组合物在治疗抑郁症药物中的应用。
26.有益效果：本发明与现有技术相比，本发明经动物实验证明，本组合物可以缩短小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，具有抗抗抑郁的功效；上述组合物中，酸枣仁油和破壁孢子粉充分研磨均匀，可以完全包裹破壁灵芝孢子粉，增强破壁灵芝孢子粉的抗氧化性；上述组合物可用于制备治疗和预防抑郁症药物，其中所述药物可制成口服制剂如软胶囊剂。
具体实施方式
27.下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
28.本发明所述的一种富含灵芝酸类成分的灵芝及灵芝孢子的提取工艺，该方法包括以下步骤：
29.本发明所述的本发明提供一种用于治疗抑郁症的组合物，该组合物由下列重量份的原料组成：酸枣仁油10-15份，破壁灵芝孢子粉4-5份；优选的酸枣仁油5份，破壁灵芝孢子粉2份。
30.1、优选的酸枣仁油由以下工艺制备而成：
31.1.1、优选的酸枣仁；
32.1.2、取干净干燥的酸枣仁粉碎至粉末，过80目筛，控制水分在10％以下；
33.1.3、将酸枣仁粉末放入co2超临界萃取釜中，萃取温度为40℃-50℃、压力为18-25mpa、co2流量为20kg/h、萃取2-4小时，得酸枣仁油，收率在2-3％。
34.优选的萃取温度为45-48℃；
35.优选的萃取压力为20-25mpa；
36.优选的萃取时间为3-4小时。
37.优选的破壁灵芝孢子粉，破壁率≥95％。
38.将优选的酸枣仁油10-15份、破壁灵芝孢子粉4-5份混合，将粉少量多次加到油中，用胶体磨循环约30分钟，得组合物。
39.上述组合物可用于制备治疗抑郁症药物中的应用，所述药物的剂型优选软胶囊剂。
40.对照例1：
41.1、优选的酸枣仁油由以下工艺制备而成：
42.1.1、优选的酸枣仁，产于河北邢台；
43.1.2、取干净干燥的酸枣仁粉碎至粉末，过80目筛，控制水分在10％以下；
44.1.3、将酸枣仁粉末放入co2超临界萃取釜中，萃取温度为40℃-45℃、压力为20-25mpa、co2流量为20kg/h、萃取3-4小时，得酸枣仁油，收率在2-3％。
45.2、优选的破壁灵芝孢子粉，破壁率≥95％；
46.3、将优选的酸枣仁油5份、破壁灵芝孢子粉2份混合，将粉少量多次加到油中，用胶体磨循环约30分钟，得组合物。
47.对照例2：
48.1、优选的酸枣仁油由以下工艺制备而成：
49.1.1、优选的酸枣仁，产于河北邢台；
50.1.2、取干净干燥的酸枣仁粉碎至粉末，过80目筛，控制水分在10％以下；
51.1.3、将酸枣仁粉末放入co2超临界萃取釜中，萃取温度为45℃-48℃、压力为18-20mpa、co2流量为20kg/h、萃取3-4小时，得酸枣仁油。
52.2、优选的破壁灵芝孢子粉，破壁率≥95％
53.3、将优选的酸枣仁油5份、破壁灵芝孢子粉2份混合，将粉少量多次加到油中，用胶体磨循环约30分钟，得组合物。
54.对照例3：
55.1、优选的酸枣仁油由以下工艺制备而成：
56.1.1、优选的酸枣仁，产于河北邢台；
57.1.2、取干净干燥的酸枣仁粉碎至粉末，过80目筛，控制水分在10％以下；
58.1.3、将酸枣仁粉末放入co2超临界萃取釜中，萃取温度为45℃-48℃、压力为20-25mpa、co2流量为20kg/h、萃取2-3小时，得酸枣仁油，收率在2-3％。
59.2、优选的破壁灵芝孢子粉，破壁率≥95％；
60.3、将优选的酸枣仁油5份、破壁灵芝孢子粉2份混合，将粉少量多次加到油中，用胶体磨循环约30分钟，得组合物。
61.对照例4：
62.1、优选的酸枣仁油由以下工艺制备而成：
63.1.1、优选的酸枣仁，产于河北邢台；
64.1.2、取干净干燥的酸枣仁粉碎至粉末，过80目筛，控制水分在10％以下；
65.1.3、将酸枣仁粉末放入co2超临界萃取釜中，萃取温度为45℃-48℃、压力为20-25mpa、co2流量为20kg/h、萃取3-4小时，得酸枣仁油，收率在2-3％。
66.2、优选的破壁灵芝孢子粉，破壁率≥95％；
67.3、将优选的酸枣仁油10份、破壁灵芝孢子粉3份混合，将粉少量多次加到油中，用胶体磨循环约30分钟，得组合物。
68.动物实验：
69.以下通过动物实验进一步说明本发明的有益效果。
70.1、实验动物
71.icr雄性小鼠，体重18
±
22g，由某药科大学动物实验室提供，饲料为常规颗粒饲料，饲养条件：空调房间，温度18-24℃，相对湿度70％；将动物在22℃、 50％相对湿度和12小时光照-12小时黑暗条件下适应1周；动物可自由进食和饮水。
72.2、小鼠悬尾实验
73.悬尾实验是一种经典而又能快速评价抗抑郁药物、兴奋药物、镇静药物药效的方法；其原理是利用小鼠悬尾后企图逃脱但又无法逃脱，从而放弃挣扎，进入特有的抑郁不动状态，实验过程中记录动物不动时间来反映抑郁状态，抗抑郁药物、兴奋药物能明显地缩短改变其状态。
74.2.1、实验分组：雄性icr小鼠适应1周后，随机分为5组，每组12只，分为：空白对照组，药物组，高剂量组、中剂量组和低剂量组，按照以下方案连续给药14天。
75.空白对照组：食用油2.4g/(kg
·
d)
76.药物组：盐酸文拉法辛0.05g/(kg
·
d)，文拉法辛适用于治疗各种类型抑郁症(包括伴有焦虑的抑郁症)及广泛性焦虑症，是抗抑郁的常用药。
77.高中低剂量组：本发明组合物的服用剂量依次为2.4g/(kg
·
d)、 1.4g/(kg
·
d)、0.7g/(kg
·
d)。
78.2.2、实验方法
79.小鼠末次给药1h后，将小鼠尾尖lcm处黏贴于悬挂钩上，并且手托小鼠将其挂入敞口观察箱中，记录6min内小鼠的绝望行为，分析后4min内小鼠的不动时间。
80.3、小鼠强迫游泳实验
81.本实验方法是一种行为绝望实验法，通过把小鼠局限于水中，使小鼠拼命挣扎试图逃脱又无法逃脱，一段时间后，小鼠会放弃挣扎仅把头露出水面，表现出行为绝望的“不动状态”；通过观察记录不动状态的持续的时间，可以评价药物抗抑郁的效果。
82.按照2.1进行实验分组并给药，小鼠末次给药1h后，将小鼠置于高25cm、直径10cm、水深15cm的有机玻璃缸中，水温为(23
±
2)℃，在敞口观察箱中观察6min内小鼠的游泳行为状况，分析后4min内小鼠强迫游泳的不动时间。
83.4、结果和分析
84.4.1对小鼠悬尾实验中不动时间的影响
85.药物组和高中低剂量组与空白对照组比较具有显著性差异(p＜0.01)，表明本组合物可以显著缩短小鼠悬尾实验中的不动时间，表明本发明物具有抗抑郁的作用。
86.表1：对小鼠悬尾实验中不动时间的影响(x
±
s，n＝12)
[0087][0088]
与空白对照组比较:＊p＜0.01，具有显著性差异
[0089]
4.2、对小鼠强迫游泳实验中不动时间的影响
[0090]
表2：对小鼠强迫游泳实验中不动时间的影响(x
±
s，n＝12)
[0091][0092]
与空白对照组比较:＊p＜0.01，具有显著性差异
[0093]
药物组和高中低剂量组与空白对照组比较具有显著性差异(p＜0.01)，表明本组合物可以显著缩短小鼠强迫游泳实验中的不动时间，表明本发明物具有抗抑郁的作用。
[0094]
临床疗效研究
[0095]
1、随机选择125位抑郁症患者参与本次实验，患者主要表现是心情低落，活力低下，并伴有食欲减退、自卑感、后悔感等表现，借助伯恩斯抑郁症清单确诊为抑郁症；
[0096]
2、将125位患者随机分为5组，空白对照组，药物对照组，高剂量组，中量组，低量组，并按照以下方案，连续服用30天：
[0097]
空白对照组：5g食用油，每天一次。
[0098]
药物对照组：盐酸文拉法辛75mg/d，文拉法辛适用于治疗各种类型抑郁症 (包括伴有焦虑的抑郁症)及广泛性焦虑症，是抗抑郁的常用药。
[0099]
高中低剂量组：本发明组合物的服用剂量依次为10g/d、8g/d、5g/d，每日一次。
[0100]
3、临床效果评价：
[0101]
抑郁症患者初次服药前、末次服药后均进行一次hamd评分；疗效评价以
[0102]
hamd减分率为评判标准：减分率≥25为有效，≤25为无效，其中减分率≥
[0103]
75％为痊愈，50≤减分率＜70为显著进步，25≤减分率＜50为进步。
[0104]
表3：初次服药前各组hamd评分(x
±
s，n＝25)
[0105][0106]
各组比较:＊p＞0.05，无差异性
[0107]
表4：末次服药后各组临床效果评价
[0108][0109]
初次服用本发明物前，各组人群hamd评分差异无统计学意义，末次服用后高、中、低剂量组hamd评分减分率的有效率最低为68％，远高于空白对照组的 16％，其中高剂量组的显著进步例数高于药物组，表明本发明物具有抗抑郁效果。
[0110]
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。