一种难溶性药物的固体分散体及其制备方法

1.本发明涉及一种难溶性药物的固体分散体及其制备方法，提高难溶药物的饱和溶解度和溶出速率。


背景技术：

2.难溶性药物在水中的溶解度小，不能完全发挥药效，生物利用度差，目前制剂行业已发展脂质体、乳液、微针、固体分散体、胶束等多种剂型。其中固体分散体技术是将难溶性药物以分子、胶态、微晶等状态高度均匀分散在载体中所形成的分散体系，从而提高难溶性药物的溶解度、溶出速率和生物利用度。其制备工业日益成熟完善，在工业化药品生中将具有更加广阔的应用前景。李宇伟等采用热熔挤出工艺，以盐酸小檗碱∶载体∶析晶抑制剂为1∶(2-5)∶(2-4)的比例制备的盐酸小檗碱固体分散体，不仅能够改善盐酸小檗碱固体分散体的热稳定性，还能提高盐酸小檗碱的溶解度和溶出率，掩盖盐酸小檗碱的不良气味，改善适口性，同时还能解决储存过程中老化的问题，提高生物利用度，利于制剂过程中精确调控药物的释放。(李宇伟，王小莉，朱丽飞，等.一种盐酸小檗碱固体分散体、制备工艺及应用：中国，202010837025.2[p].2020-08-19.)孙长海等公开了一种熊果酸固体分散剂及其制备方法，其组分包括：熊果酸，表面活性剂和ph调节剂。发明的熊果酸固体分散体可提高熊果酸的溶出度，且因加入酸性调节剂使得药物在肠中吸收，促使其更好的发挥表面活性剂的助溶作用，从而进一步提高熊果酸的溶出速率和生物利用度。(孙长海，杨玉婷，方洪壮，等.熊果酸固体分散体及其制备方法：中国，201610508093.8[p].2016-11-16.)
[0003]
以上利用固体分散体技术小试和工业化放大的工艺条件无法完全一致，很多药物工业化生产受到限制。口服药物的固体分散体载体在体内是否会残留或产生毒副作用，均是需要考虑的因素。与普通载体的固体分散体相比，本发明对难溶药物适用范围广，并且制备的固体分散体的饱和溶解度和溶出速率明显提高。白芸香是一种天然树脂，又被称为枫香脂，是从枫香树干中流出的创伤性分泌物，固体枫香呈淡黄色、透明，有芳香气味，质地松脆。一般情况下选择树龄20年之上的枫香树采集枫香脂，在每年的7-8月份，剥去枫香树皮，从树根开始大约每隔20cm交错凿开一洞，采收自立冬至次年三月间自然流出的树脂，干燥即可。白芸香中含有多种化学成分，其中含量最多的为五环三萜类化合物，分别具有齐墩果烷、乌索烷、羽扇豆烷的骨架结构。白芸香中的五环三萜化合物与乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类形成氢键，这种复合物既有白芸香的亲脂结构，又有亲水结构，是一种乳化剂。并且白芸香具有较好的抑菌活性，无毒性，可在相关药、食产品中开发应用。这种载体形成的口服固体分散体安全无毒，能够显著增加难溶药物的润湿性，增加在水中的溶解度，抑制难溶药物结晶，提高药物生物利用。


技术实现要素：

[0004]
本发明目的是提供一种难溶性药物的固体分散体技术，得到适用范围广的固体分
散体，此复合载体能抑制原料药结晶，使原料药以无定型状态分布于载体中。
[0005]
为此，本发明采用的技术方案是这样的：
[0006]
一种难溶性药物的固体分散体，按质量百分比计，由以下有效组分组成：以乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、脂肪酸聚氧乙烯酯、脂肪醇聚氧乙烯醚任意一种与白芸香作为复合载体，两者质量比为1∶0.1-10，填充剂乙基纤维素质量比为25-55％，原料药含量10％-30％。
[0007]
本发明还采用了如下的技术方案：
[0008]
一种难溶性药物的固体分散体，按设定的比例称量各组分，将复合载体、原料药、乙基纤维素以一定的比例溶解在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中，在40-60℃以100r
·
min-1
的速度搅拌10-30min后，旋转蒸发除去溶剂，最后将得到的固体在40℃烘箱中干燥36h。
[0009]
与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：白芸香中的五环三萜化合物与乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、脂肪酸聚氧乙烯酯类、脂肪醇聚氧乙烯醚类形成氢键，这种复合物既有白芸香的亲脂结构，又有亲水结构，是一种乳化剂。并且白芸香具有较好的抑菌活性，无毒性，可在相关药、食产品中开发应用。这种载体形成的口服固体分散体安全无毒，能够显著增加难溶药物的润湿性，增加在水中的溶解度，抑制难溶药物结晶，提高药物生物利用度。
具体实施方式
[0010]
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
[0011]
应理解，这些实施例是本发明优选出的实施方案，仅用于具体说明。根据以上论述和这些实施例，本领域技术人员可确定本发明的必要特征，在不偏离于本发明的宗旨和技术范围内，可对本发明进行各种变化和修改，以使其适应各种用途和条件。
[0012]“r
·
min-1”表示“转速”，“nm”表示表示波长单位“纳米”；“min”表示时间单位“分钟”；“℃”表示温度“摄氏度”“mg/l”表示“浓度单位”；“va64”是“来源于德国basf公司的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物”；“甲基丙烯酸共聚物c型”表示“甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯以1∶1的比例共聚而得，共聚物平均分子量为250000”；“月桂醇聚氧乙烯醚”购买于“上海迈瑞尔化学技术有限公司”。
[0013]
实施例1
[0014]
以芦丁含量12％，乙基纤维素含量30％，va64粉末和白芸香为复合载体，制备芦丁固体分散体。将va64粉末和白芸香分别于以质量比为1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1，芦丁和乙基纤维素溶解在无水乙醇中，在40℃以100r
·
min-1
的速度搅拌15min后，减压旋转蒸发，除去乙醇，最后将得到的固体在40℃烘箱中干燥36h。通过比较芦丁固体分散体10min溶出度，确定其最佳制备工艺。
[0015]
表1 va64和白芸香不同质量比例的芦丁固体分散体在10min溶出度
[0016][0017]
饱和溶解度测定
[0018]
分别称取过量的芦丁原料药、以va64为载体的芦丁固体分散体、以va64和白芸香质量比1∶1为复合载体的芦丁固体分散体于250ml烧杯中，加入100ml蒸馏水进行溶解，静置48h使溶出液饱和，取上层悬浮液，于离心机中离心10min，取上清液，测其在水中的饱和溶解度。结果发现：芦丁原料药在水中的饱和溶解度为194.6mg/l，以va64为载体的芦丁固体分散体在水中的饱和溶解度为306.4mg/l、以va64和白芸香为复合载体的芦丁固体分散体在水中的饱和溶解度8640.7mg/l，本实验所制得的复合载体的芦丁固体分散体在水中的饱和溶解度是芦丁原料药的44.4倍，比以单一载体的芦丁固体分散体增长了2720.1％。实验结果证明本实验所制备的va64和白芸香复合载体芦丁固体分散体使芦丁的溶解度明显改善。
[0019]
累积溶出率的测定
[0020]
在37
±
0.5℃，转速为100r/min条件下，溶出杯中加入超声脱气好的1000ml蒸馏水，精密称取适量的以va64为载体的芦丁固体分散体、以va64和白芸香最佳比例为复合载体的芦丁固体分散体放入溶出杯中，分别于5min、10min、20min、40min、60min时用注射器抽取10ml的溶出液，取出后立刻加等温的蒸馏水补足1000ml，将样品溶液过0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，计算样品的累积溶出率。结果发现，复合载体制备的芦丁固体分散体在15分钟的累计溶出率为96％，而以va64为载体的芦丁固体分散体在15分钟的累计溶出率为34％。
[0021]
实施例2
[0022]
以姜黄素含量11％，乙基纤维素含量50％，甲基丙烯酸共聚物c型和白芸香为复合载体，制备姜黄素固体分散体。同实施例1的制备工艺，确定其最佳制备工艺。
[0023]
表2 甲基丙烯酸共聚物c型和白芸香不同质量比例的姜黄素固体分散体在10min溶出度
[0024]
序号甲基丙烯酸共聚物c型∶白芸香10min溶出度(％)11∶360.921∶272.331∶188.342∶176.353∶164.5
[0025]
饱和溶解度
[0026]
同实施例1操作，结果发现姜黄素原料药在水中的饱和溶解度为11ng/ml，以甲基丙烯酸共聚物c型为载体的姜黄素固体分散体在水中的饱和溶解度为106.4ng/ml、以甲基丙烯酸共聚物c型和白芸香为复合载体的姜黄素固体分散体在水中的饱和溶解度1640.7ng/ml，结果发现，本实验所制得以甲基丙烯酸共聚物c型和白芸香为复合载体的姜
黄素固体分散体在水中的饱和溶解度是姜黄素原料药的149.2倍，比以甲基丙烯酸共聚物c型为载体的姜黄素固体分散体增长了1442.0％。实验结果证明本实验所制备的以甲基丙烯酸共聚物c型-白芸香为复合载体的姜黄素固体分散体饱和溶解度明显改善。
[0027]
累积溶出率的测定
[0028]
同实施例1的累计溶出率操作，结果发现，复合载体制备的姜黄素固体分散体在15分钟的累计溶出率为94％，而以甲基丙烯酸共聚物c型为载体的姜黄素固体分散体在15分钟的累计溶出率为27％。
[0029]
实施例3
[0030]
以s 100聚氧乙烯硬脂酸酯和白芸香为复合载体，同实施例2相同的方法，比较莫能菌素固体分散体10min溶出度，确定其最佳制备工艺。
[0031]
表3 s 100聚氧乙烯硬脂酸酯和白芸香不同质量比例的莫能菌素固体分散体在10min溶出度
[0032][0033]
饱和溶解度
[0034]
同实施例1操作，结果发现以s 100聚氧乙烯硬脂酸酯为载体的莫能菌素固体分散体在水中的饱和溶解度为15.3μg/ml、以s 100聚氧乙烯硬脂酸酯和白芸香为复合载体的叶黄素固体分散体在水中的饱和溶解度670.3μg/ml，结果发现，本实验所制得的以s 100聚氧乙烯硬脂酸酯和白芸香为载体的莫能菌素固体分散体比以s 100聚氧乙烯硬脂酸酯为载体的莫能菌素固体分散体增长4281.0％。实验结果证明本实验所制备的s 100聚氧乙烯硬脂酸酯和白芸香复合载体的莫能菌素固体分散体的溶解度明显改善。
[0035]
累积溶出率的测定
[0036]
同实施例1的累计溶出率操作，结果发现，复合载体制备的莫能菌素固体分散体在15分钟的累计溶出率为92％，而以s 100聚氧乙烯硬脂酸酯为载体的莫能菌素固体分散体15分钟的累计溶出率仅为15％。
[0037]
实施例4
[0038]
以月桂醇聚氧乙烯醚和白芸香为复合载体，同实施例2相同的方法通过比较阿维菌素固体分散体10min溶出度，确定其最佳制备工艺。
[0039]
表4 月桂醇聚氧乙烯醚和白芸香不同质量比的阿维菌素固体分散体在10min溶出度
[0040]
序号月桂醇聚氧乙烯醚∶白芸香10min溶出度(％)11∶369.121∶278.231∶185.442∶164.6
53∶152.5
[0041]
饱和溶解度
[0042]
同实施例1操作，结果以月桂醇聚氧乙烯醚为载体阿维菌素固体分散体在水中的饱和溶解度为12.3mg/ml、以月桂醇聚氧乙烯醚和白芸香为复合载体的阿维菌素固体分散体在水中的饱和溶解度374.1mg/ml，结果发现，本实验所制得的以月桂醇聚氧乙烯醚为载体的阿维菌素固体分散体在水中的饱和溶解度比以月桂醇聚氧乙烯醚为载体的阿维菌素固体分散体增长了2941.5％。实验结果证明本实验所制备的月桂醇聚氧乙烯醚-白芸香复合载体的阿维菌素固体分散体使的溶解度明显改善。
[0043]
累积溶出率的测定
[0044]
同实施例1的累计溶出率操作，结果发现，复合载体制备的阿维菌素固体分散体在15分钟的累计溶出率为95％，而以月桂醇聚氧乙烯醚为载体的阿维菌素固体分散体在15分钟的累计溶出率分别为39％。
[0045]
本发明制作的这种载体形成的固体分散体制备方法简单，能够显著增加难溶药物的润湿性，增加在水中的溶解度，抑制难溶药物结晶，明显提高难溶药物溶出率。
[0046]
以上所述仅为本发明的较佳实例，并不用以限制本发明，凡在本发明的原则之上所作的任何修改、替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。