一种可见光催化合成苯并咪唑衍生物的方法

1.本发明属于化学技术领域，具体涉及一种可见光催化合成苯并咪唑衍生物的方法。


背景技术：

2.苯并咪唑及其衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物，是许多天然产物和药物分子的核心结构单元,具有苯并咪唑类骨架化合物在药学和有机化学极为常见且具有重要的应用，biminap、h-mip等类型的配体具有苯并咪唑骨架，且苯并咪唑广泛存在于具有重要生物活性（如抑制pi3k活性、抗糖尿病活性等）的小分子中，具有苯并咪唑结构的药物往往具有生物活性高、毒性低的特点。近几十年来，苯并咪唑衍生物以其良好的生物医药活性以及该合成路线极高的适用度引起化学研究者的广泛关注，研究非常活跃。大量研究发现：苯并咪唑衍生物可用于抗菌、抗炎镇痛药、抗癌药、中枢神经系统抑制剂、雄激素受体拮抗剂、抗结核药物和抗惊厥药物。传统的合成方法通常包括邻苯二胺与羧酸的偶联或邻苯二胺与醛的缩合。然而，这些方法有一定的局限性，如使用当量的氧化剂，使用易残留的配位金属光敏剂或催化剂，或产生多种非目标产物。
3.由此可知，传统合成苯并咪唑的方法主要是邻苯二胺与酰氯等缩合法，这类方法往往存在反应产率低，副产物较多，不符合原子经济性等问题。随着绿色合成的不断发展，光催化合成苯并咪唑的方法已有报道，但这些缩合反应需要使用昂贵的金属光敏剂，不符合绿色化学理念。
4.因此，探索一种可行的绿色方法合成苯并咪唑类化合物是必要的。


技术实现要素：

5.为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种可见光催化合成苯并咪唑衍生物的方法。
6.本发明一种可见光催化合成苯并咪唑衍生物的方法，按以下步骤实现：1）将邻苯二胺及其其衍生物、苯甲酸加入到反应管中，加入有机溶剂溶解后，再加入苯甲醛及其衍生物，通入氧气，于蓝光照射下反应得到反应物；2）将步骤2所述反应物用硅胶柱层析得到式（i）所示苯并咪唑衍生物；；反应通式如下：
；其中：r1为氢、甲基、氯，r2为氢、甲基，r3为氢、溴，r4为氢、氟、氯、溴，r5为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或叔丁基。
7.本发明采用可见光催化环化氧化反应，在无光敏剂条件下，苯甲醛与邻苯二胺在氧气氛围中通过蓝光照射生成苯并咪唑及其衍生物，实现苯并咪唑类化合物的绿色合成。本发明方法适用于多种底物，反应温和，不使用金属催化剂，产率高，反应稳定操作简单、产纯度高、成本低、，适合工业化生产。本合成方法具有经济、环保双重优势，对进一步开发医药、农药、抗菌剂具有积极的作用。
具体实施方式
8.下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
9.本发明一种可见光催化合成苯并咪唑衍生物的方法，按以下步骤实现：1）将邻苯二胺及其其衍生物、苯甲酸加入到反应管中，加入有机溶剂溶解后，再加入苯甲醛及其衍生物，通入氧气，于蓝光照射下反应得到反应物；2）将步骤2所述反应物用硅胶柱层析得到式（i）所示苯并咪唑衍生物；；反应通式如下：；其中：r1为氢、甲基、氯，r2为氢、甲基，r3为氢、溴，r4为氢、氟、氯、溴，r5为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或叔丁基。
10.通入氧气的体积流量为20-30ml/min。
11.蓝光的照射强度为450-480nm。
12.邻苯二胺及其衍生物、苯甲醛及其衍生物、苯甲酸的摩尔比为1：1.25：0.1。
13.步骤1中，所述有机溶剂为乙腈。
14.反应条件为在氧气氛围下，室温下反应2-72h。
15.实施例16-甲基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑制备反应管中加入4-甲基邻苯二胺（24.4mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，苯甲醛（26.5mg，0.25mmol）。以20ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。以洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1经柱层析硅胶200目分离纯化得6-甲基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为97%。反应式如下：。
[0016]1hnmr(500mhz,cdcl3),δ8.16(q,j=1.2hz,1h),8.14(d,j=1.6hz,1h),7.53-7.48(m,2h),7.48-7.44(m,1h),7.37-7.35(m,1h),7.32(d,j=7.5hz,1h),7.16-7.13(m,1h),2.44(s,3h).
13
cnmr(125mhz,cdcl3),δ154.05,139.72,134.66,131.43,131.35,130.18,129.15,127.63,125.68,114.47,113.37,21.20。
[0017]
实施例25，6-二甲基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑制备反应管中加入4，5-二甲基邻苯二胺（24.4mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，苯甲醛（26.5mg，0.25mmol）。以25ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶300目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得5，6-二甲基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为91%。反应式如下：。
[0018]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,2h),7.54(d，j=8.0hz,1h),7.42(s,4h),7.10(d，j=8.0hz,1h),2.46(s,3h).
13
cnmr(100mhz,cdcl3 1dropcd3od)δ151.0,137.8,136.6,132.7,129.8,128.9,128.7,126.3,124.3,114.5,114.0,21.3。
[0019]
实施例36-氯-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑制备反应管中加入4,5-二氯邻苯二胺（35.4mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，苯甲醛（26.5mg，0.25mmol）。以20ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶200目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得6-氯-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为98%。
[0020]
反应式如下：。
[0021]1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.96(s,2h),7.49-7.44(m,5h),7.15(d，j=8.0hz,1h).
13
cnmr(100mhz,cd3od)δ153.8,140.0,137.6,131.3,129.6,129.4,129.0,127.3,123.9,116.0,115.0。
[0022]
实施例42-（4-甲基苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中加入邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，对甲基苯甲醛（30.1mg，0.25mmol）。以30ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应18h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶200目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（4-甲基苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为99%。反应式如下：。
[0023]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(d，j=8.0hz,2h),7.59-7.56(m,2h),7.36(d，j=8.0hz,2h),7.21-7.18(dd，j=4.0hz,8.0hz,2h),2.38(s,3h).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ151.7,140.3,130.0,127.5,126.9,122.6,21.5。
[0024]
实施例52-（4-甲氧基苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中加入邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，对甲氧基苯甲醛（34.0mg，0.25mmol）。以30ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应18h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶300目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（4-甲氧基苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为89%。反应式如下：。
[0025]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.75(br，s，1h),8.12(d，j=8.0hz,2h),7.56-7.55(m,2h),7.18-7.16(m,2h),7.11(d，j=8.0hz,2h),3.84(s,3h).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ161.1,151.8,128.5,123.1,122.3,114.8,55.8。
[0026]
实施例62-（4-（叔丁基）苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中加入邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，对叔丁基苯甲醛（40.5mg，0.25mmol）。以20ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶300目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（4-（叔丁基）苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为78%。反应式如下：
。
[0027]1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.99(d，j=8.0hz,2h),7.58-7.54(m,4h),7.23-7.20(m,2h),1.34(s,9h).
13
cnmr(100mhz,cd3od)δ154.3,152.3,139.7,127.5,127.0,126.5,123.2,115.1,35.1,30.9。
[0028]
实施例72-（4-氟苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中加入邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，对氟苯甲醛（31.0mg，0.25mmol）。以25ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶200目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（4-氟苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为97%。反应式如下：。
[0029]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.07-7.94(m,1h),7.72-7.65(m,2h),7.63-7.59(m,3h),7.39-7.21(m,2h).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ164.38,162.36,154.68,139.81,139.60,128.92,127.40(d,j=2.9hz),123.81,123.02,117.96,115.28,115.12,114.71。
[0030]
实施例82-（4-氯苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中加入邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，对氯苯甲醛（46.2mg，0.25mmol）。以30ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶200-300目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（4-氯苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为99%。反应式如下：。
[0031]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(br.s,1h),8.19(d，j=8.0hz,2h),7.64(d，j=8.0hz,4h),7.23(s2h).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ152.9,141.7,134.3,132.8,115.2,129.3,128.9,123.0。
[0032]
实施例92-（4-溴苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中加入邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，对溴苯甲醛（46.2mg，0.25mmol）。以20ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶300目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（4-溴苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为98%。反应式如下：
。
[0033]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.12-7.99(m,1h),7.89-7.74(m,1h),7.73-7.67(m,2h),7.66-7.60(m,3h),7.34-7.24(m,1h).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.45,139.81,139.60,130.34(d,j=2.4hz),128.55,124.45,123.81,123.02,117.96,114.71。
[0034]
实施例102-（3-氟苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中加入邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，间氟苯甲醛（31.0mg，0.25mmol）。以30ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶200目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（3-氟苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为97%。反应式如下：。
[0035]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.06(ddd,j=8.2,1.9,1.1hz,1h),7.85(ddd,j=8.3,4.1,2.3hz,2h),7.81-7.74(m,1h),7.67(td,j=7.9,4.9hz,1h),7.49-7.39(m,2h),7.35(tdd,j=7.9,1.9,1.2hz,1h).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ163.48,153.23(d,j=2.9hz),140.43,139.41,130.51,130.45,128.10,128.03,123.81,123.3(d,j=3.1hz),123.02,117.79,117.42,117.25,115.46,115.30,115.05。
[0036]
实施例112-（3-氯苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中加入邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，间氯苯甲醛（35.1mg，0.25mmol）。以25ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应18h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶-300目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（3-氯苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为96%。反应式如下：。
[0037]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.04(s,1h),8.22(s,1h),8.14(d，j=8.0hz,1h),7.68(d，j=8.0hz,1h),7.61-7.55(m,3h),7.25-7.21(t，j=8.0hz,2h).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ149.1,143.0,133.2,131.6,130.4,129.0,125.4,124.4,122.4,121.4,118.5,111.0。
[0038]
实施例122-（3-溴苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中加入邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入
2ml乙腈，间溴苯甲醛（46.2mg，0.25mmol）。以20ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶200目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（3-溴苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为99%。反应式如下：。
[0039]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.22(t,j=1.9hz,1h),8.12(ddd,j=8.4,2.0,1.2hz,1h),7.82-7.76(m,1h),7.76-7.67(m,2h),7.48(t,j=8.2hz,1h),7.42-7.33(m,2h).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ153.17,140.39,139.41,133.16,131.63,131.16,130.07,125.72,123.81,123.02,121.73,117.79,115。
[0040]
实施例132-（2-溴苯基）-1h苯并[d]咪唑制备反应管中邻苯二胺（21.8mg，0.2mmol），苯甲酸（2.4mg,0.02mmol），加入2ml乙腈，邻溴苯甲醛（46,2mg，0.25mmol）。以30ml/min的体积流量通入氧气，蓝色led灯照射，室温下反应24h，反应结束得白色固体。得到固体用乙醇溶解，干法装柱。经柱层析硅胶300目分离纯化，洗脱剂为v
石油醚
：v
乙酸乙酯
=10:1，得2-（2-溴苯基）-1h苯并[d]咪唑，白色针状晶体，得率为60%。反应式如下：。
[0041]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.70(s,1h),7.82(dd，j=4.0hz,8.0hz,1h),7.77-7.74(dd，j=4.0hz,8.0hz,1h),7.60-7.53(m,3h),7.49-7.44(m,1h),7.24-7.22(m,2h).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ149.8,132.8,131.8,131.7,130.8,128.4,127.2,125.8,121.0。