图卡替尼与抗her2抗体-药物缀合物联合治疗her2阳性乳腺癌的方法
相关申请的交叉引用本技术要求2019年11月15日提交的美国临时申请62/935,989、2019年12月9日提交的美国临时申请62/945,321和2020年8月28日提交的美国临时申请号63/071,800的权益。在先申请的公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术：
乳腺癌是全球女性最常见的癌症形式，也是美国癌症相关死亡的第二大原因。大约20％的乳腺癌过表达人表皮生长因子受体2(her2)。her2是介导细胞生长、分化和存活的跨膜酪氨酸激酶受体。与her2阴性癌症相比，过度表达her2的肿瘤更具侵袭性，并且在历史上与较差的总生存期(os)相关。以her2过表达为特征的癌症(称为her2阳性癌症)通常与预后不良相关和/或对许多标准疗法有抵抗力。使用基于抗体的疗法或小分子酪氨酸激酶抑制剂(tki)的her2靶向疗法的引入导致了辅助和转移性设置中无病生存期(dfs)、无进展生存期(pfs)和os的改善。曲妥珠单抗是一种人源化抗her2抗体，仍然是辅助和一线转移设置中的支柱，通常与紫杉烷联合使用。抗her2疗法与细胞毒性化学疗法相结合，可以同时使用具有两种不同作用机制的药物进行治疗，从而比单独使用任何一种药物具有更高的疗效。尽管早期her2 乳腺癌的结果有所改善，但在辅助设置中接受抗her2治疗的所有患者中，多达四分之一复发。针对转移性her2 乳腺癌的her2靶向疗法例如帕妥珠单抗、曲妥珠单抗德鲁替康(trastuzumab deruxtecan)(ds-8201a)和t-dm1(ado-曲妥珠单抗美坦新(trastuzumab emtansine)或曲妥珠单抗美坦新)的开发已导致这些患者的中位生存期显著延长；然而，基本上所有转移设置中的患者最终都会进展。治疗失败可能是由于对her2阻断的原发性或获得性耐药性所致。有证据表明，通过组合两种不同的her2靶向抗体或通过使用基于抗体的疗法(如曲妥珠单抗和tki)来双重靶向her2可以导致进一步提高转移性疾病的疗效。特别地，小分子tki与基于抗体的治疗相结合可能是有效的，因为它可以通过利用受体抑制的替代机制来帮助克服对抗体介导的抑制的抗性。与单独使用拉帕替尼相比，拉帕替尼(一种双重表皮生长因子受体(egfr)/her2口服tki)与曲妥珠单抗联合已显示具有更高的活性，即使给予先前接受过基于曲妥珠单抗治疗后进展的患者也是如此。然而，拉帕替尼的使用受到药物的抗egfr/人表皮生长因子受体1(her1)活性的限制，这导致皮疹、腹泻和疲劳等毒性。目前对her2 转移性疾病患者的护理标准包括使用帕妥珠单抗加曲妥珠单抗和紫杉烷的治疗作为转移性疾病的一线治疗，其次是t-dm1作为二线治疗。帕妥珠单抗和t-dm1治疗后疾病进展的患者的治疗选择仍然相对有限。患者通常接受抗her2治疗(以曲妥珠单抗或拉帕替尼的形式)与细胞毒性化学疗法(如卡培他滨)相结合的持续治疗。也可以考虑her2治疗与曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合。脑转移瘤的治疗和预防代表了曲妥珠单抗后时代未满足的医疗需求。最近的数据
表明，在接受基于曲妥珠单抗的辅助治疗的患者中，脑部首次复发的发生率正在增加，并且大约30-50％的her2 转移性疾病患者会发生脑转移。her2 乳腺癌患者脑转移的患病率增加可能是由于几个因素。首先，her2 乳腺癌似乎表现出对大脑的嗜性。其次，随着对非cns疾病的更好控制，患者的寿命可能会更长，从而使脑转移成为更重要的临床问题。最后，大脑可能代表her2 疾病的避难所，因为大分子(如曲妥珠单抗)不会穿透血脑屏障。脑转移瘤的治疗选择有限。没有批准用于脑转移的特定全身治疗方案，目前治疗严重依赖于局部治疗的使用，例如全脑放射治疗(wbrt)、立体定向放射(srs)或手术。患者也可以单独接受化疗，或卡培他滨和拉帕替尼或曲妥珠单抗，尽管大脑应答率通常适中。通过改善整体pfs和os以及避免或延迟放射治疗的使用及其相关毒性，包括神经认知障碍，开发在疾病的大脑和非cns部位二者中具有临床益处的her2靶向全身疗法可导致临床结果的改善。因此，需要有效治疗her2阳性乳腺癌患者(例如，具有不可切除、局部晚期或转移性her2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移患者)的新疗法。本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和科学文献，都通过引用整体并入本文，就好像每个单独的参考文献都具体和单独地表明通过引用并入。
技术实现要素：
本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法。本文还提供了在有需要的受试者中治疗或改善癌症的方法，所述方法包括：(a)将受试者鉴定为患有her2阳性乳腺癌；和(b)向受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和抗-her2抗体-药物缀合物的联合疗法。本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合疗法后，所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少7.5个月的无进展生存期。例如，其中受试者表现出在施用联合疗法后至少八个月、至少九个月或至少十个月的无进展生存期。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少7.5个月的无进展生存期。例如，其中受试者表现出在施用联合疗法后至少八个月、至少九个月或至少十个月的无进展生存期。本文还提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合治疗后，受试者表现出在施用所述联合治疗后至少十八个月的总生存期。例如，其中受试者表现出在施用联合疗法后至少十九个月、至少二十二个月、至少二十六个月或至少三十个月的总生存期。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少十八个月的总生存期。例如，其中受试者表现出在施用联合疗法后至少十九个月、至少二十二个月、至少二十六个月或至少三十个月的总生存期。
在本文提供的一些实施方案中，受试者患有脑转移瘤。因此，本文提供了在患有her2阳性乳腺癌的受试者中治疗或改善脑转移瘤的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法。在一些实施方案中，增加了用于治疗受试者脑转移瘤的额外干预(例如，放射、手术或其组合)之前的时间。在一些实施方案中，已经防止了对治疗受试者脑转移瘤的额外干预(例如，放射、手术或其组合)的需要。在一些实施方案中，已促进了受试者中现有脑转移瘤的消退。在一些实施方案中，已减小了受试者中现有脑转移瘤的尺寸。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法。在一些实施方案中，增加了用于治疗受试者脑转移瘤的额外干预(例如，放射、手术或其组合)之前的时间。在一些实施方案中，已经防止了对治疗受试者脑转移瘤的额外干预(例如，放射、手术或其组合)的需要。在一些实施方案中，已促进了受试者中现有脑转移瘤的消退。在一些实施方案中，已减小了受试者中现有脑转移瘤的尺寸。本公开还提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少6个月的无进展生存期。例如，所述受试者在施用联合疗法后可以表现出至少七个月或至少九个月的无进展生存期。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少6个月的无进展生存期。例如，所述受试者在施用联合疗法后可以表现出至少七个月或至少九个月的无进展生存期。还提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中与单独施用抗her2抗体-药物缀合物的受试者相比，所述受试者表现出疾病进展或死亡的风险降低大于40％。例如，与单独施用抗her2抗体-药物缀合物的受试者相比，受试者可以表现出疾病进展或死亡的风险降低大于45％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中与单独施用ado-曲妥珠单抗美坦新的受试者相比，受试者表现出疾病进展或死亡的风险降低大于40％。例如，与单独施用ado-曲妥珠单抗美坦新的受试者相比，受试者可以表现出疾病进展或死亡的风险降低大于45％。本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中与单独施用抗her2抗体-药物缀合物的受试者相比，所述受试者表现出死亡的风险降低大于30％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中与单独施用ado-曲妥珠单抗美坦新的受试者相比，受试者表现出死亡的风险降低大于30％。本文还提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，其中所述
受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中与单独施用抗her2抗体-药物缀合物的受试者相比，所述受试者表现出疾病进展或死亡的风险降低大于50％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中与单独施用ado-曲妥珠单抗美坦新的受试者相比，受试者表现出疾病进展或死亡的风险降低大于50％。本文进一步提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合疗法九个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于40％。例如，其中在施用所述联合疗法九个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于45％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法九个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于40％。例如，其中在施用所述联合疗法九个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于45％。本公开还提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十二个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于25％。例如，其中在施用所述联合疗法十二个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于30％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十二个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于25％。例如，其中在施用所述联合疗法十二个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于30％。本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十五个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于20％。例如，其中在施用所述联合疗法十五个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于25％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十五个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于20％。例如，其中在施用所述联合疗法十五个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于25％。本文提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合疗法二十四个月之后，所述受试者的估计总生存率大于35％。例如，其中在施用所述联合疗法二十四个月后，所述受试者的估计总生存率大于40％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法二十四个月后，所述受试者的估计总生存率大于35％。例如，其中在施用所述联合疗法二十四个月后，所述受试者的估计总生存率大于40％。本文也提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述
方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合疗法三十个月之后，所述受试者的估计总生存率大于30％。例如，其中在施用所述联合疗法三十个月后，所述受试者的估计总生存率大于40％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法三十个月后，所述受试者的估计总生存率大于30％。例如，其中在施用所述联合疗法三十个月后，所述受试者的估计总生存率大于40％。本文进一步提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合疗法九个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于30％。例如，其中在施用所述联合疗法九个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于40％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法九个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于30％。例如，其中在施用所述联合疗法九个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于40％。本公开内容还提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，其中该受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十二个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于15％。例如，其中在施用所述联合疗法十二个月后，受试者的估计无进展生存率大于20％。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十二个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于15％。例如，其中在施用所述联合疗法十二个月后，受试者的估计无进展生存率大于20％。本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法和有效量的止泻药。本文还提供了在患有her2阳性乳腺癌并正在接受有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法治疗的受试者中降低腹泻的严重程度或发生率或预防腹泻的方法，所述方法包括预防性施用有效量的止泻药。本公开还提供了降低受试者发生腹泻的可能性的方法，其中受试者患有her2阳性乳腺癌并且正在用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法进行治疗，所述方法包括预防性施用有效量的止泻药。在一些此类方法中，抗her2抗体药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些这样的方法中，可以同时施用联合疗法和止泻药。在一些这样的方法中，在施用联合疗法之前施用止泻剂。在一些实施方案中，受试者表现出腹泻症状。在其他实施方案中，受试者没有表现出腹泻症状。在一些实施方案中，图卡替尼每天施用两次。在一些实施方案中，her2阳性乳腺癌是不可切除的或转移性的。在一些实施方案中，受试者先前用两种或更多种基于抗her2的方案治疗。在一些实施方案中，受试者先前未用抗her2和/或抗egfr酪氨酸激酶抑制剂治
疗。在一些实施方案中，其中抗her2/egfr酪氨酸激酶抑制剂选自图卡替尼、拉帕替尼、来那替尼或阿法替尼。在一些实施方案中，受试者先前未用抗her2抗体-药物缀合物治疗。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物选自ado-曲妥珠单抗或曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，受试者先前未用蒽环类药物(anthracycline)治疗。在一些实施方案中，蒽环类药物选自多柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、脂质体多柔比星及其组合。本文还提供了用于治疗受试者的her2阳性乳腺癌的方法，该受试者在使用初始剂量水平的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法开始治疗后表现出不良事件，所述方法包括以降低的剂量水平将所述联合疗法的至少一种组分施用至受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约150mg至约650mg的初始剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约300mg的初始剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约125mg至约275mg的降低剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约250mg的降低剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约200mg的降低剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约150的降低剂量施用于受试者。在一些实施方案中，以约3mg/kg至约7mg/kg的初始剂量向受试者施用抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，以约5.4mg/kg的初始剂量向受试者施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，以约4.4mg/kg的降低剂量向受试者施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，以约3.2mg/kg的降低剂量向受试者施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，以约3.6mg/kg的初始剂量向受试者施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，以约3mg/kg的降低剂量向受试者施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，以约2.4mg/kg的降低剂量向受试者施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，以约2.4mg/kg的降低剂量向受试者施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，以约3mg/kg至约7mg/kg的剂量向受试者施用曲妥珠单抗德鲁替康。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，以约5.4mg/kg的剂量向受试者施用曲妥珠单抗德鲁替康。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，每21天治疗周期一次将曲妥珠单抗德鲁替康施用于受试者。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，以约3mg/kg至约7mg/kg的剂量向受试者施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，以约3.6mg/kg的剂量向受试者施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，每21天治疗周期一次将ado-曲妥珠单
抗美坦新施用于受试者。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，其中图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加实体瘤中her2的总量。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，其中实体瘤中her2的总量通过蛋白质印迹分析确定。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，其中图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加实体瘤中膜结合的her2的量。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，其中实体瘤中膜结合的her2的量通过定量荧光激活细胞分选(qfacs)确定。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加了her2在细胞表面的停留时间。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加膜结合的her2的内化。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加her2的溶酶体降解。
附图说明
图1显示了96小时细胞毒性测定的等效线图分析。图2a显示了bt-474细胞系衍生的异种移植模型中各种治疗及其组合的结果。图2b显示了两种her2 患者衍生(pdx)的乳腺癌模型中各种治疗及其组合的结果。图3显示了在用图卡替尼、t-dmi1以及图卡替尼和t-dm1的组合治疗后各种癌症模型中的部分应答(pr)和完全应答(cr)的汇总。图4显示了实施例3中描述的临床试验的研究方案。图5显示了如实施例3中所述的药代动力学(pk)子研究。图6提供了曲妥珠单抗的重链(seq.id no.1)和轻链(seq.id no.2)和曲妥珠单抗的轻链可变结构域(seq.id no.3)和重链可变结构域(seq.id no.4)的氨基酸序列。图7显示了图卡替尼的提议作用机制的示意图。图8显示在各种癌细胞系中用图卡替尼治疗后总her2蛋白水平和her2膜结合蛋白水平的变化。图9a和9b显示了使用曲妥珠单抗-af488和曲妥珠单抗-qf的内化测定的示意图。图10a和10b显示her2在与抗体治疗剂结合后在细胞表面的动力学。图11a、11b和11c显示了细胞内药物测量研究的示意图，初级t-dm1分解代谢物lys-mcc-dm1的结构，以及在施用t-dm1或t-dm1和图卡替尼的组合后的时间点上测量的赖氨酸-mcc-dm1浓度。
具体实施方式
i.定义为了更容易理解本公开，首先定义某些术语。如在本技术中使用的，除非本文另有明确规定，否则以下每个术语应具有下文所述的含义。在整个申请中阐述了附加定义。
除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术术语和科学术语的含义与本公开相关领域的普通技术人员通常理解的含义相同。例如the concise dictionary of biomedicine and molecular biology，juo,pei-show，第2版，2002，crc出版社；the dictionary of cell and molecular biology，第3版，1999，学术出版社；和the oxford dictionary of biochemistry and molecular biology，修订版，2000，牛津大学出版社为技术人员提供了本公开中使用的许多术语的通用词典。出于本公开的目的，定义了以下术语。单位、前缀和符号以其国际单位制(si)接受的形式表示。数字范围包括限定范围的数字。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制，其可以通过参考整个说明书来获得。因此，以下紧接定义的术语通过参考整个说明书来更充分地定义。如本文所用的术语“一个”、“一种”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，而且还包括具有多于一个成员的方面。例如，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括多个这样的细胞，对“试剂”的提及包括对本领域技术人员已知的一种或多种试剂的提及，等等。如本文所用，术语“或”通常应被解释为非排他性的。例如，“包含a或b的组合物”的权利要求通常会呈现包含a和b两者的组合物的一个方面。然而，“或”应被解释为排除那些不能在没有矛盾的情况下组合的出现的方面(例如，在9和10之间或7和8之间的组合物ph值)。“a或b”组通常等同于“选自a和b”的组。此处使用的术语“和/或”将被视为对具有或不具有另一个的两个特定特征或组件中的每一个的具体公开。因此，本文中诸如“a和/或b”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“a和b”、“a或b”、“a”(单独)和“b”(单独)。同样，在诸如“a、b和/或c”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下各个方面：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独)；b(单独)；和c(单独)。应当理解，本文描述的本公开的方面和实施方案包括“包括”、“由
……
组成”和“基本上由
……
组成”的方面和实施方案。应当理解，本文描述的实施方案的方面和变型包括“由
……
组成”和/或“基本上由
……
组成”方面和变型。在一些实施方案中，基本上由如本文公开的施用步骤组成的方法包括其中患者在先前的治疗(在一段时间之前施用给患者)中失败的或对这种先前的治疗已经耐受的方法，和/或其中癌症已转移或复发的方法。在一些实施方案中，基本上由如本文所公开的施用步骤组成的方法包括其中患者在如本文所公开的此类施用步骤之前、基本上同时或之后经历手术、放射和/或其他方案的方法，和/或在本文公开的这样的施用步骤之后向患者施用其他化学和/或生物治疗剂的方法。如本文所用，术语“约”和“大约”一般应指给定测量的性质或精度下测量的量的可接受的误差程度。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的百分之20(％)以内，优选在10％以内，更优选在5％以内。任何提及“约x”具体表示至少值x、0.95x、0.96x、0.97x、0.98x、0.99x、1.01x、1.02x、1.03x、1.04x和1.05x。因此，“约x”旨在教导和提供对权利要求限制的书面描述支持，例如“0.98x”。术语“约”和“大约”特别在提及给定数量时涵盖并描述了给定数量本身。或者，在生物系统中，术语“约”和“大约”可以表示在一个数量级内的值，优选地在
给定值的5倍内，更优选地在2倍内。除非另有说明，否则本文给出的数值是近似的，意思是当没有明确说明时，可以推断出术语“约”或“大约”。当“约”应用于数值范围的开头时，它适用于范围的两端。因此，“约5％至20％”相当于“约5％至约20％”。当“约”应用于一组值的第一个值时，它适用于该组中的所有值。因此，“约7、9或11mg/kg”等同于“约7、约9或约11mg/kg”。如本文所用，术语“包含”通常应解释为不排除附加成分。例如，“包含a的组合物”的权利要求将涵盖包含a和b；a、b和c；a、b、c和d；a、b、c、d和e等等的组合物。如本文所用，术语“共同施用”包括依次或同时施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新)。例如，共同施用的化合物通过相同的途径施用。在其他情况下，共同施用的化合物通过不同的途径施用。例如，一种或两种化合物可以口服施用，而其他化合物可以例如依次或同时通过静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射施用。可以施用同时或顺序施用的化合物或组合物，使得抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新)和图卡替尼以有效浓度同时存在于受试者或细胞中。“癌症”是指以体内异常细胞不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。“癌症”或“癌组织”可以包括肿瘤。在癌症的上下文中，术语“期”是指癌症程度的分类。对癌症进行分期时考虑的因素包括但不限于肿瘤大小、肿瘤对附近组织的侵袭以及肿瘤是否已转移到其他部位。区分一期与另一期的具体标准和参数可能因癌症类型而异。例如，癌症分期用于帮助确定预后或确定最合适的治疗选择。癌症分期系统的一个非限制性实例被称为“tnm”系统。在tnm系统中，“t”是指主要肿瘤的大小和范围，“n”是指癌症已经扩散到的附近淋巴结的数量，“m”是指癌症是否已经转移。“tx”表示无法测量主要肿瘤，“t0”表示无法找到主要肿瘤，“t1”、“t2”、“t3”和“t4”表示主要肿瘤的大小或范围，其中较大的数字对应于较大的肿瘤或已长入附近组织的肿瘤。“nx”表示无法测量附近淋巴结的癌症，“n0”表示附近淋巴结没有癌症，“n1”、“n2”、“n3”和“n4”表示癌症已经扩散到的淋巴结的数量和位置，其中较大的数量对应于较大数量的包含癌症的淋巴结。“mx”表示无法测量转移，“m0”表示未发生转移，“m1”表示癌症已转移到身体其他部分。作为癌症分期系统的另一个非限制性实例，癌症被分类或分级为具有五个期之一：“0期”、“i期”、“ii期”、“iii期”或“iv期”。0期表示存在异常细胞，但尚未扩散到附近的组织。这通常也称为原位癌(cis)。cis不是癌症，但可能随后发展为癌症。i、ii和iii期表示存在癌症。较高的数字对应于较大的肿瘤大小或已扩散到附近组织的肿瘤。iv期表示癌症已经转移。本领域技术人员将熟悉不同的癌症分期系统并且能够容易地应用或解释它们。术语“her2”(也称为her2/neu、erbb2、cd340、受体酪氨酸蛋白激酶erbb-2、原癌基因neu和人表皮生长因子受体2)是指受体酪氨酸激酶的人表皮生长因子受体(her/egfr/erbb)家族的成员。her2的扩增或过表达在某些侵袭性癌症的发展和进展中起重要作用，包括大肠癌、胃癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))、胆道癌(例如，胆管癌、胆囊癌)、膀胱癌、食道癌、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、小肠癌、头颈癌、子宫癌、宫颈癌和乳腺癌。her2核苷酸序列的非限制性实例在genbank参考号np_001005862、np_001289936、np_001289937、np_001289938和np_004448中列出。her2肽序列的非限制性实例在genbank
参考号np_001005862、np_001276865、np_001276866、np_001276867和np_004439中列出。当her2在细胞中或细胞上扩增或过表达时，该细胞被称为“her2阳性”。her2阳性细胞中her2扩增或过表达的水平通常表示为0到3的分数(即her2 0、her2 1 、her22 或her2 3 )，分数越高对应的表达程度越高。如本文所用，关于疾病或病症的术语“her2阳性相关”是指与her2的扩增或过表达相关的疾病或病症。her2阳性相关疾病或病症的非限制性实例包括，例如，her2阳性乳腺癌(例如，“her2阳性乳腺癌相关”)。术语“转移”是本领域已知的术语，指癌细胞从它们最初形成的地方(原发部位)扩散到受试者体内的一个或多个其他部位(一个或多个继发部位)。在转移过程中，癌细胞脱离原始(原发性)肿瘤，穿过血液或淋巴系统，并在身体的其他器官或组织中形成新的肿瘤(转移性肿瘤)。新的转移性肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。在继发部位，肿瘤细胞可能会增殖并开始在该远处部位产生继发性肿瘤的生长或定植。如本文所用，术语“转移性癌症”(也称为“继发性癌症”)是指一种癌症，其起源于一种组织类型，但随后扩散到(原发性)癌症起源之外的一个或多个组织。转移后，远侧肿瘤可以说是“源自”转移前肿瘤。例如，“源自”乳腺癌的“肿瘤”是指由转移性乳腺癌引起的肿瘤。转移性脑癌是指脑中的癌症，即起源于脑以外的组织并已转移至脑的癌症。术语“图卡替尼(tucatinib)”，也称为ont-380和arry-380，是指抑制或阻断her2活化的小分子酪氨酸激酶抑制剂。图卡替尼具有以下结构：在一些情况下，图卡替尼可以是药学上可接受的盐的形式。术语“抗her2抗体-药物缀合物”是指任选地通过接头与治疗剂(即药物)缀合的抗her2抗体。如本文所用，“抗her2抗体”是指结合her2蛋白的抗体。用于治疗癌症的抗her2抗体通常是单克隆抗体，尽管该术语不排除多克隆抗体。抗her2抗体通过各种机制抑制her2活化或下游信号传导。作为非限制性实例，抗her2抗体可以防止配体结合、受体激活或受体信号传播，导致her2表达减少或定位到细胞表面，抑制her2切割，或诱导抗体介导的细胞毒性。适用于本发明的方法和组合物的抗her2抗体的非限制性实例包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、玛格妥昔单抗(margetuximab)及其组合。术语“ado-曲妥珠单抗美坦新”，也称为t-dm1，是指由曲妥珠单抗、硫醚接头和抗有丝分裂剂美登素(也称为dm1)的衍生物组成的抗体-药物缀合物。ado-曲妥珠单抗美坦新在美国以商品名销售。如本文所用，“ado-曲妥珠单抗美坦新”还包括曲妥珠单抗的生物仿制药，例如kanjinti(曲妥珠单抗-anns)。术语“曲妥珠单抗德鲁替康”，也称为ds-8201a，是指由曲妥珠单抗、接头和拓扑异构酶i抑制剂德鲁替康组成的抗体-药物缀合物。曲妥珠单抗德鲁替康在美国以商品名
销售。如本文所用，“曲妥珠单抗德鲁替康”还包括曲妥珠单抗的生物仿制药，例如kanjinti(曲妥珠单抗-anns)。如本文所用，“生物类似物”是指与参考抗体(例如曲妥珠单抗)相比具有相同一级氨基酸序列并且任选地与参考抗体(例如，不同的糖型)相比在翻译后修饰(例如，糖基化和/或磷酸化)方面可具有可检测的差异。作为参考，曲妥珠单抗的重链的氨基酸序列以seq.id no.1提供，曲妥珠单抗的轻链以seq.id no.2提供，轻链可变结构域(seq.id no.3)和重链可变结构域(seq.id no.4)(也参见图6和美国专利5,821,337，其全部内容并入本文)。在一些实施方案中，生物类似物是具有与参考抗体(例如曲妥珠单抗)相比具有相同一级氨基酸序列的轻链和与参考抗体相比的序列具有相同一级氨基酸的重链的抗体或其抗原结合片段。在一些实例中，生物类似物是这样的抗体或其抗原结合片段，其轻链包含与参考抗体(例如，曲妥珠单抗)相同的轻链可变结构域序列和其重链包含与参考抗体相同的重链可变结构域序列。在一些实施方案中，与参考抗体(例如曲妥珠单抗)相比，生物类似物可以具有相似的糖基化模式。在其他实施方案中，与参考抗体(例如曲妥珠单抗)相比，生物类似物可以具有不同的糖基化模式。术语“肿瘤生长抑制(tgi)指数”是指用于表示药剂(例如图卡替尼、抗her2抗体-药物缀合物如ado-曲妥珠单抗美坦新、曲妥珠单抗德鲁替康或组合)与未治疗的对照相比抑制肿瘤的生长的程度。根据以下公式计算特定时间点(例如进入实验或临床试验的特定天数)的tgi指数：其中“tx第0天”表示施用治疗的第一天(即施用实验性治疗或对照治疗(例如，仅载体)的第一天)，“tx第x天”表示第0天后的天数x。通常，使用治疗组和对照组的平均体积。作为非限制性实例，在研究第0天对应于“tx第0天”并且tgi指数在研究第28天(即“tx第28天”)计算的实验中，如果两组中研究第0天的平均肿瘤体积为250mm3，实验组和对照组的平均肿瘤体积分别为125mm3和750mm3，则第28天的tgi指数为125％。如本文所用，术语“协同的”或“协同作用”是指在施用组分或药剂的组合(例如图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康的组合)产生的效果(例如，抑制肿瘤生长、延长存活时间)大于基于单个组分的相加特性或效果预期的效果。在一些实施方案中，协同作用通过进行bliss分析来确定(参见例如foucquier et al.pharmacol.res.perspect.(2015)3(3):e00149；出于所有目的，通过引用将其全部并入本文)。bliss独立性模型假设药物作用是概率过程的结果，并假设药物完全独立地起作用(即药物不会相互干扰(例如，药物具有不同的作用位点)，但每种药物贡献共同的结果)。观察到的药物组合的效果可以基于例如tgi指数、肿瘤大小(例如，体积、质量)、两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天和首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的绝对变化、两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天和首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的变化率，或受试者或受试者群体的存活时间。当tgi指数作为药物组合的观察到的效果的量度时，tgi指数可以
在一个或多个时间点确定。当在两个或多个时间点确定tgi指数时，在某些情况下，多个tgi指数的平均值或中值可用作观察到的效果的量度。此外，可以在单个受试者或受试者群体中确定tgi指数。当在群体中确定tgi指数时，群体中的平均值或中值tgi指数(例如，在一个或多个时间点)可以用作观察到的效果的量度。当使用肿瘤大小或肿瘤生长速率作为观察到的效果的量度时，可以在受试者或受试者群体中测量肿瘤大小或肿瘤生长速率。在一些情况下，在两个或多个时间点，或在一个或多个时间点在受试者群体中，确定受试者的平均或中值肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量生存时间时，可以使用平均或中值生存时间作为观察到的效果的量度。当tgi指数作为观察到的效果的量度时，tgi指数可以在一个或多个时间点确定。当在两个或多个时间点确定tgi指数时，在某些情况下，平均值或中值可用作观察到的效果的量度。此外，可以在单个受试者或每个治疗组中的受试者群体中确定tgi指数。当在受试者群体中确定tgi指数时，每个群体(例如，在一个或多个时间点)的平均或中值tgi指数可以用作观察到的效果的量度。当使用肿瘤大小或肿瘤生长速率作为观察到的效果的量度时，可以在每个治疗组中的受试者或受试者群体中测量肿瘤大小或肿瘤生长速率。在一些情况下，在两个或多个时间点，或在一个或多个时间点在受试者群体中，确定受试者的平均或中值肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量生存时间时，可以使用平均或中值生存时间作为观察到的效果的量度。在一些实施方案中，图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的组合当该组合产生的观察到的tgi指数大于药物组合的预测tgi指数时(例如，当预测的tgi指数基于药物产生相加的组合效应的假设时)，被认为是协同的。在一些情况下，当观察到的tgi指数比药物组合的预测tgi指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％时，该组合被认为是协同的。在一些实施方案中，肿瘤生长速率(例如，肿瘤大小(例如，体积、质量)的变化速率)用于确定药物组合是否具有协同作用(例如，当肿瘤生长速率低于当药物组合产生累加效应时预期的速率时药物组合是协同的)。在其他实施方案中，存活时间用于确定药物组合是否具有协同作用(例如，当受试者或受试者群体的存活时间长于当药物组合产生累加效应时预期的存活时间时药物组合是协同的)。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、状况或生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。如本文所用，当提及例如癌症的治疗时，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”不旨在是绝对术语。例如，在临床环境中使用的“癌症的治疗”和“治疗癌症”旨在包括获得有益的或期望的临床结果，并且可以包括改善患有癌症的受试者的状况。有益或期望的临床结果包括但不限于以下一项或多项：减少赘生性或癌性细胞的增殖(或破坏之)、抑制赘生性细胞的转移、受试者中转移的减少、缩小或减少肿瘤的大小、受试者中一种或多种肿瘤的生长速率的变化、受试者缓解期的增加(例如，与未接受治疗或接受不同治疗的患有类似癌症的受试者中的一种或多种指标相比，或与治疗前同一受试者的一个或多个指标相比)、减少由
疾病引起的症状、提高患有疾病的人的生活质量(例如，使用fact-g或eortc-qlqc30评估)、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、延缓疾病的进展和/或延长患有疾病的受试者的生存期。术语“预防性”或“预防性地”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者施用活性剂，其目的是保护或预防疾病或病症发展或至少不完全发展(例如，为了减轻疾病或病症的症状或严重程度)，例如在副作用(例如，腹泻)的发展中。“受试者”包括任何人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括但不限于脊椎动物如非人类灵长类动物、羊、狗和啮齿动物如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，受试者是人类。术语“受试者”和“患者”和“个体”在本文中可互换使用。药物或治疗剂的“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免受疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，其通过疾病症状的严重性减轻、无疾病症状期的频率和持续时间增加、或由于疾病折磨引起的损伤或残疾的预防来证明。可以使用本领域技术人员已知的多种方法评估治疗剂促进疾病消退的能力，例如在临床试验期间在人类受试者中，在预测人类中功效的动物模型系统中，或通过在体外试验中测定药剂的活性。举例来说，对于肿瘤的治疗，相对于未治疗的受试者(例如，一名或多名未治疗的受试者)，在治疗的受试者(例如，一名或多名治疗的受试者)中，治疗有效量的抗癌剂抑制细胞生长或肿瘤生长至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％。在一些实施方案中，相对于未治疗的受试者(例如，一名或多名未治疗的受试者)，在治疗的受试者(例如，一名或多名治疗的受试者)中，治疗有效量的抗癌剂抑制细胞生长或肿瘤生长100％。在本公开的其他实施方案中，可以观察到肿瘤消退(例如，脑转移瘤消退)并持续至少约20天、至少约30天、至少约40天、至少约50天、或至少约60天的期间。如本文所用，“亚治疗剂量”是指治疗化合物(例如图卡替尼)的一种剂量，当单独施用以治疗过度增殖性疾病(例如癌症)时，该剂量低于治疗化合物的通常或典型剂量。如本文所用，“同时施用”是指两种或更多种疗法(例如，在联合疗法中)以不超过约15分钟的时间间隔施用，例如不超过约10、5、1分钟中的任何一个。当两种或更多种疗法同时施用时，两种或更多种疗法可以包含在相同的组合物中(例如，包含第一种和第二种疗法两者的组合物)或在不同的组合物中(例如，第一种疗法在一种组合物中和第二种疗法包含在另一种组合物中)。如本文所用，术语“顺序施用”是指两种或更多种疗法(例如，在联合疗法中)以超过约15分钟的时间间隔施用，例如超过约20、30、40、50、60分钟或更长时间中的任何一个。可以首先施用两种或更多种疗法中的任何一种。两种或更多种疗法包含在不同的组合物中，这些组合物可以包含在相同或不同的包装或试剂盒中。如本文所用，术语“并行施用”是指两种或更多种疗法的施用(例如，在联合疗法中)彼此重叠。例如，两种或更多种疗法可以在同一天施用，或者时间间隔在一天之内、在两天之内、在三天之内、在四天之内、在五天之内、在六天之内、在七天之内、在十天之内、在十四天之内或在二十一天之内。
例如，“抗癌剂”促进受试者的癌症消退。在一些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退到消除癌症的程度。“促进癌症消退”是指单独或与抗癌剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小减小、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加或对由于疾病折磨造成的损伤或残疾的预防。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理学有效性和生理安全性两者。药理有效性是指药物促进患者癌症消退的能力。生理安全性是指由于施用药物引起的细胞、器官和/或生物体水平的毒性或其他不良生理效应(不良作用)的水平。“持续应答”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持相同或更小。在一些实施方案中，持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同，或者比治疗持续时间长至少1.5、2.0、2.5或3倍。如本文所用，“完全应答”或“cr”是指所有目标病变消失；“部分应答”或“pr”是指以基线最长直径总和(sld)为参考，目标病变的sld至少减少30％；而“疾病稳定”或“sd”是指以自治疗开始以来最小sld作为参考，既没有足够缩小的目标病变符合pr，也没有足够的增加符合pd。如本文所用，“无进展生存期”或“pfs”是指在治疗的疾病(例如，乳腺癌)没有恶化的治疗期间和治疗后的时间长度。无进展生存期可包括患者经历完全应答或部分应答的时间量，以及患者经历稳定疾病的时间量。如本文所用，“总体应答率”或“orr”是指完全应答(cr)率和部分应答(pr)率的总和。如本文所用，“总体生存率”或“os”是指在特定持续时间后可能存活的群组中个体的百分比。如本文所提及的，术语“基于体重的剂量”是指施用给受试者的剂量是基于受试者的体重计算的。例如，当体重为60kg的受试者需要3.6mg/kg的药剂例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康时，可以计算并使用适当量的药剂(即216mg)来施用于所述受试者。关于本公开方法的术语“固定剂量”的使用是指两种或更多种不同的药剂(例如图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物，例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)以特定(固定)的相互比例施用于受试者。在一些实施方案中，固定剂量基于药剂的量(例如mg)。在某些实施方案中，固定剂量基于药剂的浓度(例如mg/ml)。例如，向受试者施用的图卡替尼与抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新)的比例1:1.5可意味着向受试者施用约150mg图卡替尼和约225mg抗her2抗体-药物将缀合物(例如，ado-曲妥珠单抗美坦新)。就本公开的方法和剂量而言，术语“平剂量(flat dose)”的使用是指施用给受试者而不考虑受试者的体重或体表面积(bsa)的剂量。因此，平剂量不以mg/kg剂量提供，而是以药剂(例如，图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物，例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的绝对量提供。例如，体重为60kg的受试者和体重为100kg的受试者将接受相同剂量的图卡替尼(例如300mg)。短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指有助于将活性剂施用于细胞、生物体或受试者的物质。“药学上可接受的载体”是指可以包含在本公开的组合物中并且不会对受试者造成显著不利毒理学影响的载体或赋形剂。药学上可接受的载体的非限制性实例包括水、nacl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和色素、脂质体、分散介质、微胶囊、阳离子脂质载体、等渗剂和吸收延迟剂等。载体也可以是这类物质，其用于为制剂提供稳定性、无菌性和等渗性(例如，抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂)，用于防止微生物的作用(例如抗微生物和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸等)，或用于为制剂提供食用风味等。在一些情况下，载体是促进小分子药物或抗体向靶细胞或组织递送的试剂。本领域技术人员将认识到其他药物载体可用于本公开。如本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐“甲磺酸盐”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即，4,4'-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可以涉及包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个的带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一种或多种带电原子和/或一种或多种抗衡离子。如本文所用，术语“固体分散体”是指包含至少两种组分的固态体系，其中一种组分分散在另一种组分中。例如，如本文所述的固体分散体可以包括分散在另一组分例如分散聚合物中的图卡替尼的一种组分。如本文所用，术语“无定形”是指处于为非晶态的固态的固体。无定形固体通常具有晶体状的短程分子排列，但没有结晶固体中发现的分子堆积的长程有序。固体的固态形式可以通过偏振光显微镜、x射线粉末衍射(“xrpd”)、差示扫描量热法(“dsc”)或本领域技术人员已知的其他标准技术来确定。如本文所用，术语“无定形固体分散体”是指包含药物物质和分散聚合物的固体。本文讨论的无定形固体分散体包含无定形图卡替尼和分散聚合物，其中无定形固体分散体包含基本上无定形固态形式的图卡替尼。在某些实施方案中，基本上无定形固态形式是指无定形固体分散体中的图卡替尼组分是至少80％的无定形图卡替尼。在某些实施方案中，基本上无定形固态形式是指无定形固体分散体中的图卡替尼组分是至少85％的无定形图卡替尼。在某些实施方案中，基本上无定形固态形式是指无定形固体分散体中的图卡替尼组分是至少90％的图卡替尼。在某些实施方案中，基本上无定形固态形式是指无定形固体分散体中的图卡替尼组分是至少95％的无定形图卡替尼。如本文所用，术语“分散聚合物”是指允许图卡替尼分散在各处从而可以形成固体分散体的聚合物。分散聚合物优选为中性或碱性。分散聚合物可以包含两种或更多种聚合
物的混合物。分散聚合物的实例包括但不限于乙烯基聚合物和共聚物，乙烯基吡咯烷乙酸乙烯酯共聚物(“pvp-va”)，聚乙烯醇，聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯吡咯烷(“pvp”)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物(如)，聚乙烯聚乙烯醇共聚物，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(也称为泊洛沙姆)，由聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物(如)，纤维素聚合物，例如乙酸羟丙基甲基纤维素(“hpmca”)、羟丙基甲基纤维素(“hpmc”)、羟丙基纤维素(“hpc”)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙酸羟乙基纤维素和羟乙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(“hpmcas”)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(“hpmcp”)、羧甲基乙基纤维素(“cmec”)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(“cap”)、乙酸琥珀酸纤维素(“cas”)、乙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(“hpmcap”)、乙酸偏苯三酸纤维素(“cat”)、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(“hpmcat”)和乙酸丁酸羧甲基纤维素(“cmcab”)等。如本文所用，术语“喷雾干燥”是指涉及将液体混合物破碎成小液滴(雾化)并在喷雾干燥设备中从混合物中快速去除溶剂的过程，其中溶剂从液滴中蒸发的驱动力很强。短语喷雾干燥是常规和广泛使用的。喷雾干燥过程和喷雾干燥设备一般性描述在perry、robert h.和don w.green(编辑).perry's chemical engineers'handbook.new york:mcgraw-hill,2007(第8版)中。如本文所用，“多晶型物”是指具有相同分子式的不同固体，但每种多晶型物可具有不同的固态物理性质。单一化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式具有不同且有别的固态物理性质，例如不同的溶解度曲线、熔点温度、流动性、溶解速率和/或不同的x射线衍射峰。这些实际的物理特性受到晶胞中分子的构象和取向的影响，晶胞定义了物质的特定多晶型形式。化合物的多晶型可以在实验室中通过x射线衍射光谱法例如x射线粉末衍射(“xrpd”)和其他方法例如红外光谱法来区分。此外，相同药物物质或活性药物成分的多晶型形式可以单独施用或配制成药物产品(药物组合物)，并且在制药领域中众所周知会影响例如药物物质的溶解度、稳定性、流动性、易处理性和可压缩性以及药品的安全性和有效性。更多信息，参见hilfiker,rolf(编辑),polymorphism in the pharmaceutical industry.weinheim,germany:wiley-vch 2006。“施用(administering)”或“施用(administration)”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将治疗剂物理引入受试者。示例性的施用途径包括口服、静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其他非肠道施用途径，例如通过注射或输注(例如，静脉内输注)。如本文所使用的，短语“肠胃外施用”意指除了肠内施用和局部施用之外的、通常通过注射进行的施用模式，并且包含但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外以及胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。治疗剂可以通过非肠胃外途径或口服施用。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。施用也可以进行例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内施用。本文可互换使用的术语“基线”或“基线值”可以指在施用疗法之前或在疗法施用开始时症状的测量或表征。可以将基线值与参考值进行比较以确定本文所考虑的疾病(例如，乳腺癌)的症状的减轻或改善。本文可互换使用的术语“参考”或“参考值”可以指在施用
疗法后症状的测量或表征。参考值可以在给药方案或治疗周期期间或在给药方案或治疗周期完成时测量一次或多次。“参考值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；值的范围；平均值；中值：均值；或与基线值相比的值。类似地，“基线值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；值的范围；平均值；中值：均值；或与参考值相比的值。参考值和/或基线值可以从一个个体、两个不同个体或一组个体(例如，两个、三个、四个、五个或更多个个体的组)获得。如本文所用，“不良事件”(ae)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。医学治疗可以具有一个或多个相关的ae，并且每个ae可以具有相同或不同的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种ae的发生率和/或严重性的治疗方案。如本文使用的“严重不良事件”或“sae”是符合以下标准之一的不良事件：
·
是致命的或危及生命的(如在严重不良事件的定义中使用的，“危及生命”是指患者在事件发生时有死亡风险的事件；它不是指假设如果更严重可能导致死亡的事件。
·
导致持续或严重的残疾/丧失能力
·
构成先天性异常/出生缺陷
·
具有医学意义，即定义为危害患者或可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一的事件。在确定ae是否“具有医学意义”时，必须进行医学和科学判断
·
需要住院或延长现有住院时间，不包括以下情况：1)基础疾病的常规治疗或监测，与任何病情恶化无关；2)对与所研究适应症无关且自签署知情同意书后未恶化的既往病况进行选择性或预先计划的治疗；和3)社会原因和在患者一般状况没有任何恶化的情况下的临时护理。本文使用的术语“大约每周一次”、“大约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语是指近似数字。“大约每周一次”可以包括每七天
±
一天，即每六天至每八天。“大约每两周一次”可以包括每十四天
±
两天，即每十二天到每十六天。“大约每三周一次”可以包括每二十一天
±
三天，即每十八天到每二十四天。例如，类似的近似适用于大约每四周一次、大约每五周一次、大约每六周一次和大约每十二周一次。在一些实施方案中，大约每六周一次或大约每十二周一次的给药间隔意味着可以在第一周的任何一天施用第一剂，然后可以分别在第六周或第十二周的任何一天施用下一剂。在其他实施方案中，大约每六周一次或大约每十二周一次的给药间隔意味着在第一周的特定天(例如周一)施用第一剂，然后分别在第六周或第十二周的相同天(即周一)施用下一剂。如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。在以下小节中更详细地描述了本公开的各个方面。ii.实施方案的描述a.图卡替尼联合抗her2抗体-药物缀合物治疗乳腺癌的方法who(世界卫生组织)的2014年世界癌症报告报道，乳腺癌是全球第二大常见癌症，每年新增病例刚超过100万例。它指出，2000年约有400,000名妇女死于乳腺癌，占所有女性死亡人数的1.6％。富裕国家的乳腺癌死亡比例(占所有女性死亡人数的2％)远高于经济贫
困地区(0.5％)。因此，乳腺癌与西方生活方式密切相关。随着发展中国家成功实现与欧洲、北美、澳大利亚、新西兰和日本相似的生活方式，它们也将面临更高的癌症发病率，尤其是乳腺癌。近期数据支持这一预测并且显示从2008年到2012年，乳腺癌发病率增加了20％。(carter d."new global survey shows an increasing cancer burden".am j nurs.2014mar；114(3):17)。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，包括如本文所述施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合。本文还提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法。本文还提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：(a)将受试者鉴定为患有癌症；和(b)向受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和抗-her2抗体-药物缀合物的联合疗法。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的抗体是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的抗体是曲妥珠单抗或其生物类似物。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物选自曲妥珠单抗德鲁替康、ado-曲妥珠单抗美坦新及其组合。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，癌症是her2阳性癌症。在一些实施方案中，所述方法包括在有需要的受试者中治疗her2阳性癌症，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法。在一些实施方案中，方法包括在有需要的受试者中治疗her2阳性癌症，该方法包括：(a)将受试者鉴定为患有her2阳性癌症；和(b)向所述受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法。在一些实施方案中，所述方法包括在有需要的受试者中治疗her2阳性癌症，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康的联合疗法。在一些实施方案中，方法包括在有需要的受试者中治疗her2阳性癌症，该方法包括：(a)将受试者鉴定为患有her2阳性癌症；和(b)向所述受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康的联合疗法。在一些实施方案中，该方法包括在有需要的受试者中治疗her2阳性癌症，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法。在一些实施方案中，方法包括在有需要的受试者中治疗her2阳性癌症，该方法包括：(a)将受试者鉴定为患有her2阳性癌症；和(b)向受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法。在一些实施方案中，her2阳性癌症选自胃腺癌、胃食管结合部(gec)腺癌、食管腺癌、结直肠癌(crc)、胆管癌、胆囊癌、胃癌、肺癌、胆管癌、膀胱癌、食道癌、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、小肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、子宫癌、宫颈癌、脑癌和乳腺癌。在一些实施方案中，her2阳性癌症是乳腺癌。在一些方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，包括如本文所述施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的组合。在一些实施方案中，乳腺癌是her2阳性乳腺癌。在一些实施方案中，使用原位杂交、荧光原位杂交或免疫组织化学确定癌症为her2阳性。在一些实施方案中，乳腺癌是
转移性的。在一些实施方案中，乳腺癌已转移至脑。在一些实施方案中，乳腺癌是局部晚期的。在一些实施方案中，乳腺癌是不可切除的。在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗受试者中的her2阳性癌症(例如乳腺癌)的方法，该受试者在使用初始剂量水平的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法开始治疗后表现出不良事件，所述方法包括以降低的剂量水平将所述联合疗法的至少一种组分施用至受试者。在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗受试者中的her2阳性癌症的方法，该受试者在使用初始剂量水平的包含图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康的联合疗法开始治疗后表现出不良事件，所述方法包括以降低的剂量水平将所述联合疗法的至少一种组分施用至受试者。在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗受试者中的her2阳性癌症的方法，该受试者在使用初始剂量水平的包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新的联合疗法开始治疗后表现出不良事件，所述方法包括以降低的剂量水平将所述联合疗法的至少一种组分施用至受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约150mg至约650mg的初始剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约300mg的初始剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约125mg至约275mg的降低剂量施用于受试者。在一些实施方案中，向受试者施用约250mg、200mg或150mg的降低剂量的图卡替尼。在一些实施方案中，图卡替尼以约250mg的降低剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约200mg的降低剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约150mg的降低剂量施用于受试者。在一些实施方案中，以约3mg/kg至约7mg/kg的初始剂量向受试者施用抗her2抗体-药物缀合物(例如，ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，以约5.4mg/kg的初始剂量向受试者施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，以约4.4mg/kg的降低剂量向受试者施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，以约3.2mg/kg的降低剂量向受试者施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，以3.6mg/kg的初始剂量向受试者施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，以3mg/kg的降低剂量向受试者施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，以2.4mg/kg的降低剂量向受试者施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少一种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少两种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，受试者先前已用至少三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少一种乳腺癌治疗剂治疗并且对治疗没有应答。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少两种乳腺癌治疗剂治疗并且对治疗没有应答。在一些实施方案中，受试者先前已用至少三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种乳腺癌治疗剂治疗过并且对治疗没有应答。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少一种乳腺癌治疗剂治疗并且在治疗后复发。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少两种乳腺癌治疗剂治疗并且在治疗后复发。在一些实施方案中，受试者先前已用至少三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种乳腺癌治疗剂治疗过并且在治疗后复
发。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少一种乳腺癌治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少两种乳腺癌治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种乳腺癌治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展。在一些实施方案中，所述至少一种治疗剂是基于抗her2的方案。在一些实施方案中，所述至少两种治疗剂是基于抗her2的方案。在一些实施方案中，所述至少三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种治疗剂是基于抗her2的方案。“基于抗her2的方案”是指表现出her2失活活性(例如，抑制或降低)(例如，抗her2抗体或抗her2抗体药物缀合物)并且被单独或与抗癌剂联合施用于受试者的药剂。在一些实施方案中，所述至少一种(例如，至少两种)治疗剂是抗her2抗体或抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，至少一种(例如，至少两种)先前施用的治疗剂选自曲妥珠单抗、ado-曲妥珠单抗美坦新、曲妥珠单抗德鲁替康曲妥珠单抗和紫杉烷、帕妥珠单抗、ado-曲妥珠单抗(t-dm1)，以及它们的组合。在一些实施方案中，至少一种(例如，至少两种)治疗剂是抗her2抗体。在一些实施方案中，至少一种(例如，至少两种)治疗剂是抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，受试者先前已用帕妥珠单抗治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用t-dm1治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗和t-dm1治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经用帕妥珠单抗和t-dm1治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和t-dm1治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和t-dm1治疗。在一些实施方案中，受试者已经用曲妥珠单抗和紫杉烷治疗。在一些实施方案中，受试者已经用曲妥珠单抗和紫杉烷治疗并且还已经用帕妥珠单抗治疗。在一些实施方案中，至少一种(例如至少两种)治疗剂选自化疗剂如多柔比星和环磷酰胺(例如acth方案)；紫杉烷(如紫杉醇)；多西他赛；多西他赛和卡铂(例如，tch方案)；顺铂；氟尿嘧啶(5-fu)；表柔比星；蒽环类(例如多柔比星)；环磷酰胺；长春瑞滨；吉西他滨；激酶抑制剂，例如拉帕替尼；来那替尼；吡罗替尼；阿法替尼；波齐替尼；玻玛西林(abemaciclib)；和帕唑帕尼；激素疗法，包括例如他莫昔芬；托瑞米芬；氟维司群；芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑)；和卵巢抑制(例如，使用戈舍瑞林或亮丙瑞林)；nelipepimut-s或e75肽联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等疫苗；和etbx-021；联合疗法，例如化疗剂和曲妥珠单抗(以及可选的帕妥珠单抗)；紫杉烷(例如紫杉醇)与曲妥珠单抗；紫杉烷(如紫杉醇)与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；顺铂和氟嘧啶与曲妥珠单抗；多西他赛和卡铂与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；多西他赛和卡铂与曲妥珠单抗；多西他赛与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；多西他赛与曲妥珠单抗；多西他赛和环磷酰胺与曲妥珠单抗；蒽环类和/或环磷酰胺，然后是紫杉醇和曲妥珠单抗；帕妥珠单抗与多西他赛；氟尿嘧啶(5-fu)、表柔比星和环磷酰胺联合曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗；长春瑞滨或吉西他滨与曲妥珠单抗；蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗；多柔比星与曲妥珠单抗；拉帕替尼与卡培他滨；拉帕替尼与曲妥珠单抗；用拉帕替尼和/或曲妥珠单抗进行内分泌治疗；帕唑帕尼与拉帕替尼；抗her2药物(例如曲妥珠单抗)和cdk4/6抑制剂(例如玻玛西林或帕博西尼)，例如玻玛西林和曲妥珠
单抗；帕博西尼与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和芳香酶抑制剂；帕博西尼、曲妥珠单抗(和可选的来曲唑)；帕博西尼和t-dm1；帕博西尼与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和阿那曲唑；瑞博西林(ribociclib)与曲妥珠单抗或t-dm1；帕博西尼与图卡替尼和来曲唑；抗her2药物(例如，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、t-dm1)与免疫疗法(例如，与派姆单抗、阿替利珠单抗或纳武单抗)；抗her2药物(例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、t-dm1)与pi3k/akt/mtor抑制剂，例如依维莫司与曲妥珠单抗和紫杉醇；依维莫司与曲妥珠单抗和长春瑞滨；阿培利司(alpelisib)与ljm716和曲妥珠单抗；阿培利司和t-dm1；他塞利司(taselisib)与抗her2药物(例如曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦新、帕妥珠单抗(和可选的紫杉醇))；和库潘尼西(copanlisib)与曲妥珠单抗。在一些实施方案中，受试者先前已经用至少一种乳腺癌抗癌疗法治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经用一种或多种额外的乳腺癌疗法治疗过。例如，放射(例如，外束放射；近距离放射治疗)、手术(例如，乳房肿瘤切除术；乳房切除术)，以及它们的组合。在一些实施例中，所述受试者患有脑转移瘤。在一些实施方案中，受试者对先前的治疗无效。在一些实施方案中，受试者在之前的治疗中发生了一次或多次脑转移。在一些实施方案中，受试者先前未用另一种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，在施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物之前，受试者在过去1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内没有用另一种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，在施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物之前，受试者在过去12个月内没有用另一种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用另一种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或卡培他滨治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用拉帕替尼治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用来那替尼治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用阿法替尼治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用卡培他滨治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)治疗。在一些实施方案中，受试者先前未用抗her2和/或抗egfr酪氨酸激酶抑制剂治疗。“抗her2酪氨酸激酶抑制剂”和“抗egfr酪氨酸激酶抑制剂”是指表现出her2或egfr失活活性(例如，抑制或降低)的治疗剂。在一些实施方案中，抗her2/egfr酪氨酸激酶抑制剂选自图卡替尼、拉帕替尼、来那替尼或阿法替尼。在一些实施方案中，受试者先前未用抗her2抗体-药物缀合物治疗。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物选自ado-曲妥珠单抗、曲妥珠单抗多卡嗪(duocarmazine)或曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，受试者可能先前未用图卡替尼治疗。在一些实施方案中，受试者先前未用蒽环类药物(anthracycline)治疗。在一些实施方案中，受试者先前未用选自多柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、脂质体多柔比星及其组合的蒽环类药物治疗。在一些实施方案中，确定样品细胞的her2状态。可以在治疗(即施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的组合)开始之前、治疗期间或治疗完成之后进行所述确定。在某些情况下，确定her2状态导致决定改变
治疗(例如，在治疗方案中添加抗her2抗体，停止使用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的组合)，完全停止治疗，或从另一种治疗方法转换到本公开的方法)。在一些实施方案中，样品细胞被确定为过表达或不过表达her2。在特定实施方案中，细胞被确定为her2 3 、her2 2 、her2 1 或her2 0(即her未过表达)。在一些实施方案中，样品细胞是癌细胞。在一些情况下，样品细胞获自患有癌症的受试者。样品细胞可以作为活检标本、通过手术切除或作为细针抽吸物(fna)获得。在一些实施方案中，样品细胞是循环肿瘤细胞(ctc)。可以将her2表达与参考细胞进行比较。在一些实施方案中，参考细胞是从与样品细胞相同的受试者获得的非癌细胞。在其他实施方案中，参考细胞是从不同受试者或受试者群体获得的非癌细胞。在一些实施方案中，测量her2的表达包括例如确定her2基因拷贝数或扩增、核酸测序(例如基因组dna或cdna的测序)、测量mrna表达、测量蛋白质丰度或其组合。her2测试方法包括免疫组织化学(ihc)、原位杂交、荧光原位杂交(fish)、显色原位杂交(cish)、elisa和使用rt-pcr和微阵列分析等技术的rna定量(例如，her2表达)。在一些实施方案中，当与参考细胞相比，样品细胞中her2以更高水平表达时，样品细胞被确定为her2阳性。在一些实施方案中，当与参考细胞相比her2过表达至少约1.5倍(例如约1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多)时细胞被确定为her2阳性。在特定实施方案中，当与参考细胞相比her2过表达至少约1.5倍时，细胞被确定为her2阳性。在一些实施方案中，当fish或cish信号比大于2时，样品细胞被确定为her2阳性。在其他实施方案中，当her2基因拷贝数大于6时，样品细胞被确定为her2阳性。在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对本文描述的用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的治疗的应答是通过测量施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后的无进展存活时间来评估的。在一些实施方案中，在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后，受试者表现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约6个月的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约一年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约两年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约三年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约四年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约五年的无进展生存。在一些实施方案中，在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后，受试者表现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7
个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少6个月的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少一年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少两年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少三年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少四年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少五年的无进展生存。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康。在一个方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法。本文还提供了在有需要的受试者中治疗或改善癌症的方法，所述方法包括：(a)将受试者鉴定为患有her2阳性乳腺癌；和(b)向受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和抗-her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的抗体是曲妥珠单抗或其生物类似物。例如，抗her2抗体-药物缀合物的抗体是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物选自曲妥珠单抗德鲁替康、ado-曲妥珠单抗美坦新及其组合。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一个方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的联合疗法，其中在施用所述联合疗法后，所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少7.5个月的无进展生存期。例如，受试者可表现出在施用联合疗法后至少八个月、至少九个月或至少十个月的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用联合疗法后，受试者可以表现出7.5个月、7.6个月、7.7个月、7.8个月、7.9个月、8个月、8.2个月、8.5个月、8.8个月、9.6个月、9.8个月和10个月的无进展生存期。还提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法，其中与单独施用抗her2抗体-药物缀合物的受试者相比，所述受试者表现出疾病进展或死亡的风险降低大于40％。例如，与单独施用抗her2抗体-药物缀合物的受试者相比，施用了包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法的受试者表现出疾病进展或死亡的风险降低大于45％。在一些实施方案中，受试者表现出46％的疾病进展或死亡风险降低。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康。在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新)的联合疗法九个月后，受试者的估计无进展生存率大于40％。例如，受试者的估计无进展生存率为40.5％、41％、42％、43％、43.6％、44％、44.4％、45％、45.8％、46％、46.8％、47％、47.9％、48％、48.2％、48.8％、49％、49.7％、50％、
50.5％、51％、52.4％、52％、52.9％、53％、54％或55％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新)的联合疗法九个月后，受试者的估计无进展生存率大于45％、大于50％或大于55％。在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法十二个月后，受试者的估计无进展生存率大于25％。例如，受试者的估计无进展生存率为25.4％、26％、26.6％、27％、27.4％、28％、28.6％、29％、29.3％、30％、30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.1％、34％、34.4％、35％、35.5％、36％、36.8％、37％、37.3％、38％、38.6％、39.7％或40％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法十二个月后，受试者的估计无进展生存率大于30％、大于33％或大于35％。在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法十五个月后，受试者的估计无进展生存率大于20％。例如，受试者的估计无进展生存率为20.2％、20.5％、21％、21.3％、22％、22.6％、23％、23.7％、24％、24.4％、25％、25.6％、26％、26.2％、27％、27.4％、28％、28.6％、29％、29.3％、30％、30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.8％或34％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法十五个月后，受试者的估计无进展生存率大于25％、大于27％、大于30％或大于33％。在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对本文描述的用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的治疗的应答是通过测量施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后的总存活时间来评估的。在一些实施方案中，在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后，受试者表现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约6个月的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约一年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约两年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约三年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约四年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少约五年的总生存。在一些实施方案中，在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后，受试者表现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少约12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少6个月的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少一年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼
和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少两年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少三年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少四年的总生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后表现出至少五年的总生存。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康。在一个方面，本公开提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少十八个月的总生存期。例如，在施用联合疗法后，受试者可以表现出至少十九个月的总生存期。在一些实施方案中，受试者可以表现出18.2个月、18.3个月、18.5个月、18.8个月、19个月、19.2个月、19.5个月、19.8个月、20个月、20.3个月、20.6个月、20.8个月、21个月、21.2个月、21.5个月、21.9个月、22个月、22.4个月、22.6个月、22.8个月、23个月、23.3个月、23.6个月、24个月、25个月、26个月、27个月、27.5个月、28个月、28.5个月、29个月、29.5个月、30个月、30.5个月或31个月的总生存期。在一个方面，本公开提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法基本上由以下组成：向所述受试者施用有效量的图卡替尼和有效量的抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)，其中在施用图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新之后，受试者表现出在施用后至少十八个月的总生存期。例如，受试者可以表现出在施用后至少十九个月的总生存期。在一些实施方案中，受试者可以表现出18.2个月、18.3个月、18.5个月、18.8个月、19个月、19.2个月、19.5个月、19.8个月、20个月、20.3个月、20.6个月、20.8个月、21个月、21.2个月、21.5个月、21.9个月、22个月、22.4个月、22.6个月、22.8个月、23个月、23.3个月、23.6个月、24个月、25个月、26个月、27个月、27.5个月、28个月、28.5个月、29个月、29.5个月、30个月、30.5个月或31个月的总生存期。还提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法，其中与单独施用抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的受试者相比，所述受试者表现出死亡的风险降低大于30％。在一些实施方案中，受试者表现出34％的死亡风险降低。在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法二十四个月后，受试者的估计总生存率大于35％。例如，受试者的估计总生存率为35.4％、35.5％、36％、36.6％、37％、37.3％、38％、38.6％、39.7％、40％、40.5％、41％、42％、43％、43.6％、44％、44.4％、45％、45.8％、46％、46.8％、47％、47.9％、48％、48.2％、48.8％、49％、49.7％、50％、50.5％、51％、52.4％、52％、52.8％或53％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法二十四个月后，受试者的估计总生存率大于40％、大于44％、大于50％或大于52％。在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合
物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法三十个月后，受试者的估计总生存率大于30％。例如，受试者的估计总生存率为30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.8％、34％、34.6％、35.4％、35.5％、36％、36.6％、37％、37.3％、38％、38.6％、39.7％、40％、40.5％、41％、42％、42.8％、43％、43.6％、44％、44.4％、45％、45.8％、46％、46.8％、47％、47.9％、48％、48.2％、48.8％、49％、49.7％、50％、50.5％、51％、51.3％或52％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法三十个月后，受试者的估计总生存率大于35％、大于40％、大于42％或大于50％。本文还提供了在患有her2阳性乳腺癌的受试者中治疗或改善脑转移瘤的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法。在一些实施方案中，增加了用于治疗受试者脑转移的额外干预(例如，放射、手术或其组合)之前的时间。在一些实施方案中，额外干预之前的时间增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％和至少99％。在一些实施方案中，额外干预之前的时间增加至少一周、两周、三周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少七个月、至少八个月、至少九个月、至少十个月、至少十一个月、至少十二个月、至少十八个月和至少二十四个月。在一些实施方案中，已经防止了对治疗受试者脑转移的额外干预的需要。在一些实施方案中，将额外干预之前时间的增加与在相同时间段内单独施用抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的受试者进行比较。在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方案中，对用如本文所述的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的组合的治疗的应答导致预防了受试者中脑转移瘤的发展(例如，在以前没有发生脑转移瘤的受试者中)。在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方案中，对用如本文所述的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的组合的治疗的应答防止了新脑转移瘤的发展(例如，在先前确定为患有脑转移瘤中)。在一些实施方案中，已促进了受试者中现有脑转移瘤的消退。在一些实施方案中，已减小了受试者中现有脑转移瘤的尺寸。还提供了在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法，其中与单独施用抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的受试者相比，所述受试者表现出疾病进展或死亡的风险降低大于50％。在一些实施方案中，受试者表现出52％的疾病进展或死亡风险降低。在一个方面，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善her2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少六个月
的无进展生存期。例如，受试者可表现出在施用联合疗法后至少七个月、至少八个月、至少九个月或至少十个月的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用联合疗法后，受试者可以表现出6.2个月、6.4个月、6.9个月、7个月、7.5个月、7.6个月、7.7个月、7.8个月、7.9个月、8个月、8.2个月、8.5个月、8.8个月、9.5个月、9.8个月和10个月的无进展生存期。在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法九个月后，患有脑转移瘤的受试者的估计无进展生存率大于30％。例如，受试者的估计无进展生存率为30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.1％、34％、34.9％、35％、35.5％、36％、36.8％、37％、37.3％、38％、38.6％、39.7％、40％、40.5％、41％、42％、43％、43.4％、44％、44.4％、45％、45.8％、46％、46.8％、47％、47.9％、48％、48.2％、48.8％、49％、49.7％、50％、50.5％、51％、51.5％或52％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法九个月后，受试者的估计无进展生存率大于40％、大于45％或大于50％。在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法十二个月后，患有脑转移瘤的受试者的估计无进展生存率大于15％。例如，受试者的估计无进展生存率为15.8％、16％、16.5％、17％、18％、18.8％、19％、20％、22％、23.3％、24.9％、25％、25.4％、26％、26.6％、27％、27.4％、28％、28.6％、29％、29.3％、30％、30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.1％、34％、34.3％或35％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康)的联合疗法十二个月后，受试者的估计无进展生存率大于20％、大于25％、大于30％或大于34％。在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在患有her2阳性乳腺癌并正在接受有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法的治疗的受试者中施用止泻药。在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括在有需要的受试者中治疗her2阳性乳腺癌，该方法包括：(a)向受试者施用治疗有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的联合疗法和(b)施用有效量的止泻药。例如，止泻药可以预防性地施用(例如，在施用包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法之前或同时，和/或在受试者出现腹泻症状之前)、反应性地施用(例如，在施用包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法之后并且在至少一次腹泻发作之后)，或其组合。在一些实施方案中，施用止泻药以降低腹泻的严重性或发生率，或预防腹泻。在一些实施方案中，止泻药降低受试者发生腹泻的可能性。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括在患有her2阳性乳腺癌并正在接受有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的联合疗法治疗的受试者中降低腹泻的严重程度或发生率或预防腹泻，所述方法包括预防性施用有效量的止泻药。在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括降低受试者发生腹泻的可能性，其中受试者患有her2阳性乳腺癌并且正在用有效量的包
含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的联合疗法进行治疗，所述方法包括预防性施用有效量的止泻药。在一些实施方案中，联合疗法和止泻药顺序施用。在一些实施方案中，联合疗法和止泻药并行施用。在一些实施方案中，在施用联合疗法之前施用止泻药。例如，在一小时前、两小时前、四小时前、六小时前、十二小时前、一天前、两天前、三天前、四天前、五天前或一周前。在一些情况下，受试者在施用止泻药之前表现出腹泻症状。在其他情况下，受试者在施用止泻药之前没有表现出腹泻症状。止泻药的非限制性实例包括洛哌丁胺、布地奈德(例如，与洛哌丁胺组合)、预防性抗生素(例如，强力霉素)、益生菌、电解质替代溶液、考来替泊、考来替泊与洛哌丁胺组合、奥曲肽、crofelemer、tj14、蜡状芽孢杆菌、铝硅酸钙、柳氮磺胺吡啶、头孢泊肟、艾司鲁肽、谷氨酰胺、可待因、地芬诺酯、阿托品、次水杨酸铋、地芬诺酯、阿托品、凹凸棒土、活性炭、膨润土、布拉氏酵母、利福昔明、新霉素、阿洛司琼、奥曲肽、克罗非勒、鸦片、消胆胺和考来维仑。在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在患有her2阳性乳腺癌并正在接受有效量的包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法的治疗的受试者中施用止吐剂。例如，止吐剂可以预防性地施用(例如，在施用包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法之前或同时，和/或在受试者出现恶心症状之前)、反应性地施用(例如，在施用包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法之后并且在至少一次恶心发作之后)，或其组合。在一些实施方案中，施用止吐剂以降低恶心的严重程度或发生率，或防止恶心。在一些实施方案中，止吐剂降低受试者发生恶心的可能性。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，联合疗法和止吐剂顺序施用。在一些实施方案中，联合疗法和止吐剂同时施用。在一些实施方案中，止吐剂在联合疗法的施用之前施用。例如，在一小时前、两小时前、四小时前、六小时前、十二小时前、一天前、两天前、三天前、四天前、五天前或一周前。在一些情况下，受试者在施用止吐剂之前表现出恶心症状。在其他情况下，受试者在施用止吐剂之前没有表现出恶心症状。止吐剂的非限制性实例包括5-ht3受体拮抗剂，例如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托司琼；和帕洛诺司琼；多巴胺拮抗剂，例如多潘立酮、奥氮平、氟哌啶醇、阿利扎必利、丙氯拉嗪、氯丙嗪和甲氧氯普胺；nk1受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦、卡索匹坦和罗拉匹坦；抗组胺药，例如桂利嗪、环利嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、米氮平、美克利嗪、异丙嗪和羟嗪；大麻素，例如大麻、屈大麻酚、合成大麻素如大麻隆和sativex；苯二氮卓类药物，如咪达唑仑和劳拉西泮；抗胆碱能药，如东莨菪碱、阿托品和苯海拉明；类固醇，如地塞米松；噻虫胺、生姜、emtrol、丙泊酚、薄荷、蝇蕈醇、次水杨酸铋、维生素b-6和ajwain。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用改变了实体瘤中her2的总体量。如本文所用，术语“总体”是指可通过免疫印迹测定测量的蛋白质的量。在一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加实体瘤中her2的总量。在一些实施方案中，实体瘤中her2的总量通过免疫印迹测定来确定。在一些实施方案中，免疫印迹测定是蛋白质印迹分析。在一些实施方案中，实体瘤中her2的总量通过蛋白质
印迹分析确定。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用改变了实体瘤中膜结合的her2的量。如本文所用，术语“膜结合”是指连接到细胞表面的蛋白质。在一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加了实体瘤中膜结合的her2的量。在一些实施方案中，实体瘤中膜结合的her2的量通过流式细胞术确定。在一些实施方案中，流式细胞术利用选自荧光标记、量子点和同位素标记的标记方法。在一些实施方案中，用于检测膜结合her2的流式细胞术是荧光激活细胞分选(facs)。在一些实施方案中，实体瘤中膜结合的her2的量通过定量荧光激活细胞分选(qfacs)确定。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用改变了her2在细胞表面的停留时间。如本文所用，术语“停留时间”是指蛋白质位于细胞表面的时间量。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加了her2在细胞表面的停留时间。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用改变了膜结合的her2的内化。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加了膜结合的her2的内化。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用改变了her2的溶酶体降解。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的施用增加了her2的溶酶体降解。c.图卡替尼剂量和施用在一些实施方案中，图卡替尼的剂量在约0.1mg/kg和10mg/kg受试者体重之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/kg受试者体重)。在其他实施方案中，图卡替尼的剂量在约10mg/kg和100mg/kg受试者体重之间(例如，约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg受试者体重)。在一些实施方案中，图卡替尼的剂量为至少约100mg至500mg/kg受试者体重(例如，至少约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg/kg受试者体重)。在特定实施方案中，图卡替尼的剂量在约1mg/kg和50mg/kg受试者体重之间(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/kg受试者体重)。在一些情况下，图卡替尼的剂量为约50mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，图卡替尼的剂量包含约1mg至100mg(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)图卡替尼。在其他实施方案中，图卡替尼的剂量包含约100mg至1,000mg(例如，约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1,000mg)图卡替尼。在特定实施方案中，图卡替尼的剂量为约300mg(例如，当每天施用两次时)。在这些实施方案的某些中，图卡替尼的剂量是300mg(例如，6
×
50mg片剂；或2
×
150mg片剂)，每天施用两次。
在一些实施方案中，图卡替尼的剂量包含至少约1,000mg至10,000mg(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多mg)图卡替尼。在一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的剂量包含治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物。在其他实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的剂量包含少于治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，(例如，当给予多个剂量以实现期望的临床或治疗效果时)。图卡替尼或其盐或溶剂化物可以通过任何合适的途径和模式施用。施用本公开的抗体和/或抗体-药物缀合物的合适途径是本领域众所周知的并且可以由本领域普通技术人员选择。在一个实施方案中，图卡替尼肠胃外施用。肠胃外施用指除了肠内施用和局部施用之外的、通常通过注射进行的施用模式，并且包括表皮、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸廓内、硬膜外以及胸骨内注射和输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是静脉注射或输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是静脉输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是静脉注射或输注。在一些实施方案中，图卡替尼是静脉输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是口服。在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，将图卡替尼每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于受试者。在一些实施方案中，每隔一天、大约每周一次或大约每三周一次向受试者施用图卡替尼。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用图卡替尼。在一些实施方案中，每天两次向受试者施用图卡替尼。在一些实施方案中，图卡替尼以约300mg每天两次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以300mg每天两次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约600mg每天一次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以600mg每天一次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼在21天治疗周期的每一天每天两次施用于受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼口服施用于受试者。e.抗her2抗体-药物缀合物在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的抗体是单克隆抗体。抗her2单克隆抗体的非限制性实例可包括：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、mgah22、mcla-128、zw25、gbr1302和prs-343。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗-药物缀合物。曲妥珠单抗(cas 180288-69-1)是一种抗her2单克隆抗体，用于治疗乳腺癌，并以各种商品名出售，包括herceptin、ogivri和herzuma。如本文所用，“曲妥珠单抗”还包括本文定义的生物类似物。曲妥珠单抗可以具有序列和/或可以结合her2抗原，如在以下文献中描述的：美国
2017/0209591；美国专利10,124,069；美国专利7,276,497；美国专利6,913,748；美国专利6,441,163；美国专利633,410(re39151)；美国专利5,208,020号；widdison et al(2006)j.med.chem.49:4392-4408；chari et al(1992)cancer res.52:127-131；liu et al(1996)proc.natl.acad.sci usa 93:8618-8623，每一个都通过引用整体并入本文。在某些实施方案中，细胞毒剂是喜树碱或其衍生物(例如，依沙替康(exatecan))。mol pharm.2010；7(2):307
–
349；和am j cancer res.2017；7(12):2350
–
2394中描述了喜树碱衍生物的其他例子，每个都通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的药物部分通过接头与抗her2抗体共价连接。在这些实施方案中的某些中，接头可以如wo 2019/212965；美国专利10,087,260；和美国专利9,504,756中所定义，每一个都通过引用整体并入本文。her2定向抗体-药物缀合物的非限制性例子包括：(1)曲妥珠单抗德鲁替康(ds-8201a)(iwata et al.,mol.cancer ther.,17(7)1494-503(2018)(一种adc，由曲妥珠单抗、可酶切的马来酰亚胺甘氨酸甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(ggfg)肽接头和拓扑异构酶i抑制剂组成))；(2)曲妥珠单抗vc-seco-duba(syd985)(dokter et al.,mol.cancer ther.,13(11):doi:10.1158/1535-7163.mct-14-0040-t(2014)(一种单克隆her2定向抗体曲妥珠单抗，其通过可切割的缬氨酸-瓜氨酸肽与合成的多卡霉素类似物seco-倍癌霉素-羟基苯甲酰胺-氮杂吲哚(vc-seco-duba)连接；(3)ado-曲妥珠单抗美坦新(t-dm1)(美国专利8,337,856；lambert et al.,j.med.chem.,28(57):6949-64(2014))；(4)a166(klus pharma,inc)(一种与细胞毒剂缀合的单克隆抗her2抗体)；(5)alt-p7(doronina et al.,nat.biotechnol.,21:778-784(2003))(由以位点特异性方式与单甲基澳瑞他汀e(mmae)缀合的曲妥珠单抗生物相似性药(biobetter)hm2组成的adc；(6)arx-788(humphreys et al.,cancer res.,75:369(2015))(一种单克隆her2靶向抗体，其通过非天然氨基酸接头对乙酰基苯丙氨酸(pacf)位点特异性缀合至单甲基澳瑞他汀f(mmaf)))；(7)dhes0815a(rinnerthaler et al.,int.j.mol.sci.,20(5):1115(2019))(与吡咯[2,1-c][1,4]苯并二氮咱卓一酰胺(pbd-ma)连接的单克隆her-2靶向抗体)；(8)medi4276(li et al.,cancer cell,29:117-129(2016))(一种nadc，由靶向her2上两个不同表位的her2双特异性抗体组成，其通过马来酰亚胺基己酰基接头位点特异性缀合至强效微管溶素类微管抑制剂az13599185进行)；(9)xmt-1522(bergstrom et al.,cancer res.,76(2016))(一种adc，由用平台缀合至澳瑞他汀类药物有效载荷分子(澳瑞他汀f-羟丙基酰胺af-hpa)的新型igg1抗her2单克隆抗体(ht-19)组成)；和(10)rc48(yao et al.,breast cancer res.treat.,153:123-133(2015))(一种通过可切割的接头与单甲基澳瑞他汀e(mmae)缀合的人源化抗her2抗体赫妥珠单抗)。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物选自ado-曲妥珠单抗美坦新、曲妥珠单抗vc-seco-duba(syd985)、铜cu64-dota-曲妥珠单抗、曲妥珠单抗德鲁替康(ds-8201a)和(vic-)曲妥珠单抗多卡嗪。在某些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在某些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康(ds-8201a)。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物选自：xmt-1522；rc-48；alt-p7(hm2-mmae)；arx788；dhes0815a；medi4276；adct-502；和厄妥昔单抗。可用于本文提供的一种或多种方法的抗her2抗体-药物缀合物的其他实例包括以
下文献中描述的那些：美国专利9,345,661；美国专利7,879,325；美国专利9,518,118；美国专利8,337,856；美国专利7,575,748；美国专利8,309,300；美国专利8,652,479；美国专利9,243,069；iwata et al.,mol.cancer ther.,17(7)1494-503(2018)；dokter et al.,mol.cancer ther.,13(11):doi:10.1158/1535-7163.mct-14-0040-t(2014)；chan et al.,ejnmmi res.,1(15):doi:10.1186/2191-219x-1-15(2011)；lambert et al.,j.med.chem.,28(57):6949-64(2014)；rinnerthaler et al.,int.j.mol.sci.,20(5):1115(2019)；和banerji et al.,lancet,20(8):p1124-1135(2019)doi:https://doi.org/10.1016/s1470-2045(19)30328-6，每一篇都通过引用整体并入本文。her2抗体-药物缀合物的其他非限制性例子包括：美国专利10,160,812；美国专利9,738,726；美国专利10,092,659；美国专利10,118,972；美国专利10,155,821；美国专利10,160,812；美国专利8,663,643；美国专利申请公开号2019/0330368；和美国申请公开号2019/0077880，其每一个都通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的剂量在约0.1mg/kg和10mg/kg受试者体重之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/kg受试者体重)。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的剂量在约1mg至7mg/kg受试者体重之间。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的剂量在2mg至6mg/kg受试者体重之间。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的剂量为约3mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的剂量为约5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，ado-曲妥珠单抗美坦新的剂量为约3.6mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的剂量是对于施用于受试者的第一剂量抗her2抗体-药物缀合物为约4mg/kg受试者体重，随后是约3mg/kg受试者体重的后续剂量。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的剂量是对于施用于受试者的第一剂量抗her2抗体-药物缀合物为4mg/kg受试者体重，随后是3.5mg/kg受试者体重的后续剂量。在一些实施方案中，曲妥珠单抗德鲁替康的剂量为约5.4mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，曲妥珠单抗德鲁替康的剂量是对于施用于受试者的第一剂量曲妥珠单抗德鲁替康为约5.4mg/kg受试者体重，随后是约4.4mg/kg受试者体重的后续剂量。在一些实施方案中，曲妥珠单抗德鲁替康的剂量为4.4mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，曲妥珠单抗德鲁替康的剂量是3.2mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，曲妥珠单抗德鲁替康是对于施用于受试者的第一剂量曲妥珠单抗德鲁替康为约4.4mg/kg受试者体重，随后是约3.2mg/kg受试者体重的后续剂量。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的剂量包含治疗有效量的抗-her2抗体-药物缀合物。在其他实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物的剂量含有少于治疗有效量的抗-her2抗体-药物缀合物(例如，当给予多剂量以实现期望的临床或治疗效果时)。在一些实施方案中，大约每1至4周向受试者施用一次抗her2抗体-药物缀合物。在某些实施方案中，大约每1周一次、大约每2周一次、大约每3周一次或大约每4周一次施用抗her2抗体-药物缀合物。在一个实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物大约每3周施用一次。在一些实施方
案中，每1至4周向受试者施用一次抗her2抗体-药物缀合物。在某些实施方案中，每1周一次、大约每2周一次、大约每3周一次或大约每4周一次施用抗her2抗体-药物缀合物。在一个实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物每3周施用一次。在一些实施方案中，将抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)皮下施用于受试者。在一些实施方案中，将抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，以约5.4mg/kg的剂量约每3周一次向受试者静脉内施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，曲妥珠单抗德鲁替康以约5.4mg/kg的剂量施用第一剂，随后约4.4mg/kg的后续剂量，其中曲妥珠单抗德鲁替康静脉内施用。在一些实施方案中，以约4.4mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗德鲁替康，随后施用约3.2mg/kg的后续剂量，其中曲妥珠单抗德鲁替康静脉内施用。在一些实施方案中，曲妥珠单抗德鲁替康以4.4mg/kg的剂量每3周静脉内施用一次。在一些实施方案中，曲妥珠单抗德鲁替康以3.2mg/kg的剂量每3周静脉内施用一次。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)以约250mg的剂量约每3周一次施用，并且抗her2抗体-药物缀合物皮下施用。在一些实施方案中，每3周一次以250mg的剂量施用抗her2抗体-药物缀合物并且皮下施用抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，以约3mg/kg的剂量大约每3周一次施用抗her2抗体-药物缀合物并且静脉内施用抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，以约3.6mg/kg的剂量大约每3周一次施用抗her2抗体-药物缀合物并且静脉内施用抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，对于施用给受试者的第一剂抗-her2抗体-药物缀合物，抗her2抗体-药物缀合物约每3周一次以约4mg/kg的剂量施用，随后是约3.5mg/kg的随后剂量，其中抗her2抗体-药物缀合物静脉内施用。在一些实施方案中，以3.6mg/kg的剂量每3周一次施用抗her2抗体-药物缀合物并且静脉内施用抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物以21天的治疗周期施用于受试者并且每个治疗周期施用于受试者一次。在一些实施方案中，以约3.6mg/kg的剂量约每周一次施用抗her2抗体-药物缀合物，其中静脉内施用抗-her2抗体-药物缀合物。在某些实施方案中(当抗-her2抗体-药物缀合物的施用已在21天的治疗周期中延迟时)，以约3.6mg/kg的剂量约每周一次施用抗-her2抗体-药物缀合物直到周期长度重新同步至21天，其中抗her2抗体-药物缀合物是静脉内施用的。在某些实施方案中(当抗-her2抗体-药物缀合物的施用已在21天的治疗周期中延迟时)，以3.6mg/kg的剂量每周一次施用抗-her2抗体-药物缀合物直到周期长度重新同步至21天，其中抗her2抗体-药物缀合物是静脉内施用的。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，对于施用给受试者的第一剂抗-her2抗体-药物缀合物，抗her2抗体-药物缀合物每21天治疗周期以约4mg/kg的剂量施用，随后是约3.6mg/kg的随后剂量，其中抗her2抗体-药物缀合物静脉内施用。在一些实施方案中，对于施用给受试者的第一剂抗-her2抗体-药物缀合物，抗her2抗体-药物缀合物每21天治疗周期以5mg/kg的剂量施用，随后是3.6mg/kg的随后剂量，其中抗her2抗体-药物缀合物静脉内施用。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，在第一个21天治疗周期期间曲妥珠单抗德鲁替康的剂量是
5.4mg/kg并且在随后的21天治疗周期期间曲妥珠单抗德鲁替康的剂量是4.4mg/kg。在一些实施方案中，在第一个21天治疗周期期间曲妥珠单抗德鲁替康的剂量是5.4mg/kg并且在随后的21天治疗周期期间曲妥珠单抗德鲁替康的剂量是3.2mg/kg。在一些实施方案中，根据包装插页中的说明制备和施用抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物在医务人员的指导下静脉内或皮下施用。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物根据包装插页进行储存。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。f.联合疗法本文提供了治疗方法，包括向受试者施用包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的联合疗法。在一些实施方案中，联合疗法基本上由图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物组成。在一些实施方案中，联合疗法由图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物组成。在一些实施方案中，图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)在21天的治疗周期内施用至受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约150mg至约650mg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，每天两次向受试者施用图卡替尼。在一些实施方案中，图卡替尼以约300mg每天两次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约600mg每天一次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼在21天治疗周期的每一天每天两次施用于受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼口服施用于受试者。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)以约4mg/kg的剂量约每3周一次施用，并且抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)皮下施用。在一些实施方案中，约每3周一次以约3.6mg/kg的剂量施用ado-曲妥珠单抗美坦新并且静脉内施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，约每3周一次以约3mg/kg的剂量施用ado-曲妥珠单抗美坦新并且静脉内施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，约每3周一次以约2.4mg/kg的剂量施用ado-曲妥珠单抗美坦新并且静脉内施用ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，曲妥珠单抗德鲁替康每3周以约3.6mg/kg至约7mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，约每3周一次以约5.4mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗德鲁替康并且静脉内施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，约每3周一次以约4.4mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗德鲁替康并且静脉内施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，约每3周一次以约3.2mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗德鲁替康并且静脉内施用曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，每21天治疗周期向受试者施用一次抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，大约每1周一次、大约每2周一次、大约每3周一次或大约每4周一次施用抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，大约每3周施用一次抗her2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康并且大约每1周一次、大约每2周一次、大约每3周一次或大约每4周一次施用。在一些实施方案中，大约每3周施用一次曲妥珠单抗德鲁替康。本文提供了治疗方法，包括向受试者施用包含图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新
或曲妥珠单抗德鲁替康的联合疗法。在一些实施方案中，联合疗法基本上由图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康组成。在一些实施方案中，联合疗法由图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康组成。在一些实施方案中，将图卡替尼和ado-曲妥珠单抗美坦新在21天的治疗周期内施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约300mg每天两次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以300mg每天两次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约600mg每天一次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以600mg每天一次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼在21天治疗周期的每一天每天两次施用于受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼口服施用于受试者。在一些实施方案中，约每3周一次以约3.6mg/kg的剂量施用ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康并且静脉内施用ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，约每3周一次以约4mg/kg的剂量施用ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康并且静脉内施用ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗德鲁替康。g.治疗结果在一些实施方案中，治疗受试者包括抑制乳腺癌细胞生长，抑制乳腺癌细胞增殖，抑制乳腺癌细胞迁移，抑制乳腺癌细胞侵袭，减少或消除乳腺癌的一种或多种体征或症状，减小乳腺癌肿瘤的大小(例如,体积)，减少乳腺癌肿瘤的数量，减少乳腺癌肿瘤的数量，诱导乳腺癌细胞坏死、焦亡、细胞胀亡、细胞凋亡、自噬或其他细胞死亡，增加受试者的存活时间，或增强另一种药物或疗法的治疗效果。在一些实施方案中，治疗受试者包括抑制脑转移细胞生长，抑制脑转移细胞增殖，抑制脑转移细胞迁移，抑制脑转移细胞侵袭，减少或消除脑转移瘤的一种或多种体征或症状，减小脑转移瘤的大小(例如，体积)，减少脑转移瘤的数量，诱导脑转移细胞坏死、焦亡、细胞胀亡、细胞凋亡、自噬或其他细胞死亡，增加受试者的存活时间，或增强另一种药物或疗法的治疗效果。在一些实施方案中，如本文所述治疗受试者导致肿瘤生长抑制(tgi)指数在约10％和70％之间(例如，约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％)。优选地，治疗受试者导致tgi指数为至少约70％(例如约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)。更优选地，治疗受试者导致tgi指数为至少约85％(例如，约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)。甚至更优选地，治疗受试者导致tgi指数为至少约95％(例如，约95％、96％、97％、98％、99％或100％)。最优选地，治疗受试者导致tgi指数为约100％或更高(例如，约100％、101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％、111％、112％、113％、114％、115％、116％、117％、118％、119％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％或更多)。在特定实施方案中，用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物治疗受试者导致tgi指数大于在图卡替尼或抗her2抗体-药物缀合物单独使用时观察到的tgi指数。在一些情况下，治疗受试者导致tgi指数大于单独使用图卡替尼时观察到的tgi指数。在其他情况下，治疗受试者导致tgi指数大于在单独使用抗her2抗体-药物缀合物时观察到的tgi指数。在一
些实施方案中，治疗受试者导致tgi指数比单独使用图卡替尼或抗her2抗体-药物缀合物时观察到的tgi指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在一些实施方案中，图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物是协同的。在特定实施方案中，关于协同组合，治疗受试者导致tgi指数大于图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合产生累加效应时预期的tgi指数。在一些情况下，当施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合时观察到的tgi指数比图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合产生累加效应时预期的tgi指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。在一个方面，如本文所述的用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)治疗癌症的方法导致在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合后相对于基线改善了受试者的一种或多种治疗效果。在一些实施方案中，一种或多种治疗效果是源自乳腺癌的肿瘤的大小、客观应答率、应答持续时间、应答前的时间、无进展生存期、总生存期或其任何组合。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是源自乳腺癌的肿瘤的大小。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是减小的肿瘤大小。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是稳定的疾病。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是部分应答。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是完全应答。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是客观应答率。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是应答持续时间。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是应答前的时间。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是无进展生存期。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是总生存期。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是癌症消退。在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对用如本文所述的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合的治疗的应答可包括以下标准(recist标准1.1)：
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，通过测量客观应答率评估本文所述的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合的治疗效果。在一些实施方案中，客观应答率是肿瘤尺寸减小预定量并持续最短时间的患者比例。在一些实施方案中，客观应答率基于recist v1.1。在一些实施方案中，客观应答率至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约20％-80％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约30％-80％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约40％-80％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约50％-80％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约60％-80％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约70％-80％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约80％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约85％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约90％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约95％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约98％。在一个实施方案中，客观应答率是至少约99％。在一些实施方案中，客观应答率至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方案中，客观应答率为至少20％-80％。在一个实施方案中，客观应答率为至少30％-80％。在一个实施方案中，客观应答率为至少40％-80％。在一个实施方案中，客观应答率为至少50％-80％。在一个实施方案中，客观应答率为至少60％-80％。在一个实施方案中，客观应答率为至少70％-80％。在一个实施方案中，客观应答率为至少80％。在一个实施方案中，客观应答率至少为85％。在一个实施方案中，客观应答率为至少90％。在一个实施方案中，客观应答率至少为95％。在一个实施方案中，客观应答率至少为98％。在一个
实施方案中，客观应答率至少为99％。在一个实施方案中，客观应答率为100％。在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，通过测量源自癌症(例如，乳腺癌)的肿瘤的大小，评估对用本文描述的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合的治疗的应答。在一个实施方案中，相对于施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约10％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约20％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约30％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约40％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约50％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约60％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约70％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约85％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约90％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约95％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约98％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约99％。在一个实施方案中，相对于施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少10％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少20％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少30％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少40％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少50％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少60％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少70％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少85％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少90％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少95％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少98％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少99％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了100％。在一些实施方案中，源自乳腺癌的肿瘤的大小通过乳房摄影术、超声照相术或磁共振成像(mri)测量。参见gruber et.al.,2013,bmc cancer.13:328。在本文所述提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对如本文所述用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合的治疗的应答促进源自癌症(例如，乳腺癌)的肿瘤的消退。在一个实施方案中，相对于施用本文所述的图卡替尼之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％。在一个实施方案中，源
自癌症的肿瘤消退至少约10％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约20％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约30％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约40％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约50％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约60％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约70％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约85％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约90％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约95％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约98％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约99％。在一个实施方案中，相对于施用本文所述的图卡替尼之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少10％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少20％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少30％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少40％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少50％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少60％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少70％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少85％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少90％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少95％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少98％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少99％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了100％。在一些实施方案中，肿瘤的消退通过乳房摄影术、超声照相术或磁共振成像(mri)测量。参见gruber et.al.,2013,bmc cancer.13:328。在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对本文描述的用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的治疗的应答是通过测量施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答持续时间来评估的。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少约6个月。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少约一年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少约两年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少约三年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少约四年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间
是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少约五年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合后至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少6个月。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少一年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少两年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少三年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少四年。在一些实施方案中，对图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合的应答的持续时间是在施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物的组合之后至少五年。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，通过测量源自癌症(例如，乳腺癌)的脑转移瘤的大小，评估对用本文描述的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合的治疗的应答。在一个实施方案中，相对于施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合之前源自癌症的脑转移瘤的大小，源自癌症的脑转移瘤的大小减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约10％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约20％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约30％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约40％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约50％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约60％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约70％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约85％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约90％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约95％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约98％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少约99％。在一个实施方案中，相对于施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合之前源自癌症的脑转移瘤的大小，源自癌症的脑转移瘤的大小减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少10％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至
少20％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少30％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少40％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少50％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少60％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少70％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少85％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少90％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少95％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少98％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了至少99％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤的大小减少了100％。在本文所述提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对如本文所述用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合的治疗的应答促进源自癌症(例如，乳腺癌)的脑转移瘤的消退。在一个实施方案中，相对于施用本文所述的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合之前源自癌症的脑转移瘤的大小，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约10％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约20％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约30％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约40％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约50％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约60％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约70％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约85％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约90％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约95％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约98％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约99％。在一个实施方案中，相对于施用本文所述的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合之前源自癌症的脑转移瘤的大小，源自癌症的脑转移瘤消退了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少10％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少20％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少30％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少40％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少50％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少60％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少70％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少85％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少90％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少95％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少98％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移
瘤消退了至少99％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了100％。在一些实施方案中，使用一种或多种rano-bm标准确定脑转移瘤的大小、进展、消退和/或对施用如本文所述的图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如，曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合的应答。参见例如lin,n.u.et al.the lancet 16(june2015):e270-e278.h.组合物在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含图卡替尼和药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)和药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含图卡替尼、抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，图卡替尼以约0.1nm和10nm之间的浓度存在(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nm)。在其他实施方案中，图卡替尼以约10nm和100nm之间的浓度存在(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nm)。在一些其他实施方案中，图卡替尼以约100nm和1,000nm之间的浓度存在(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm)。在其他实施方案中，图卡替尼以至少约1,000nm至10,000nm之间的浓度存在(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nm)。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物以约0.1nm和10nm之间的浓度存在(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nm)。在其他实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物以约10nm和100nm之间的浓度存在(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nm)。在一些其他实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物以约100nm和1,000nm之间的浓度存在(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nm)。在其他实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物以至少约1,000nm至10,000nm之间的浓度存在(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,
800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nm)。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是ado-曲妥珠单抗美坦新。在一些实施方案中，抗her2抗体-药物缀合物是曲妥珠单抗德鲁替康。ado-曲妥珠单抗美坦新的制备、其使用方法和ado-曲妥珠单抗美坦新的药物组合物及其制备方法的其他实例描述于例如美国专利7,575,748；7,097,840；和8,337,856中；其全部内容通过引用并入本文。本公开的药物组合物可以通过药学领域公知的任何方法制备。适用于本公开的药学上可接受的载体包括标准的药物载体、缓冲剂和赋形剂中的任一种，包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳剂(例如油/水或水/油乳剂)，以及各种类型的润湿剂或助剂。合适的药物载体及其制剂描述于remington's pharmaceutical sciences(mack publishing co.,easton,19th ed.1995)。优选的药物载体取决于活性剂的预期施用方式。本公开的药物组合物可以包括作为活性成分的药物(例如图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新))或其任何药学上可接受的盐的组合，和药学上可接受的载体或赋形剂或稀释剂。药物组合物可以任选地包含其他治疗成分。根据常规药物混合技术，组合物(例如，其包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新))可以与合适的药用载体或赋形剂紧密混合而作为活性成分组合。任何适合于施用所需制剂形式的载体或赋形剂都考虑与本文公开的化合物一起使用。药物组合物包括适合口服、局部、肠胃外、肺部、鼻腔或直肠施用的那些。在任何给定情况下，最合适的施用途径将部分取决于癌症状况的性质和严重程度以及任选地her2状态或癌症阶段。其他药物组合物包括适合全身(例如，肠内或肠胃外)施用的那些。全身施用包括口服、直肠、舌下或唇下施用。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。在特定实施方案中，本公开的药物组合物可以瘤内施用。用于肺部施用的组合物包括但不限于由本文所述的化合物(例如图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新))或其盐以及合适的载体或润滑剂的粉末组成的干粉末组合物。用于肺部施用的组合物可以从本领域技术人员已知的任何合适的干粉吸入器装置中吸入。用于全身施用的组合物包括但不限于由本文所述的组合物(例如，图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新))和合适的载体或赋形剂的粉末组成的干粉组合物。用于全身施用的组合物可以由但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、溶液剂和混悬剂来表示。在一些实施方案中，组合物(例如图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新))进一步包括药物表面活性剂。在其他实施方案中，组合物还包括冷冻保护剂。在一些实施方案中，冷冻保护剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、谷氨酸钠、pvp、hpβcd、cd、甘油、麦芽糖、甘露醇和蔗糖。
可使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂通过标准技术配制用于本公开的药物组合物或药物。合适的药物载体在本文和remington:the science and practice of pharmacy,21st ed.,university of the sciences in philadelphia,lippencott williams&wilkins(2005)中有描述。组合物(例如图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的控释肠胃外制剂)可以制成植入物、油性注射剂或颗粒系统。对于递送系统的广泛概述，参见banga,a.j.,therapeutic peptides and proteins:formulation,processing,and delivery systems,technomic publishing company,inc.,lancaster,pa,(1995)，其通过引用并入本文。颗粒系统包括微球、微粒、微胶囊、纳米胶囊、纳米球和纳米颗粒。聚合物可用于本公开的组合物的离子控制释放。用于受控药物递送的各种可降解和不可降解聚合物基质是本领域已知的(langer r.,accounts chem.res.,26:537-542(1993))。例如，嵌段共聚物泊拉沙姆407在低温下以粘性但流动的液体形式存在，但在体温下形成半固体凝胶。它已被证明是重组白介素2和脲酶的配制和持续递送的有效载体(johnston et al.,pharm.res.,9:425-434(1992)；和pec et al.,j.parent.sci.tech.,44(2):58 65(1990))。或者，羟基磷灰石已被用作蛋白质控制释放的微载体(ijntema et al.,int.j.pharm.,112:215-224(1994))。在又一方面，脂质体用于脂质包封药物的控释以及药物靶向(betageri et al.,liposome drug delivery systems,technomic publishing co.,inc.,lancaster,pa(1993))。用于治疗性蛋白质的受控递送的许多附加系统是已知的。参见，例如，美国专利5,055,303、5,188,837、4,235,871、4,501,728、4,837,028、4,957,735和5,019,369，5,055,303；5,514,670；5,413,797；5,268,164；5,004,697；4,902,505；5,506,206、5,271,961；5,254,342和5,534,496，每一个都通过引用并入本文。对于口服施用图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的组合，药物组合物或药物可以采取例如通过常规方法与药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊剂的形式。本公开提供了片剂和明胶胶囊，其包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)，或这些药物的干燥固体粉末，连同(a)稀释剂或填充剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素(例如乙基纤维素、微晶纤维素)、甘氨酸、果胶、聚丙烯酸酯或磷酸氢钙、硫酸钙，(b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、镁盐或钙盐、金属硬脂酸盐、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠、乙酸钠或聚乙二醇；对于片剂，还有(c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；如果需要，(d)崩解剂，例如淀粉(例如马铃薯淀粉或淀粉钠)、乙醇酸盐、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；(e)润湿剂，例如十二烷基硫酸钠，或(f)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。根据本领域已知的方法，片剂可以是薄膜包衣的或肠溶包衣的。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者它们可以作为干燥产品存在，用于在使用前用水或其他合适的载体进行配制。这种液体制剂可以通过常规方法与药学上可接受的添加剂一起制备，例如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；非水载体，例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油；和防腐
剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。制剂还可以包含适当的缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。如果需要，可以适当地配制用于口服施用的制剂以控制活性化合物的释放。图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新)的局部施用的典型制剂包括霜剂、软膏剂、喷雾剂、洗剂和贴剂。然而，可以将药物组合物配制用于任何类型的施用，例如，皮内、真皮下、静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、脑内、气管内、动脉内、腹膜内、膀胱内、胸膜内、冠状动脉内或使用注射器或其他装置进行肿瘤内注射。还考虑了用于通过吸入(例如，气雾剂)施用或用于口服或直肠施用的制剂。适合透皮施用的制剂包括有效量的一种或多种本文所述的化合物，任选地与载体一起。优选的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬构件、包含任选地与载体一起的化合物的储库、任选地速率控制屏障以在长时间期间内以受控和预定的速率将化合物递送到宿主皮肤，以及将该装置固定到皮肤上的装置。也可以使用基质透皮制剂。本文所述的组合物和制剂(例如图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新))可以配制用于通过注射(例如通过快速推注或连续输注)肠胃外施用。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，并添加防腐剂。可注射组合物优选为等渗水溶液或悬浮液，栓剂优选由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以是灭菌的或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前与合适的载体(例如，无菌无热原水)构成。此外，它们还可能含有其他具有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备。对于通过吸入施用，组合物(例如，其包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新))可以通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包或喷雾器以气溶胶喷雾呈递形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以输送计量的量来确定。可以配制用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，其包含化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。组合物(例如，其包含图卡替尼和抗her2抗体-药物缀合物(例如曲妥珠单抗德鲁替康或ado-曲妥珠单抗美坦新))也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。此外，活性成分可以配制成贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本文所述的一种或多种化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物，例如作为微溶的可溶性盐，进行配制。图卡替尼的药物组合物在一些实施方案中，本文提供了包含图卡替尼和药学上可接受的载体的药物组合物，其中该药物组合物包含图卡替尼的固体分散体。固体分散体通常通过将药物物质和分散聚合物溶解在合适的溶剂中形成进料溶液，然后可以将进料溶液喷雾干燥以形成固体分散体(并除去溶剂)来制备。喷雾干燥是已
知的方法。喷雾干燥通常通过将图卡替尼和分散聚合物溶解在合适的溶剂中以制备进料溶液来进行。进料溶液可通过雾化器泵入干燥室。进料溶液可以通过本领域已知的常规方式雾化，例如二流体超声喷嘴、压力喷嘴、旋转喷嘴和二流体非超声喷嘴。然后，在干燥室中除去溶剂以形成固体分散体。典型的干燥室使用热气体，例如强制空气、氮气、富氮空气或氩气来干燥颗粒。可以调节干燥室的尺寸以实现颗粒特性或生产量。尽管优选通过常规喷雾干燥技术制备固体分散体，但可以使用本领域已知的其他技术，例如熔体挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、转鼓干燥或其他溶剂去除工艺。在一些实施方案中，提供了制备固体分散体的方法，包括：(a)在合适溶剂中溶解图卡替尼和分散聚合物；和(b)蒸发溶剂以形成固体分散体。在某些实施方案中，步骤(b)中溶剂的蒸发通过喷雾干燥、熔融挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、转鼓干燥或其他溶剂去除工艺进行。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、hpmcp、cap、hpmcas和hpmc及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、hpmcp、cap、hpmcas和hpmc。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、l100、hpmcp h-55、cap、m级hpmcas、hpmc及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、l100、hpmcp h-55、cap、m级hpmcas和hpmc。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、hpmcp、cap和hpmcas，以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、hpmcp、cap和hpmcas。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、l100、hpmcp h-55、cap和m级hpmcas以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、l100、hpmcp h-55、cap和m级hpmcas。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、hpmcp、cap和hpmc，以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、hpmcp、cap和hpmc。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、l100、hpmcp h-55、cap和hpmc以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、l100、hpmcp h-55、cap和hpmc。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、hpmcp和cap以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、hpmcp和cap。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、l100、hpmcp h-55和cap以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va、l100、hpmcp h-55和cap。在某些实施方案中，分散聚合物是pvp-va。在某些实施方案中，分散聚合物是甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物。在某些实施方案中，分散聚合物是在某些实施方案中，分散聚合物是l100。在某些实施方案中，分散聚合物是hpmcp。在某些实施方案中，分散聚合物是hpmcp h-55。在某些实施方案中，分散聚合物是cap。在某些实施方案中，分散聚合物是hpmcas。在某些实施方案中，分散聚合物是m级
hpmcas。在某些实施方案中，分散聚合物优选是中性或碱性的。在某些实施方案中，分散聚合物选自pvp-va和hpmc。在某些实施方案中，分散聚合物是hpmc。合适的溶剂是图卡替尼和分散聚合物在其中都具有足够溶解度(溶解度大于1mg/ml)的溶剂或溶剂混合物。如果固体分散体的每个组分(即，图卡替尼和分散聚合物)需要不同的溶剂来获得所需的溶解度，则使用溶剂混合物。溶剂可以是挥发性的，沸点为150℃或更低。此外，溶剂应具有相对低的毒性，并应从分散体中去除至国际协调委员会(“ich”)指南可接受的水平。将溶剂去除到这一水平可能需要后续处理步骤，例如托盘干燥。合适溶剂的实例包括但不限于醇，例如甲醇(“meoh”)、乙醇(“etoh”)、正丙醇、异丙醇(“ipa”)和丁醇；酮类，例如丙酮、甲乙酮(“mek”)和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸乙酯(“ea”)和乙酸丙酯；以及各种其他溶剂，例如四氢呋喃(“thf”)、乙腈(“acn”)、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。可以使用挥发性较低的溶剂，例如乙酸二甲酯或二甲亚砜(“dmso”)。也可以使用溶剂与水的混合物，只要聚合物和图卡替尼溶解度足以使喷雾干燥过程可行。通常，由于低溶解度药物的疏水性，可以使用非水溶剂，这意味着溶剂包含小于约10重量％的水。在某些实施方案中，合适的溶剂选自meoh和thf，以及它们的混合物。在某些实施方案中，合适的溶剂是约1:3的meoh:thf溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是1:3meoh:thf溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂选自meoh、thf和水，以及它们的混合物。在某些实施方案中，合适的溶剂选自meoh、thf和水。在某些实施方案中，合适的溶剂是约80:10:10的thf:meoh:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是80:10:10thf:meoh:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是约82:8:10的thf:meoh:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是82:8:10thf:meoh:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是约82.2:8.2:9.6的thf:meoh:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是82.2:8.2:9.6thf:meoh:水溶剂系统。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约0.1％至约70％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计0.1％至70％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约1％至约60％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计1％至60％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约5％至约60％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计5％至60％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约55％至约65％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计55％至65％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约60％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计60％。
在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约25％至约35％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计25％至35％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约30％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计30％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约45％至约55％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计45％至55％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约50％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计50％。在某些实施方案中，固体分散体是无定形固体分散体。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含图卡替尼和分散聚合物以及载体或赋形剂的固体分散体。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的并且在例如以下文献中详细描述：ansel,howard c.,et al.,ansel's pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2004；gennaro,alfonso r.,et al.remington:the science and practice of pharmacy.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2000；和rowe,raymond c.handbook of pharmaceutical excipients.chicago,pharmaceutical press,2005。药物组合物还可包含一种或多种附加组分，例如缓冲剂、分散剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即本文所述的化合物或其药物组合物)的优雅呈现，或有助于药物产品(即药物)的制造(参见上述ansel；gennaro；和rowe)。药物组合物的组分应该是药学上可接受的。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约1至约70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约0.1至约20重量％的崩解剂；(c)约0.1至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约10重量％的助流剂；(e)约0.1至约10重量％的润滑剂；和(f)约0.1至约25重量％的粘合剂/稀释剂。在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)1至70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)0.1至20重量％的崩解剂；(c)0.1至25重量％的渗透剂；(d)0.1至10重量％的助流剂；(e)0.1至10重量％的润滑剂；和(f)0.1至25重量％的粘合剂/稀释剂。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约25至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约5至约15重量％的崩解剂；(c)约15至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂；和(f)约10至约25重量％的粘合剂/稀释剂。在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)25至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)5至15重量％的崩解剂；(c)15至25重量％的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂；(e)0.1至3重量％的润滑剂；和(f)10至25重量％的粘合剂/稀释剂。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼
固体分散体；(b)约5至约15重量％的崩解剂；(c)约15至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂；和(f)约10至约25重量％的粘合剂/稀释剂。在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)5至15重量％的崩解剂；(c)15至25重量％的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂；(e)0.1至3重量％的润滑剂；和(f)10至25重量％的粘合剂/稀释剂。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约1至约70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约0.1至约20重量％的崩解剂；(c)约0.1至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约10重量％的助流剂；(e)约0.1至约10重量％的润滑剂；和(f)约0.1至约25重量％的填料。在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)1至70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)0.1至20重量％的崩解剂；(c)0.1至25重量％的渗透剂；(d)0.1至10重量％的助流剂；(e)0.1至10重量％的润滑剂；和(f)0.1至25重量％的填料。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约25至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约10重量％的崩解剂；(c)约15至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂；和(f)约10至约25重量％的填料。在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)25至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至10重量％的崩解剂；(c)15至25重量％的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂；(e)0.1至3重量％的润滑剂；和(f)10至25重量％的填料。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约10重量％的崩解剂；(c)约15至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂；和(f)约10至约25重量％的填料。在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至10重量％的崩解剂；(c)15至25重量％的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂；(e)0.1至3重量％的润滑剂；和(f)10至25重量％的填料。在某些实施方案中，渗透剂选自nacl和kcl，以及它们的混合物。在某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。在某些实施方案中，粘合剂/稀释剂是微晶纤维素。在某些实施方案中，粘合剂/稀释剂既充当粘合剂又充当稀释剂。在某些实施方案中，粘合剂是微晶纤维素。在某些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在某些实施方案中，填料是乳糖。在某些实施方案中，崩解剂选自交聚维酮和碳酸氢钠(nahco3)，以及它们的混合物。在某些实施方案中，崩解剂选自交聚维酮和碳酸氢钠。在某些实施方案中，崩解剂是碳酸氢钠。在某些实施方案中，崩解剂是交聚维酮。在某些实施方案中，组合物包含碳酸氢钠。图卡替尼可通过水解或其他方式缓慢降解为氨基甲酸酯杂质：
碳酸氢钠有助于减缓降解为氨基甲酸酯杂质。当片剂暴露于不同的湿度时，碳酸氢钠还有助于提供一致的片剂崩解。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)图卡替尼；和(b)碳酸氢钠。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约1至约70重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)约0.1至约30重量％的碳酸氢钠。在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)1至70重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)0.1至30重量％的碳酸氢钠。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约1至约70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约0.1至约30重量％的碳酸氢钠；和(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)1至70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)0.1至30重量％的碳酸氢钠；和(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约25至约60重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)约1至约15重量％的碳酸氢钠。在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)25至60重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)1至15重量％的碳酸氢钠。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约25至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约15重量％的碳酸氢钠；和(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)25至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至15重量％的碳酸氢钠；和(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)约1至约15重量％的碳酸氢钠。在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)1至15重量％的碳酸氢钠。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约15重量％的碳酸氢钠；(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至15重量％的碳酸氢钠；(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约5至约15重量％的崩解剂，其选自交聚维酮、碳酸氢钠(nahco3)及其混合物；(c)约15至约25重量％的选自nacl、kcl及其混合物的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂，它是胶体二氧化硅；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂，其是硬脂酸镁；和(f)约10至
约25重量％的粘合剂/稀释剂，其为微晶纤维素。在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)5至15重量％的崩解剂，其选自交聚维酮、碳酸氢钠(nahco3)及其混合物；(c)15至25重量％的选自nacl、kcl及其混合物的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂，它是胶体二氧化硅；(e)0.1至3重量％的润滑剂，其是硬脂酸镁；和(f)10至25重量％的粘合剂/稀释剂，其为微晶纤维素。某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约10重量％的崩解剂，其选自交聚维酮、碳酸氢钠(nahco3)及其混合物；(c)约15至约25重量％的选自nacl、kcl及其混合物的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂，它是胶体二氧化硅；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂，其是硬脂酸镁；和(f)约10至约25重量％的填料，其为乳糖。在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至10重量％的崩解剂，其选自交聚维酮、碳酸氢钠(nahco3)及其混合物；(c)15至25重量％的选自nacl、kcl及其混合物的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂，它是胶体二氧化硅；(e)0.1至3重量％的润滑剂，其是硬脂酸镁；和(f)10至25重量％的填料，其为乳糖。在某些实施方案中，药物组合物选自：
在某些实施方案中，药物组合物选自：
药物组合物优选地包含治疗有效量的图卡替尼。然而，在一些实施方案中，每个单独的剂量包含治疗有效量的图卡替尼的一部分，使得可能需要多剂量的组合物(例如，治疗有效量需要两个或更多个片剂)。因此，在本技术中，当它叙述药物组合物含有治疗有效量时，意味着该组合物可以是一剂(例如，一片)或多剂(例如，两片)。在某些实施方案中，药物组合物含有1至500mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约25至约400mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有25至400mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约25至约100mg(例如，约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg)的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有25至100mg(例如，25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg)的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约25至约75mg的图卡替尼。在某些
实施方案中，药物组合物含有25至75mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约50mg图卡替尼。在某些特定实施方案中，药物组合物含有50mg图卡替尼。在某些前述实施方案中，药物组合物被配制成片剂。作为一个非限制性实例，药物组合物被配制成片剂并含有50mg图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约100至约300mg(例如，约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg)的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有100至300mg(例如，100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg)的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约100至约200mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有100至200mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约125至约175mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有125至175mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约150mg图卡替尼。在某些特定实施方案中，药物组合物含有150mg图卡替尼。在某些前述实施方案中，药物组合物被配制成片剂。作为一个非限制性实例，药物组合物被配制成片剂并含有150mg图卡替尼。本文所述的药物组合物可以通过适合待治疗病症的任何便利途径施用。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、眼部、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。如果需要肠胃外施用，组合物将是无菌的并且呈适合注射或输注的溶液或悬浮液形式。化合物可以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。本文所述的药物组合物通常口服施用。本文所述的药物组合物通常以片剂、囊片、硬或软明胶胶囊、丸剂、颗粒剂或混悬剂的形式施用。图卡替尼的药物组合物及其制备方法的其他实例描述于美国专利9,457,093中，该专利通过引用整体并入本文。本文所述的药物组合物可包含图卡替尼的一种或多种多晶型物。图卡替尼的示例性多晶型物及其制备方法描述于美国专利9,168,254中，该专利通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，药物组合物包含无定形图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上是无定形的(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％无定形)。在一些实施方案中，药物组合物包含图卡替尼的结晶多晶型物。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼是基本上结晶的(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％结晶)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型a。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈a型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的a型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型b。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈b型(例如，至少80％、至少
85％、至少90％或至少95％的b型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型c。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈c型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的c型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型d。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈d型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的d型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型e。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈e型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的e型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型f。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈f型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的f型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型g。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈g型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的g型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型h。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈h型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的h型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型i。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈i型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的i型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型j。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈j型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的j型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型k。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈k型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的k型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型l。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈l型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的l型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型m。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈m型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的m型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型n。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈n型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的n型)。在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型o。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈o型(例如，至少80％、至少
dm1的组合产生了增加的肿瘤控制(图2a)。将细胞系衍生(cdx)bt-474乳腺癌细胞皮下植入雌性免疫功能低下小鼠的侧腹。用图卡替尼(50mg/kg，口服，在研究期间每天两次)治疗动物，同时静脉内给予t-dm1和igg-dm1非结合对照adc(10mg/kg，单剂量)。每个研究组均由九只动物组成。监测肿瘤体积，直至研究的指定终点。p值通过t检验分析确定，比较图卡替尼/t-dm1组合与最接近的单剂药剂组(参考括号)。在该模型中，图卡替尼和t-dm1的组合产生了三个完全应答和六个部分应答，而单独的图卡替尼产生了八个部分应答，单独的t-dm1产生了九个部分应答。图2b显示了两种her2 患者衍生(pdx)乳腺癌模型的结果。在这些t-dm1耐性患者衍生(pdx)模型中，图卡替尼抑制了肿瘤生长，与单独任何一种药物相比，图卡替尼与t-dm1的组合产生了增加的肿瘤控制。对于这些实验，选择了两种t-dm1耐性乳腺癌肿瘤模型，它们的ihc评分为3 ，并已转移至肺。将肿瘤碎片皮下植入免疫功能低下小鼠的侧腹。用图卡替尼(50mg/kg，口服，在研究期间每天两次)治疗动物，同时静脉内给予t-dm1和igg-dm1非结合对照adc(10mg/kg，单剂量)。每个研究组均由八只动物组成。监测肿瘤体积，直至研究的指定终点。p值通过t检验分析确定，比较图卡替尼/t-dm1组合与最接近的单剂药剂组(参考括号)。在ctg-0708模型中，图卡替尼和t-dm1的组合产生了两个完全应答和六个部分应答，而单独的图卡替尼产生了两个部分应答，单独的t-dm1没有产生部分或完全应答。在ctg-0807模型中，图卡替尼和t-dm1的组合产生了8个部分应答，而单独的图卡替尼产生了6个部分应答，单独的t-dm1没有产生部分或完全应答。图3显示了部分应答(pr)和完全应答(cr)的汇总。实施例2：1b期开放标签研究，以评估图卡替尼(ont-380)与ado-曲妥珠单抗美坦新(曲妥珠单抗美坦新；t-dm1)联合使用的安全性和耐受性该临床试验评估了图卡替尼与t-dm1联用的安全性、耐受性和初步临床活性。ont-380-004研究是具有her2 mbc的受试者的1b期、开放标签、多中心、3 3剂量递增研究，其设计来确定图卡替尼与t-dm1联用的最大耐受剂量(mtd)或推荐的2期剂量(rp2d)。受试者有单独或联合使用曲妥珠单抗和紫杉烷的既往治疗史；对于剂量递增和mtd扩展队列中的受试者，之前使用曲妥珠单抗和紫杉烷的治疗必须是针对转移性疾病。对于cns疾病扩展队列中的受试者，曲妥珠单抗和紫杉烷(一起或单独)可能在研究入组前的任何时间作为新辅助治疗、辅助治疗或转移性疾病治疗的一部分给予。治疗了五十七名未接受过t-dm1治疗的受试者(borges 2018)。图卡替尼mtd被确定为每天口服两次(po bid)300mg，与批准的t-dm1剂量(每21天3.6mg/kg)相结合。在以mtd治疗的50名受试者中，≥40％的受试者发生的最常见不良事件(ae)是恶心、腹泻、疲劳、鼻出血、头痛、呕吐、便秘和食欲下降；大多数ae为1级或2级。在这50名受试者中，中位pfs为8.2个月(95％ci：4.8,10.3)；在48名可评估受试者中，临床受益率(cbr；完全应答(cr)或部分应答[pr]或疾病稳定[sd]超过6个月)的最佳应答的受试者为58％(28名受试者)。以mtd治疗的50名受试者中有三十四名(68％)患有可测量的疾病并且可评估应答，其中客观应答率(orr)为47％(1名cr受试者、15名pr受试者、14名sd受试者和4名疾病进展的受试者)。在疾病对治疗有应答的受试者中，中位应答持续时间(dor)为6.9个月(95％ci:2.8,19.8)。在以mtd治疗的50名受试者中有三十名(60％)在研究开始时有脑转移。其中，30名受试者中有21名(70％)患有未治疗的或先前治疗的且进行性的脑转移。脑转移受试者中的
中位pfs为6.7个月(95％ci：4.1,10.2)。这30名受试者中有二十一名患有可测量的疾病并且可评估应答，其中orr为48％(1名cr受试者，9名pr受试者，10名sd受试者和1名进展性疾病受试者)。根据实体瘤反应评估标准(recist)v1.1，在这些受试者中，总体应答的中位持续时间为7个月(95％ci：1.5，ne)。发现图卡替尼与t-dm1的组合具有可耐受的安全性，并具有临床活性的证据，包括在有脑转移的受试者中。总之，这种组合显示出令人鼓舞的临床活性，客观应答率(orr)为47％(95％ci 29.8
–
64.9)，包括脑转移患者中的活性，其中脑特异性应答率为38.5％(95％ci:15.2
–
72.3)，中位pfs为8.2个月(95％ci:4.8
–
10.3)。图卡替尼联合t-dm1具有可耐受的安全性，最常见的不良事件是恶心(72％)、腹泻(60％)和疲劳(56％)，大多数事件为1级或2级。实施例3：图卡替尼或安慰剂联合ado-曲妥珠单抗美坦新(t-dm1)用于患有不可切除的局部晚期或转移性her2 乳腺癌的受试者的随机、双盲、3期研究该实施例描述了一项在患有不可切除的局部晚期或转移性her2 乳腺癌、在任何情况下接受过紫杉烷和曲妥珠单抗的先前治疗(单独或联合)的患者上进行的图卡替尼或安慰剂与ado-曲妥珠单抗美坦新联用的双盲研究。研究目标基本目标根据实体瘤应答评估标准(recist)v1.1的研究者评估，比较治疗组之间的无进展生存期(pfs)关键次要目标比较治疗组之间的总生存期(os)比较治疗组之间根据recist v1.1的研究者评估的客观应答率(orr)其他次要目标根据治疗组之间的recist v1.1，通过盲法独立中央审查(bicr)评估pfs通过研究者根据recist v1.1评估治疗组之间基线时有脑转移的受试者的pfs根据recist v1.1通过bicr评估治疗组之间基线时有脑转移的受试者的pfs根据recist v1.1在治疗组之间通过bicr评估orr通过研究人员根据recist v1.1评估治疗组之间的应答持续时间(dor)在治疗组之间根据recist v1.1进行的研究者评估评价临床受益率(cbr；疾病稳定[sd]或非完全应答[cr]/非进展性疾病[pd]≥6个月或完全应答[cr]或部分应答[pr]的最佳应答)根据recist v1.1在治疗组之间通过bicr评估cbr评估图卡替尼联合t-dm1的安全性探索性目标评估图卡替尼和t-dm1联合施用后图卡替尼和dm1的药代动力学(pk)评估与对图卡替尼的应答和耐性相关的探索性生物标志物评估治疗组之间的试验医疗资源利用率(hcru)评估治疗组之间患者报告的结果(pro)和健康相关的生活质量(qol)研究人群
符合条件的受试者至少年满18岁，患有不可切除的局部晚期或转移性(la/m)人表皮生长因子受体2(her2)阳性乳腺癌，预期寿命至少为6个月。受试者必须患有组织学证实的her2 癌，之前在任何情况下接受过紫杉烷和曲妥珠单抗的治疗(单独或联合)，并且必须已经进展或不能耐受最后一次全身治疗。在随机化之前还必须知道激素受体(hr)状态。受试者在基线时必须具有≤1的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态、足够的心功能以及足够的肾、肝和血液学功能。不允许图卡替尼、t-dm1、在开始研究治疗的12个月内拉帕替尼(拉帕替尼给药时间≤21天且因疾病进展或严重毒性以外的原因停药的情况除外)、来那替尼、阿法替尼、曲妥珠单抗德鲁替康(ds8201a)或任何其他研究性抗her2或抗表皮生长因子受体(egfr)药剂或her2酪氨酸激酶抑制剂(tki)药剂的先前治疗。允许进行先前的帕妥珠单抗治疗，但不是必需的。受试者必须在任何先前的全身性抗癌治疗(包括激素治疗)、非中枢神经系统(cns)放疗或参与另一项介入性临床试验后超过3周的后治疗。如果不需要立即进行局部治疗，则在筛查脑磁共振成像(mri)时未治疗脑转移的受试者符合条件。先前接受过局部治疗的脑转移受试者如果自治疗后脑转移稳定，则符合条件；或者，如果自先前的局部cns治疗后出现进展，则不需要立即重新进行局部治疗。如果开始对新发现的病变进行治疗，则如果存在其他可评估疾病部位并且治疗在如下第一剂研究治疗之前完成，则受试者可能仍然符合条件：立体定向放射外科手术(srs)在≥7天前完成，整个脑放射治疗在≥14天前完成，或手术切除后的时间≥28天。不允许持续使用每日总剂量大于2mg地塞米松(或等效物)的全身性皮质类固醇来控制症状。不允许有控制不佳的全身性或复杂部分性癫痫发作，或者尽管进行了cns定向治疗，但由于脑转移而出现神经系统进展。计划受试者数量大约460名受试者(每个治疗组大约230名受试者)将在本研究中随机分组。研究设计这是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际、多中心、3期研究，设计来评估图卡替尼联合t-dm1对既往在任何环境中使用紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的不可切除la/m her2 乳腺癌受试者的疗效和安全性。受试者将以1:1的方式随机分组，接受21天周期的图卡替尼或安慰剂联合t-dm1。随机分组将根据转移性疾病的治疗线、hr状态、脑转移的存在或病史以及ecog体能状态进行分层。在研究治疗期间，将在前24周每6周评估受试者的进展情况，之后每9周评估一次，无论剂量保持或中断。在完成研究治疗和发生疾病进展后，将继续跟踪两个研究组中的受试者的生存情况，直到研究结束或撤回同意。独立数据监测委员会(idmc)将定期审查相关的总体安全数据(盲法和非盲法)，并向申办者提出建议。在整个研究过程中，申办者还将在不知情的情况下持续监测安全性。研究产品、剂量和施用方式受试者将以1:1的方式随机分组，接受以21天为周期的研究治疗，对照组：每天口服两次安慰剂(po bid)；每21天静脉内(iv)给予t-dm1 3.6mg/kg，或实验组：图卡替尼300mg po bid；每21天t-dm1 3.6mg/kg iv。治疗持续时间研究治疗将持续到不可接受的毒性、疾病进展、撤回同意或研究结束。在没有明确
的影像学进展证据、出现cns症状或影像学变化被认为对受试者构成潜在直接风险的情况下，应尽一切努力继续治疗，直到出现影像学进展的明确证据。不允许从安慰剂交叉到图卡替尼。根据recist v1.1评估为脑部孤立进展的受试者在接受cns疾病的局部治疗后，经医学监测员批准，可能有资格继续研究治疗以获得临床益处。功效评估根据recist v1.1的疾病应答(eisenhauer 2009)将由研究者评估和bicr进行评估。应答评估将包括在基线时、前24周每6周一次以及之后每9周一次，无论剂量是否中断，测量所有已知的不可切除的la/m疾病部位(至少包括胸部、腹部和骨盆)，优选地通过高质量螺旋造影计算机断层扫描(ct)。还可以酌情进行正电子发射断层扫描(pet)/ct(如果包括高质量ct扫描)和/或mri扫描，以及对任何其他已知疾病部位进行额外成像(例如，皮肤损伤的皮肤损伤摄影，骨病变的核骨扫描成像)。仅在那些有脑转移病史或在筛查时发现脑转移的受试者中，才需要按照相同的时间表进行脑部造影mri。如果临床怀疑有新的脑部病变，也可以在没有已知脑转移的受试者中进行额外的脑部造影mri。治疗决定将根据放射扫描的局部评估做出。对每个受试者的应答评估将继续进行，直到记录了研究者评估的根据recist v1.1的pfs事件。生存随访将持续到研究结束或撤回同意。药代动力学评估pk评估将从第3周期到第6周期在所有受试者中进行，以评估图卡替尼和dm1的稳态pk。大约50名受试者(每个治疗组25名)将参加pk子研究，在第2周期的第1、2、3和5天进行额外的pk采样，以评估图卡替尼对dm1的pk的任何影响。生物标志物评估将在第1周期第1天、第3周期第1天和治疗结束时(eot)收集血样，以评估与对图卡替尼的应答和耐药性相关的探索性生物标志物。其他评估——生活质量健康相关的qol将在方案指定的时间点，使用标准化评估工具进行评估，所述工具包括欧洲生活质量5维3级(eq-5d-3l)工具、欧洲癌症研究和治疗组织(eortc)生活质量问卷(qlq-c30)、针对不良事件(ae)或感兴趣的症状定制的国家癌症研究所的患者报告结果版本的不良事件通用术语标准(ncipro-ctcae)问卷、以及癌症治疗的功能评估-乳腺癌(factb)。安全评估安全评估将包括监测和记录ae、体格检查结果和实验室测试。心脏射血分数的评估将通过多门控采集(muga)扫描或超声心动图(echo)进行。统计方法分层分层因素将包括转移性疾病的治疗线(第一线与其他)、hr状态(阳性/阴性)、治疗或未治疗的脑转移瘤的存在或病史(是/否)和ecog表现状态(0vs.1)。是否存在脑转移的分层将基于病史和研究者对筛查造影脑mri的评估。目标和终点
本研究将评估图卡替尼相比安慰剂联合t-dm1在不可切除的局部晚期或转移性(la/m)her2 乳腺癌受试者中的疗效和安全性。调查计划研究设计总结这是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际、多中心、3期研究，设计来评估图卡替尼联合t-dm1对既往在任何环境中使用紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的不可切除la/m her2 乳腺癌受试者的疗效和安全性。受试者将以1:1的方式随机分组，以在以下2个治疗组的1个中接受21天治疗周期：对照组：安慰剂，po bid给予；t-dm1 3.6mg/kg，每21天静脉内(iv)给药，实验组：图卡替尼300mg po bid；每21天t-dm1 3.6mg/kg iv。图卡替尼或安慰剂将以双盲方式分配给受试者。方案定义的访问和周期编号将由t-dm1给药日期确定，允许t-dm1的剂量保持或延迟。研究治疗将持续到不可接受的毒性、疾病进展、撤回同意或研究结束。将使用recist v1.1评估疾病应答和进展。在研究治疗期间，前24周每6周进行一次影像学疾病评估，之后每9周进行一次，无论剂量保持或中断。在没有明确的影像学进展证据、出现cns症状或影像学变化被认为对受试者构成潜在直接风险的情况下，应尽一切努力继续治疗，直到出现影像学进展的明确证据。根据recist v1.1评估为脑部孤立进展的受试者在接受cns疾病的局部治疗后，经医学监测员批准，可能有资格继续研究治疗以获得临床益处。在完成研究治疗和发生疾病进展后，将继续跟踪两个研究组中的受试者的生存情况，直到研究结束或撤回同意。在整个研究过程中，申办者将在不知情的基础上监测安全性。独立数据监测委员会(idmc)将定期审查所有相关的总体安全数据(盲法和非盲法)。大约460名受试者(每个治疗组大约230名受试者)将在本研究中随机分组。图4中提供了研究方案。药代动力学(pk)子研究将评估图卡替尼对dm1 pk的影响。在获得额外同意的情况下，大约50名受试者(招募将持续到每个治疗组中至少25名受试者完成子研究)将参加pk子研究，其中在周期2的第1、2、3和5天进行额外的pk评估(见图5)。研究人群受试者必须满足所有招募标准才有资格参加本研究。研究人员不得放弃资格标准，并资格标准在良好的临床实践审核和/或卫生监管机构检查的情况下接受审查。纳入标准1.经组织学证实的her2 转移性乳腺癌，由主办方指定的中心实验室对随机化前提交的肿瘤组织进行检测来确定，来自：a.档案组织(优选最近的肿瘤组织样品)b.如果档案组织不可用，则需要对先前未照射过的可接近肿瘤病变进行新获得的基线活检2.在任何情况下单独或联合使用紫杉烷和曲妥珠单抗的既往治疗史。允许进行先前的帕妥珠单抗治疗，但不是必需的。3.在最后一次全身治疗后出现不可切除的la/m乳腺癌进展(经研究者证实)，或对最后一次全身治疗不耐受4.可通过recist v1.1评估的可测量或不可测量疾病
5.hr(雌激素受体[er]/孕激素受体[pr])状态必须在随机化之前知道6.同意时年龄≥18岁7.ecog体能状态评分为0或18.研究者认为预期寿命≥6个月9.足够的肝功能，如下定义：a.总胆红素≤1.5x正常上限(uln)，已知吉尔伯特病的受试者除外，如果结合胆红素≤1.5x uln，则可以参加b.转氨酶(天冬氨酸转氨酶/血清谷草酰乙酸转氨酶[ast/sgot]和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶[alt/sgpt])≤2.5x uln(如果存在肝转移，则≤5x uln)10.足够的基线血液学参数，定义为：a.中性粒细胞绝对计数≥1.5x 103/μlb.血小板计数≥100x 103/μlc.血红蛋白≥9g/dld.在进入研究前输血的患者中，输血必须在治疗开始前≥14天，以建立独立于输血支持的足够血液学参数。11.酌情使用肾脏疾病饮食调整(mdrd)研究方程估算的肾小球滤过率(gfr)≥50ml/min/1.73m2。12.国际标准化比率(inr)和部分凝血活酶时间(ptt)/活化的部分凝血活酶时间(aptt)≤1.5x uln，除非使用已知会改变inr和ptt/aptt的药物。13.在研究治疗首次给药前4周内记录的通过超声心动图(echo)或多门控采集扫描(muga)评估的左心室射血分数(lvef)≥50％14.对于此处定义的有生育能力的受试者，适用以下规定：a.必须在研究治疗首次给药前7天内血清或尿液妊娠试验结果为阴性(最低灵敏度为25miu/ml或等效单位的β人绒毛膜促性腺激素[β-hcg])。具有假阳性结果和记录证明受试者未怀孕的受试者有资格参与。b.必须同意在研究期间和最后一剂研究药物施用后至少7个月内不尝试怀孕c.必须同意不进行母乳喂养或捐赠卵子，从知情同意时开始，持续到最后一剂研究药物施用后的7个月d.如果以可能导致怀孕的方式进行性活动，则必须从知情同意时开始以及在整个研究过程中持续并在最后一剂研究药物施用后持续至少7个月，始终使用高效的节育方法(即在始终正确使用的情况下，每年失败率《1％的方法)。高效的节育方法包括：ο宫内节育器ο双侧输卵管阻塞/结扎ο输精管结扎的伴侣ο当是受试者的首选和通常的生活方式选择时的性禁欲15.对于可以生孩子的受试者，适用以下规定：a.必须同意从知情同意时开始不捐献精子，并在整个研究期间以及最终研究药物施用后至少7个月内持续b.如果以可能导致怀孕的方式与有生育能力的人发生性行为，则必须从知情同意
时开始，并在整个研究过程中持续，并在最后一剂研究药物施用后至少7个月，始终使用屏障避孕方法c.如果与怀孕或哺乳的人发生性行为，则必须从知情同意时开始并在整个研究过程中持续使用，并在最后一剂研究药物施用后至少7个月，始终使用屏障避孕方法16.受试者或受试者的合法可接受的代表必须提供书面知情同意书17.受试者必须愿意并且能够遵守研究程序18.cns纳入-基于筛查造影脑磁共振成像(mri)，受试者必须至少具有以下一项：a.无脑转移证据b.未经治疗的脑转移瘤不需要立即进行局部治疗。对于在筛查造影脑mri时直径》2.0cm的未经治疗的cns病变的受试者，在入组前需要获得医学监测员的批准。c.先前治疗过的脑转移瘤i.先前接受局部治疗的脑转移瘤可在治疗后稳定或可能在先前的局部cns治疗后出现进展，前提是研究者认为没有立即用局部治疗再治疗的临床指征ii.如果满足以下所有标准，则针对在本研究筛选期间进行的造影脑mri中发现的新发现病变接受了cns局部治疗的患者可能有资格入组：
·
自srs以来的时间在第一剂研究治疗前≥7天，自全脑放射治疗(wbrt)以来的时间在第一剂研究治疗前≥14天，或自手术切除后的时间为≥28天
·
存在其他可评估疾病的部位iii.必须有任何cns治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类排除标准1.先前接受过图卡替尼、来那替尼、阿法替尼、曲妥珠单抗德鲁替康(ds-8201a)或任何其他研究性抗her2、抗egfr或her2 tki药剂的治疗。先前在开始研究治疗的12个月内接受过拉帕替尼治疗(拉帕替尼给药时间≤21天且因疾病进展或严重毒性以外的原因停药的情况除外)2.先前用t-dm1治疗3.对曲妥珠单抗或化学或生物学上与图卡替尼相似的化合物有过敏反应史，但已成功控制的对曲妥珠单抗的1级或2级输注相关反应除外，或已知对研究药物中的任一种赋形剂过敏。4.在第一剂研究治疗前≤3周，使用任何全身性抗癌疗法(包括激素疗法)、非cns放射、实验药物或参与另一项介入性临床试验进行治疗。激素疗法被淘汰的一个例外是用于绝经前妇女卵巢抑制的促性腺激素释放激素激动剂，这些妇女被允许同时使用这些药物。5.与先前癌症治疗相关的任何毒性尚未解决至≤1级，但以下情况除外：
·
脱发；
·
神经病变，其必须已解决至≤2级；
·
充血性心力衰竭(chf)，发生时严重程度必须≤1级，并且必须完全消退6.具有临床意义的心肺疾病，例如：
·
需要治疗的室性心律失常
·
由研究者确定的症状性高血压或不受控制的无症状性高血压
·
有症状的chf、左心室收缩功能障碍或射血分数降低的任何病史
·
由于晚期恶性肿瘤的并发症或需要补充氧疗的缺氧导致的严重休息时呼吸困难(不良事件的常用术语标准[ctcae]3级或以上)
·
筛查心电图(ecg)≥2级qtc延长7.在首次给药研究治疗前6个月内已知的心肌梗塞或不稳定型心绞痛8.已知的乙型肝炎或丙型肝炎携带者或患有其他已知的慢性肝病9.已知对人类免疫缺陷病毒呈阳性。10.从知情同意到最后一剂研究药物后7个月内怀孕、哺乳或计划怀孕的受试者11.无法吞服药丸或严重的胃肠道疾病，这会妨碍药物的充分口服吸收12.在研究治疗首次给药前2周内使用强cyp3a4或cyp2c8抑制剂，或在5天内使用强cyp3a4或cyp2c8诱导剂。cyp3a4或cyp2c8诱导剂和抑制剂也被禁止在图卡替尼治疗停止后两周内作为伴随药物使用。入组前两周和研究治疗期间应避免使用敏感的cyp3a底物。13.无法进行大脑造影mri14.研究者认为可能影响安全性或对研究程序的依从性的其他医学、社会或心理社会因素15.需要全身治疗的另一种恶性肿瘤的研究治疗开始后2年内的证据16.cns排除-基于筛查脑部mri，受试者不得有以下任何情况：a.任何未经治疗的大于2.0cm的脑损伤，除非经医疗监护人批准b.在每日总剂量》2mg地塞米松(或等效物)的情况下，持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状。然而，每天服用≤2mg地塞米松(或等效物)的长期稳定剂量的受试者可能有资格获得医学监察员的批准。c.任何被认为需要立即进行局部治疗的脑部病变，包括(但不限于)解剖部位的病变，其中体积增大或可能与治疗相关的水肿可能对受试者构成风险(例如，脑干病变)。根据cns纳入17c(ii)中描述的标准，通过筛查造影脑mri确定的此类病变接受局部治疗的受试者可能仍有资格参加本研究。d.研究者记录的已知或并发软脑膜疾病e.控制不佳(》1/周)的全身性或复杂部分性癫痫发作，或者尽管进行了cns定向治疗，但由于脑转移而出现神经系统进展仅cns进展后继续研究治疗如果根据recist v1.1发现受试者在cns中有孤立的进展(包括脑实质或硬脑膜转移，但不包括颅骨类或软脑膜转移)并且在cns以外没有疾病进展，则该受试者可能符合条件以在完成任何进行性脑/硬脑膜转移瘤的局部治疗(放疗或手术)后继续研究治疗，以实现临床益处。必须在受试者的下一个应答评估时间点之前完成局部治疗。受试者可以在脑中发生这种pfs事件后继续进行研究治疗以获得临床益处，但是，需要与研究医学监测员讨论并获得书面批准，并且受试者可以继续，直到系统性进展或第二次孤立cns进展。受试者将继续在最初分配的同一治疗组，并且可以继续研究，前提是满足以下标准并且受试者继续获得临床益处：
·
受试者没有经历任何与癌症相关的症状或体征的恶化，这些症状或体征表明疾病的临床显著进展。临床恶化(例如，ecog或karnofsky体能状态下降、需要紧急医疗干预的
有症状的疾病快速进展)且不太可能从继续治疗中获得进一步益处的受试者应停止研究治疗
·
受试者耐受研究药物
·
由医疗监督员审查和同意
·
受试者没有明确的全身进展的证据
·
受试者在研究期间没有出现过孤立cns进展
·
受试者将在继续研究治疗之前重新获得同意研究治疗可能搁置长达6周，以便进行局部cns治疗。更长的搁置必须由医疗监督员讨论和批准。施用的治疗受试者将以1:1的方式随机分组，接受以下研究治疗中的1种，对照组：安慰剂片剂po bid和t-dm1 3.6mg/kg iv，每21天一次，或
·
实验组：图卡替尼300mg po bid和t-dm1 3.6mg/kg iv，每21天一次研究性研究药物(图卡替尼或安慰剂)图卡替尼是本方案中正在研究的研究药物，是一种选择性抑制her2的激酶抑制剂，对相关激酶egfr显示有限的活性。图卡替尼和安慰剂以黄色椭圆形(150mg)或圆形(50mg)胶囊形片剂形式提供，用于口服施用。研究性研究药物(图卡替尼或安慰剂)将以盲法提供。不允许从安慰剂到图卡替尼的治疗交叉。剂量和施用研究性研究药物(图卡替尼或安慰剂)将以po bid施用，可以在有或没有食物的情况下服用。药剂师或研究人员将指示受试者每剂所需的具体片剂数量。在研究治疗期间的每次访问中，将向受试者提供适当数量的片剂，以在下一次预定访问之前服用剂量。将指示受试者每天两次(早上一次，晚上一次)服用图卡替尼/安慰剂片剂，在同一日历日的剂量之间约8-12小时。建议如果受试者错过了预定剂量的图卡替尼，并且自预定给药时间起不到6小时，则应立即服用该剂量。建议如果自预定给药时间已过去超过6小时，受试者不应服用错过的剂量，而应等待并服用下一次预定剂量。片剂可以在有或没有食物的情况下服用。片剂必须整片吞服，不得压碎、咀嚼或溶解在液体中。在给药当天，图卡替尼片剂的单个单位剂量可在给药前暴露于环境温度长达6小时。在研究开始之前，将向药剂师提供完整的给药说明。还将向研究受试者提供完整的给药说明，包括给药之间的最短时间、与进餐有关的给药以及错过给药的说明。将使用受试者日记和研究药物责任来评估受试者对研究药物给药说明的遵守情况。t-dm1描述t-dm1是一种her2靶向抗体和微管抑制剂缀合物，表明其可作为单一药物用于治疗既往单独或联合接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的her2 mbc患者。剂量、制备和施用t-dm1 3.6mg/kg iv将在每个21天周期的第1天施用。t-dm1应按照kadcyla包装插页中的说明进行制备和施用。t-dm1将在研究者的指导下按照机构指南进行iv施用。方案定义的访问和周期编号将由t-dm1给药日期确定，允许t-dm1的剂量保持或延迟。
剂量调整本文描述了针对潜在ae的剂量调整建议(包括剂量保持、剂量减少或停药)的指南。如果认为符合受试者安全的最佳利益，研究人员可以出于本文明确描述的原因以外的原因进行剂量减少或治疗中断/中止。只要有可能，这些决定应首先与研究医学监测员讨论。研究者应评估所有ae和临床上显著的实验室异常与图卡替尼/安慰剂和t-dm1的关系。ae可被认为与单独的图卡替尼/安慰剂、单独的t-dm1相关，与两种药物都相关，或与两者都不相关。如果关系不明确，则应与研究医学监察员进行讨论，讨论应保持和/或调整哪些研究药物。将不更换因毒性而保持的剂量。如果由于治疗相关毒性需要延迟超过6周，则应停用研究性研究药物(图卡替尼或安慰剂)或t-dm1，除非研究医学监测员批准更长的延迟。如果cns出现孤立性进展，研究治疗可持续6周以进行局部cns治疗。图卡替尼/安慰剂和t-dm1将在计划的cns定向治疗前1周进行。图卡替尼和t-dm1的放射增敏潜力尚不清楚。完成srs后≥7天，wbrt后≥21天，手术切除后≥28天，可重新开始研究治疗。在局部治疗前后保留和重新启动研究药物的计划需要与医学监测员讨论并获得书面批准。方案定义的访问和周期编号将由t-dm1给药确定，允许t-dm1的剂量保持或延迟。如果停止t-dm1但图卡替尼/安慰剂的研究治疗继续进行，则方案定义的访问和周期编号将使用21天的周期进行，无论图卡替尼/安慰剂的剂量是保持还是延迟。图卡替尼或安慰剂剂量减少最多允许减少3次图卡替尼/安慰剂的剂量。如果在减少3次剂量后出现复发性毒性，应停止使用图卡替尼/安慰剂治疗。t-dm1剂量减少最多允许减少2次t-dm1剂量。伴随治疗从第1天(给药前)到安全报告期，将记录施用的所有伴随的药物、血液制品和放射治疗。从知情同意时到安全报告期，应记录为研究方案相关ae给予的任何伴随药物。必需的伴随治疗没有必需的伴随疗法。对于有cns转移的受试者，可根据研究者的判断施用预防性预治疗全身性皮质类固醇。允许的伴随治疗受试者可以继续使用纳入/排除标准未禁止的任何正在进行的药物。然而，应努力在研究治疗过程中维持稳定剂量的伴随药物。将根据医学指示的标签说明给予支持性治疗。在治疗期间，研究者可以酌情施用伴随药物以符合标准实践。筛选/基线评估将进行筛选/基线评估以确定研究基线状态并确定研究资格。只有符合所有纳入和排除标准的受试者才会被纳入本研究中。肿瘤组织必须提交给申办方指定的中心实验室进行确认性her2检测以确定受试者的资格；确认性her2检测可在档案组织或先前未照射过的可及肿瘤病灶的新获得的基线活检上进行。
受试者病史包括对重要既往病史、当前状况、先前恶性肿瘤的任何治疗和对先前治疗的应答以及任何伴随药物的彻底审查。所有可测量和可评估的病变将在筛选/基线时进行评估和记录。执行大脑的造影mri以评估是否存在脑转移。如果他们符合纳入/排除标准，则在进入研究时患有脑转移的受试者可能有资格参加研究。在筛选/基线时将进行身体检查，包括身高和体重、生命体征、ecog体能状态、临床实验室测试和妊娠测试。确认her2表达的研究资格在随机化之前，必须将存档或新获得的肿瘤组织(首选最近的肿瘤组织样品)提交给申办方指定的中心实验室进行her2确认性测试。中心实验室将需要足够的肿瘤组织来生成5张未染色的带电载玻片用于her2表达测试。存档的肿瘤样品必须经过福尔马林固定和石蜡包埋。如果无法获得符合样品要求的存档组织，则必须从适合活检的肿瘤部位(如果适用，首选转移部位)获取新鲜组织，并提交用于确认性her2检测。将使用fish(dako pharmdx)分析her2表达，并将根据her2解释的包装插页评估阳性。研究人员认为，适合活检的肿瘤应该是可接近的，之前没有被照射过，并且没有活检禁忌。通过切割、切除、打孔(仅限皮肤损伤)或取自肿瘤部位的芯针获得的组织样品适用于检测。不接受细针抽吸、刷洗，胸腔积液、镊子和灌洗样品中的细胞沉淀。根据总的和存活的肿瘤含量，肿瘤组织应具有良好的质量；例如，样品应包含至少100个保留细胞环境和组织结构的肿瘤细胞，无论用于收集样品的针号或取回方法如何。进入研究前的脑转移治疗如果他们符合第4.1和4.2节中描述的资格标准，则在进入研究时患有脑转移的受试者可能有资格参加研究。为了最大限度地降低本研究中脑转移受试者出现症状性脑水肿的风险，高危转移受试者，包括需要立即局部治疗的患者、病变快速进展的患者、研究开始时需要皮质类固醇(每天》2mg地塞米松或等效物)控制cns症状的患者以及未经治疗的较大病变的患者被排除在试验之外。然而，如果这些受试者能够立即接受手术或放疗的cns定向治疗，他们可能接受局部治疗，然后有资格参加试验。在选定情况下，只要造影脑mri未显示cns进展的明确证据，受试者可能接受皮质类固醇治疗以急性处理症状性局部水肿。所有此类情况都需要研究医学监测员的批准。立即对cns进行局部治疗可能使筛查过程延迟超过28天筛查窗口，在这种情况下，在完成局部治疗后和开始研究治疗之前需要重复造影mri如下：
·
对于在筛查期间接受脑放疗的受试者，原始基线造影脑mri作为进一步应答评估比较的基线。
·
对于在筛选期间接受手术切除脑转移瘤的受试者，将进行术后造影脑mri，并将作为比较基线，以进行进一步的应答评估。对于在筛查过程中发现脑转移或有脑转移病史的受试者，应获得相关的mri脑报告和cns治疗记录，并可供crf来源验证。应答/功效评估将在方案指定的时间点或怀疑疾病进展时进行射线照相扫描和额外的影像学评
估(如果适用)。pd、sd、pr或cr的临床应答将在每次评估时由研究者和bicr根据recist v1.1(eisenhauer 2009)确定。临床管理决策将基于当地研究者的评估，以确保及时做出治疗决策；研究人员将无法获得集中审查的结果以进行临床决策。所有已知的转移性或局部晚期不可切除疾病的部位都应在筛查/基线时通过放射成像进行评估，以记录颅外疾病和肿瘤负荷的部位。成像，优选地通过高质量螺旋造影ct扫描(使用口腔和/或iv造影)，至少应包括胸部、腹部和骨盆；pet/ct(如果包括高质量的ct扫描)和/或mri扫描也可以酌情进行。如果禁忌使用造影剂进行ct扫描(即，对于造影剂过敏或肾脏清除功能受损的受试者)，可以进行胸部非造影ct扫描，同时进行腹部和骨盆的mri扫描。根据研究者的判断，应使用其他适当的成像(例如，皮肤损伤的皮肤损伤摄影，骨损伤的核骨扫描成像)来评估其他已知的可测量疾病部位。除非临床另有指征，否则在研究治疗期间和随访期间的所有后续应答评估均应使用筛查/基线中使用的相同成像方式。如果按照护理标准进行任何其他放射照相或评估检查，包括来自任何研究活检或程序的病理学，则评估信息将收集在crf中。将收集所有成像用于回顾性bicr。如果出现模棱两可的进展，例如尺寸较小的新病灶(定义为模棱两可的新病灶)且对受试者安全没有迫在眉睫的威胁，应尽一切努力继续受试者，直到明确的放射学进展或临床进展记录在案。明确的新病变的证明构成疾病进展。受试者的临床数据必须可用于crf来源验证。必须提供肿瘤图像的副本以供申办方(或其指定人员)根据要求进行审查。所有影像将在评估日期后尽快(例如，在大约2周内)提交或上传以进行回顾性bicr。有关收集肿瘤影像研究并将其提交给第三方影像核心实验室进行bicr的说明，请参阅《研究手册》。脑转移的评估脑部mri成像将在本地进行并前瞻性收集以进行集中独立审查。然而，治疗决定将基于放射影像学的局部审查做出。将在筛选/基线时对所有受试者进行大脑造影mri扫描，以评估大脑和/或硬脑膜中的肿瘤负荷，并识别基线时有脑转移的受试者。不允许对大脑进行ct扫描，并且已知有进行造影mri成像禁忌症的受试者将被排除在研究之外。受试者在基线时被认为具有以下任何一种的脑转移：
·
任何脑转移病史
·
基线时的任何脑转移
·
基线时意义不明的脑损伤只有在基线时记录有脑转移的受试者，如上定义，将继续按照与非cns应答评估相同的时间表进行脑部造影mri检查。如果临床怀疑有新的脑部病变，也可以在没有已知脑转移的受试者中进行脑部造影mri。所有受试者将在eot就诊时进行额外的脑部造影mri，除非在停止研究治疗后30天内进行了一次或停止治疗的原因是脑部中的进展。在具有基线脑损伤的受试者中，至少一个脑损伤应包括在基线recist病变选择中，作为目标或非目标病变。然而，作为一个例外，当在筛查时发现未预料到的脑转移并施用立即cns定向治疗时，治疗的病灶不应被选为目标病灶，而应作为recist v1.1进行疾病评估的非目标病灶。必须提供脑部图像的副本以供申办方(或其指定人员)根据要求进行审查。所有脑
部影像的副本将在评估日期后尽快(例如，在大约2周内)提交或上传以进行回顾性bicr。有关收集脑影像研究并将其提交给第三方影像核心实验室进行bicr的说明，请参阅研究手册。大脑中的孤立进展在根据recist v1.1在脑中有孤立的进展(包括脑实质或硬脑膜转移，但不包括颅骨类或软脑膜转移)并且在cns以外没有疾病进展的受试者中，该受试者可能符合条件以在完成对脑/硬脑膜转移瘤的局部治疗(放疗或手术)后继续研究治疗，以实现医学监测员批准的临床益处。这种方法近似于这种临床情况下的标准临床实践。由于该研究的主要终点是pfs，因此应尽一切努力避免在recist v1.1没有pd的情况下针对大脑中的病变进行放射或手术，除非研究者认为临床有必要。目标病变一旦用局部cns治疗，就不能充分评估随后对全身治疗的应答。因此，如果受试者在对目标病变进行局部cns治疗后继续接受指定的研究治疗，则必须特别考虑评估治疗的目标病变以及对整体recist v1.1评估的影响。在针对孤立的cns疾病进展进行cns定向治疗后，如果先前已识别并用于测量总疾病负担的直径总和的总体估计，则recist v1.1标准将继续测量cns目标病变。然而，在治疗之后，治疗的cns目标病变的测量将使用立即的cns治疗前测量。如果在治疗后看到治疗后的cns病变的大小随后减小，则立即使用cns治疗前的最长直径进行recist测量。如果被确定为目标病变的cns定向治疗后治疗的cns病变扩大，则新的和更大的最长直径将用于recist测量。此外，将考虑可模拟进展的治疗变化，并且可能“假性进展”的受试者应继续研究，直到出现影像学或临床进展的明确证据。在没有明确的pd证据(按照recist v1.1)、出现cns症状或影像学变化被认为对受试者构成潜在直接风险的情况下，应尽一切努力继续治疗，直到出现影像学进展的明确证据，如在recist v1.1中定义的。药代动力学评估在所有受试者中，将获得从周期3到周期6的测量值以评估图卡替尼和dm1的稳态pk(表8)。将收集和处理额外的血样以进行探索性pk评估。此外，大约50名受试者(招募将持续到每个治疗组中至少25名受试者完成子研究)将参加pk子研究，其中在第2周期的第1、2、3和5天进行额外的pk采样以评估图卡替尼和dm1血浆浓度(表9)。将收集和处理额外的血样以进行探索性pk评估。液相色谱/串联质谱分析将用于评估图卡替尼和dm1的血浆浓度。如果需要对探索性pk样品进行进一步表征，则可以进行其他测定。可以进行额外的pk数据分析，包括群体pk和探索性暴露-应答分析；此类分析将在单独的分析计划中描述。无论剂量暂停还是中断，都应按计划继续收集pk样品。不应在剂量保持或中断期间收集第3周期第1天给药后样品。生物标志物研究为了使用液体活检平台评估潜在的应答和耐药性生物标志物，如微卫星不稳定性(msi)、肿瘤突变负荷、her2扩增和其他相关突变，将在第1周期第1天(给药前)、第3周期第1天(给药前)并在受试者的eot访问中采集血样。生物标志物评估将不用于本研究中的受试者选择。患者报告的结果
将进行qol问卷调查，以比较治疗组之间健康相关qol的改善、恶化和稳定。在研究治疗期间，这些问卷必须在研究人员评估(体格检查、ae审查)和在治疗日进行研究治疗之前完成。一旦调查人员评估受试者经历疾病进展(根据recist v.1.1)，可以通过电话收集调查问卷，并进行长期生存随访。eq-5d-3l
–
效用测量欧洲生活质量(euroqol)5维3水平(eq-5d-3l)是由euroqol group开发的一种标准化工具，用作一种通用的、基于偏好的健康相关qol结果测量方法，其可用于范围广泛的健康状况和治疗(van agt 1994)。eq-5d-3l由描述性系统问卷和euroqol(eq)视觉模拟量表组成。描述性系统问卷评估健康的5个维度，包括活动能力、自我保健、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个维度包括3个水平：没有问题、有些问题和极端问题。这5个维度上的分数可以作为健康档案呈现或可以转换为单个汇总指数(效用)，反映了与其他健康档案相比的偏好。描述性系统的召回时间范围是问卷调查的当天。eq vas在垂直vas上记录受试者的自评健康状况，范围从0(可想象的最差健康状态)到100(可想象的最佳健康状态)，并且可用作反映受试者自身判断的健康结果的定量测量。eortc qlq-c30eortc-qlq被开发用于测量与参与国际临床试验的宽范围癌症受试者相关的健康相关qol的方面(aaronson 1993；bjordal 1994；sneeuw 1998)。核心工具qlq-c30(版本3.0)是一份30项问卷，由以下内容组成：
·
5个功能域(身体、角色、认知、情感、社交)
·
3种症状量表(疲劳、疼痛、恶心和呕吐)
·
症状单一项目(气短、食欲不振、睡眠障碍、便秘、腹泻)和疾病的经济影响
·
2个全局项目(健康、整体qol)该问卷已根据以患者为中心的方法进行了简化，以尽量减少作为pro数据收集的一部分提出的问题数量，因此本研究仅使用问卷的第29和30个问题。eortc将本研究中使用的问题组合称为eortc il6。fact-b癌症治疗功能评估-乳腺癌(fact-b)是一种自我报告工具，旨在测量乳腺癌患者的多维生活质量(brady 1997)。它是可靠的，与预期模式中的类似测量相关，并且与随着时间的推移临床状态的变化相关，如预期的执行。fact-b的创建强调患者的价值观和简洁性。它以六年级阅读水平编写，大约需要10分钟完成，有九种语言版本。它的心理测量特性、简洁性和与患者价值观的相关性使其适用于研究和临床环境。fact-b将在受试者接受研究治疗期间收集，直到eot就诊；该工具已经过定制，以尽量减少作为pro数据收集的一部分提出的问题，因此仅使用问题5。慢性病治疗功能评估(facit)组织将本研究中使用的问题组合称为gp5。nci-pro-ctcaenci患者报告结果-不良事件通用术语标准(pro-ctcae)是一种新的患者报告结果(pro)测量系统，旨在描述78种对症治疗毒性的频率、严重程度和干扰(smith 2016)。这些包括症状性毒性，如疼痛、疲劳、恶心和皮肤副作用，如皮疹和手足综合征，所有可以从患者
的角度有意义地报告的毒性。pro-ctcae测量系统由不良症状的项目库和具有多种特征的原型电子平台组成，旨在促进pro-ctcae测量系统与临床试验工作流程的集成。该系统允许通过网络、手持计算机或交互式语音响应系统收集数据，并包括允许定制pro-ctcae问卷、定制数据收集时间表以及患者提醒和严重症状的临床医生警报的特征。pro-ctcae的开发和验证符合公认的测量原则以及fda和ema提出的pros工具开发指南。开发过程包括癌症患者以及来自美国和欧洲的专业人士，他们在肿瘤学、工具开发、临床研究和癌症治疗开发的监管方面具有专业知识。nci-pro-ctcae将进行定制，以关注对照组和实验组中感兴趣的症状性毒性。研究终点定义主要终点：按照研究者评估的pfs按照研究者的pfs定义为从随机化日期到研究者根据recist v1.1评估疾病进展或任何原因导致的死亡(以先发生者为准)的时间。对于根据recist v1.1在孤立的cns进展后继续接受研究治疗的受试者，按照研究者的pfs将从随机化日期到第一次(或最早)研究者评估疾病进展进行计算。没有pd记录或在分析时死亡的受试者将在最后一次肿瘤评估之日被审查，总体应答为cr、pr、sd或非cr/非pd。如果没有放射影像学基线后肿瘤评估，pfs将在随机化日期被审查。统计分析计划(sap)中提供了详细的方法，包括缺失评估的处理规则和审查pfs分析的方法。关键次要终点总生存期os定义为从随机化到因任何原因死亡的时间。对于在研究随访结束时不知道已经死亡的受试者，在最后一次知道受试者还活着的日期(即最后一次接触的日期)对os的观察进行审查。在随机化日之后缺乏数据的受试者将在随机化日审查他们的生存时间(即，1天的os持续时间)。研究者评估的客观应答率orr定义为根据recist v1.1确认为cr或pr的受试者比例。无法评估疾病应答的受试者将被视为计算orr的无应答者。研究者评估的orr基于研究者的应答评估。其他次要终点按照bicr的pfs按照bicr的pfs定义为从随机化日期到根据recist v1.1进行中央审查记录的疾病进展或任何原因导致的死亡(以先发生者为准)的时间。没有pd记录或在分析时死亡的受试者将在最后一次影像学疾病评估之日被审查，总体应答为cr、pr、sd或非cr/非pd。基线有脑转移的受试者中按照研究者评估和bicr的pfs基线有脑转移受试者的按照研究者评估和bicr的pfs的定义方式与按照研究者评估的pfs的主要终点相同。对于这个终点，按照研究者评估和bicr的pfs将按照crf在基线有脑转移的受试者的子集中进行分析。bicr的客观应答率orr定义为根据recist v1.1具有cr或部分应答(pr)的受试者比例。无法评估疾病应答的受试者将被视为计算orr的无应答者。按照bicr的orr基于bicr应答评估。应答持续时间
dor定义为从首次记录客观应答(随后确认的cr或pr)到首次记录根据recist v1.1的疾病进展或任何原因导致的死亡(以较早发生者为准)的时间。只有具有客观应答的受试者才会被包括在应答持续时间的分析中。按照研究者的dor基于研究者应答评估，按照bicr的dor基于bicr应答评估。临床受益率根据recist v1.1，临床受益率(cbr)定义为疾病稳定(sd)或非cr或非pd≥6个月或cr或pr最佳应答的受试者比例。按照研究者的cbr基于研究者应答评估，按照bicr的cbr基于bicr应答评估。探索性终点pk分析如本文所述，将从受试者收集外周血。在图卡替尼治疗之前和期间，将监测与应答、耐药性或安全性观察相关的探索性、预测性和预后性生物标志物。将进行相关研究，以更好地了解目标应答关系、预测生物标志物、moa和耐药机制。生物标志物分析血液中的生物标志物评估可包括图卡替尼及其代谢物的测量、基线和药物引起的微卫星不稳定性(msi)变化、her2扩增、遗传多态性和突变负担，以评估潜在的应答和耐药性生物标志物。分析方法可包括但不限于：下一代rna和dna测序。医疗保健资源利用hcru数据包括与受试者的乳腺癌、癌症治疗或癌症相关评估相关的医疗保健遭遇。患者报告的结果qol的变化将根据eq-5d-3l、eortc、qlqc30、nci-pro-ctcae和factb基于pro进行测量。功效分析主要功效分析分层对数秩检验将用于itt分析集中治疗组之间的pfs差异的初步评估，使用的双边显著性水平为0.05。分层cox比例风险(ph)模型将用于估计风险比及其95％ci。分层对数秩和cox ph模型都将考虑随机化的分层因素。请注意，如果一个分层因子的一个层次的样品量太小，统计分析可能不包括这个分层因子。统计模型中包含的层的最小样品量将在sap中指定。在分析时输入数据库的所有事件都将包括在pfs分析中，即使事件数量超过了预先指定的数量。将生成描述2个治疗组中pfs的kaplan-meier曲线。此外，中位pfs和中位值的2侧95％ci将使用互补对数-对数变换方法报告(collett 1994)。sap中提供了详细的方法。次要功效分析os将使用用于主要终点的类似方法进行分析。分层对数秩检验将用于评估治疗组之间的os差异。分层cox比例风险模型将用于估计风险比及其95％ci。分层对数秩和cox ph模型都将考虑随机化的分层因素。请注意，如果按分层因素划分的一个分层的样品量太小，统计分析可能不包括该分层因素。统计模型中包含的层的
最小样品量将在sap中指定。kaplan-meier方法和kaplan-meier图将由治疗组使用itt分析集提供。使用互补对数-对数变换法(collett 1994)的中位os及其两侧95％ci将按治疗组计算。脑转移受试者的pfs次要终点和bicr的pfs将使用与主要终点相同的方法进行分析。应答率-客观应答率和临床受益率将为应答可评估集(itt中的受试者在基线时具有可测量的疾病)提供orr的数据汇总。将估计每个治疗组的orr的95％ci。此外，将使用控制研究分层因素的两侧cochran-mantel-haenszel检验来比较治疗组之间的orr。类似的方法将用于cbr分析，但cbr的分析将应用于itt分析集。应答持续时间只有具有确认的应答的受试者才会被包括在应答持续时间(dor)的分析中。dor定义为从首次记录的客观应答(随后确认的cr或pr)到根据recist v1.1记录的疾病进展或任何原因导致的死亡的时间，以先发生者为准。dor将使用kaplan-meier方法以图形方式描述。将为2个治疗组提供中位dor及其95％ci。药代动力学分析将列出每个采样时间的个体(受试者)血浆图卡替尼和dm1浓度；还将计算每个采样时间的相应汇总统计数据。对于pk子研究中的受试者，将计算比较dm1浓度时间曲线的汇总统计数据。可以进行额外的探索性pk分析。可以进行探索性分析，调查图卡替尼和/或dm1暴露与疗效和安全性终点之间的关系。生物标志物分析将探讨生物标志物参数(例如，基线值、相对于基线的绝对和相对变化)与功效、安全性和pk参数的关系。将汇总确定为感兴趣的关系和相关数据。细节将在sap或生物标志物分析计划中单独描述。健康结果分析基于eq5d3l、eortc qlqc30、nci-pro-ctcae以及factb和hcru数据的pro评估将使用治疗组的描述性统计数据进行汇总。将分析pro评估以确定治疗是否影响pro分数。pro分数将使用纵向模型进行分析。所有子量表和单个项目的分数都将被制成表格。可以呈现在每个预定评估时间点观察到的数据的描述性汇总。恶化前的时间将在eortc qlq-c30或fact-b的特定预先指定的单一共享中进行评估。pro和hcru测量的附加统计建模可以在事后分析中单独执行。安全分析通过ae、实验室测试结果的变化、生命体征的变化、体格检查结果、ecog体能状态的变化和心脏射血分数结果的变化的汇总来评估安全性。ae将根据系统器官类别(soc)和使用监管活动医学词典(meddra)的首选术语进行分类；ae严重程度将使用ctcae标准进行分类。暴露程度治疗持续时间、周期数、总剂量和剂量强度将由治疗组使用安全性分析集进行汇总。还将汇总剂量调整。不良事件
ae概述将提供所有ae、治疗紧急ae、治疗相关ae、3级和更高级别ae、sae、治疗相关sae、死亡和导致研究治疗中止的ae的发生率列表。如果ae在研究治疗后新发生或恶化，则将其定义为治疗出现的。ae将按meddra首选术语、严重性和与研究药物的关系列出和汇总。如果在1个受试者中多次发生具有相同首选术语的相同ae，则该ae将被作为发生事件计为一次。ae的发生率将按首选术语和治疗组制成表格。导致研究药物过早终止的ae将以相同的方式进行汇总和列出。所有收集的ae数据将按治疗组、研究地点、受试者编号和周期列出。单独地，将类似地列出所有严重的ae和特别感兴趣的ae(例如，任何dili、无症状的左心室收缩功能障碍和/或脑水肿)。死亡和严重不良事件sae将以与所有ae相同的方式列出和汇总。将列出具有致命结果的事件。结果该研究可满足无进展生存期(pfs)的主要终点，表明图卡替尼联合ado-曲妥珠单抗美坦新优于单独的ado-曲妥珠单抗，包括降低疾病进展或死亡的风险。该研究还可满足一个或多个关键次要终点，例如，与单独使用ado-曲妥珠单抗美坦新相比，脑转移患者的总生存期改善和pfs改善以及疾病进展减少。该研究还可表明，图卡替尼与ado-曲妥珠单抗美坦新联用具有良好的耐受性，且安全性可控。实施例4：图卡替尼与曲妥珠单抗德鲁替康联合用于先前治疗的不可切除局部晚期或转移性her2 乳腺癌受试者的2期研究。研究目标
[0001][0002][0003]
主要和次要目标表1
计划受试者数量大约60-70名受试者将参加研究，以确保大约60名受试者将接受安全监测委员会(smc)推荐剂量的治疗。调查计划研究设计总结这是一项单臂、开放标签、多中心2期试验，旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗德鲁替康治疗伴有或不伴有脑转移的la/m her2 乳腺癌受试者的安全性和功效，这些患者有在转移性环境中接受过2种或更多种针对her2的先前治疗方案。smc将在整个研究过程中持续监测受试者的ae、严重不良事件(sae)、剂量调整和实验室异常。安全性导入十名受试者将被纳入研究的安全性导入部分，不考虑队列，并在21天周期中的每
个的第1天口服接受图卡替尼300mg每天两次(po bid)和通过静脉输注接受曲妥珠单抗德鲁替康5.4mg/kg。除了在第1周期第12天进行的额外pk评估外，参加安全性导入的受试者将接受与所有其他受试者相同的功效、pk和生物标志物分析。一旦10名受试者在安全性导入中登记，登记将暂停，直到所有受试者都被跟踪至少1个周期并且smc对安全概况进行了全面审查。如果该方案的安全性和耐受性可以接受，smc将就继续登记提出建议。如果在安全性导入期间的任何时候观察到具有临床意义的安全事件，则将暂停登记，直到确定相关性并由smc进行审查。根据安全性数据的总体情况，smc可建议继续登记、评估替代剂量或不继续进一步登记。smc还可建议扩大安全性导入，以招募多达约10名额外受试者，并由smc持续监测安全性。后安全性导入在安全性导入后，将继续登记，直到大约60名可评估应答的受试者以smc推荐剂量登记。该研究将有两个队列，一个用于没有脑转移的受试者(队列a)，另一个用于有脑转移病史的受试者(队列b)，每个队列约有30名受试者。以smc推荐剂量治疗的所有受试者，包括安全性导入中的受试者，都将包括在疗效分析中。可增加其他可选队列，评估图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康在早期乳腺癌治疗线中的组合，例如一线转移环境或新辅助/辅助环境。可选队列也可以在其他恶性肿瘤中开放，例如非小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃/胃食管结合部癌和结直肠癌。研究的主要终点是研究者的corr。研究者将根据recist v1.1进行放射影像学疗效评估，确认需要从第一次应答记录起≥4周。此外，图像将由icr设施收集，以供将来可能的分析。次要疗效终点包括dor、pfs、dcr和os。将受试者分配到治疗组的方法这将是一个开放标签、单臂研究研究人群本研究将招募既往在转移性环境中接受过两种或两种以上针对her2的方案的以前治疗过的不可切除局部晚期/转移性her2 乳腺癌受试者。受试者必须满足第4.1节和第4.2节中列出的所有招募标准才有资格参加本研究。研究人员不得放弃资格标准，并资格标准在良好的临床实践审核和/或卫生监管机构检查的情况下接受审查。研究产品、剂量和施用方式受试者将接受以下剂量的图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康联合治疗(取决于安全性导入的结果，起始剂量可能会调整)：图卡替尼300mg po bid，每21天周期的第1天至第21天。曲妥珠单抗德鲁替康5.4mg/kg，在每个21天周期的第1天静脉注射。治疗持续时间受试者可以继续研究治疗，直到疾病进展(pd)、不可接受的毒性、研究者或受试者决定中止或研究结束。应尽一切努力继续治疗，直到出现根据recist v1.1的放射学进展的明确证据。根据recist v1.1评估为cns中孤立进展的受试者在接受cns疾病的局部治疗后，
经医学监测员批准，可能有资格继续研究治疗以获得临床益处。功效评估研究者将根据recist v1.1评估疾病应答。应答评估将包括在基线时、前24周每6周一次以及之后每9周一次，无论剂量是否延误，测量所有已知的不可切除的la/m疾病部位(至少包括胸部、腹部和骨盆)，优选地通过高质量螺旋造影计算机断层扫描(ct)。还可以酌情进行正电子发射断层扫描(pet)/ct(如果包括高质量ct扫描)和/或mri扫描，以及对任何其他已知疾病部位进行额外成像(例如，皮肤损伤的皮肤损伤摄影，骨病变的核骨扫描成像)。对于每个受试者，在整个研究过程中都应使用与基线相同的成像方式。仅在那些有脑转移病史或在筛查mri时发现脑转移的受试者中，才需要按照相同的时间表进行脑部造影mri。如果临床怀疑有新的脑部病变，也可以在没有已知脑转移的受试者中进行额外的脑部造影mri。出于除记录的pd以外的原因停止研究治疗的受试者将继续每9周进行一次疾病评估，直到发生疾病进展(根据recist v1.1)、死亡、撤回同意或研究结束。生存期随访和随后的抗癌治疗将大约每3个月进行一次，并持续到死亡、撤回同意、失访或研究结束。生物标志物评估将在筛选、第3周期第1天(给药前)和治疗结束(eot)时收集血样，以评估与应答、耐药性或毒性相关的探索性生物标志物。生物标志物评估可包括对her2突变或其他遗传改变作为潜在应答生物标志物的探索性评估。可以对档案组织进行额外的探索性分析，包括但不限于免疫组织化学(ihc)和下一代测序(ngs)分析，以询问与肿瘤生长、存活和对靶向治疗的抗性相关的生物标志物。该评估可能使其他生物标志物与治疗结果相关联，并最终可能指导或改进患者选择策略，以在未来更好地匹配图卡替尼方案与肿瘤表型/基因型。安全评估将在整个研究过程中评估受试者的安全性。在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后30天，将至少每3周进行一次安全评估，包括身体检查和ae和实验室异常的收集。实验室评估将在当地进行。在第1周期期间，将在第1天和第12天进行当面安全评估。在第2周期期间，将在第1天进行当面安全评估，并在第2周期第12天收集肝功能测试。然后将在整个研究的剩余时间或临床指示的每个周期的第1天进行当面安全性评估。在筛选时并且此后至少每12周进行一次，直至研究终止，无论剂量延迟或中断，以及在最后一剂研究药物后30天(除非在30天随访前的12周内完成)，将通过muga或echo评估心脏射血分数。将监测受试者的ild/肺炎的体征和症状。在怀疑ild/肺炎的情况下，将中断曲妥珠单抗德鲁替康的治疗，并对受试者进行评估，包括放射成像。还应考虑肺部会诊。将根据包装插页对ild/肺炎病例进行剂量调整或停用曲妥珠单抗德鲁替康。患者报告的结果将使用eq-5d-5l工具探索患者报告的结果(pros)。eq-5d-5l将在以下时间施用：给药前第1周期第1天(c1d1)、c2d1、c3d1、c4d1，此后从第6周期开始每2个周期，直至治疗中止、pd、死亡、毒性、撤回同意或研究结束，并在eot访问。统计方法将使用描述性统计来评估安全性和有效性，包括连续变量的观察次数、平均值、中
位数、标准差、最小值和最大值，以及分类变量的每个类别的数量和百分比(非缺失)。主要终点，按照研究者的corr，定义为根据recist v1.1确认的完全应答(cr)或部分应答(pr)的受试者比例。将为应答率计算使用clopper-pearson方法(clopper 1934)的2侧95％精确置信区间(ci)。为说明目的，下文呈现了整个研究(n＝60)和按队列(n＝30)的预期95％ci的汇总，这显示了估计的合理精度。纳入标准受试者必须符合以下标准才有资格参加研究：1.已确认her2阳性乳腺癌，如由当前的美国临床肿瘤学会
–
美国病理学家学院(asco/cap)指南定义的，之前在临床实验室改进修正案(clia)-认证的或国际标准化组织(iso)-认可的实验室确定。2.先前在转移性环境中接受过2种或更多基于抗her2的治疗方案3.在最后一次全身治疗后出现不可切除的la/m乳腺癌进展(经研究者证实)，或对最后一次全身治疗不耐受4.具有可通过recist v1.1评估的可测量疾病5.同意时至少年满18岁6.具有美国东部肿瘤协作组体力状况(ecog ps)为0或17.研究人员认为，预期寿命至少为6个月8.具有足够的肝功能，如下定义：a.总胆红素≤1.5x正常上限(uln)。例外：除正常ast和alt外，直接胆红素≤1.5x uln的已知吉尔伯特综合征病史的受试者符合条件。b.转氨酶(ast和alt)≤2.5x uln(如果存在肝转移，≤5x uln)9.具有足够的基线血液学参数，定义为：a.中性粒细胞绝对计数(anc)≥1.5x 103/μlb.血小板计数≥100x 103/μlc.血红蛋白≥9g/dl
d.在进入研究前输血的患者中，输血必须在治疗开始前≥14天，以建立独立于输血支持的足够血液学参数。10.使用肾脏疾病饮食调整(mdrd)研究方程估算的肾小球滤过率(egfr)≥50ml/min/1.73m2。11.国际标准化比率(inr)和部分凝血活酶时间(ptt)/活化的部分凝血活酶时间(aptt)≤1.5x uln，除非使用已知会改变inr和ptt/aptt的药物。12.在研究治疗首次给药前4周内记录的通过超声心动图(echo)或多门控采集扫描(muga)评估的左心室射血分数(lvef)≥50％13.对于有生育能力的受试者，适用以下规定。a.必须在研究治疗开始前7天内血清或尿液妊娠试验结果为阴性(最低灵敏度为25miu/ml或等效单位的β人绒毛膜促性腺激素[β-hcg])。具有假阳性结果和记录证明受试者未怀孕的受试者有资格参与。b.必须同意在研究期间和最后一剂研究药物后至少7个月内不尝试怀孕c.必须同意不进行母乳喂养或捐赠卵子，从知情同意时开始，持续到最后一剂研究药物后的7个月d.如果以可能导致怀孕的方式进行性活动，则必须从知情同意时开始，并在整个研究过程中持续，并在最后一剂研究药物施用后至少7个月，始终使用2种高效的避孕方法。14.对于可以生孩子的受试者，适用以下规定：a.必须同意从知情同意时开始不捐献精子，并在整个研究期间以及最终研究药物后至少4个月内持续b.如果以可能导致怀孕的方式与有生育能力的人发生性行为，则必须从知情同意时开始，并在整个研究过程中持续，并在最后一剂研究药物后至少4个月，始终使用2种高效的避孕方法c.如果与怀孕或哺乳的人发生性行为，必须从知情同意时开始并在整个研究期间持续使用，并在最后一剂研究药物施用后至少4个月，始终使用2种避孕选择中的一种15.在开始任何不属于患者疾病护理标准的部分的研究相关测试或程序之前，受试者必须根据机构审查委员会或独立伦理委员会(irb/iec)批准的同意文件提供签署的知情同意书16.受试者必须愿意并且能够遵守研究程序cns纳入-基于病史和筛查造影脑磁共振成像(mri)，有脑转移病史的受试者必须具有以下之一：1.未经治疗的脑转移瘤不需要立即进行局部治疗。对于在筛查造影脑mri时》2.0cm的未经治疗的cns病变的受试者，在入组前需要与医学监测员讨论并获得医学监测员的批准2.先前治疗过的脑转移瘤a.先前接受局部治疗的脑转移瘤可在治疗后稳定或可能在先前的局部cns治疗后出现进展，前提是研究者认为没有立即用局部治疗再治疗的临床指征b.如果满足以下所有标准，则针对在本研究筛选期间进行的造影脑mri中发现的新发现病变或先前治疗的进展病变接受了cns局部治疗的患者可能有资格入组：
i.自全脑放射治疗(wbrt)以来的时间在第一剂研究治疗前≥14天，自srs以来的时间在第一剂研究治疗前≥7天，或自手术切除后的时间≥28天ii.存在recist v1.1可测量疾病的其他部位c.必须有任何cns治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类排除标准由于以下任何原因，受试者将被排除在研究之外：1.以前曾接受过以下治疗：a.开始研究治疗的12个月内的拉帕替尼或来那替尼(除非拉帕替尼或来那替尼被给予≤21天并且由于疾病进展或严重毒性以外的原因而停药)b.之前任何时间的图卡替尼或任何研究性her2/egfr或her2 tki(例如阿法替尼)c.曲妥珠单抗德鲁替康或其他由依喜替康(exatecan)衍生物组成的adc2.接触下列累积剂量蒽环类药物的历史：a.阿霉素》360mg/m2b.表柔比星》720mg/m2c.米托蒽醌》120mg/m2d.伊达比星》90mg/m2e.脂质体多柔比星(例如doxil、caelyx、myocet》550mg/m23.对曲妥珠单抗或化学或生物学上与图卡替尼或曲妥珠单抗德鲁替康相似的化合物的过敏反应史，但已成功控制的对曲妥珠单抗的1级或2级输注相关反应(irr)或已知对研究药物中的一种赋形剂过敏除外4.接受过以下治疗：a.任何全身性抗癌治疗(包括激素治疗)或实验药物≤21天的首剂研究治疗或目前正在参与另一项介入性临床试验。激素疗法被淘汰的一个例外是用于绝经前妇女卵巢抑制的促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂，这些妇女被允许同时使用这些药物b.研究治疗首剂前≤7天接受非cns放射治疗c.在研究治疗的首剂的《28天内的大手术5.与先前癌症治疗相关的任何毒性尚未解决至≤1级，但以下情况除外：
·
脱发
·
神经病变，其必须已解决至≤2级；
·
充血性心力衰竭(chf)，发生时严重程度必须≤1级，并且必须完全消退
·
贫血，其必须已解决至≤2级6.患有临床上显著的心肺疾病，例如：
·
需要治疗的室性心律失常
·
由研究者确定的症状性高血压或不受控制的高血压
·
任何有症状的chf病史
·
由于晚期恶性肿瘤并发症导致的严重休息时呼吸困难(ctcae 3级或以上)
·
缺氧需要补充氧疗
·
有ild/肺炎(如间质性肺炎、肺炎、肺纤维化或放射性肺炎)病史，其需要全身性皮质类固醇，或目前患有ild/肺炎，或筛查时影像学检查无法排除疑似ild/肺炎7.在首次给药研究治疗前6个月内已知的心肌梗塞或不稳定型心绞痛
8.已知通过表面抗原表达对乙型肝炎呈阳性。已知对丙型肝炎感染呈阳性。接受过丙型肝炎感染治疗的受试者如果记录了12周的持续病毒学反应，则允许9.存在已知的慢性肝病10.已知对hiv呈阳性11.活动性或不受控制的临床严重感染12.怀孕、哺乳或计划怀孕13.无法吞咽药丸或严重的胃肠道疾病，这会妨碍药物的充分口服吸收。14.在抑制剂的3个消除半衰期内使用过强效细胞色素p450(cyp)2c8抑制剂，或在研究治疗首次给药前5天内使用过强效cyp3a4或中/强效cyp2c8诱导剂。15.因任何原因无法进行脑部造影mri16.具有研究者认为可能影响安全性或对研究程序的依从性的任何其他医学、社会或心理社会因素17.筛查前2年内有除乳腺癌以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的患者除外(例如5年os≥90％)，例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或i期子宫癌。cns排除-基于病史和筛查造影脑部mri，受试者不得有以下任何情况：1.任何未经治疗的大于2.0cm的脑损伤，除非与医疗监督员讨论并批准入组2.在每日总剂量》2mg地塞米松(或等效物)的情况下，持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状。然而，每天服用总剂量≤2mg地塞米松(或等效物)的长期稳定剂量的受试者可能有资格获得医学监察员的讨论和批准3.任何被认为需要立即进行局部治疗的脑部病变，包括(但不限于)解剖部位的病变，其中体积增大或可能与治疗相关的水肿可能对受试者构成风险(例如，脑干病变)。根据cns纳入标准18b中描述的标准，通过筛查造影脑mri确定的此类病变接受局部治疗的受试者可能仍有资格参加本研究。4.研究者记录的已知或疑似软脑膜疾病(lmd)5.控制不佳(》1/周)全身性或复杂部分性癫痫发作，或因脑转移而出现神经系统进展施用的治疗受试者将接受以下剂量的图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康联合治疗(取决于安全性导入的结果，起始剂量可能会调整)：
·
图卡替尼300mg po bid，每21天周期的第1天至第21天。
·
曲妥珠单抗德鲁替康5.4mg/kg，在每个21天周期的第1天静脉注射。图卡替尼图卡替尼是一种激酶抑制剂，可选择性地抑制her2，并对相关激酶egfr显示有限的活性。图卡替尼以黄色椭圆形包衣片剂(150mg)或圆形片剂(50mg)形式提供，用于口服施用。描述图卡替尼的制备、施用和储存的详细信息位于《药房说明》中。图卡替尼药物产品以150mg剂量强度的黄色椭圆形包衣片剂和50mg剂量强度的黄色圆形包衣片剂的形式提供。该片剂由图卡替尼在聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的药物产品中间体无定形分散体制成，该分散体然后与药用赋形剂(共聚维酮、交聚维酮、
氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素)结合并压制成片剂。剂量和施用图卡替尼将以po bid施用，可以在有或没有食物的情况下服用。图卡替尼的剂量调整在章节[615]中描述。药剂师或研究人员将指示受试者每剂所需的具体片剂数量。在研究治疗期间的每次访问中，将向受试者提供适当数量的片剂，以在下一次预定访问之前服用剂量。将指示受试者每天两次(早上一次，晚上一次)服用图卡替尼，在同一日历日的剂量之间约8-12小时。建议如果受试者错过了预定剂量的图卡替尼，并且自预定给药时间起不到6小时，则应立即服用该剂量。建议如果自预定给药时间已过去超过6小时，受试者不应服用错过的剂量，而应等待并服用下一次预定剂量。图卡替尼可以在有或没有食物的情况下服用。片剂必须整片吞服，不得压碎、咀嚼或溶解在液体中。在受试者当天，将包括给药之间的最短时间、与进餐有关的给药以及错过给药的说明，图卡替尼片剂的单个单位剂量可在给药前暴露于环境温度长达6小时。在研究开始之前，将向药剂师提供完整的给药说明。还将提供完整的给药说明以供研究。将使用研究药物责任来评估受试者对研究药物给药说明的遵守情况。受试者日记也可用于评估依从性。过量如果图卡替尼过量(定义为大于规定剂量的任何剂量)，研究人员应：照顾并在医学上稳定受试者，直到没有并发症或死亡的直接风险(如果适用)。目前没有已知的过量图卡替尼的解毒剂。一旦意识到药物过量，立即通知医学监测员，讨论过量的详细信息(例如，施用的图卡替尼的确切数量、受试者体重)和ae(如果有)。联合研究药物(曲妥珠单抗德鲁替康)描述曲妥珠单抗德鲁替康是一种adc，由her2定向抗体、拓扑异构酶抑制剂和四肽接头组成，指明作为单一药物，用于治疗在转移性环境中已接受2种或更多种基于抗her2的方案的不可切除或转移性her2 乳腺癌患者。采购方法曲妥珠单抗德鲁替康是商业上可得的，有关曲妥珠单抗德鲁替康来源的详细信息可能因地点和/或地区而异，如临床试验协议等其他文件中所述。剂量、制备和施用曲妥珠单抗德鲁替康(5.4mg/kg)每21天iv输注一次(每个21天周期的第1天)。曲妥珠单抗德鲁替康应按照enhertu包装插页中的说明进行制备和施用。曲妥珠单抗德鲁替康将将在研究者的指导下按照机构指南进行iv施用。方案定义的访问和周期编号将由曲妥珠单抗德鲁替康给药日期确定，允许曲妥珠单抗德鲁替康的剂量保持或延迟。曲妥珠单抗德鲁替康的剂量调整在章节0中描述。过量对于该试验，过量将被定义为比曲妥珠单抗德鲁替康的处方剂量至少高出10％的任何剂量。在过量的情况下，研究人员应该：
照顾并在医学上稳定受试者，直到没有并发症或死亡的直接风险(如果适用)。目前没有已知的过量曲妥珠单抗德鲁替康的解毒剂。在过量的情况下，应观察受试者，如果需要，应给予适当的支持性护理。一旦意识到药物过量，立即通知医学监测员，讨论过量的详细信息(例如，施用的曲妥珠单抗德鲁替康的确切数量、受试者体重)和ae(如果有)。剂量调整图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康的剂量减少建议分别在表1和表2中描述。在章节0a的表中描述了针对潜在ae的剂量调整建议(包括剂量保持、剂量减少或停药)的指南。如果认为符合受试者安全的最佳利益，研究人员可以出于章节0中描述的原因以外的原因进行剂量减少或治疗中断/中止。只要有可能，这些决定应首先与研究医学监测员讨论。研究者应评估所有ae和有临床意义的实验室异常与图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康的关系。ae可被认为与单独的图卡替尼、单独的曲妥珠单抗德鲁替康，与两种药物都相关，或与两者都不相关。如果关系不明确，则应与研究医学监察员进行讨论，讨论应保持和/或调整哪些研究药物。将不更换因毒性而保持的剂量。如果由于治疗相关毒性需要延迟超过6周，则应停用图卡替尼或曲妥珠单抗德鲁替康，除非研究医学监测员批准更长的延迟。如果cns出现孤立性进展，研究治疗可持续6周以进行局部cns治疗。图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康将在计划的cns定向治疗前1周进行。图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康的放射增敏潜力尚不清楚。完成srs后≥7天，wbrt后≥14天，手术切除后≥28天，可重新开始研究治疗。在局部治疗前后保留和重新启动研究药物的计划需要与医学监测员讨论并获得书面批准。方案定义的访问和周期编号将由曲妥珠单抗德鲁替康给药确定，允许曲妥珠单抗德鲁替康的剂量保持或延迟。如果停止曲妥珠单抗德鲁替康但图卡替尼的研究治疗继续进行，则方案定义的访问和周期编号将使用21天的周期进行，无论图卡替尼的剂量是保持还是延迟。图卡替尼剂量减少最多允许减少3次图卡替尼的剂量(表1)；如果按照smc的建议采用替代的图卡替尼剂量或时间表，可能有更小的剂量减少水平。需要将剂量减少至低于150mg bid的受试者应停止使用图卡替尼治疗。比表1中描述的更大间隔的剂量减少可根据研究者的判断进行，但不允许将剂量减少至低于150mg bid。图卡替尼剂量不应在剂量减少后重新增加。表1：建议的图卡替尼剂量减少a如果研究者认为临床上合适，可以进行比本表中推荐的更大间隔的剂量减少(即，每次剂量减少超过50mg)。然而，图卡替尼的剂量不得减少至低于150mg bid。b根据安全性导入的结果，300mg po bid可能不是起始剂量曲妥珠单抗德鲁替康剂量减少最多允许减少2次曲妥珠单抗德鲁替康的剂量。曲妥珠单抗德鲁替康剂量不应在剂量减少后重新增加，如表2中所示。表2：推荐的曲妥珠单抗德鲁替康剂量减少a根据安全性导入的结果，5.4mg/kg iv可能不是起始剂量针对不良事件的剂量调整一般指南对于临床ae，图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康的一般剂量调整指南见表3。对于肝毒性ae(表4)、ild/肺炎(表5)、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症(表6)、lvef下降(表7)，提供了单独的剂量调整指南。表3：与图卡替尼或曲妥珠单抗德鲁替康相关的临床不良事件的剂量调整a脱发不需要调整剂量肝毒性在肝功能异常的情况下，无论与图卡替尼的关系如何，都需要调整剂量，如表4所概述。对于有记录的吉尔伯特病的受试者，联系医疗监护人以获取有关剂量调整的指导。表4：肝功能异常的剂量调整指南来源：tukysa处方信息，seattle genetics,inc.，2020年4月；enhertu处方信息daiichi sankyo,inc.，2019年12月。间质性肺病/肺炎无论与曲妥珠单抗德鲁替康的关系如何，ild/肺炎都需要调整剂量(表5)。ild/肺炎不需要图卡替尼的剂量调整。表5：间质性肺病/肺炎的剂量调整指南
来源：tukysa处方信息，seattle genetics,inc.，2020年4月；enhertu处方信息daiichi sankyo,inc.，2019年12月。中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症需要调整剂量，无论与曲妥珠单抗德鲁替康的关系如何(表6)。中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症不需要图卡替尼的剂量调整。表6：中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的剂量调整指南来源：tukysa处方信息，seattle genetics,inc.，2020年4月；enhertu处方信息daiichi sankyo,inc.，2019年12月。左心室射血分数降低lvef降低的剂量调整指南，无论与曲妥珠单抗德鲁替康的关系如何，在表7中提供。lvef降低不需要图卡替尼的剂量调整。表7：左心室射血分数降低的剂量调整指南
来源：tukysa处方信息，seattle genetics,inc.，2020年4月；enhertu处方信息daiichi sankyo,inc.，2019年12月。伴随治疗从第1天(给药前)到安全报告期，将记录施用的所有伴随的药物、血液制品和放射治疗。从知情同意时到安全报告期，应记录为研究方案相关ae给予的任何伴随药物。任何与研究中发生的癌症没有直接关系的计划中的手术(主要或次要)都需要咨询申办者的医疗监察员。患者需要在手术前3至7天暂停研究治疗，并根据手术的性质在术后3至21天恢复研究治疗。对于紧急手术，尽快联系医疗监护人，讨论术后恢复研究治疗。必需的伴随治疗没有必需的伴随疗法。允许的伴随治疗受试者可以继续使用纳入/排除标准未禁止的任何正在进行的药物。然而，应努力在研究治疗过程中维持稳定剂量的伴随药物。在研究治疗期间，受试者可能接受支持性护理，包括双膦酸盐、地诺塞麦、抗生素、血液支持、疼痛管理、抗酸剂和泻药。允许使用支持性护理药物，例如止泻药和止吐剂。根据研究者的判断，允许预防性使用止泻药。根据护理标准，可使用恶心和呕吐的预防性和对症治疗。如果需要舒适，可以进行胸腔穿刺术或腹腔穿刺术。如果指明要手术或局部放疗(用于姑息性或先前不可切除肿瘤的降期)，则仅在其他疾病仍可通过recist 1.1评估的情况下，才允许对非靶向非cns病变进行这些伴随程序。如果临床上可行，则应避免这些干预措施，直到第二次应答评估之后。在进行干预之前，应咨询医疗监测员。皮质类固醇ο在研究治疗的第一天，需要剂量》2mg地塞米松(或等效物)的全身性皮质类固醇来控制cns转移的受试者不符合开始研究治疗的条件，并且在达到剂量《2mg之前不应入组。
ο开始研究治疗后，可在咨询医学监测员后开始使用皮质类固醇以控制cns症状。ο无需事先获得医学监测批准，即可使用仅用于在ct或mri扫描中造影用途的皮质类固醇事前用药。ο允许使用全身性皮质类固醇来控制其他合并症(例如哮喘或自身免疫性疾病)。血液制品和生长因子应按临床上保证来使用并遵循机构政策和建议研究期间允许使用疫苗(不含活病毒)进行常规预防禁止的伴随治疗研究期间禁止以下治疗(除非另有说明)：研究性药物和设备抗癌治疗，包括但不限于化疗和激素治疗放射治疗，除了根据recist 1.1不被视为目标病变的局部非cns部位的姑息性放射治疗，可以在咨询医学监测员后给予，前提是仍有其他可通过recist 1.1评估的疾病部位接种活疫苗在研究治疗期间，禁止将cyp2c8的强抑制剂或中/强诱导剂作为伴随药物，强抑制剂和中/强诱导剂的部分和更完整列表可在其他参考材料中找到。关于更多信息，包括强抑制剂和诱导剂的药物消除半衰期。cyp3a4的强诱导剂在研究治疗期间被禁止作为伴随药物，强抑制剂和诱导剂的部分和更完整列表可在其他参考材料中找到。关于更多信息，包括强抑制剂和诱导剂的药物消除半衰期。在研究治疗首次给药前1周和研究治疗期间应避免同时使用敏感的cyp3a底物。考虑使用不是敏感cyp3a底物的替代药物。如果不可避免，则根据批准的产品标签减少cyp3a底物剂量。图卡替尼与地高辛(一种p-gp底物)同时使用会增加地高辛浓度，这可能增加地高辛相关不良反应的风险。考虑减少治疗指数窄的地高辛或p-gp底物(例如但不限于达比加群、非索非那定和环孢素)的剂量。由于药物相互作用，请参阅地高辛或其他p-gp底物的处方信息，了解剂量调整建议。筛选/基线评估将进行筛选/基线评估以确定研究基线状态并确定研究资格。只有符合所有纳入和排除标准的受试者才会被纳入本研究中。受试者必须在clia认证或iso认可的当地实验室确定为her2阳性乳腺癌。her2阳性将由当前的asco/cap指南定义。受试者病史包括对重要的既往病史、当前状况、任何先前治疗和对受试者乳腺癌先前治疗的应答以及任何伴随药物的全面审查。所有可测量和可评估的病变将在筛选/基线时进行评估和记录(参见章节0)。将执行大脑的造影mri以评估是否存在脑转移(参见章节0)。如果他们符合纳入/排除标准和章节0中所述的条件，则在进入研究时患有脑转移的受试者可能有资格参加研究。在筛选/基线时将进行身体检查，包括身高和体重、生命体征、ecog体能状态、临床实验室检测、造影ct、pet/ct或mri、echo/muga、ecg、乙型和丙型肝炎筛查、生物标志物评估和妊娠测试。
进入研究前的脑转移治疗如果他们符合第0和0节中描述的资格标准，则在进入研究时患有脑转移的受试者可能有资格参加研究。为了最大限度地降低本研究中脑转移受试者出现症状性脑水肿的风险，高危转移受试者，包括需要立即局部治疗的患者、病变快速进展的患者、研究开始时需要皮质类固醇(每天》2mg地塞米松或等效物)控制cns症状的患者以及未经治疗的较大病变的患者被排除在试验之外。然而，如果这些受试者能够立即接受手术或放疗的cns定向治疗，他们可能接受局部治疗，然后有资格参加试验。立即对cns进行局部治疗可能使筛查过程延迟超过28天筛查窗口，在这种情况下，在完成局部治疗后和开始研究治疗之前需要重复造影mri如下：对于在筛查期间接受脑放疗的受试者，原始基线造影脑mri作为进一步应答评估比较的基线。对于在筛选期间接受手术切除脑转移瘤的受试者，将进行术后造影脑mri，并将作为比较基线，以进行进一步的应答评估。对于在筛查过程中发现脑转移或有脑转移病史的受试者，应获得相关的mri脑报告和cns治疗记录，并可供crf来源验证。应答/功效评估将在方案指定的时间点或怀疑疾病进展时进行射线照相扫描和额外的影像学评估(如果适用)。将由调查员根据recist v1.1在每个时间点进行功效评估(eisenhauer 2009；schwartz2016)。所有已知的转移性或局部晚期不可切除疾病的部位都应在筛查/基线时通过放射成像进行评估，以记录疾病的部位和总体肿瘤负荷。成像，优选地通过高质量螺旋造影ct扫描(使用口腔和/或iv造影)，至少应包括胸部、腹部和骨盆；pet/ct(如果包括高质量的ct扫描)和/或mri扫描也可以酌情进行。如果禁忌使用造影剂进行ct扫描(即，对于造影剂过敏或肾脏清除功能受损的受试者)，可以进行胸部非造影ct扫描，同时进行腹部和骨盆的mri扫描。根据研究者的判断，应使用其他适当的成像(例如，皮肤损伤的摄影，骨损伤的核骨扫描成像)来评估其他已知的可测量疾病部位。除非临床另有指征，否则在研究治疗期间和随访期间的所有后续应答评估均应使用筛查/基线中使用的相同成像方式。如果按照护理标准进行任何其他放射照相或评估检查，包括来自任何研究活检或程序的病理学，则评估信息将收集在crf中。如果出现模棱两可的进展，例如尺寸较小的新病灶(定义为模棱两可的新病灶)且对受试者安全没有迫在眉睫的威胁，应尽一切努力继续受试者的研究治疗，直到明确的进展记录在案。明确的新病变的证明构成疾病进展。受试者的临床数据必须可用于crf来源验证。此外，图像将由icr设施收集，以供将来可能的分析。必须提供肿瘤图像的副本以供申办方(或其指定人员)根据要求进行审查。所有影像将在评估日期后尽快(例如，大约2周内)提交或上传到icr设施。有关收集肿瘤成像研究并将其提交给icr设施的说明，请参阅《研究手册》。脑转移的评估将在筛选/基线时对所有受试者进行大脑造影mri扫描，以评估大脑和/或硬脑膜中的肿瘤负荷，并识别基线时有脑转移的受试者。不允许对大脑进行ct扫描，并且已知有进
行造影mri成像禁忌症的受试者将被排除在研究之外。受试者在基线时被认为具有以下任何一种的脑转移：任何脑转移病史、基线时的任何脑转移以及基线时意义不明的脑损伤。只有在基线时记录有脑转移的受试者，如上定义，将继续按照与非cns应答评估相同的时间表进行脑部造影mri检查。如果临床怀疑有新的脑部病变，也可以在没有已知脑转移的受试者中进行脑部造影mri。所有因影像学疾病进展以外的原因停止研究治疗的有脑转移病史的受试者将在eot就诊时进行额外的脑部造影mri，除非在停止研究治疗的30天内进行了一次或如果大脑中的进展在研究过程中已经被记录。在具有基线脑损伤的受试者中，至少1个脑损伤应包括在基线recist病变选择中，作为目标或非目标病变。然而，作为一个例外，当在筛查时发现未预料到的脑转移并施用立即cns定向治疗时，治疗的病灶不应被选为目标病灶，而应作为recist v1.1进行疾病评估的非目标病灶。所有脑部成像将由icr设施收集，以供将来可能的分析。必须提供脑部图像的副本以供申办方(或其指定人员)根据要求进行审查。影像将在评估日期后尽快(例如，大约2周内)提交或上传到icr设施。有关收集脑成像研究并将其提交给icr设施的说明，请参阅《研究手册》。药代动力学评估在图卡替尼的基线、给药前和给药后2小时(
±
15分钟)，将按照表8提供的样品采集时间表在所有受试者中采集血样。在施用图卡替尼之前，将在第2、3和6周期的第1天对图卡替尼药物水平的谷水平进行pk评估。在第2和第3周期的第1天，图卡替尼峰值水平的pk评估将在图卡替尼施用后2小时(
±
15分钟)进行。仅对于安全性导入受试者，将在第1周期第12天进行额外的给药后药代动力学评估。图卡替尼的稳态pk将通过从第2周期到第6周期的峰值和谷值水平的稀疏采样来评估。将在药物施用前的第2、3和6周期的第1天对所有受试者进行谷值水平的pk评估，峰值水平评估将在药物施用后的给药后2小时(
±
15分钟)在第2和第3周期的第1天进行。无论剂量暂停还是中断，都应按计划继续收集pk样品。图卡替尼施用和pk采集的时间将由现场记录。仅对于安全性导入受试者，将在第1周期第12天的未指定时间进行额外的药代动力学评估。就诊当天上午的图卡替尼施用时间将由受试者记录。受试者将在访问前一天晚上被叫到并提醒记录给药时间。pk样品的准确时间也会由现场记录。表8：药代动力学样品采集时间点
474)的t-dm1加合物lys-mcc-dm1。图11b显示初级t-dm1分解代谢物lys-mcc-dm1的结构。在细胞内可检测到切割的有效负载，并且大部分t-dm1被蛋白水解成lys-mcc-dm1加合物。当与tdm1组合时，图卡替尼增加了dm1的细胞内浓度，如图11c所示。在存在或不存在图卡替尼(100nm)的情况下，用t-dm1(3ug/ml)处理bt-474乳腺癌细胞。对于每种处理条件，在跨越72小时的时间点收获上清液和细胞。通过质谱分析样品以确定t-dm1加合物的浓度。分析表明，t-dm1主要被蛋白水解成lys-mcc-dm1加合物，主要在细胞的细胞质中检测到。对细胞内lys-mcc-dm1加合物的分析表明，与单独的t-dm1相比，用t-dm1与图卡替尼联合处理的细胞中dm1有效载荷的浓度增加。词汇表和术语
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
