一种艾多沙班片的制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及是一种艾多沙班片的制备方法。


背景技术：

2.甲苯磺酸艾多沙班是日本第一三共株式会社开发的凝血因子xa抑制剂，于2011年4月首次在日本上市，2015年1月8日经美国fda批准上市，2018年12月在中国上市。用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：n-(5-氯吡啶-2-基)-n，-[(1s，2r，4s)-4-(n，n-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，cas no.912273-65-5，分子式c
24h30cl
n7o4s
·
c7h8o3s
·
h2o，分子量738.27。其化学结构式为：
[0003][0004]
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，遇光不稳定，在乙酸乙酯中易溶，丙酮中溶解，甲醇、乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点：175-179℃。
[0005]
甲苯磺酸艾多沙班是日本第一三共株式会社开发的凝血因子xa抑制剂，于2011年4月首次在日本上市，2015年1月8日经美国fda批准上市，2018年12月在中国上市。用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：n-(5-氯吡啶-2-基)-n，-[(1s，2r，4s)-4-(n，n-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，cas no.912273-65-5，分子式c
24h30cl
n7o4s
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c7h8o3s
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h2o，分子量738.27。其化学结构式为：
[0006][0007]
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，遇光不稳定，在乙酸乙酯中易溶，丙酮中溶解，甲醇、乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点：175-179℃。
[0008]
由于甲苯磺酸艾多沙班在水中几乎不溶，且原料占片重的比例约为20％，占比较低，因此通过湿法制粒，利用粘合剂的水溶性，形成架桥作用，促进溶出，且将原料在片剂中均匀分布，是研究的重点。
[0009]
针对水溶性差的问题，cn108743554b公开了一种甲苯磺酸艾多沙班片及其制备方
法，通过将甲苯磺酸艾多沙班、高分子载体和表面活性剂溶解在溶剂中，喷雾干燥制得固体分散体，提高药物溶出速率和溶解度，缺点是需采用有机溶剂，制备方法复杂。
[0010]
cn107405342b公开了一种含有甲苯磺酸艾多沙班片的药物组合物，组合物包括活性成分和两种或两种以上的纤维素衍生物，其中纤维素衍生物的作用相同，增加了辅料成本。
[0011]
cn102791271b公开了一种抗凝剂的溶出改善方法，采用流化床制粒，通过严格控制制粒过程中颗粒间的最大含水量小于10％，达到溶出良好的目的，但是该专利的制备方法涉及的工艺参数多，且需严格控制，工艺放大较困难。
[0012]
cn112741812a公开了一种艾多沙班固体药物组合物及其制备方法，将原辅料混合均匀后，采用流化床制粒，为传统的制备工艺，采用两种设备分别进行混合与制粒，工艺步骤较为繁琐。
[0013]
cn114404609a公开了甲苯磺酸艾多沙班制剂及其制备方法，采用纳米研磨技术制备混悬液，采用喷雾干燥法将混悬液制备成固体分散体，制备工艺复杂，且存在固体分散体老化转晶的风险。
[0014]
cn108524454b虽然公开了高度分散的低剂量药物的组合物及其制备方法，但未对含甲苯磺酸艾多沙班的片剂进行研究。
[0015]
因此，针对现有技术的上述缺陷，需要进一步寻找一种工艺步骤简单、生产效率高、减少操作人员、降低生产成本、产品质量一致性好的制备方法，为连续化生产提供研究基础。


技术实现要素：

[0016]
本发明的目的是为了解决目前甲苯磺酸艾多沙班片工艺步骤复杂，生产效率低、产品质量一致差的问题，而提供一种艾多沙班片的制备方法。
[0017]
本发明的一种艾多沙班片的制备方法，它是按照以下步骤进行的：
[0018]
一、过筛：取甲苯磺酸艾多沙班一水合物、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮过40目筛，硬脂酸镁过100目筛；
[0019]
二、称量：按下述质量份数称取过筛后的各组分：10～30份的甲苯磺酸艾多沙班一水合物、20～60份的甘露醇、10～30份的预胶化淀粉、1～10份的交联聚维酮、0.5～10份的羟丙纤维素、0.5～3份的硬脂酸镁和3～10份的包衣粉；
[0020]
三、配制粘合剂：将步骤二称取的羟丙纤维素用纯化水溶解；
[0021]
四、制粒：将步骤二称取的甲苯磺酸艾多沙班一水合物、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮从固体物料送料装置中加入双螺杆挤出机中，将粘合剂羟丙纤维素水溶液从液体进料装置中加入；将步骤四制得的颗粒采用流化床进行干燥，整粒机进行整粒；
[0022]
五、压片：将步骤四制得的颗粒与步骤二称量的硬脂酸镁混合，采用旋转式压片机在130～150n压力下进行压片，片重为190～210mg/片，即得艾多沙班片；
[0023]
六、包衣：将步骤五制得的艾多沙班片，采用高效包衣机进行包衣，包衣增重5～7％，即得包衣后的艾多沙班片。
[0024]
进一步地，步骤二中所述的按下述质量份数称取过筛后的各组分：15～25份的甲苯磺酸艾多沙班一水合物、30-50份的甘露醇、15～25份的预胶化淀粉、3～8份的交联聚维
酮、1～6份的羟丙纤维素、1-2份的硬脂酸镁以及5-8份的包衣粉。
[0025]
进一步地，步骤三中所述的配制粘合剂：容器中倒入约100℃1/3量的纯化水，加入步骤二称量的羟丙纤维素，搅拌使其分散均匀，降温后，加入剩余的室温下的纯化水，搅拌使其溶解完全，待用。
[0026]
进一步地，步骤四中所述的将步骤二称取的甲苯磺酸艾多沙班一水合物、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮从固体物料送料装置中加入双螺杆挤出机中，将粘合剂羟丙纤维素水溶液从液体进料装置中加入。按下述方法制备：固体物料喂料速度即饲粉螺杆转速2～3r/min，液体进料速度即蠕动泵转速25～40r/min，挤出螺杆转速80～110r/min；湿颗粒采用流化床在45～55℃下进行干燥，干燥后过24目筛进行整粒。
[0027]
进一步地，步骤二中所述的按下述质量份数称取过筛后的各组分：20份的甲苯磺酸艾多沙班一水合物、50份的甘露醇、20份的预胶化淀粉、5份的交联聚维酮、3份的羟丙纤维素、1份的硬脂酸镁以及6份的包衣粉。
[0028]
进一步地，原辅料采用系统精确的失重计量法的喂料器进行喂料，在挤出机中进行混合。
[0029]
进一步地，步骤三中粘合剂为浓度7％的羟丙纤维素水溶液。
[0030]
进一步地，采用双螺杆挤出机进行湿法制粒，按下述方法制备：固体物料喂料速度即饲粉螺杆转速3r/min；将粘合剂羟丙纤维素水溶液从液体进料装置中加入，蠕动泵转速30r/min；挤出螺杆转速100r/min。湿颗粒采用流化床在50℃下进行干燥，干燥后过24目筛进行整粒。
[0031]
与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：
[0032]
i)本发明在双螺杆挤出机中实现原辅料的混合，且固体与液体通过螺杆作用充分混合均匀，实现混合与制粒的目的，使甲苯磺酸艾多沙班均匀分布，片剂质量均一，且原料与水溶性辅料甘露醇以及粘合剂羟丙纤维素通过螺杆的捏合、剪切与挤压作用，充分接触，制得的颗粒密度大，粒度均一，可压性好，改善原料的溶出速率，溶出曲线与市售的药物组合物lixiana的溶出曲线一致。
[0033]
ii)本发明采用双螺杆挤出技术，工艺步骤简单，无污染，规模易放大，节约资源，为连续化生产提供研究基础。
附图说明
[0034]
图1为在ph1.2盐酸介质下累积溶出曲线图；其中，a参比制剂，b为实施例制品；
[0035]
图2为在ph6.0介质下累积溶出曲线图；其中，a参比制剂，b为实施例制品；
[0036]
图3为在水介质下累积溶出曲线图；其中，a参比制剂，b为实施例制品；
[0037]
图4为在ph4.5介质下累积溶出曲线图；其中，a参比制剂，b为实施例制品。
具体实施方式
[0038]
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
[0039]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述清楚说明本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例
后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。
[0040]
本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
[0041]
通过以下实施例验证本发明的有益效果：
[0042]
本实施例的一种艾多沙班片的制备方法是按以下步骤进行：
[0043]
一、过筛：取甲苯磺酸艾多沙班一水合物、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮过40目筛，硬脂酸镁过100目筛；
[0044]
二、称量：取各组分，按下述质量份数称量：20份的甲苯磺酸艾多沙班一水合物、50份的甘露醇、20份的预胶化淀粉、5份的交联聚维酮、3份的羟丙纤维素、1份的硬脂酸镁以及6份的包衣粉；
[0045]
三、配制粘合剂：容器中倒入约100℃1/3量的纯化水，加入步骤二称量的羟丙纤维素，搅拌使其分散均匀，降温后，加入剩余的室温下的纯化水，搅拌使其溶解完全，待用。
[0046]
四、制粒：将步骤二称取的甲苯磺酸艾多沙班一水合物、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮从固体物料送料装置中加入双螺杆挤出机中，饲粉螺杆转速3r/min；将粘合剂羟丙纤维素水溶液从液体进料装置中加入，蠕动泵转速30r/min；挤出螺杆转速100r/min。湿颗粒采用流化床在50℃下进行干燥，干燥后过24目筛进行整粒。
[0047]
五、压片：将步骤四制得的颗粒与步骤二称量的硬脂酸镁混合，采用旋转式压片机在130-150n压力下进行压片，片重为190-210mg/片，即得艾多沙班片；
[0048]
六、包衣：将步骤五制得的艾多沙班片，采用高效包衣机进行包衣，包衣增重6％，即得包衣后的艾多沙班片。
[0049]
本实施例的艾多沙班片，在双螺杆挤出机中实现原辅料的混合与制粒，片剂质量均一，制得的颗粒可压性好，溶出曲线与市售的药物组合物lixiana的溶出曲线一致。工艺步骤简单，无污染，规模易放大，节约资源，为连续化生产提供研究基础。
[0050]
将本实施例制得的艾多沙班片，参照进口质量标准溶出方法进行检验：
[0051]
表1 ph1.2盐酸介质
[0052]
盐酸介质05min10min15min20minf2参比制剂0.0016.1974.2898.699.29——自研样品0.0028.479.295.695.655.23
[0053]
表2 ph6.0介质
[0054]
ph6.005min10min15min30minf2参比制剂0.0025.3276.2985.7789.08——自研样品0.0024.570.380.390.365.88
[0055]
表3水介质
[0056][0057][0058]
表4 ph4.5介质
[0059]
标准介质05min10min15minf1参比制剂0.0038.4396.9199.27——自研样品0.0040.993.097.34.71
[0060]
表5自研样品含量均匀度
[0061][0062]
结果表明：采用双螺杆挤出技术进行湿法制粒，制得的产品含量均匀度小于15，合格，质量均一。由图1至图4，以及表1至表4可知，在不同介质与市售的药物组合物lixiana的溶出曲线一致。