用于血管瘤和/或脉管畸形治疗的药物组合物及其应用

1.本发明涉及与血管瘤脉管畸形治疗领域，特别是涉及用于血管瘤和/或脉管畸形治疗的药物组合物及其应用。


背景技术：

2.血管瘤与脉管畸形是内皮细胞异常增殖或者血管或淋巴管先天畸形发育造成的常见疾病，常在出生时出现，好发于头面部，也可累及四肢、躯干。血管瘤与脉管畸形影响外观，给患者带来巨大的生活负担，严重者甚至引起器官移位、骨骼畸形、功能障碍。静脉畸形，淋巴管畸形和淋巴静脉畸形是先天性的血管畸形，随着个体的成长而发展，并且不会自发消退。血管畸形被认为是由胚胎发生过程中异常信号转导导致的，在过去的二十年中，多种致病性基因突变被鉴定，并开始阐明脉管畸形的病理生理途径。静脉畸形是由tek的激活突变引起的。淋巴管畸形常伴随pik3ca基因突变，pi3k/akt/mtor是其主要的下游传导信号。klippel-trenaunay综合征(kts)的特征是不对称的下肢和伴有或不伴有静脉畸形或淋巴管畸形的毛细血管畸形，是由pi3k-akt-mtor通路异常激活引起的。
3.西罗莫司，又名雷帕霉素，是一种低毒性大环内酯类抗生素，在脉管畸形和血管源性肿瘤领域，国内外陆续报到西罗莫司治疗proteus综合征、phace综合征、mafucci综合征、gorham-stout综合征等各类疾病。近年来多项研究表明外用西罗莫司治疗多种脉管畸形治疗效果好，全身不良反应少，患者接受度高，为脉管畸形的综合治疗提供了思路。
4.目前还未有用于血管瘤和/或脉管畸形治疗的药物组合物。


技术实现要素：

5.鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种用于血管瘤和/或脉管畸形治疗的药物组合物及其应用。
6.本发明的第一方面，提供一种用于血管瘤和/或脉管畸形治疗的药物组合物，所述药物组合物至少包括mtor抑制剂和血管生成抑制剂。
7.本发明第二方面，提供前述药物组合物在制备血管瘤和/或脉管畸形治疗药物中的应用。
8.本发明的有益效果为：本发明创立一种新型应用于脉管畸形治疗的外用药物组合物，联合mtor抑制剂和血管生成抑制剂的药物作用机制，提高疗效的同时减少复发，外用给药降低药物对全身的副作用。可单独作为一种治疗方式使用，也可作为激光/介入后的辅助治疗联合使用。
附图说明
9.图1实施例1中mtor抑制剂单独或联合血管生成抑制剂对血管内皮细胞增殖的抑制作用。其中，横坐标为雷帕霉素的浓度(μg/ml)。
具体实施方式
10.以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
11.在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
12.当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
13.除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规技术。
14.本发明一实施例的用于血管瘤和/或脉管畸形治疗的药物组合物，至少包括mtor抑制剂和血管生成抑制剂。
15.进一步的，所述mtor抑制剂和血管生成抑制剂为所述药物组合物的有效成分或有效成分的一部分。
16.mtor抑制剂指对于mtor具有抑制效果的分子。对于mtor具有抑制效果包括但不限于：抑制mtor的表达或活性。
17.抑制mtor活性是指使mtor活力下降。优选地，相比抑制前，mtor活力下降至少10％，较佳的降低至少30％，再佳的降低至少50％，更佳的降低至少70％，最佳的降低至少90％。
18.抑制mtor表达具体的可以是抑制mtor基因的转录或翻译，具体的，可以是指：使mtor的基因不转录，或降低mtor的基因的转录活性，或者使mtor的基因不翻译，或降低mtor的基因的翻译水平。
19.所述药物组合物为外用产品。
20.在一种实施方式中，所述mtor抑制剂选自雷帕霉素及其衍生物或依维莫司。
21.雷帕霉素，是一种低毒性大环内酯类抗生素，主要通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)c1来抑制包括vefg在内多种细胞因子，具有抗血管增殖及促细胞凋亡自噬等作用。
22.所述血管生成抑制剂为vegf抑制剂。
23.vegf抑制剂指对于vegf具有抑制效果的分子。对于vegf具有抑制效果包括但不限于：抑制vegf的表达或活性。
24.抑制vegf活性是指使vegf活力下降。优选地，相比抑制前，vegf活力下降至少10％，较佳的降低至少30％，再佳的降低至少50％，更佳的降低至少70％，最佳的降低至少
90％。
25.抑制vegf表达具体的可以是抑制vegf基因的转录或翻译，具体的，可以是指：使vegf的基因不转录，或降低vegf的基因的转录活性，或者使vegf的基因不翻译，或降低vegf的基因的翻译水平。
26.所述vegf抑制剂选自vegf/vegfr通路抑制剂类药物或小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂类药物。
27.在一种实施方式中，所述vegf/vegfr通路抑制剂类药物选自贝伐珠单抗，雷珠单抗，雷莫芦单抗，阿柏西普或康柏西普中的一种或多种；
28.在一种实施方式中，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂类药物选自索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼、凡德替尼、阿帕替尼、索凡替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、尼拉尼布、西地尼布或安罗替尼中的一种或多种。
29.在一种实施方式中，所述药物组合物中还包括给药载体。所述给药载体帮助药物进入皮层，促进药物头皮吸收，同时达到缓释，控释，持续给药功能。
30.在一种实施方式中，所述给药载体选自透明质酸钠凝胶。
31.在一种实施方式中，以所述药物组合物的总量为基准计，所述药物组合物中，mtor抑制剂的质量浓度为0.1％-1％；血管生成抑制剂的质量浓度为0.1-1％。
32.在一种实施方式中，以所述药物组合物的总量为基准计，所述药物组合物中，，mtor抑制剂与血管生成抑制剂的质量比为5:1-1:1。
33.所述药物组合物可用于制备血管瘤和/或脉管畸形治疗药物。
34.进一步的，可以用于治疗复杂血管瘤脉管畸形如：毛细血管畸形(葡萄酒色斑)，毛细血管-动静脉畸形(cm-avm)，疣状静脉畸形(vvm)，淋巴管畸形(lm)浅表型静脉畸形(vm)，卡波西血管内皮瘤(khe)，从状血管瘤(ta)中的一种或多种疾病。
35.可以使用以下方案进行配制及使用：
36.材料：西罗莫司口服液、贝伐珠单抗注射液、透明质酸钠凝胶
37.1.将西罗莫司口服液5ml(规格1mg/ml)及贝伐珠单抗注射液0.2ml(规格25mg/ml)移动入混合瓶中
38.2.将透明质酸钠凝胶(0.5g)注入已备好西罗莫司及贝伐珠单抗混合溶液的混合瓶中。
39.(配比西罗莫司浓度1％，贝伐珠单抗浓度1％)
40.3.将含有药液和敷料的混合瓶盖好，快速上下摇晃混合瓶，约1分钟左右，让药液与敷料充分、均匀混合。
41.涂抹于毛细血管畸形(葡萄酒色斑)，毛细血管-动静脉畸形(cm-avm)，疣状静脉畸形(vvm)，淋巴管畸形(lm)浅表型静脉畸形(vm)，卡波西血管内皮瘤(khe)，从状血管瘤(ta)等病灶表面，均匀涂抹，厚度1-2mm。
42.实施例1
43.研究mtor抑制剂单独或联合血管生成抑制剂对血管内皮细胞增殖的抑制作用。
44.设置实验组1：单纯雷帕霉素组，浓度0、1、5、10、20μg/ml。
45.实验组2：本发明的药物组合物组，在雷帕霉素的浓度梯度上各加入贝伐珠单抗(bevacizumab)浓度0、5、10、15μg/ml；
46.采用huvec细胞株，于37℃、5％co2恒温培养箱内培养细胞为贴壁生长，用0.25％的胰蛋白酶消化传代培养。各取100μl细胞悬液接种于96孔培养板。培养24h后分别加入实验组1和实验组2，及对照组(生理盐水)，每组设6孔重复。分别培养24h，吸出液体，换加培养基恢复1小时，后加入20μl的mtt(5.0g
·
l-1
)溶液继续培养4h，吸净培养液后每孔加200μldmso，振荡10min，使结晶物充分溶解，在酶标仪上测定各孔在540nm处的光吸收值a，按下列公式计算细胞增殖抑制率:细胞增殖抑制率(％)＝[1-实验组a值平均值/对照组a值平均值]
×
100％。
[0047]
结果如图1所示，使用本发明的药物组合物后，huvec细胞生长抑制率明显升高。其中，5μg/ml的雷帕霉素与5μg/ml的贝伐珠单抗联合使用，与单纯5μg/ml的雷帕霉素相比，细胞增殖抑制率由33％增长到40％，细胞增殖抑制率的增长率为21％；20μg/ml的雷帕霉素与5μg/ml的贝伐珠单抗联合使用，与单纯5μg/ml的雷帕霉素相比，细胞增殖抑制率由50％增长到67％，细胞增殖抑制率的增长率为34％(p＜0.05)；表明20μg/ml的雷帕霉素与5μg/ml的贝伐珠单抗联合使用具有协同增效作用。
[0048]
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。