一种基于喷射沉积的多层微针制备方法和多层微针

1.本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种基于喷射沉积的多层微针制备方法和多层微针。


背景技术：

2.微针贴片是一种微米级的医疗器械，微针作为一种新型的透皮给药方式，具有微创、无痛给药的优点，可以增强皮肤对药物尤其是大分子药物的渗透性，同时还可以实现对药物的可控释放。微针通过直接穿透皮肤并创建可逆的微通道，减少疼痛，可以显著提高透皮给药效率。微针还可以让患者自行给药，这带来了极大的便利。然而，传统微针药物释放一般为单一药物释放，无法实现多种药物不同的释放速度的要求。
3.制作可溶性微针时，通常需要将可溶性高分子材料和药物溶解制成溶液，该溶液还需经过离心或者抽真空处理后再将溶液填充到微针模具中，并且需要数次或者抽真空才能使高分子溶液进入模具，否则高分子溶液(尤其是粘性高的高分子溶液)在表面张力的作用下无法实现自发填充到微针模具中，导致最终形成的微针针头形态不完整。
4.目前，制备多层微针的常用方法有多次浇注法、沾涂法和喷涂法。中国发明专利(cn113750079a)公开了一种双层微针贴片及其制备方法，其采用了多次浇注方式逐层形成微针外层，但是多次浇注法界面互溶问题较严重，影响药物活性，难以精确控制微针各层量。中国发明专利(cn103301563a)公开了一种可溶性同轴锥多层微针、微针阵列及其制备方法，该方法采用浇注法制备内层微针，其通过沾涂法在整片微针针尖部分沾上溶液制备涂层，但沾涂法干燥持续时间长，容易导致内层微针溶解，而且涂层厚度不均匀，液体药物倾向积聚到微针底部，导致药物损失。中国发明专利(cn113580491a)申请了可溶性微针的喷射制作设备及方法，但该设备只能用于制作单层微针。可见，目前多层微针制备方法仍存在微针界面互溶严重、载药量不可控且药物分布不均的问题。


技术实现要素：

5.本发明的目的之一在于避免现有技术中的不足之处而提供一种基于喷射沉积的多层微针制备方法，该制备方法能克服多层微针界面互溶的问题，并且能快速稳定地制备出载药量可控和药物分布均匀的多层微针。
6.本发明的目的之二在于提供一种多层微针。
7.为实现上述目的之一，本发明提供以下技术方案：
8.提供一种基于喷射沉积的多层微针制备方法，包括以下步骤，
9.s1、采用喷射头将负载有药物的高分子可溶性聚合物雾化并喷射沉积到微针模具，所述微针模具包括若干个成型微针针尖的孔腔，制得微针针尖；
10.s2、往微针模具浇注无负载药物的高分子可溶性聚合物，该高分子可溶性聚合物沉积在所述微针针尖的底部，制得微针底座；
11.s3、将固化后的微针针尖与微针底座一并取出，采用喷射头将负载有另一种药物
的高分子可溶性聚合物喷射沉积到所述微针针尖的表面上，制得微针外层；
12.s4、待所述微针外层固化后，根据设定微针外层层数继续喷射沉积其它微针外层，制得多层微针。
13.在一些实施方式中，所述高分子可溶性聚合物是丝素蛋白、硫酸软骨素、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、聚乙二醇双丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯明胶、海藻糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、半乳糖、糊精、麦芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或任意两种以上的混合物。
14.在一些实施方式中，所述孔腔为椎体，所述椎体的底部直径为50μm～500μm，所述椎体的高度为300μ～1500μm，相邻孔腔的间距为300μm～1000μm。
15.在一些实施方式中，所述喷射头的喷射气压为5psi～60psi，所述高分子可溶性聚合物被雾化后的粒径为0.1μm～100μm。
16.在一些实施方式中，所述s2中，所述微针底座的固化温度为20℃～40℃，固化时间为1h～3h。
17.在一些实施方式中，所述喷射头喷射1s～20s以形成所述微针外层。
18.在一些实施方式中，通过向喷射沉积后的微针外层喷气以固化所述微针外层。
19.在一些实施方式中，喷气时间为3s～30s，喷气的气压为5psi～40psi。
20.本发明一种基于喷射沉积的多层微针制备方法的有益效果：
21.(1)本发明的基于喷射沉积的多层微针制备方法，其通过喷射沉积方式将负载有药物的高分子聚合物填充到微针模具的微针针尖成型孔腔中，在喷射冲击作用下，高分子聚合物能快速、自动地填充到微针针尖成型孔腔内，使得微针针头形态完整和微针针头的药物分布均匀，提高微针质量；采用喷射沉积方式沉积微针针尖即可获得内部结实、形态完整的微针针尖，省略了传统对高分子聚合物离心或抽真空的步骤，更不用数次离心或抽真空，有效提高了微针生产效率。
22.(3)本发明的基于喷射沉积的多层微针制备方法，其在微针针尖的底部另外浇注一层微针底座，该基板不含药物，节省了药物用量；由于对微针底座的整体形态要求不高，单独用浇注方式形成该微针底座，能提高整体多层微针的生产效率。
23.(3)本发明的基于喷射沉积的多层微针制备方法，其通过喷射沉积将负载有另一种药物的高分子聚合物喷射沉积到微针针尖，在微针针尖上形成了微针外层，该微针外层与微针针尖构成了多层微针；由于喷射沉积通过控制喷射头出液量即可精细喷涂，每次喷射溶液量少且可控性强，便于快速固化干燥，有效避免微针外层与微针针尖界面互溶，使得微针相邻层之间分界清晰并且连接结实，提高了给药精确性；由于喷射沉积固化干燥速度快，喷射溶液也能稳定地粘接在微针针尖上，有效减少溶液积聚到微针底部，提高药物利用率，节省药物用量。
24.(4)本发明的基于喷射沉积的多层微针制备方法，通过喷射沉积的方式形成多层微针，微针外层的载药量通过控制喷射时间即可获得，并且喷射速度快，能快速稳定地制备出高质量的多层微针，适合大规模生产应用。
25.为实现本发明的目的之二，提供一种多层微针，其通过上述的基于喷射沉积的多层微针制备方法制得。
26.在一些实施方式中，所述多层微针为双层微针。
附图说明
27.图1是本实施例1的制备微针针尖的工作状态示意图；
28.图2是本实施例1的制备微针底座的工作状态示意图；
29.图3是本实施例1的制备微针外层的工作状态示意图；
30.图4是本实施例1的双层微针的示意图；
31.图5是本实施例1的在喷射沉积1至6次微针外层后分别所示的效果图；
32.图6是本实施例1的sem形貌图，其中，a是微针针尖的形貌图；b是喷射沉积了微针外层的多层微针形貌图；c是另一个喷射沉积了微针外层的多层微针形貌图。
33.附图标记
34.微针模具1；孔腔2；微针针尖3；微针底座4；微针外层5；喷射头6；多层微针7。
具体实施方式
35.下面将参照附图更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然附图中显示了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明更加透彻和完整，并且能够将本发明的范围完整地传达给本领域的技术人员。
36.在本发明使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“该”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
37.应当理解，尽管在本发明可能采用术语“第一”、“第二”、“第三”等来描述各种信息，但这些信息不应限于这些术语。这些术语仅用来将同一类型的信息彼此区分开。例如，在不脱离本发明范围的情况下，第一信息也可以被称为第二信息，类似地，第二信息也可以被称为第一信息。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
38.实施例1
39.本实施例提供了一种快速释放抗菌肽和缓慢释放血管内皮生长因子vegf的双层微针的制备方法，制备方法包括以下步骤，图1-图3所示：
40.(1)聚合物溶液的配制：
41.配制质量分数为8％、分子量5.6w的透明质酸钠溶液，向透明质酸钠溶液加入抗菌肽后在磁力搅拌器中搅拌1h，制得含有抗菌肽的透明质酸钠溶液，待用。
42.配制质量分数为1％的乙酸溶液，加入壳聚糖粉末后搅拌配制成4％的壳聚糖溶液，其中一部分壳聚糖溶液无负载药物，待用；其中另一部分壳聚糖溶液用去离子水透析3天，加入血管内皮生长因子vegf，制得负载有vegf的壳聚糖溶液，待用。
43.(2)微针针尖的制备：将负载有vegf的壳聚糖溶液通过喷头喷射到模具中，直到微针模具1的针尖孔腔2填充满溶液，其中，微针模具1微针底部直径为416μm，高度为754μm，相邻微针间距为500μm，喷射气压大小为30psi。
44.(3)微针底座的制备：将无负载药物的壳聚糖溶液添加入微针模具1，形成无药物
的微针基底，固化时间为2h，固化温度为35℃。
45.(4)微针外层的制备：将固化后的微针针尖3与微针底座4一并取出，将含有抗菌肽的透明质酸钠溶液通过喷射头6喷射在微针针尖3上，再单喷气加速微针表面干燥，通过循环次数控制微针外层5厚度，喷射透明质酸钠溶液时间3s，喷射气压30psi，单喷气时间8s，单喷射气压20psi，制得图4所示的双层微针。
46.实施例2
47.本实施例公开的一种基于喷射沉积的多层微针制备方法，包括以下步骤，图1-图3所示：
48.s1、采用喷射头6将负载有药物的高分子可溶性聚合物雾化并喷射沉积到微针模具1，所述微针模具1包括若干个成型微针针尖3的孔腔2，制得微针针尖3；
49.s2、往微针模具1浇注无负载药物的高分子可溶性聚合物，该高分子可溶性聚合物沉积在所述微针针尖3的底部，制得微针底座4；
50.s3、将固化后的微针针尖3与微针底座4一并取出，采用喷射头6将负载有另一种药物的高分子可溶性聚合物喷射沉积到所述微针针尖3的表面上，制得微针外层5；
51.s4、待所述微针外层5固化后，根据设定微针外层5层数继续喷射沉积其它微针外层5，制得多层微针7。
52.本发明的基于喷射沉积的多层微针7制备方法，其通过喷射沉积方式将负载有药物的高分子聚合物填充到微针模具1的微针针尖3成型孔腔2中，在喷射冲击作用下，高分子聚合物能快速、自动地填充到微针针尖3成型孔腔2内，使得微针针头形态完整，微针针头的药物分布均匀，提高微针质量；由于采用喷射沉积方式沉积微针针尖3即可获得内部结实、形态完整的微针针尖3，省略了对高分子聚合物离心或抽真空，更不用数次离心或抽真空，有效提高了微针生产效率。
53.其在微针针尖3的底部另外浇注一层微针底座4，该基板不含药物，节省了药物用量；由于对微针底座4的整体形态要求不高，单独用浇注方式形成该微针底座4，能提高整体多层微针7的生产效率。通过喷射沉积将负载有另一种药物的高分子聚合物喷射沉积到微针针尖3，在微针针尖3上形成了微针外层5，该微针外层5与微针针尖3构成了多层微针7；由于喷射沉积通过控制喷射头6出液量即可精细喷涂，每次喷射溶液量少且可控性强，便于快速固化干燥，有效避免微针外层5与微针针尖3界面互溶，使得微针相邻层之间分界清晰并且连接结实，提高了给药精确性；由于喷射沉积固化干燥速度快，喷射溶液也能稳定地粘接在微针针尖3上，有效减少溶液积聚到微针底部，提高药物利用率，节省药物用量。通过喷射沉积的方式形成多层微针7，微针外层5的载药量通过控制喷射时间即可获得，并且喷射速度快，能快速稳定地制备出高质量的多层微针7，适合大规模生产应用。
54.本实施例中，所述高分子可溶性聚合物是丝素蛋白、硫酸软骨素、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、聚乙二醇双丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯明胶、海藻糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、半乳糖、糊精、麦芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或任意两种以上的混合物。高分子可溶性聚合物能根据实际需要进行选择，此处不做限制。
55.本实施例中，所述孔腔2为椎体，所述椎体的底部直径为50μm，所述椎体的高度为300μ，相邻孔腔2的间距为300μm。孔腔2尺寸能根据实际需要进行选择，此处不作限制。
56.本实施例中，所述喷射头6的喷射气压为5psi，所述高分子可溶性聚合物被雾化后
的粒径为0.1μm。喷射头6的工作参数不作限制，只要能获得符合要求的溶液粒径即可。
57.本实施例中，所述s2中，所述微针底座4的固化温度为20℃，固化时间为1h。
58.本实施例中，所述喷射头6喷射1s以形成所述微针外层5。通过控制喷射时间获得所需的载药量。
59.本实施例中，通过向喷射沉积后的微针外层5喷气以固化所述微针外层5。通过向微针外层5喷射气体，能加快微针外层5固化，进一步避免界面互溶问题。
60.本实施例中，喷气时间为3s，喷气的气压为5psi。
61.实施例3
62.本实施例公开的一种基于喷射沉积的多层微针制备方法，包括以下步骤，图1-图3所示：
63.s1、采用喷射头6将负载有药物的高分子可溶性聚合物雾化并喷射沉积到微针模具1，所述微针模具1包括若干个成型微针针尖3的孔腔2，制得微针针尖3；
64.s2、往微针模具1浇注无负载药物的高分子可溶性聚合物，该高分子可溶性聚合物沉积在所述微针针尖3的底部，制得微针底座4；
65.s3、将固化后的微针针尖3与微针底座4一并取出，采用喷射头6将负载有另一种药物的高分子可溶性聚合物喷射沉积到所述微针针尖3的表面上，制得微针外层5；
66.s4、待所述微针外层5固化后，根据设定微针外层5层数继续喷射沉积其它微针外层5，制得多层微针7。
67.本发明的基于喷射沉积的多层微针7制备方法，其通过喷射沉积方式将负载有药物的高分子聚合物填充到微针模具1的微针针尖3成型孔腔2中，在喷射冲击作用下，高分子聚合物能快速、自动地填充到微针针尖3成型孔腔2内，使得微针针头形态完整，微针针头的药物分布均匀，提高微针质量；由于采用喷射沉积方式沉积微针针尖3即可获得内部结实、形态完整的微针针尖3，省略了对高分子聚合物离心或抽真空，更不用数次离心或抽真空，有效提高了微针生产效率。
68.其在微针针尖3的底部另外浇注一层微针底座4，该基板不含药物，节省了药物用量；由于对微针底座4的整体形态要求不高，单独用浇注方式形成该微针底座4，能提高整体多层微针7的生产效率。通过喷射沉积将负载有另一种药物的高分子聚合物喷射沉积到微针针尖3，在微针针尖3上形成了微针外层5，该微针外层5与微针针尖3构成了多层微针7；由于喷射沉积通过控制喷射头6出液量即可精细喷涂，每次喷射溶液量少且可控性强，便于快速固化干燥，有效避免微针外层5与微针针尖3界面互溶，使得微针相邻层之间分界清晰并且连接结实，提高了给药精确性；由于喷射沉积固化干燥速度快，喷射溶液也能稳定地粘接在微针针尖3上，有效减少溶液积聚到微针底部，提高药物利用率，节省药物用量。通过喷射沉积的方式形成多层微针7，微针外层5的载药量通过控制喷射时间即可获得，并且喷射速度快，能快速稳定地制备出高质量的多层微针7，适合大规模生产应用。
69.本实施例中，所述高分子可溶性聚合物是丝素蛋白、硫酸软骨素、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、聚乙二醇双丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯明胶、海藻糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、半乳糖、糊精、麦芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或任意两种以上的混合物。高分子可溶性聚合物能根据实际需要进行选择，此处不做限制。
70.本实施例中，所述孔腔2为椎体，所述椎体的底部直径为500μm，所述椎体的高度为
1500μm，相邻孔腔2的间距为1000μm。孔腔2尺寸能根据实际需要进行选择，此处不作限制。
71.本实施例中，所述喷射头6的喷射气压为60psi，所述高分子可溶性聚合物被雾化后的粒径为100μm。喷射头6的工作参数不作限制，只要能获得符合要求的溶液粒径即可。
72.本实施例中，所述s2中，所述微针底座4的固化温度为40℃，固化时间为3h。
73.本实施例中，所述喷射头6喷射20s以形成所述微针外层5。通过控制喷射时间获得所需的载药量。
74.本实施例中，通过向喷射沉积后的微针外层5喷气以固化所述微针外层5。通过向微针外层5喷射气体，能加快微针外层5固化，进一步避免界面互溶问题。
75.本实施例中，喷气时间为30s，喷气的气压为40psi。
76.实施例4
77.本实施公开的一种多层微针，其通过实施例1基于喷射沉积的多层微针制备方法制得。优选地，所述多层微针为双层微针。还能根据用药需要制备其他层数的微针。
78.效果检测：
79.验证实施例1制得的双层微针的效果，其中
80.图5是本实施例1的喷射沉积1至6次微针外层后分别所示的效果图，图中可见，随着喷射沉积此时增加，微针外层颜色逐渐加深，可见微针外层的载药量也逐渐增加。
81.图6是本实施例1的sem形貌图，其中，a是微针针尖的形貌图；b是喷射沉积了微针外层的多层微针形貌图；c是另一个喷射沉积了微针外层的多层微针形貌图。图a可见，未喷射沉积的微针外层的微针针尖的表面是凹凸面。图b可见，微针针尖的表面沉积了的微针外层，可知，喷射沉积方式能均匀地在微针针尖上沉积微针外层。图c可见，微针针尖的表面沉积了的微针外层，再次证明，喷射沉积方式能均匀地在微针针尖上沉积微针外层。
82.除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本技术的范围。同时，应当明白，为了便于描述，附图中所示出的各个部分的尺寸并不是按照实际的比例关系绘制的。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为授权说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步讨论。
83.在本技术的描述中，需要理解的是，方位词如“前、后、上、下、左、右”、“横向、竖向、垂直、水平”和“顶、底”等所指示的方位或位置关系通常是基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本技术和简化描述，在未作相反说明的情况下，这些方位词并不指示和暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位或者以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本技术保护范围的限制；方位词“内、外”是指相对于各部件本身的轮廓的内外。
84.为了便于描述，在这里可以使用空间相对术语，如“在
……
之上”、“在
……
上方”、“在
……
上表面”、“上面的”等，用来描述如在图中所示的一个器件或特征与其他器件或特征的空间位置关系。应当理解的是，空间相对术语旨在包含除了器件在图中所描述的方位之外的在使用或操作中的不同方位。例如，如果附图中的器件被倒置，则描述为“在其他器件或构造上方”或“在其他器件或构造之上”的器件之后将被定位为“在其他器件或构造下
方”或“在其他器件或构造之下”。因而，示例性术语“在
……
上方”可以包括“在
……
上方”和“在
……
下方”两种方位。该器件也可以其他不同方式定位(旋转90度或处于其他方位)，并且对这里所使用的空间相对描述作出相应解释。
85.此外，需要说明的是，使用“第一”、“第二”等词语来限定零部件，仅仅是为了便于对相应零部件进行区别，如没有另行声明，上述词语并没有特殊含义，因此不能理解为对本技术保护范围的限制。
86.以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。