一种非人灵长类动物物质成瘾模型的构建方法与应用与流程

技术特征：
1.一种构建用于评估动物对待测物质的成瘾性、耐受性、自身给药行为和/或觅药行为的非人灵长类动物物质成瘾模型的方法，所述方法包含以下步骤：(1)利用多种非成瘾性刺激建立非人灵长类动物对非成瘾性刺激的操作性条件反射，所述非成瘾性刺激是非成瘾性物质和感官刺激，任选的(2)建立待测物质的单次选择剂量，(3)将(1)中所述非成瘾性物质中的一种或多种替代为单次选择剂量的待测物质，并允许所述非人灵长类动物通过所述操作在所述待测物质和非成瘾性物质之间自由选择。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)包括：向所述非人灵长类动物提供与多种操作关联的所述多种非成瘾性刺激，并允许所述非人灵长类动物通过所述操作在所述非成瘾性物质之间自由选择，直至每种非成瘾性物质的日选择比例稳定；优选地，步骤(1)包括：记录每种非成瘾性物质的选择百分比与每种操作的次数，直至每种非成瘾性物质的日选择比例稳定，和/或步骤(2)包括：将(1)中所述非成瘾性物质之一替换为不同剂量待测物质，允许所述非人灵长类动物通过所述操作在所述待测物质和非成瘾性物质之间自由选择，记录不同剂量待测物质的操作频率，操作频率最高的剂量为单次选择剂量；优选地，所述单次选择剂量为满足以下条件时操作频率最高的剂量：(a)直至非成瘾性物质和/或待测物质的日选择比例和操作次数稳定，和/或(b)当动物对不同剂量待测物质的选择比例存在差异，且任意剂量待测物质的选择比例的最大值超过50％，和/或所述非人灵长类动物物质成瘾模型满足以下条件：(a)所述待测物质的日选择比例大于或等于70％，优选大于或等于90％，更优选大于或等于90％，且至少连续3天稳定，和(b)待测物质的单日摄入量增加，且至少连续3天稳定，和/或所述一种或多种操作是按压交互面板上的不同压杆，和/或所述非成瘾性物质是固体或液体非成瘾性物质，和/或所述感官刺激是声音和/或光刺激，和/或每进行1-40次操作获取与所述操作关联的物质；优选地，每日根据前一日某操作的总次数和获取该操作关联物质的总次数之比来校正每次获取该物质所需的该操作的次数，和/或所述待测物质是成瘾性物质，和/或所述待测物质是抗生素、治疗药物、镇静药物、催眠药物、固体食物、液体食物，和/或所述稳定是指各参数的变化在均值的40％、30％或20％范围内，和/或非人灵长类动物包括：猴、长臂猿、猩猩。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：步骤(4)，评估所述非人灵长类动物物质成瘾模型的成瘾程度，优选地，步骤(4)包括：(4.1)根据以下关系获取选自以下的一种或多种分值：奖赏效应分值，失控效应分值，渴求程度分值，复吸行为分值，有害性分值，(a)奖赏效应分值：根据所述动物模型对成瘾性物质的选择比例评估奖赏效应分值，其中，对成瘾性物质的选择比例大于或等于0％且小于或等于25％，奖赏效应分值为0分，对成瘾性物质的选择比例为大于25％且小于或等于50％，奖赏效应分值为1分，
对成瘾性物质的选择比例大于50％且小于或等于75％，奖赏效应分值为2分，对成瘾性物质的选择比例大于75％且小于或等于100％，奖赏效应分值为3分，(b)失控效应分值：根据所述动物模型的单日成瘾性物质剂量与步骤(3)起始至少1天(例如1、2、3、4、5天)的剂量的日平均值之间的比较评估失控效应分值，其中，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于或等于1倍且小于或等于1.25倍，失控效应分值为0分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于1.25倍且小于或等于2倍，失控效应分值为1分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于2倍且小于或等于3倍，失控效应分值为2分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于3倍，失控效应分值为3分，(c)渴求程度分值：通过所述动物模型在戒断期对成瘾性物质关联操作的次数与最后一次成瘾性物质用药当日的操作次数的比值来评估所述动物对成瘾性物质的渴求程度分值，其中，所述比值小于或等于1倍，渴求程度分值为0分，所述比值大于1倍且小于或等于1.5倍，渴求程度分值为1分，所述比值大于1.5倍且小于或等于2倍，渴求程度分值为2分，所述比值大于2倍，渴求程度分值为3分，(d)复吸行为分值：根据所述动物模型在复吸检测阶段对成瘾性物质关联操作的次数与最后一次成瘾性物质用药当日的操作次数的比值来评估所述动物对成瘾性物质的复吸行为分值，其中，所述比值大于或等于0且小于或等于0.25倍，复吸行为分值为0分，所述比值大于0.25倍且小于或等于0.5倍，复吸行为分值为1分，所述比值大于0.5倍且小于或等于0.75倍，复吸行为分值为2分，所述比值大于0.75倍，复吸行为分值为3分，(e)有害性分值：所述动物模型的体重相对于未建模时的降低大于或等于0％且小于10％，有害性分值为0分，所述动物模型的体重相对于未建模时降低大于或等于10％且小于15％，有害性分值为1分，所述动物模型的体重相对于未建模时降低大于或等于15％且小于20％，有害性分值为2分，所述动物模型的体重相对于未建模时降低大于或等于20％，有害性分值为3分，(4.2)将所述一种或多种分值求和计算得到成瘾指数，(4.3)根据以下关系计算成瘾程度：成瘾指数0，成瘾程度为未瘾性，成瘾指数1-5，成瘾程度为轻度瘾性，成瘾指数6-10，成瘾程度为中度成瘾，成瘾指数11-15，成瘾程度为重度成瘾。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，戒断期对成瘾性物质关联操作的次数是成瘾性物质停药后所述物质4-7个半衰期时和30-50个半衰期时对成瘾性物质关联操作的次数的平均值，和/或戒断期渴求程度检测方法与步骤(3)相同，但所述多种操作没有对应的成瘾性物质或非成瘾性物质和感官刺激，和/或复吸检测阶段的检测方法与步骤(3)相同，但所述多种操作没有对应的成瘾性物质或非成瘾性物质和感官刺激。5.一种非人灵长类动物物质成瘾模型，其中，所述动物模型的成瘾性物质的选择比例大于或等于70％，且至少连续2天或3天稳定，和(b)成瘾性物质的单日摄入量增加，且至少连续2天或3天稳定，优选地，非人灵长类动物包括：猴、长臂猿、猩猩，和/或所述稳定是指各参数的变化在均值的40％、30％或20％范围内，和/或所述成瘾性物质是甲基苯丙胺，和/或所述模型由权利要求1-4中任一项所述方法构建。6.权利要求5所述动物模型在自身给药强化训练、物质奖赏效应评估、物质行为失控效应评估、物质渴求程度评估、物质耐受效应评估、有害性使用程度评估、成瘾性戒断训练、观察急和/或慢性戒断症状、成瘾消退训练、物质复吸、筛选疾病治疗药物中的应用，优选地，成瘾消退包括自然消退，药物和/或物理干预的加速或减慢消退；和/或物质复吸包括药物诱发、线索诱发、环境诱发的物质复吸；和/或所述耐受效应评估包括：在构建模型时记录单日待测物质摄入量，根据所述摄入量随时间的变化评估非人灵长类对待测物质的耐受效应；和/或所述有害性使用程度评估包括：在构建模型时记录单日待测物质摄入量、体重和进食量，根据其随时间的变化回归分析体重和/或进食量与累计待测物质摄入量的关系，从而评估所述动物模型对待测物质的有害性使用程度。7.一种评估非人灵长类动物对物质的成瘾程度的方法，包括：(i)根据以下关系获取选自以下的一种或多种分值：奖赏效应分值，失控效应分值，渴求程度分值，复吸行为分值，有害性分值，(a)奖赏效应分值：根据所述非人灵长类动物对成瘾性物质的选择比例评估奖赏效应分值，其中，对成瘾性物质的选择比例大于或等于0％且小于或等于25％，奖赏效应分值为0分，对成瘾性物质的选择比例为大于25％且小于或等于50％，奖赏效应分值为1分，对成瘾性物质的选择比例大于50％且小于或等于75％，奖赏效应分值为2分，对成瘾性物质的选择比例大于75％且小于或等于100％，奖赏效应分值为3分，(b)失控效应分值：根据所述动物的单日成瘾性物质剂量与成瘾性物质起始至少1天(例如1、2、3、4、5天)的剂量的日平均值之间的比较评估失控效应分值，其中，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于或等于1倍且小于或等于1.25倍，失控效应分值为0分，
单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于1.25倍且小于或等于2倍，失控效应分值为1分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于2倍且小于或等于3倍，失控效应分值为2分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于3倍，失控效应分值为3分，(c)渴求程度分值：通过所述动物在戒断期对成瘾性物质关联操作的次数与最后一次成瘾性物质用药当日的操作次数的比值来评估所述动物对成瘾性物质的渴求程度分值，其中，所述比值小于或等于1倍，渴求程度分值为0分，所述比值大于1倍且小于或等于1.5倍，渴求程度分值为1分，所述比值大于1.5倍且小于或等于2倍，渴求程度分值为2分，所述比值大于2倍，渴求程度分值为3分，(d)复吸行为分值：根据所述动物在复吸检测阶段对成瘾性物质关联操作的次数与最后一次成瘾性物质用药当日的操作次数的比值来评估所述动物对成瘾性物质的复吸行为分值，其中，所述比值大于或等于0且小于或等于0.25倍，复吸行为分值为0分，所述比值大于0.25倍且小于或等于0.5倍，复吸行为分值为1分，所述比值大于0.5倍且小于或等于0.75倍，复吸行为分值为2分，所述比值大于0.75倍，复吸行为分值为3分，(e)有害性分值：所述动物的体重的降低大于或等于0％且小于10％，有害性分值为0分，所述动物的体重的降低大于或等于10％且小于15％，有害性分值为1分，所述动物的体重的降低大于或等于15％且小于20％，有害性分值为2分，所述动物的体重的降低大于或等于20％，有害性分值为3分，(ii)将所述一种或多种分值求和计算得到成瘾指数，和(iii)根据以下关系计算成瘾程度：成瘾指数0，成瘾程度为未瘾性，成瘾指数1-5，成瘾程度为轻度瘾性，成瘾指数6-10，成瘾程度为中度成瘾，成瘾指数11-15，成瘾程度为重度成瘾。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，戒断期对成瘾性物质关联操作的次数是成瘾性物质停药后所述物质4-7个半衰期时和30-50个半衰期时对成瘾性物质关联操作的次数的平均值，和/或戒断期检测方法与权利要求1或2中的步骤(3)相同，但所述多种操作没有对应的成瘾性物质或非成瘾性物质和感官刺激，和/或复吸检测阶段的检测方法与权利要求1或2中的步骤(3)相同，但所述多种操作没有对应的成瘾性物质或非成瘾性物质和感官刺激。9.一种用于评估非人灵长类动物对物质的成瘾程度的介质，所述介质用于通过成瘾指数获得非人灵长类动物对物质的成瘾程度，其中，成瘾程度与成瘾指数满足如下关系：
成瘾指数0，成瘾程度为未瘾性，成瘾指数1-5，成瘾程度为轻度瘾性，成瘾指数6-10，成瘾程度为中度成瘾，成瘾指数11-15，成瘾程度为重度成瘾，优选地，成瘾指数是选自以下的一种或多种分值之和：奖赏效应分值，失控效应分值，渴求程度分值，复吸行为分值，有害性分值，其中，如下计算各分值，(a)奖赏效应分值：根据所述非人灵长类动物对成瘾性物质的选择比例评估奖赏效应分值，其中，对成瘾性物质的选择比例大于或等于0％且小于或等于25％，奖赏效应分值为0分，对成瘾性物质的选择比例为大于25％且小于或等于50％，奖赏效应分值为1分，对成瘾性物质的选择比例大于50％且小于或等于75％，奖赏效应分值为2分，对成瘾性物质的选择比例大于75％且小于或等于100％，奖赏效应分值为3分，(b)失控效应分值：根据所述动物的单日成瘾性物质剂量与成瘾性物质起始至少1天(例如1、2、3、4、5天)的剂量的日平均值之间的比较评估失控效应分值，其中，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于或等于1倍且小于或等于1.25倍，失控效应分值为0分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于1.25倍且小于或等于2倍，失控效应分值为1分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于2倍且小于或等于3倍，失控效应分值为2分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于3倍，失控效应分值为3分，(c)渴求程度分值：通过所述动物在戒断期对成瘾性物质关联操作的次数与最后一次成瘾性物质用药当日的操作次数的比值来评估所述动物对成瘾性物质的渴求程度分值，其中，所述比值小于或等于1倍，渴求程度分值为0分，所述比值大于1倍且小于或等于1.5倍，渴求程度分值为1分，所述比值大于1.5倍且小于或等于2倍，渴求程度分值为2分，所述比值大于2倍，渴求程度分值为3分，(d)复吸行为分值：根据所述动物在复吸检测阶段对成瘾性物质关联操作的次数与最后一次成瘾性物质用药当日的操作次数的比值来评估所述动物对成瘾性物质的复吸行为分值，其中，所述比值大于或等于0且小于或等于0.25倍，复吸行为分值为0分，所述比值大于0.25倍且小于或等于0.5倍，复吸行为分值为1分，所述比值大于0.5倍且小于或等于0.75倍，复吸行为分值为2分，所述比值大于0.75倍，复吸行为分值为3分，(e)有害性分值：所述动物的体重的降低大于或等于0％且小于10％，有害性分值为0分，所述动物的体重的降低大于或等于10％且小于15％，有害性分值为1分，所述动物的体重的降低大于或等于15％且小于20％，有害性分值为2分，
所述动物的体重的降低大于或等于20％，有害性分值为3分。10.如权利要求9所述的介质，其特征在于，所述介质是一个或多个印刷品，其提供如下任意一种或多种或全部信息/包括以下任意一种或多种或全部内容：成瘾指数0，成瘾程度为未瘾性，成瘾指数1-5，成瘾程度为轻度瘾性，成瘾指数6-10，成瘾程度为中度成瘾，成瘾指数11-15，成瘾程度为重度成瘾，或者，所述介质是装置，所述装置包括存储器、处理器以及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，其特征在于，所述处理器执行所述程序时实现以下步骤：(1)根据以下关系获取选自以下的一种或多种分值：奖赏效应分值，失控效应分值，渴求程度分值，复吸行为分值，有害性分值，(a)奖赏效应分值：根据所述非人灵长类动物对成瘾性物质的选择比例评估奖赏效应分值，其中，对成瘾性物质的选择比例大于或等于0％且小于或等于25％，奖赏效应分值为0分，对成瘾性物质的选择比例为大于25％且小于或等于50％，奖赏效应分值为1分，对成瘾性物质的选择比例大于50％且小于或等于75％，奖赏效应分值为2分，对成瘾性物质的选择比例大于75％且小于或等于100％，奖赏效应分值为3分，(b)失控效应分值：根据所述动物的单日成瘾性物质剂量与成瘾性物质起始至少1天(例如1、2、3、4、5天)的剂量的日平均值之间的比较评估失控效应分值，其中，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于或等于1倍且小于或等于1.25倍，失控效应分值为0分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于1.25倍且小于或等于2倍，失控效应分值为1分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于2倍且小于或等于3倍，失控效应分值为2分，单日成瘾性物质剂量为所述日平均值的大于3倍，失控效应分值为3分，(c)渴求程度分值：通过所述动物在戒断期对成瘾性物质关联操作的次数与最后一次成瘾性物质用药当日的操作次数的比值来评估所述动物对成瘾性物质的渴求程度分值，其中，所述比值小于或等于1倍，渴求程度分值为0分，所述比值大于1倍且小于或等于1.5倍，渴求程度分值为1分，所述比值大于1.5倍且小于或等于2倍，渴求程度分值为2分，所述比值大于2倍，渴求程度分值为3分，(d)复吸行为分值：根据所述动物在复吸检测阶段对成瘾性物质关联操作的次数与最后一次成瘾性物质用药当日的操作次数的比值来评估所述动物对成瘾性物质的复吸行为分值，其中，所述比值大于或等于0且小于或等于0.25倍，复吸行为分值为0分，
所述比值大于0.25倍且小于或等于0.5倍，复吸行为分值为1分，所述比值大于0.5倍且小于或等于0.75倍，复吸行为分值为2分，所述比值大于0.75倍，复吸行为分值为3分，(e)有害性分值：所述动物的体重的降低大于或等于0％且小于10％，有害性分值为0分，所述动物的体重的降低大于或等于10％且小于15％，有害性分值为1分，所述动物的体重的降低大于或等于15％且小于20％，有害性分值为2分，所述动物的体重的降低大于或等于20％，有害性分值为3分，(2)将所述一种或多种分值求和计算得到成瘾指数，(3)根据以下关系计算成瘾程度：成瘾指数0，成瘾程度为未瘾性，成瘾指数1-5，成瘾程度为轻度瘾性，成瘾指数6-10，成瘾程度为中度成瘾，成瘾指数11-15，成瘾程度为重度成瘾，和(4)输出所述成瘾程度。

技术总结
本发明提供了一种非人灵长类动物物质成瘾模型的构建方法与应用，使用所述方法可以在较少的时间内获得物质成瘾的灵长类动物模型。较少的时间内获得物质成瘾的灵长类动物模型。


技术研发人员：熊志奇 翟荣伟 赵敏
受保护的技术使用者：上海市精神卫生中心（上海市心理咨询培训中心）
技术研发日：2021.02.09
技术公布日：2022/8/16