嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

技术特征：
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：其中：g为cr
1d
或n原子；r
1d
选自-p(o)r
m
r
n
、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基；r
m
和r
n
相同或不同，且各自独立地为甲基或乙基；y为cr
2a
或n原子；r
1a
、r
1b
和r
1c
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；r2选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；r
2a
选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；r3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；r4选自羟基、烷氧基和nr
s
r
t
；r
s
和r
t
相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；r6、r7、r
12
和r
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；r5、r8、r9、r
10
和r
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者r4和r5、r4和r6、r4和r8、r8和r9、r9和r
10
、r
10
和r
11
中的一对与其相连的碳原子形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个所取代。2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g为cr
1d
；r
1d
为-p(o)r
m
r
n
；r
m
和r
n
如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中y为cr
2a
；r
2a
选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；和/或，r2选自氢原子、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6、r7、r
10
、r
11
、r
12
和r
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、羟基和c
1-6
羟烷基；优选地，r6、r7、r
10
、r
11
、r
12
和r
13
均为氢原子。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：r
1a
、r
1b
、r
1c
、r
m
、r
n
、r3、r4、r5、r8和r9如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：r
1a
、r
1b
、r
1c
、r
m
、r
n
、r3、r4、r5、r8和r9如权利要求1中所定义。7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii-1)或通式(iii-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：r
1a
、r
1b
、r
1c
、r
m
、r
n
、r3、r4、r5、r8和r9如权利要求1中所定义。8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r4为羟基；r5为氢原子。9.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r4和r5与其相连的碳原子形成3至8元环烷基或3至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个所取代；优选地，r4和r5与其相连的碳原子形成3至8元杂环基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
m
和r
n
为甲基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中
r
1a
为氰基；r
1b
和r
1c
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3为c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r8和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：15.一种通式(ia)所示的化合物或其盐：其中：x选自br、cl和i；优选地，x为br；y、r
1a
、r
1b
、r
1c
和r2至r
13
如权利要求1中所定义。16.根据权利要求15所述的通式(ia)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：
17.一种制备根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：通式(ia)所示的化合物或其盐与r
1d-h发生偶联反应，得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中：g为cr
1d
；x选自br、cl和i；优选地，x为br；y、r
1a
、r
1b
、r
1c
、r
1d
和r2至r
13
如权利要求1中所定义。18.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至14中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。19.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于抑制cdk的药物中的用途；优选地，其中所述的cdk为cdk7。20.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与cdk7异常活性相关的疾病或病症的药物中的用途；优选地，所述的疾病或病症为癌症。21.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途；其中所述的疾病或病症优选为癌症；所述癌症优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、阴道癌、输卵管癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、尿路上皮癌、尿道癌、前列腺癌、睾丸癌、结直肠癌、肉瘤、骨癌、多发性骨髓瘤、白血病、粘液瘤、横纹肌瘤、平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、咽喉
癌、鼻咽癌、口腔癌、肺癌、肺泡癌、淋巴瘤、间皮瘤、小肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、胆管癌、神经纤维瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、成神经细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌和胃肠道间质瘤；其中所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌；其中所述的肉瘤优选为软骨肉瘤。

技术总结
本公开涉及嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的嘧啶衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为CDK7抑制剂在治疗CDK7活性相关的疾病或病症中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。式(I)中各基团如说明书中所定义。式(I)中各基团如说明书中所定义。


技术研发人员：杨方龙 贾敏强 王伟民 贺峰 陶维康
受保护的技术使用者：上海恒瑞医药有限公司
技术研发日：2022.02.08
技术公布日：2022/8/16