一种高稳定性的利伐沙班药物组合物及其制备方法与流程

10％，十二烷基硫酸钠0.4-0.8％和硬脂酸镁0.5-1.5％。
31.本发明优选的技术方案，以重量百分比计，组合物中含有利伐沙班11.76％，一水乳糖43.62％，微晶纤维素ph101 35.01％，羟丙甲纤维素e5lv 2.00％，交联羧甲基纤维素钠6.00％，十二烷基硫酸钠0.6％和硬脂酸镁1.00％。
32.本发明的优选技术方案中，所述组合物在加速6个月条件下单杂含量为0.02％-0.05％，总杂含量为0.02％-0.5％。
33.本发明的优选技术方案中，所述药物组合物给予人体15mg单剂量后，血浆中利伐沙班auc
0-t
为1600
±
500h*ng/ml，优选auc
0-t
为1600
±
450h*ng/ml，更优选auc
0-t
为1600
±
420h*ng/ml。
34.本发明的优选技术方案中，所述药物组合物给予人体15mg单剂量后，血浆中利伐沙班auc
0-∞
为1700
±
500h*ng/ml，优选auc
0-∞
为1700
±
450h*ng/ml，更优选auc
0-∞
为1700
±
410h*ng/ml。
35.本发明的另一目的在于提供一种高稳定性的利伐沙班药物组合物用于制备预防和治疗髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(dvt)和肺栓塞(pe)的药物中的应用。
36.本发明的另一目的在于提供一种高稳定性的利伐沙班药物组合物用于制备预防和治疗非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险的药物中的应用。
37.除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
38.与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
39.1、本发明科学筛选利伐沙班药物组合物的组成及配比，制得的利伐沙班片具有均一性好、脆碎度良好、杂质含量低、稳定性好、溶出速率快、个体差异小、生物利用度高等优点，显著提高了临床用药的安全有效性。
40.2、本发明的制备方法具有操作简便，工艺稳定性好，无特殊设备需求，适宜工业化生产等优点。
附图说明
41.图1实施例1利伐沙班片和参比试剂的auc值及个体差异值。
具体实施方式
42.以下参照实施例说明本发明，但本发明不局限于实施例。
43.实施例1利伐沙班药物组合物的制备
44.利伐沙班药物组合物的组成：
[0045][0046]
利伐沙班药物组合物的制备包括如下步骤：
[0047]
(1)称取所需量的十二烷基硫酸钠，在搅拌(150rpm)条件下，将其加入到所需量的纯水中至溶解，再加入所需量的羟丙甲纤维素e5lv，搅拌(150rpm)至溶解，得到溶液i；
[0048]
(2)称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、利伐沙班和乳糖，将其搅拌(400rpm)剪切(800rpm)混合均匀，制得混合物；
[0049]
(3)在搅拌(400rpm)剪切(800rpm)条件下，将溶液i喷雾至步骤(2)制得混合物，制得软材；将制得的软材过14目筛网，制粒，使用沸腾干燥制粒机干燥后，用提升式整粒机(1.5mm筛网)整粒，所得颗粒与润滑剂硬脂酸镁加入料斗混合机内，转动速度为10rpm，混合10min，控制片重97％-103％，使用高速旋转式压片机压片，得可压性良好、易于成形的利伐沙班素片(规格：15mg)。
[0050]
(4)采用浓度为10％(w/w)胃溶型薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司生产)包衣液进行包衣，包衣增重为2.0％-2.5％，得利伐沙班片。
[0051]
实施例2利伐沙班药物组合物的制备
[0052]
利伐沙班药物组合物的组成如下：
[0053][0054]
利伐沙班药物组合物的制备包括如下步骤：
[0055]
(1)称取所需量的十二烷基硫酸钠，在搅拌(150rpm)条件下加入所需量的纯水中至澄清，再加入所需量的羟丙甲纤维素e5lv，搅拌(150rpm)至澄清，得到溶液i；
[0056]
(2)称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、利伐沙班、乳糖，将其经搅拌(400rpm)剪切(800rpm)混合均匀，制得混合物；
[0057]
(3)使用蠕动泵向步骤(2)制备得到的干混粉中喷入步骤(1)制备得到的溶液i，继续搅拌(400rpm)剪切(800rpm)60s，制得软材；将制得的软材用摇摆式颗粒机安装14目筛网进行制粒，使用沸腾干燥制粒机进行干燥后，用提升式整粒机(1.5mm筛网)整粒，所得颗粒与润滑剂硬脂酸镁加入料斗混合机内，转动速度为10rpm，混合10min，控制片重97％-103％，使用高速旋转式压片机压片，得可压性良好、易于成形的利伐沙班素片(规格：15mg)。
[0058]
(4)采用浓度为10％(w/w)胃溶型薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司生产)包衣液进行包衣，包衣增重为2.0％-2.5％，得利伐沙班片。
[0059]
实施例3利伐沙班药物组合物的制备
[0060]
利伐沙班药物组合物的组成如下：
[0061][0062]
利伐沙班药物组合物的制备包括如下步骤：
[0063]
(1)称取所需量的十二烷基硫酸钠，在搅拌(150rpm)条件下加入所需量的纯水中至澄清，再加入所需量的羟丙甲纤维素e5lv，搅拌(150rpm)至澄清，得到溶液i；
[0064]
(2)称取所需量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、利伐沙班、乳糖，将其经搅拌(400rpm)剪切(800rpm)混合均匀，制得混合物；
[0065]
(3)使用蠕动泵向步骤(2)制备得到的干混粉中喷入步骤(1)制备得到的溶液i，继续搅拌(400rpm)剪切(800rpm)60s，制得软材；将制得的软材用摇摆式颗粒机安装14目筛网进行制粒，使用沸腾干燥制粒机进行干燥后，用提升式整粒机(1.5mm筛网)整粒，所得颗粒与润滑剂硬脂酸镁加入料斗混合机内，转动速度为10rpm，混合10min，控制片重97％-103％，使用高速旋转式压片机压片，得可压性良好、易于成形的利伐沙班素片(规格：15mg)。
[0066]
(4)采用浓度为10％(w/w)胃溶型薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司生产)包衣液进行包衣，包衣增重为2.0％-2.5％，得利伐沙班片。
[0067]
试验例1利伐沙班药物组合物的性能检测
[0068]
实施例1-3制得的颗粒均匀，流动性和可压性良好，压片中不粘冲，片面光洁，片重均一稳定，硬度和脆碎度均符合要求。结果见表1。
[0069]
表1
[0070][0071]
[0072]
试验例2本发明利伐沙班片的稳定性考察
[0073]
取实施例1制得的利伐沙班片置于40
±
2℃、rh75
±
5％加速条件下放置6个月，考察有关物质变化，结果见表2。
[0074]
本发明的利伐沙班片在加速6个月条件下单杂含量为0.02％-0.05％，总杂含量为0.02％-0.5％，稳定性较好。
[0075]
表2
[0076][0077]
试验例3碎片研究
[0078]
取实施例1-3利伐沙班素片各约6.5g，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置片剂脆碎度检查仪中，开机转动100次，取出。同法除去粉末，精密称重。脆碎度检测结果见表3。
[0079]
减失重量＝(旋转前重量-旋转后重量)/旋转前重量
×
100％
[0080]
表3
[0081][0082]
试验例4含量均匀度测定
[0083]
测定实施例1制得的利伐沙班片(15mg)含量均匀度，结果见表4。本发明的利伐沙班片具有含量均匀度良好等优点。
[0084]
表4
[0085]
样品平均值a 2.2s实施例1101.03.6
实施例2100.83.0实施例3100.64.2
[0086]
试验例5人体药代动力学试验
[0087]
考察受试者单次空腹口服实施例1的利伐沙班片(15mg)与参比试剂(商品名：拜瑞妥，规格：15mg)后的药代动力学参数，血药浓度时间曲线下面积(auc)及其个体差异见图1。本发明的利伐沙班片作用持续时间较长、体内吸收较好且生物利用度较高。
[0088]
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。