包含萘普生钠滚柱压实颗粒的口服片剂及其制备方法和使用方法1.相关申请的交叉引用2.本技术要求享有于2019年12月19日提交的美国临时申请no.62/950,196的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域：
：3.本发明总体涉及通过干法制粒法制备的口服片剂，并且更具体地，涉及溶出度概况和崩解时间增强的萘普生钠片剂、用于制备该萘普生钠片剂的干法制粒方法，以及该萘普生钠片剂的使用方法。
背景技术：
：：4.萘普生钠是一种非类固醇抗炎药(nsaid)，用于治疗与多种病症相关的炎症，长效缓解轻度至中度疼痛。尽管萘普生钠最常以常释(immediaterelease)口服片剂的形式销售，但萘普生钠的常释制剂在施用后表现出治疗效果起效时间延迟(例如，延迟高达1个小时)。萘普生钠片剂具有改进的特性，例如初始溶出速率更快和/或崩解时间更短，起效时间更快。萘普生钠片剂的治疗效果起效时间更早，随后可更快地减轻炎症和疼痛，这是消费者所期望的。5.几十年来，市售萘普生钠片剂的成分基本保持不变，这是因为它们与湿式制粒法法兼容，湿式制粒法法生产的片剂具有一致、公认的物理化学性质。然而，尽管湿式制粒法法具有可重复性，但其包括许多工艺步骤，除非针对特定于单个制造厂的操作设备和条件进行优化，否则会导致整个生产过程中效率极低，损失大量材料。此外，与湿式制粒法法相关的各种阶段和程序通常涉及安装新设备或更新设备以提高效率或生产能力所付出的巨大成本。6.全球对萘普生钠的需求不断增长，这重新激起了人们寻求相较于现有方法能够提高生产能力和效率的改进制剂和替代方法的兴趣。研发新方法和/或制剂的困难在于，用于制造该制剂的新工艺方法必须与现有方法一样具有成本效益和可靠性，而新制剂必须具有与原制剂相同或更好的药物释放度和生物利用度曲线。虽然过去对萘普生钠片剂的替代制剂及其制造工艺已经有所研究，但在商业规模上尚未成功替代现有制剂和相关湿式制粒法法。7.设计制造萘普生钠片剂的成本效益高的替代方法存在难度，这也阻碍了可能包括萘普生作为关键活性药物成分之一的新的固定剂量组合的研发。根据萘普生和其它活性物质的物理和化学相容性要求，包含萘普生钠和其它活性成分的口服片剂的制备增加了对赋形剂的限制，因而使成本和制造考虑更加复杂。消费者还希望固定剂量组合与独立的制剂相比，能够为其它活性成分提供相同或更好的药物释放和生物利用度曲线。尽管存在任何生产限制，但对于具有不同溶出度和崩解特性和/或储存稳定性要求的活性成分来说，确定一种能够满足这些药物释放和生物利用度标准的可行制剂是一项非常重要的任务。对于包含萘普生钠的片剂，其生产考虑因素非常重要，因此要想调整赋形剂而得到令人满意的固定剂量复合制剂，灵活性甚至会更低。8.因此，仍然需要改进萘普生钠作为唯一活性药物成分或萘普生钠与其它活性药物成分组合的口服片剂的配方，以及改进其生产方法。技术实现要素：9.本发明提供了萘普生钠片剂，其具有比现有制剂增强的溶出度概况(例如，初始溶出速率更快)和更短的崩解时间。萘普生钠片剂的性能改善可通过赋形剂的独特组成与干法滚柱压实法相结合来实现，以在片剂内提供比现有制剂更易渗透溶出介质(例如，水)的颗粒。该萘普生钠片剂的溶解更快和崩解时间更短，会使减轻炎症和疼痛的治疗效果的开始时间更快。10.除了提高萘普生钠片剂的特性外，本文提供的制备萘普生钠片剂的方法还可以通过使用较少的赋形剂材料，减少所需工艺步骤的总数，实现比现有湿式制粒法法更简单、更高效的制造，生产出针对一系列不同工艺参数具有一致溶出和崩解曲线的片剂。这些工艺可用于制备包含萘普生钠作为唯一活性成分或萘普生钠与其它活性药物成分组合的口服片剂。11.在一个方面，本文提供了萘普生钠片剂，其包含：12.包含萘普生钠的颗粒；13.甘露醇；14.胶体二氧化硅；15.一种或多种润滑剂；以及16.一种或多种超级崩解剂，17.其中如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。18.在另一个方面，本文提供了萘普生钠片剂，其包含：19.包含萘普生钠的颗粒；20.甘露醇；21.胶体二氧化硅；22.硬脂酸；23.淀粉羟乙酸钠；以及24.硬脂酸镁，25.其中如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。26.在又一个方面，本文提供了制备本文所述萘普生钠片剂的方法，其包括：27.将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂和一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；28.通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；29.研磨该带状物，得到颗粒；30.将该颗粒与甘露醇、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及31.压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。32.在再一个方面，本文提供了制备本文所述萘普生钠片剂的方法，其包括：33.将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；34.通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；35.研磨该带状物，得到颗粒；36.将该颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及37.压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。38.在又一个方面，本文提供了一种治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用本文所述的萘普生钠片剂。39.在再一个方面，本文提供了一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用本文所述的萘普生钠片剂。40.本发明还提供了将萘普生钠与一种或多种其它活性药物成分(例如对乙酰氨基酚)组合的双层萘普生钠片剂。更具体地，本发明提供了固定剂量复合双层片剂，其初级层中包含萘普生钠滚柱压实颗粒，次级层中包含对乙酰氨基酚。本文提供的双层片剂将萘普生钠和对乙酰氨基酚的互补崩解机制与包含上述萘普生钠的滚柱压实颗粒的独特组分配对，以提供可以惊人地显示出比包含萘普生钠作为唯一活性药物的现有片剂制剂崩解时间更短的制剂。41.在另一个方面，本文提供了一种双层萘普生钠片剂，其包含：42.初级层，该初级层包含：43.包含萘普生钠的颗粒；44.甘露醇；45.胶体二氧化硅；46.一种或多种粘合剂；47.一种或多种润滑剂；和48.一种或多种超级崩解剂；以及49.次级层，该次级层包含：50.一种或多种其它活性药物成分；51.胶体二氧化硅；52.一种或多种粘合剂；53.一种或多种润滑剂；和54.一种或多种超级崩解剂，55.其中如于37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该片剂的崩解时间小于5分钟。56.在又一个方面，本文提供了一种双层萘普生钠片剂，其包含：57.萘普生钠层，该萘普生钠层包含：58.包含萘普生钠的颗粒；59.甘露醇；60.胶体二氧化硅；61.淀粉羟乙酸钠；62.淀粉和/或部分预糊化淀粉；63.硬脂酸或硬脂酸镁；和64.交联羧甲纤维素钠；以及65.对乙酰氨基酚层，该对乙酰氨基酚层包含：66.对乙酰氨基酚；67.胶体二氧化硅；68.淀粉和/或部分预糊化淀粉；69.硬脂酸或硬脂酸镁；和70.交联羧甲纤维素钠，71.其中如于37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该片剂的崩解时间小于5分钟。72.在另一个方面，本文提供了一种治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用本文所述的双层萘普生钠片剂。73.在又一个方面，本文提供了一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用本文所述的双层萘普生钠片剂。附图说明74.通过结合附图参考以下描述可以理解本技术。75.图1描述了用于制备本文所述萘普生钠片剂的示例性工艺。76.图2示出了如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，通过干法滚柱压实法制备的萘普生钠片剂(具有两个不同的薄膜包衣)的溶出度概况与通过湿式制粒法法制备的市售萘普生钠薄膜包衣口服片剂的溶出度概况的比较。77.图3示出了如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，通过干法滚柱压实法制备的萘普生钠片剂(具有两个薄膜包衣)的溶出度概况与通过湿式制粒法法制备的市售萘普生钠薄膜包衣口服片剂的溶出度概况的比较。78.图4示出了用于制备本文所述的双层萘普生钠片剂的示例性工艺。79.图5a-图5e示出了对比崩解研究过程中不同时间点的包含萘普生钠和对乙酰氨基酚的复合单层和双层片剂。图5a示出了包含萘普生钠颗粒(干法滚柱压实制备)和对乙酰氨基酚颗粒(市售)的单层口服片剂的照片(左图)，以及在初级层中包含萘普生钠颗粒(干法滚柱压实制备)和在次级层中含有对乙酰氨基酚颗粒的口服双层片剂的照片(右图)。图5b-图5e示出了在0秒(图5b)、10秒(图5c)、35秒(图5d)和3分3秒(图5e)时每种制剂在崩解装置中的崩解所用时间的照片。80.图6a-图6b示出了萘普生钠和对乙酰氨基酚的各种片剂制剂的崩解时间的对比图。具体实施方式81.本发明提供了通过干法制粒制备的萘普生钠片剂，更具体地，提供了包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂可具有比现有制剂增强的溶出度概况和更短的崩解时间。在本发明的一个方面，本发明的萘普生钠片剂包含：包含萘普生钠的颗粒；甘露醇；胶体二氧化硅；硬脂酸；淀粉羟乙酸钠；以及硬脂酸镁。82.与市售萘普生钠片剂相比，包含萘普生钠颗粒和本文所述特定赋形剂的萘普生钠片剂可显示出优异的溶出度概况。具体而言，本发明的萘普生钠片剂可在10分钟后表现出约80％的萘普生钠溶出，并在20分钟内表现出几乎完全或完全(95％或以上)的萘普生钠溶出，而采用现有湿式制粒法制备的萘普生钠片剂需要至少20分钟才能达到80％的溶出度，需要30分钟或更长时间才能达到完全溶出。83.通过在片剂中使用选定的颗粒内和颗粒外赋形剂，可以改善本文所提供的片剂的溶出和崩解特性。观察到萘普生钠根据表面侵蚀机制发生崩解；通过提高所存在的超级崩解剂的浓度不会强烈影响或加速其崩解。然而，对于本发明的片剂，颗粒外赋形剂(甘露醇、淀粉羟乙酸钠和可选地胶体二氧化硅)的特定选择和组合被认为可以促进溶出介质(例如水)到片剂内芯的吸收和传输。类似地，使用颗粒内赋形剂(甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸和胶体二氧化硅)的选定组合物可能会产生可压实成片剂但仍具有相当多孔的颗粒，以促进溶出介质穿过片剂并穿透较大的颗粒。颗粒外赋形剂与干法滚柱压实法的组合可以得到比现有制剂更易穿透溶出介质，从而增强溶出和崩解特性的萘普生钠片剂。84.除了具有增强特性的特定萘普生钠片剂制剂外，本文还提供了用于制备该萘普生钠片剂的干法制粒法。本发明的方法涉及干法制粒，特别是通过滚柱压实进行干法制粒，与通过湿式制粒法制备的市售口服片剂相反。湿式制粒法和干法制粒都涉及粉末材料的凝聚或致密化，以促进下游加工。然而，干法制粒法通过直接物理压缩而实现致密化，而湿式制粒法法利用制粒溶剂或流体而诱导聚集。制备本发明萘普生钠片剂的基于干法制粒的方法包括首先将萘普生钠与上述颗粒内赋形剂混合为共混混合物。使该共混混合物穿过滚柱压实机，并将压实的材料碾磨成多孔颗粒。再将该颗粒与上述颗粒外赋形剂组合，并压缩成最终片剂剂型。85.通过使用总体较少的赋形剂材料，减少生产步骤数量，改进生产时间，并以最小的工艺参数优化生产具有一致溶出和崩解特征的片剂，使用本文所提供的滚柱压实法最终可实现比现有湿式制粒法法更有效的生产。例如，滚柱压实法可以很容易地在连续工艺或批量工艺中进行调整，这与主要通过批量处理进行的湿式制粒法法不同。湿式制粒法法通常采用分批处理，以留出足够的停留时间，从而获得期望的粒径分布和残留水分含量。滚柱压实法的其他好处可包括降低前期安装成本，灵活扩大和/或减少生产批次，以及降低操作成本。86.此外，还意外地观察到，对于干法制粒(辊速、辊压、研磨速度等)和制片(压缩力)过程中的一系列工艺参数值，使用本文所述的特定赋形剂组合都可以实现萘普生钠片剂溶出度概况的增强。已经观察到，本文所述的干法制粒法不仅与本文所述赋形剂的选择组合相容，而且还可以以令人惊讶的一致孔隙率和粒径分布水平在颗粒内形成多孔结构，尽管滚柱压实参数会发生变化。因此，萘普生钠片剂的赋形剂组合物可被描述为与滚柱压实法高度相容，并会导致片剂具有增强的溶出度，在一系列工艺参数下具有高重复性。87.在另一个方面，本发明提供了萘普生钠片剂，其包含包含萘普生钠的颗粒和一种或多种其它活性药物成分。由于不同的治疗效果机制、不同的疗效开始时间和不同的药代动力学半衰期，包含萘普生钠和其它活性药物成分的固定剂量组合物可提供附加或补充的治疗益处。例如，包含萘普生钠和对乙酰氨基酚(或其它镇痛剂)的固定剂量组合物可提供补充的止痛和/或解热效果。萘普生钠是一种非类固醇抗炎药(nsaid)，被广泛用作长效止痛药(半衰期在8到12小时之间)，但起效相对较慢。相反，对乙酰氨基酚是一种非nsaid镇痛剂，起效快(15分钟内)，但半衰期更短(4小时)，镇痛效果的总持续时间也短得多。萘普生钠和对乙酰氨基酚组合在单一剂型中为消费者提供了快速止痛和持久止痛的双重优势。88.在一个方面，本发明提供了一种双层萘普生钠片剂，其包含萘普生钠层，该萘普生钠层包含：含有本文所述萘普生钠的颗粒、甘露醇；胶体二氧化硅；淀粉羟乙酸钠；淀粉和/或部分预糊化淀粉；硬脂酸或硬脂酸镁；和交联羧甲纤维素钠，以及对乙酰氨基酚层，其中该对乙酰氨基酚层包含：对乙酰氨基酚；胶体二氧化硅；淀粉和/或部分预糊化淀粉；硬脂酸或硬脂酸镁，以及交联羧甲纤维素钠。89.出乎意料的是，观察到在双层片剂配置中含有本文所述萘普生钠滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚的复合片剂显示出比仅包含萘普生钠的片剂(无论是以通过湿式制粒法制备的市售萘普生钠片剂的形式，还是以如本文所述通过干法制粒(滚柱压实法)制备的萘普生钠片剂的形式)更短的崩解时间。90.在不受理论约束的情况下，在分层包含萘普生钠颗粒和对乙酰氨基酚的双层萘普生钠片剂中观察到比单独的活性萘普生钠片剂更短的崩解时间，这归因于萘普生钠和对乙酰氨基酚的互补崩解机制，以及萘普生钠被限制在单个半层中。与萘普生钠的侵蚀崩解相反，对乙酰氨基酚的崩解与存在的超级崩解剂的数量直接相关。由于双层片剂中存在超级崩解剂，所以观察到对乙酰氨基酚层在数十秒内就发生崩解。对乙酰氨基酚层的快速崩解导致剩余的萘普生钠半层暴露于崩解介质的表面积增加，这被认为能够使萘普生钠层更快崩解，并导致该双层片剂的总崩解时间缩短。91.以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这些描述并不是对本发明范围的限制，而是作为对示例性实施方案的描述。92.本文中对“约”值或参数的引用包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，关于“约x”的描述包括对“x”的描述。93.应当理解，本文描述的方面和变体还包括“包含”和/或“基本包含”方面和变体。94.包含滚柱压实颗粒的口服单层和双层片剂95.在本发明的一个方面，本文提供了一种口服片剂，其包含滚柱压实颗粒和颗粒外赋形剂，其中该滚柱压实片剂包含活性药物成分和颗粒内赋形剂。在一些实施方案中，该活性药物成分为萘普生钠，并且该滚柱压实颗粒包含萘普生钠。96.在一些实施方案中，本文提供了萘普生钠片剂，其包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒；甘露醇；胶体二氧化硅；一种或多种润滑剂，以及超级崩解剂。在其它实施方案中，本文提供了萘普生钠片剂，其包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒；甘露醇；胶体二氧化硅；硬脂酸；淀粉羟乙酸钠；以及硬脂酸镁。在一些变体中，如usp装置-2(桨)在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少80％(±5％)的萘普生钠，20分钟时溶出100％(±5％)的萘普生钠。97.滚柱压实颗粒98.如本文所述，本发明提供了使用滚柱压实工艺通过干法制粒制备的口服片剂。因此，本发明提供了包含滚柱压实颗粒的口服片剂。99.与通过湿式制粒法制备的市售萘普生钠片剂相比，本发明的萘普生钠片剂具有增强的溶出度概况。此外，溶出度概况的增强似乎主要是片剂独特成分的结果，即萘普生钠与滚柱压实颗粒内部(颗粒内)和外部(颗粒外)赋形剂的选择和数量相结合，而在滚柱压实和制片过程中受工艺参数的影响最小。如本文所述，滚柱压实颗粒的独特成分和结构特性，包括其粒径分布和孔隙率，有助于形成一致的物理轮廓，包括但不限于溶出度和崩解时间。100.本文所述的术语“颗粒”可定义为固体集料或凝聚颗粒，其在单个团块中包含两种或两种以上细粉末材料。本文使用的术语“滚柱压实颗粒”应理解为是指通过滚柱压实制备的颗粒。101.本发明的滚柱压实颗粒包含至少一种活性药物成分，例如萘普生钠和颗粒内赋形剂。在该活性成分为萘普生钠的一些实施方案中，本文提供了一种包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂，其中该滚柱压实颗粒包含萘普生钠。102.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少75重量％(或％w/w)、至少80％w/w、至少85％w/w或至少90％w/w的滚柱压实颗粒。在其他实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于95％w/w、小于或等于92％w/w，或小于或等于90％w/w的滚柱压实颗粒。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的75-95％w/w、75-92％w/w、75-90％w/w、80-95％w/w、80-92％w/w、80-90％w/w、85-95％w/w、85-92％w/w、85-90％w/w、90-95％w/w或90-92％w/w的滚柱压实颗粒。103.活性药物成分104.如上所述，本发明提供了一种含有滚柱压实颗粒的口服片剂，其中该滚柱压实颗粒包含至少一种活性药物成分。在一些实施方案中，本文提供了包含滚柱压实颗粒的口服片剂，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠作为活性药物成分。应当认识到，包含萘普生钠的本发明的口服片剂也可称为“萘普生钠片剂”。“萘普生钠片剂”还可表征为单层萘普生钠片剂或双层萘普生钠片剂。105.萘普生钠是非类固醇抗炎药(nsaid)中的一种活性化合物，其广泛用于治疗炎症相关病症。萘普生钠除了具有抗炎作用外，还具有退热和镇痛作用，用于治疗各种疾病，包括但不限于关节炎、痛经、肌肉痛、背痛、头痛、牙痛和普通感冒等轻微疼痛。106.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含至少50mg或至少100mg萘普生钠。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含小于或等于300mg、小于或等于250mg、小于或等于200mg，或小于或等于150mg萘普生钠。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至150mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至300mg、200mg至250mg，或250mg至300mg萘普生钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含100mg、110mg、150mg、200mg、220mg、250mg或300mg萘普生钠。在某些其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含220mg萘普生钠。107.在一些实施方案中，本文所述的萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少40％w/w、至少50％w/w、至少60％w/w或至少70％w/w的萘普生钠。在其它实施方案中，本文所述的萘普生钠片剂包含该萘普生钠片总重量的小于或等于95％w/w、小于或等于90％w/w、小于或等于85％w/w，或小于或等于80％w/w的萘普生钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠总重量的40-95％w/w、40-90％w/w、40-85％w/w、40-80％w/w、50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、50-80％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、60-80％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w或70-80％w/w的萘普生钠。108.在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少50％w/w、至少60％w/w或至少70％w/w的萘普生钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于90％w/w、小于或等于80％w/w或小于或等于75％w/w的萘普生钠。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的50-90％w/w、50-80％w/w、50-75％w/w、60-90％w/w、60-80％w/w、70-90％w/w、70-80％w/w或70-75％w/w的萘普生钠。109.然而，应当承认，本发明的干法制粒法及其兼容赋形剂也可适用于制备包含在镇痛效果、起效机制、化学结构、理化性质或其任何组合方面类似萘普生钠的其它药物的口服片剂，这些药物取代萘普生钠作为主要活性成分。或者，应当认识到，本发明的口服片剂和干法制粒法可适用于包含多种活性药物成分的药物组合，其中萘普生钠可以是其中一种此类成分。在一些实施方案中，包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒的口服片剂可包含一种或多种其它活性药物成分。在某些实施方案中，该口服片剂包含单个层，其包含萘普生钠滚柱压实颗粒和一种或多种其它活性药物成分。合适的其它活性成分可包括但不限于用于治疗疼痛、发热和/或感冒和流感的活性药物成分，例如对乙酰氨基酚、苯肾上腺素、伪麻黄碱、多西拉敏、右美沙芬和/或愈创甘油醚，或其任何药学上可接受的盐。110.颗粒内赋形剂111.除了活性药物成分外，本文所述的口服片剂的滚柱压实颗粒还可包含赋形剂，例如填充剂、润滑剂、分散剂、超级崩解剂等，以提供任何期望的物理特性，例如用于下游制造和使用。该滚柱压实颗粒内包含的此类赋形剂可称为颗粒内赋形剂。在一些实施方案中，本发明的具有滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂还包含颗粒内赋形剂。如上所述，萘普生钠与颗粒内赋形剂的组合可以在包含本文所述的萘普生钠的所得颗粒内形成多孔结构，并赋予所得萘普生钠片剂增强的溶出特性。112.在一些实施方案中，包含萘普生钠的滚柱压实颗粒包含甘露醇。如另一方式所述，在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含甘露醇作为颗粒内赋形剂。甘露醇是一种水溶性糖醇，在许多配方中用作稀释剂、填充剂和崩解剂。甘露醇也以各种商业商品名著称，包括但不限于和在一些实施方案中，该甘露醇是喷雾干燥的甘露醇。在前述的一些实施方案中，该甘露醇的平均粒径为至少50μm、至少75μm、至少100μm、至少125μm或至少150μm。在其它实施方案中，该甘露醇的平均粒径小于或等于300μm、小于或等于275μm、小于或等于250μm、小于或等于225μm，或小于或等于200μm。在某些实施方案中，该甘露醇的平均粒径为50μm至300μm、50μm至250μm、50μm至200μm、100μm至300μm、100μm至250μm、100μm至200μm、150μm至300μm、150μm至250μm，或50μm至200μm。113.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少5％w/w、至少10％w/w，或至少15％w/w的甘露醇。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于30％w/w、小于或等于25％w/w，或小于或等于20％w/w的甘露醇。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的5-30％w/w、5-25％w/w、5-20％w/w、10-30％w/w、10-25％w/w、10-20％w/w、15-30％w/w、15-25％w/w或15-20％w/w的甘露醇。114.应当认识到，如上所述的颗粒内甘露醇可以由其它合适的崩解剂(例如多元醇)替代或与其它合适的崩解剂(例如多元醇)组合。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含一种或多种多元醇。本文提供的片剂中使用的多元醇可包括但限于糖醇，例如山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇和乳糖醇。在某些实施方案中，一种或多种多元醇是一种或多种糖醇。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含甘露醇、山梨糖醇、乳糖醇或木糖醇，或其组合。115.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少5％w/w、至少10％w/w或至少15％w/w的多元醇。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于30％w/w、小于或等于25％w/w，或小于或等于20％w/w的多元醇。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的5-30％w/w、5-25％w/w、5-20％w/w、10-30％w/w、10-25％w/w、10-20％w/w、15-30％w/w、15-25％w/w或15-20％w/w的多元醇。116.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含胶体二氧化硅。在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含胶体二氧化硅作为颗粒内赋形剂。胶体二氧化硅(也称为)是一种助流剂，可增强粉末混合物在制造过程中的流动性，并减少摩擦。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的胶体二氧化硅。117.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含一种或多种润滑剂。在前述的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂酸。如另一方式所述，在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含硬脂酸作为颗粒内赋形剂。硬脂酸既是一种润滑剂又是一种增溶剂，有助于在制造过程中实现期望的粉末混合物流动性，以及片剂实际使用中达到期望的溶出度概况。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸。118.在其它实施方案中，可以使用硬脂富马酸钠代替硬脂酸作为润滑剂。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂富马酸钠。如另一方式所述，在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含硬脂富马酸钠作为颗粒内赋形剂。与硬脂酸类似，硬脂富马酸钠也是一种润滑剂，可用于调节颗粒的流动性。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂富马酸钠。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂富马酸钠。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂富马酸钠。119.在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂酸镁。与硬脂酸和硬脂富马酸钠类似，硬脂酸镁也起润滑剂的作用。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸镁。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸镁。120.在其它实施方案中，硬脂酸、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁可以组合用作润滑剂。121.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂酸和硬脂富马酸钠。在其他实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂富马酸钠作为颗粒内赋形剂。在硬脂酸和硬脂富马酸钠均用作颗粒内赋形剂的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合。122.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂酸和硬脂酸镁。在其他实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂酸镁作为颗粒内赋形剂。在硬脂酸和硬脂酸镁均用作颗粒内赋形剂的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂酸镁的组合。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸和硬脂酸镁的组合。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸和硬脂酸镁的组合。123.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含一种或多种超级崩解剂。在前述的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含淀粉羟乙酸钠。在替代描述中，在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含淀粉羟乙酸钠作为颗粒内赋形剂。淀粉羟乙酸钠—羧甲基醚的钠盐，商业上也称为或—通常作为超级崩解剂用于药物剂型中。淀粉羟乙酸钠，作为高吸湿性多孔材料，可以促进水在整个剂型中的传导和渗透，从而缩短溶出和崩解时间。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的淀粉羟乙酸钠。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于3％w/w的淀粉羟乙酸钠。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-3％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-3％w/w的淀粉羟乙酸钠。124.在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少5％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w或至少20％w/w的颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于40％w/w、小于或等于35％w/w、小于或等于30％w/w，或小于或等于25％w/w的颗粒内赋形剂。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的5-40％w/w、5-35％w/w、5-30％w/w、5-25％w/w、10-40％w/w、10-35％w/w、10-30％w/w、10-25％w/w、15-40％w/w、15-35％w/w、15-30％w/w、15-25％w/w、20-40％w/w、20-35％w/w、20-30％w/w或20-25％w/w/w的颗粒内赋形剂。125.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。在又一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。126.颗粒外赋形剂127.如本文所述，包含滚柱压实颗粒的口服片剂可包含活性药物成分和颗粒内的颗粒内赋形剂以及颗粒外的颗粒外赋形剂。可以将其它赋形剂(颗粒外赋形剂)加入到该滚柱压实颗粒中，以助于将颗粒粘合在一起，为颗粒提供用于压缩的容积/体积，并使最终的片剂具有结构稳定性。合适的颗粒外赋形剂可包括但不限于诸如粘合剂、润滑剂、分散剂、超级崩解剂等的赋形剂。在一些实施方案中，具有滚柱压实颗粒的本发明萘普生钠片剂还包含颗粒外赋形剂。128.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇作为颗粒外赋形剂。如上所述，甘露醇是一种可以起各种赋形剂作用(例如，稀释剂、填充剂和崩解剂)的糖醇。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.5％w/w、至少0.75％w/w、至少1％w/w、至少2％w/w或至少3％％w/w的颗粒外甘露醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于7％w/w，或小于或等于5％w/w的颗粒外甘露醇。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.75-10％w/w、0.75-7％w/w、0.75-5％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w或3-5％w/w的颗粒外甘露醇。129.在一些实施方案中，甘露醇的某些特性或类型可尤其适用于本文所述的颗粒外甘露醇。在一些实施方案中，该甘露醇是喷雾干燥的甘露醇。在前述的一些实施方案中，该甘露醇的平均粒径为至少50μm、至少75μm、至少100μm、至少125μm或至少150μm。在其它实施方案中，该甘露醇的平均粒径小于或等于300μm、小于或等于275μm、小于或等于250μm、小于或等于225μm，或小于或等于200μm。在某些实施方案中，该甘露醇的平均粒径为50μm至300μm、50μm至250μm、50μm至200μm、100μm至300μm、100μm至250μm、100μm至200μm、150μm至300μm、150μm至250μm，或50μm至200μm。130.与上述颗粒内甘露醇一样，还应认识到，上述颗粒外甘露醇也可被其它合适的崩解剂(例如多元醇)替代或与其它合适的崩解剂(例如多元醇)组合。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含一种或多种多元醇作为颗粒外赋形剂。本文提供的片剂中使用的多元醇可包括但限于糖醇，例如山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇和乳糖醇。在某些实施方案中，一种或多种多元醇是一种或多种糖醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、山梨糖醇、乳糖醇或木糖醇或其组合作为颗粒外赋形剂。131.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含多元醇作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.5％w/w、至少0.75％w/w、至少1％w/w、至少2％w/w或至少3％w/w的颗粒外多元醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于7％w/w，或小于或等于5％w/w的颗粒外多元醇。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.75-10％w/w、0.75-7％w/w、0.75-5％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w或3-5％w/w的颗粒外多元醇。132.在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含一种或多种颗粒外超级崩解剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含淀粉羟乙酸钠作为颗粒外赋形剂。如上所述，淀粉羟乙酸钠可用作药物制剂中的超级崩解剂，以促进溶出介质在整个萘普生钠片剂中的传导和渗透。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w、至少1％w/w或至少2％w/w的颗粒外淀粉羟乙酸钠。在其他实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或3％w/w的颗粒外淀粉羟乙酸钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-3％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w、1-3％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w或2-3％w/w的颗粒外淀粉羟乙酸钠。133.在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含一种或多种颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。硬脂酸镁是一种在各种剂型中用作润滑剂以降低粉末材料对加工设备的粘附并促进片剂从压片机中排出的赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂酸镁。134.在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含胶体二氧化硅作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。135.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂酸。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的颗粒外硬脂酸。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂酸。136.在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂富马酸钠作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包括该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。137.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含作为颗粒外赋形剂的甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠或其任何组合。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和可选地胶体二氧化硅作为颗粒外赋形剂。在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和胶体二氧化硅作为颗粒外赋形剂。138.在又一些实施方案中，包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒的口服片剂可包含该滚柱压实颗粒外部的一种或多种其它活性药物成分。在某些实施方案中，该口服片剂包含单个层，该单个层包含萘普生钠滚柱压实颗粒和一种或多种其它颗粒外活性药物成分。合适的其它颗粒外活性成分可包括但不限于用于治疗疼痛、发热和/或感冒和流感的活性药物成分，例如对乙酰氨基酚、苯肾上腺素、伪麻黄碱、多西拉敏、右美沙芬和/或愈创甘油醚，或其任何药学上可接受的盐(例如，盐酸伪麻黄碱或硫酸伪麻黄碱)。139.颗粒内和颗粒外赋形剂140.如本文所述，该萘普生钠片剂可包含一种或多种赋形剂，作为颗粒内和颗粒外赋形剂。本发明的赋形剂可适合用作颗粒内赋形剂、颗粒外赋形剂或同时用作两者，其可包括但不限于甘露醇、胶体二氧化硅、淀粉羟乙酸钠。141.例如，在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇作为颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂。在该萘普生钠片剂包含颗粒内甘露醇和颗粒外甘露醇的一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少5％w/w、至少10％w/w或至少15％w/w的甘露醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于40％w/w、小于或等于30％w/w，或小于或等于20％w/w的甘露醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于40％w/w、小于或等于30％w/w，或小于或等于20％w/w的甘露醇。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、15-40％w/w、15-30％w/w或15-20％w/w的甘露醇。142.在该片剂包含一种或多种多元醇(例如，山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇和乳糖醇)作为颗粒内和颗粒外赋形剂的又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少5％w/w、至少10％w/w或至少15％w/w的一种或多种多元醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于40％w/w、小于或等于30％w/w，或小于或等于20％w/w的一种或多种多元醇。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、15-40％w/w、15-30％w/w或15-20％w/w的一种或多种多元醇。143.在该萘普生钠片剂包含淀粉羟乙酸钠作为颗粒内和颗粒外赋形剂的一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含至少约1％w/w、至少约2％w/w、至少约3％w/w或至少约4％w/w的淀粉羟乙酸钠。在该萘普生钠片剂包含颗粒内和颗粒外淀粉羟乙酸钠的其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含小于或等于10％w/w、小于或等于9％w/w、小于或等于8％w/w、小于或等于7％w/w、小于或等于6％w/w，或小于或等于5％w/w的淀粉羟乙酸钠。在该萘普生钠片剂包含淀粉羟乙酸钠作为颗粒内和颗粒外赋形剂的某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w、1-3％w/w、2-10％w/w、2-8％w/w、2-6％w/w、2-4％w/w、3-10％w/w、3-9％w/w、3-7％w/w、3-5％w/w、4-10％w/w、4-8％w/w、4-6％w/w或4-5％w/w的羧酸淀粉钠。144.在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含胶体二氧化硅作为颗粒内和颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的胶体二氧化硅。145.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸作为颗粒内和颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂酸。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸。146.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂富马酸钠作为颗粒内和颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂富马酸钠。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂富马酸钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂富马酸钠。147.应当注意，本发明的干法制粒(滚柱压实)法不同于萘普生钠片剂生产中更常用的湿式制粒法法，因为不使用液体制粒液。因此，在一些实施方案中，该萘普生钠片剂不含水和/或乙醇。148.在其它实施方案中，本发明的萘普生钠片剂不包含作为颗粒内或颗粒外赋形剂的某些成分，其可用于增强湿式制粒法中颗粒内结合。例如，在一些实施方案中，本文所述的萘普生钠片剂不包含微晶纤维素(mcc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)或其它纤维素衍生物。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂不含聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)或诸如交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)的衍生物。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂不含交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂不含聚乙二醇。在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂不含玉米淀粉或滑石粉。149.包衣150.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂还包含薄膜包衣。在一些变体中，该薄膜包衣包含聚乙烯醇。在某些实施方案中，该薄膜包衣是常释包衣。151.在其它实施方案中，该薄膜包衣还包含着色剂、调味剂或其组合。152.片剂溶出、崩解和其它特性153.通过仔细选择与滚柱压实结合的赋形剂，本发明的萘普生钠片剂的药物释放曲线为：该片剂在相对较短的时间内崩解，活性药物成分在溶液中的溶解速度比现有萘普生钠片剂更快。154.萘普生和萘普生钠不溶于酸性介质(包括胃ph)。萘普生钠的体内吸收主要发生在小肠内。因此，萘普生片剂(包括萘普生钠片剂)的药物释放曲线可在更好地反映小肠各部分所提供环境的条件(例如，ph7.4和/或ph5.8)下进行表征。155.在一个方面，本文提供了萘普生钠片剂，其包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒，其中该萘普生钠片剂具有增强的溶出度概况。溶出度是指在标准化条件下，随着时间的推移，活性成分从给定剂型释放到溶液中的量的度量。美国药典为萘普生钠片剂的溶出度评估提供了标准化方案(usp34-nf29,chapter《711》dissolution,stage6harmonizationbulletindateddecember1,2011；以及naproxensodiummonographusp41-nf36,interimrevisionannouncementdatedmay1,2018,0.1mphosphatebufferofph7.4,900ml,37℃±0.5℃,apparatus2,50rpm,45min)。如本文所述，提及溶解的活性药物成分(萘普生钠)的百分比时使用的术语“约”应理解为包括±5％的变化。156.在一些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约70％、至少约75％或至少约80％的萘普生钠。在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出小于或等于约95％、小于或等于约90％或小于或等于约85％的萘普生钠。在某些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出70％至95％、70％至90％、70％至85％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、80％至95％、80％至90％或80％至85％的萘普生钠。157.在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为20分钟时溶出至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的萘普生钠。158.在又一些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少70％、至少75％或至少80％的萘普生钠，20分钟时溶出至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的萘普生钠。在某些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟溶出至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出约100％的萘普生钠。159.令人惊讶的是，还观察到，当在ph5.4下评估时，本发明的萘普生钠片剂显示出与在ph7.4下观察到的相似的溶出度概况。本文所述的萘普生钠片剂的类似溶出度概况的观察结果与传统湿式制粒法制备的萘普生钠片剂的溶出情况进行了对比。为了评估该萘普生钠片剂在酸性条件下的溶出度概况，采用了usp用于萘普生钠片剂的标准化溶出方案，使用ph5.8的磷酸盐缓冲液，而不是ph7.4的弱碱性缓冲液，所有其他参数保持相同(900ml、仪器2、50rpm、45分钟、37℃±0.5℃)。160.在某些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约70％、至少约75％或至少约80％的萘普生钠。在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出小于或等于约95％、小于或等于约90％，或小于或等于约85％的萘普生钠。在某些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出70％至95％、70％至90％、70％至85％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、80％至95％、80％至90％或80％至85％的萘普生钠。161.在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为20分钟时溶出至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的萘普生钠。162.在又一些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少70％、至少75％或至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的萘普生钠。在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。163.在其它实施方案中，本发明的萘普生钠片剂具有增强的崩解特性。完全崩解被定义为残留在测试装置屏幕上或粘附在盘(如果使用的话)下表面上的任何单元残留物(不溶性包衣或胶囊壳碎片除外)是一个没有明显坚固内芯的软质块。片剂的崩解可使用usp-nf(usp43-nf38,chapter《701》disintegration,stage4harmonizationbulletindatedapril26,2019；uncoatedtabletprocedure,basket-rackassemblyat37℃±0.5℃)中所述的方案确定。简言之，该方案包括将六片相同的未包衣或普通包衣片剂在固定温度(例如，37℃±0.5℃)下浸入含有水或特定活性成分的指定介质的单独试管(例如，带盘的篮架组件)中，持续规定时间。对片剂的崩解度进行目测评估。164.本发明萘普生钠片剂的崩解时间可通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试来确定。例如，在一些实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该萘普生钠片剂的崩解时间小于约8分钟、小于约7分钟、小于约6分钟、小于约5分钟或小于约4分钟。在其他实施方案中，如通过在37℃±0.5℃的水中使用带盘的篮架组件进行的usp崩解测试所确定的，该萘普生钠片剂的崩解时间为至少约1分钟、至少约2分钟或至少约3分钟。在某些实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该萘普生钠片剂的崩解时间为1分钟至8分钟、1分钟至7分钟、1分钟至6分钟、1分钟至5分钟、1分钟至4分钟、2分钟至8分钟、2分钟至7分钟、2分钟至6分钟、2分钟至5分钟，2分钟至4分钟、3分钟至8分钟、3分钟至7分钟、3分钟至6分钟、3分钟至5分钟、3分钟至4分钟。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂不是口腔崩解片剂。165.除其药代动力学特性外，本发明的萘普生钠片剂还可具有其他特性，例如物理耐久性和结构完整性。物理耐久性和结构完整性是评估药物剂型商业可行性的其它考虑因素。166.片剂硬度(或片剂断裂力)是可用于量化片剂在各种条件下的结构完整性的特性，这些条件可能是片剂在使用前的储存、运输和搬运过程中暴露的条件。硬度可通过本领域已知的压缩测试方法，例如usp第《1217》章《片剂断裂力》(usp35-nf30chapter《1217》tabletbreakingforce,datedmay1,2012)中所述的方法，以及合适的测量仪器，例如放置在内部的片剂(硬度)测试仪来测定。硬度是指导致片剂断裂所需的机械力(片剂断裂力)。在一些实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该萘普生钠片剂的硬度为至少2千克力(kp)、至少3kp、至少4kp、至少5kp或至少6kp。在其它实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该萘普生钠片剂的硬度小于或等于18kp、小于或等于17kp、小于或等于16kp、小于或等于15kp、小于或等于14kp、小于或等于13kp或小于或等于12kp。在某些实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该萘普生钠片剂的硬度为2至18kp、2至16kp、2至14kp、2至12kp、4至18kp、4至16kp、4至14kp、4至12kp、6至18kp、6至16kp、6至14kp或6至12kp。167.脆碎度是可用于评估片剂的耐久性，以及片剂在轻压或摩擦接触下破碎成小块的趋势的另一个常见的特性。usp第《1216》章《片剂脆碎度》(usp35-nf30,chapter《1216》friability,datedmay1,2012)中描述了用于测量脆碎度的方法和测试仪器(脆碎度测试仪)。简言之，将待评估的预称重的压缩未包衣片剂放置在内径在283至291mm之间、深度在36至40mm之间的滚筒中。该滚筒由透明的合成聚合物制成，具有抛光的内表面，经受最小静态载荷。将该滚筒连接在以25±1转/分钟(rpm)旋转的装置的水平轴上，并通过滚筒主体内从滚筒中部延伸至外壁的弯曲突出部(内径在75.5至85.5mm之间)翻转封闭的片剂。将压缩片剂在滚筒中翻滚固定的转数，例如总共100转或200转。再将该片剂从滚筒中取出，称重，并检查是否有裂纹、破裂或断裂。片剂脆碎度是指片剂在粉碎过程中质量损失的百分比。168.在一些实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度为至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％或至少0.5％。在其它实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度小于或等于1％、小于或等于0.9％、小于或等于0.8％、小于或等于0.7％、小于或等于0.6％，或小于或等于0.5％。在某些实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度为0.1％至1％、0.1％至0.9％、0.1％至0.7％、0.1％至0.5％、0.3％至1％、0.3％至0.9％、0.3％至0.7％、0.3％至0.5％、0.5％至1％、0.5％至0.9％或0.5％至0.7％。169.包含滚柱压实萘普生钠颗粒的复合口服双层片剂170.在又一个方面，本文提供了包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒和一种或多种其它活性药物成分的复合双层口服片剂。可与包含萘普生钠的滚柱压实颗粒组合的合适的其它活性药物成分可包括但不限于对乙酰氨基酚、苯肾上腺素、伪麻黄碱、多西拉敏、右美沙芬和/或愈创甘油醚，或其任何药学上可接受的盐。在一个方面，本文提供了一种包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚的双层口服片剂。171.如上所述，包含包含萘普生钠的颗粒的口服片剂可与一种或多种其它活性药物成分组合，以提供药物复合剂型，其中萘普生钠可以是一种此类成分。例如，对乙酰氨基酚是一种解热镇痛药，根据其疗效开始时间和半衰期，其可适合用作萘普生钠的补充活性成分。172.令人惊讶地是，观察到将一层中的萘普生钠滚柱压实颗粒与单独的次级层中作为其它活性成分的对乙酰氨基酚组合的双层片剂构造，与仅包含萘普生钠的对比单层片剂或包含萘普生钠和对乙酰氨基酚的单层片剂相比，崩解时间明显缩短。173.双层片剂的初级(或萘普生钠)层174.在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含初级层(或萘普生钠层)，其中该初级(或萘普生钠)层包含包含萘普生钠的颗粒。相对于本文所述的颗粒内赋形剂和量，包含萘普生钠的滚柱压实颗粒的颗粒内组合物可用于双层萘普生钠片剂中所用的颗粒。175.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。在再一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。176.在又一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。177.在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含至少50mg或至少100mg萘普生钠。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含小于或等于300mg、小于或等于250mg、小于或等于200mg，或小于或等于150mg的萘普生钠。在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至150mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至300mg、200mg至250mg，或250mg至300mg萘普生钠。在某些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含100mg、110mg、150mg、200mg、220mg、250mg或300mg萘普生钠。在某些其它实施例中，该双层萘普生钠片剂包含110mg或150mg萘普生钠。178.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少10％w/w、至少12％w/w、至少15％w/w、至少17％w/w的萘普生钠。在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于30％w/w、小于或等于27％w/w、小于或等于25％w/w，或小于或等于22％w/w的萘普生钠。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的10-30％w/w、10-27％w/w、10-25％w/w、10-22％w/w、10-20％w/w、10-17％w/w、10-15％w/w、10-12％w/w、12-30％w/w、12-27％w/w、12-25％w/w、12-22％w/w、12-20％w/w、12-17％w/w、12-15％w/w、15-30％w/w、15-27％w/w、15-25％w/w、15-22％w/w、15-20％w/w、15-17％w/w、17-30％w/w、17-27％w/w、17-25％w/w、17-22％w/w、17-20％w/w、20-30％w/w、20-27％w/w、20-25％w/w、20-22％w/w、22-30％w/w、22-27％w/w、22-25％w/w、25-30％w/w、25-27％w/w或27-30％w/w的萘普生钠。179.在一些实施方案中，该双层片剂的初级(或萘普生钠)层包含颗粒外赋形剂，包括但不限于润滑剂、助流剂、粘合剂和超级崩解剂。180.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含一种或多种颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，该一种或多种颗粒外润滑剂包括硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或其任何组合。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外润滑剂。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外润滑剂。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂酸。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外硬脂酸。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂酸。181.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含一种或多种助流剂。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含颗粒外胶体二氧化硅。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。182.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含一种或多种粘合剂。粘合剂可包含在该初级(或萘普生钠)层中，以帮助维持颗粒与同一层中其它颗粒外赋形剂之间的粘附。合适的粘合剂可包括但不限于淀粉或淀粉衍生物(例如，部分预糊化淀粉)或其任何组合。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含淀粉和/或部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含淀粉。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外淀粉。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外淀粉。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外淀粉。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外部分预糊化淀粉。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外部分预糊化淀粉。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外部分预糊化淀粉。183.在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含一种或多种超级崩解剂作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂中的初级(或萘普生钠)层包含微晶纤维素(mcc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)或其它纤维素衍生物。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含颗粒外超级崩解剂。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外超级崩解剂。在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外超级崩解剂。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外超级崩解剂。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含颗粒外交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外交联羧甲纤维素钠。在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外交联羧甲纤维素钠。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外交联羧甲纤维素钠。184.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含着色剂。185.双层片剂的次级(或对乙酰氨基酚)层186.在一些实施方案中，本文提供的双层萘普生钠片剂包含次级层，该次级层包含一种或多种其它活性药物成分。在一些实施方案中，该次级层还可包含或不包含萘普生钠。在一些实施方案中，该次级层包含萘普生钠。在其它实施方案中，该次级层不含萘普生钠。187.在一些实施方案中，该次级层包含一种或多种其它活性药物成分，其中该一种或多种其它活性药物成分包括对乙酰氨基酚。在次级层包含对乙酰氨基酚的一些实施方案中，该次级层也可称为对乙酰氨基酚层。188.在次级层包含对乙酰氨基酚的一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含至少50mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg对乙酰氨基酚。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含小于或等于500mg，或小于或等于400mg的对乙酰氨基酚。在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至325mg、50mg至200mg、50mg至100mg、100mg至500mg、100mg至400mg、100mg至325mg、100mg至200mg、200mg至500mg、200mg至400mg、200mg至325mg、325mg至500mg、325mg至400mg，或400mg至500mg的对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含100mg、250mg、325mg或500mg对乙酰氨基酚。在某些其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含325mg对乙酰氨基酚。189.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少45％w/w、至少47％w/w、至少50％w/w、至少52％w/w或至少55％w/w的对乙酰氨基酚。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于70％w/w、小于或等于65％w/w、小于或等于60％w/w，或小于或等于57％w/w的对乙酰氨基酚。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的45-70％w/w、45-65％w/w、45-60％w/w、45-57％w/w、45-55％w/w、45-52％w/w、45-50％w/w、45-47％w/w、47-70％w/w、47-65％w/w、47-60％w/w，47-57％w/w、47-55％w/w、47-52％w/w、47-50％w/w、50-70％w/w、50-65％w/w、50-60％w/w、50-57％w/w、50-55％w/w、50-52％w/w、52-70％w/w、52-65％w/w、52-60％w/w、52-57％w/w、52-55％w/w、55-70％w/w、55-65％w/w、55-60％w/w、55-57％w/w、57-70％w/w、57-65％w/w、57-60％w/w、60-70％w/w、60-65％w/w或65-70％w/w的对乙酰氨基酚。190.应当认识到，该其它活性药物成分可适于用作该双层萘普生钠片剂次级层中的一种或多种其它活性药物成分，以替代对乙酰氨基酚或与对乙酰氨基酚组合的形式。还应当认识到，显示出与对乙酰氨基酚类似的崩解机制或对本文所述对乙酰氨基酚层观察到的崩解时间相对较快的活性药物成分也可提供具有较短崩解时间的最终双层萘普生钠片剂。191.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含一种或多种粘合剂。粘合剂可包含在该次级层(或对乙酰氨基酚)层中，以帮助维持活性药物成分(例如，对乙酰氨基酚)与同一层中赋形剂之间的粘附。合适的粘合剂可包括但不限于淀粉或淀粉衍生物(例如，部分预糊化淀粉)或其任何组合。192.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w或至少5％w/w的淀粉。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于15％w/w、小于或等于12％w/w，或小于或等于10％w/w的淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的2-15％w/w、2-12％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-15％w/w、3-12％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-15％w/w、4-12％w/w、4-10％w/w、4-7％w/w、4-5％w/w、5-15％w/w、5-12％w/w、5-10％w/w、5-7％w/w、7-15％w/w、7-12％w/w、7-10％w/w、10-15％w/w、10-12％w/w或12-15％w/w的淀粉。193.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w或至少5％w/w的部分预糊化淀粉。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于15％w/w、小于或等于12％w/w，或小于或等于10％w/w的部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的2-15％w/w、2-12％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-15％w/w、3-12％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-15％w/w、4-12％w/w、4-10％w/w、4-7％w/w、4-5％w/w、5-15％w/w、5-12％w/w、5-10％w/w、5-7％w/w、7-15％w/w、7-12％w/w、7-10％w/w、10-15％w/w、10-12％w/w或12-15％w/w的部分预糊化淀粉。194.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含淀粉和部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w或至少5％w/w的淀粉和部分预糊化淀粉。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于15％w/w、小于或等于12％w/w，或小于或等于10％w/w的淀粉和部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的2-15％w/w、2-12％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-15％w/w、3-12％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-15％w/w、4-12％w/w、4-10％w/w、4-7％w/w、4-5％w/w、5-15％w/w、5-12％w/w、5-10％w/w、5-7％w/w、7-15％w/w、7-12％w/w、7-10％w/w、10-15％w/w、10-12％w/w或12-15％w/w的淀粉和部分预糊化淀粉。195.如本文所述，对乙酰氨基酚表现出与崩解剂和/或超级崩解剂的存在直接相关的崩解行为。在本文所述的双层萘普生钠片剂中，在次级(对乙酰氨基酚)层中掺入崩解助剂显著有助于双层片剂整体观察到的快速崩解时间。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含一种或多种超级崩解剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少1％w/w、至少2％w/w或至少3％w/w的超级崩解剂。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于6％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于4％w/w的超级崩解剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的1-6％w/w、1-5％w/w、1-4％w/w、1-3％w/w、1-2％w/w、2-6％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-6％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-6％w/w、4-5％w/w或5-6％w/w的超级崩解剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少1％w/w、至少2％w/w或至少3％w/w的交联羧甲纤维素钠。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于6％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于4％w/w的交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的1-6％w/w、1-5％w/w、1-4％w/w、1-3％w/w、1-2％w/w、2-6％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-6％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-6％w/w、4-5％w/w或5-6％w/w的交联羧甲纤维素钠。196.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含一种或多种助流剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含胶体二氧化硅。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的胶体二氧化硅。197.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的润滑剂。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的润滑剂。在某些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的润滑剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸镁。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸镁。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸。在某些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸。198.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含着色剂。199.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层中的一种或多种颗粒外润滑剂与该次级(或对乙酰氨基酚)层中的一种或多种润滑剂是相同的。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层中的一种或多种颗粒外超级崩解剂与该次级(或对乙酰氨基酚)层中的一种或多种超级崩解剂是相同的。200.在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂还包含薄膜包衣。在一些变体中，该薄膜包衣包含聚乙烯醇。在某些实施方案中，该薄膜包衣是常释包衣。在其它实施方案中，该薄膜包衣还包含着色剂、调味剂或其组合。201.双层片剂的溶出、崩解和其它特性202.在一些实施方案中，本文提供的双层萘普生钠片剂可通过其崩解和/或溶出特性来表征。如本文所述，该双层萘普生钠片剂的崩解时间出乎意料地短。203.本发明的双层萘普生钠片剂的崩解时间可通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试来确定。例如，在一些实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的崩解时间小于约8分钟、小于约7分钟、小于约6分钟、小于约5分钟或小于约4分钟。在其它实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的崩解时间为至少约1分钟、至少约2分钟或至少约3分钟。在某些实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的崩解时间为1分钟至8分钟、1分钟至7分钟、1分钟至6分钟、1分钟至5分钟、1分钟至4分钟、2分钟至8分钟、2分钟至7分钟、2分钟至6分钟、2分钟至5分钟，2分钟至4分钟、3分钟至8分钟、3分钟至7分钟、3分钟至6分钟、3分钟至5分钟、3分钟至4分钟。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂不是口腔崩解片剂。204.该双层萘普生钠片剂也可通过如本文所述的usp装置-2溶出度测试确定的溶出度概况来表征。如上对于单层萘普生钠片剂所述的，该双层萘普生钠片剂还可通过与其物理耐久性和结构完整性相关的许多特性来表征。205.在一些实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的硬度为至少2千克力(kp)、至少3kp、至少4kp、至少5kp或至少6kp。在其它实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的硬度小于或等于18kp、小于或等于17kp、小于或等于16kp、小于或等于15kp、小于或等于14kp、小于或等于13kp，或小于或等于12kp。在某些实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的硬度为2至18kp、2至16kp、2至14kp、2至12kp、4至18kp、4至16kp、4至14kp、4至12kp、6至18kp、6至16kp、6至14kp或6至12kp。206.在一些实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的脆碎度为至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％或至少0.5％。在其它实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的脆碎度小于或等于1％、小于或等于0.9％、小于或等于0.8％、小于或等于0.7％、小于或等于0.6％，或小于或等于0.5％。在某些实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的脆碎度为0.1％至1％、0.1％至0.9％、0.1％至0.7％、0.1％至0.5％、0.3％至1％、0.3％至0.9％、0.3％至0.7％、0.3％至0.5％、0.5％至1％、0.5％至0.9％或0.5％至0.7％。207.口服片剂的制备方法208.如本文所述，本发明的口服片剂，更具体地本发明的萘普生钠片剂通过干法制粒法而不是湿式制粒法法制备。在一个方面，本发明提供了制备本文所述的包含滚柱压实颗粒的口服片剂的方法。209.制粒是一种将单个粉末成分组合，并转化为含有两种或两种以上粉末成分且具有明确尺寸分布的预成型集料或凝聚颗粒(颗粒)，以助于确保制造过程后期制片片和/或其他机械处理的一致性的方法。滚柱压实干燥制粒是将活性药物成分和干燥赋形剂的混合物通过一对滚柱压实机，将粉末压缩成片状或带状，然后将其碾磨成颗粒的过程。制粒之后，将颗粒与其它赋形剂组合，压缩成片剂形式。干法制粒不需要使用“湿”法制粒液在制粒阶段结合赋形剂，因此不需要进行下游干燥以去除制粒液的残余水分的步骤。210.由于可用于与活性药物成分混合的赋形剂的多样性，以及滚柱压实过程中可能影响最终产品性能的不同调整参数，因此干法制粒可能是一个复杂的过程。例如，赋形剂的选择、辊速、辊隙/压入角和进给速度是可能影响压实带密度的几个变量。具有特定带状物密度的一致均匀带状物的生产可能会影响获得可重复颗粒(尺寸分布、孔隙率)的能力。颗粒生产工艺的可重复性可能进一步影响下游混合和制片工艺中所用材料的均匀性、可压缩率和可压实性，进而影响片剂的溶出度概况、崩解时间和硬度。因此，在涉及干法制粒的方法中控制工艺参数和其它变量对于确保片剂质量和可重复性可能是重要的。211.发现含有本文所述药学上可接受赋形剂的萘普生钠制剂在流动性、可压缩率和最小材料损失(由于粘附/拾取)方面与滚柱压实和制片唯一相容。此外，发现颗粒内赋形剂的组成在一系列工艺参数下都很容易形成，同时仍能产生具有一致孔隙率和粒径分布的滚柱压实颗粒，并最终形成具有增强的溶出和崩解特性的高度可重复萘普生钠片剂。212.在一个方面，本文提供了一种制备萘普生钠片剂的方法，该方法包括：将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂以及一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；研磨该带状物，得到颗粒；将颗粒与甘露醇、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。213.参考图1，工艺100是用于制备萘普生钠片剂的示例性工艺。在步骤102中，萘普生钠与颗粒内赋形剂(例如甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠)组合，形成共混混合物。萘普生钠和颗粒内赋形剂以干粉形式提供。在步骤104和106中处理所得的共混混合物，得到颗粒化的萘普生钠。在步骤104中，通过滚柱压实将包含萘普生钠和颗粒内赋形剂的共混混合物压实，得到带状物。在步骤106中，研磨该带状物，得到滚柱压实颗粒。然后，在步骤108中，将滚柱压实颗粒与颗粒外赋形剂(例如，甘露醇、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁以及可选地胶体二氧化硅)组合，得到制片混合物。然后，在步骤110中，压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。214.在另一个方面，本文提供了一种制备萘普生钠片剂的方法，该方法包括：将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；研磨该带状物，得到颗粒；将颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。215.值得注意的是，本文所述的用于萘普生钠片剂的组分与通过滚柱压实和随后的压缩的干法制粒相容，以提供在整个制造过程中具有增强的溶出和最小的材料损失的片剂。本文所述的萘普生钠片剂的颗粒内和颗粒外赋形剂的具体选择还令人惊讶地产生具有增强的溶出度概况的片剂，其即使在调节加工参数时也保持一致。216.例如，通过滚柱压实对共混混合物进行压实的步骤通常会产生辊压实的带状物，其性质取决于共混混合物被压实的条件而变化。用于辊式压实的工艺参数可包括但不限于共混混合物进入辊式压实机的进料速率，所用辊的类型(光滑辊和/或锯齿辊)、辊速、辊间隙和辊压。受这些变量影响的所得带状物的性质包括但不限于孔隙率、固相分数、硬度和/或厚度。217.如前述方法中所述，在制备共混混合物之后，将共混混合物进行滚柱压实。参考图1，步骤104，在一些实施方案中，通过在可变工艺设置下的滚柱压实来压实共混混合物，该可变工艺设置包括例如辊的施加压力(例如，18至30巴)、辊速(例如，4至9rpm)和辊间隙(例如，1.0至4.0mm)。218.所施加的压力、辊速和辊间隙均可影响所得滚柱压实材料的硬度、厚度和孔隙率。在前述方法的一些实施方案中，通过在至少10巴、至少15巴或至少18巴的施加力下进行滚柱压实来压实共混混合物。在其它实施方案中，通过以小于或等于40巴、小于或等于35巴，或小于或等于30巴的施加力进行滚柱压实将共混混和物压实。在某些实施方案中，通过以10至40巴、10至35巴、10至30巴、15至40巴、15至35巴、15至30巴、18至40巴、18至35巴或18至30巴的施加力进行滚柱压实将该共混混和物压实。219.在一些实施方案中，通过在至少1rpm、至少2rpm、至少3rpm或至少4rpm的辊速下进行滚柱压实来压实共混混合物。在其它实施方案中，通过在小于或等于12rpm、小于或等于11rpm、小于或等于10rpm，或小于或等于9rpm的辊速下进行滚柱压实来压实该共混混合物。在某些实施方案中，通过以1rpm至12rpm、1rpm至11rpm、1rpm至10rpm、1rpm至9rpm、2rpm至12rpm、2rpm至11rpm、2rpm至10rpm、2rpm至9rpm、3rpm至12rpm、3rpm至11rpm、3rpm至10rpm、3rpm至9rpm、4rpm至12rpm、4rpm至11rpm、4rpm至10rpm或4rpm至9rpm的辊速进行滚柱压实来将该共混混合物压实。220.在又一些实施方案中，通过在至少0.5mm，或至少1mm，或至少1.5mm的辊间隙下进行滚柱压实来压实该共混混合物。在再一些实施方案中，通过以小于或等于6mm、小于或等于5mm，或小于或等于4mm的辊间隙进行滚柱压实来压实该共混混合物。在某些实施方案中，通过以0.5至6mm、0.5至5mm、0.5至4mm、1至6mm、1至5mm、1至4mm、1.5至6mm、1.5至5mm或1.5至4mm的辊间隙进行滚柱压实来压实该共混混合物。221.除了上述辊参数外，还应当认识到，还可使用光滑和/或锯齿辊通过滚柱压实来压实该共混混合物。在一些实施方案中，用于滚柱压实该共混混合物的辊为光滑辊、锯齿辊或其组合。222.应当了解，步骤104中粉末混合物的滚柱压实会得到压实或致密化的材料，其形状可根据辊表面轮廓的变化而变化。在一些实施方案中，该压实或致密化的粉末混合物可形成矩形片状，其可称为带状物或滚柱压实带状物。例如，可通过固相分数、孔隙率、硬度和/或厚度来表征所得的带状物。223.在一些实施方案中，该滚柱压实带状物可以通过它们的固相分数(或相对密度)来表征。固相分数是固体材料而非空隙或孔隙所占材料体积百分比的度量。固相分数可计算为材料包络密度(pe)与材料真实密度(po)的比率(sf＝pe/po)。包络密度测量为固体介质的位移，该固体介质可贴合所研究材料的表面，但不会插入到空隙或孔隙中；真实密度是通过气体置换来测量的，它反映了材料的固体体积，包括空隙和孔隙。在一些实施方案中，该滚柱压实带状物的固相分数为至少0.4、至少0.45、至少0.5、至少0.55或至少0.6。在其它实施方案中，该滚柱压实带状物的固相分数小于或等于0.9、小于或等于0.85、小于或等于0.8、小于或等于0.75，或小于或等于0.7。在某些实施方案中，该滚柱压实带状物的固相分数为0.4至0.9、0.4至0.8、0.4至0.7、0.5至0.9、0.5至0.8、0.5至0.7、0.6至0.9、0.6至0.8或0.6至0.7。224.上述方法的滚柱压实带状物也可通过其孔隙率来表征。孔隙率是材料内部空隙空间(未被固体占据空间)的度量。孔隙率可通过以下等式由固相分数(sf)计算得出：孔隙率＝[1-sf]×100％。在一些实施方案中，该滚柱压实带状物的孔隙率为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％或至少30％。在其它实施方案中，该滚柱压实带状物的孔隙率小于或等于60％、小于或等于55％、小于或等于50％、小于或等于45％，或小于或等于40％。在某些实施方案中，该滚柱压实带状物的孔隙率为10％至60％、10％至50％、10％至40％、20％至60％、20％至50％、20％至40％、30％至60％、30％至50％或30％至40％。[0225]该滚柱压实带状物还可通过其硬度和/或厚度进行表征，其可通过本领域已知的方法确定。该滚柱压实带状物的厚度可通过游标卡尺测量确定。该带状物的厚度可使用相应配置的硬度测量仪器，利用snap、bend和/或break测试方法进行测量。例如，测量硬度的合适方法可涉及具有三点弯曲设置或配置的仪器。在三点设置中，将待评估的一段带状物放置在带状物段任一端的两个支撑“支点”的顶部；第三个中央“支点”位于带状物段上方，并通过操纵施加向下的力来诱导弯曲/断裂。[0226]应当认识到，上述方法的滚柱压实带状物可具有一个或多个上述特征的组合。[0227]滚柱压实带状物生产完成后，通过研磨步骤完成干法制粒工艺，以将该带状物转化为大量滚柱压实颗粒。在一些实施方案中，以至少40rpm、60rpm、80rpm或100rpm的研磨速度研磨该带状物。在其它实施方案中，以小于或等于160rpm、小于或等于140rpm、小于或等于120rpm，或小于或等于100rpm的研磨速度研磨该带状物。在某些实施方案中，以40至160rpm、40至140rpm、40至120rpm、40至100rpm、60至160rpm、60至140rpm、60至120rpm、60至100rpm、80至160rpm、80至140rpm、80至120rpm、80至100rpm、100至160rpm、100至140rpm或100至120rpm的研磨速度研磨该带状物。[0228]在前述方法的一些实施方案中，该方法还包括筛选该滚柱压实颗粒，得到具有特定粒径分布的滚柱压实颗粒。然而，在本发明的方法中，观察到通过研磨步骤产生的滚柱压实颗粒在一系列滚柱压实参数和/或碾磨速度范围内具有一致的粒径分布、堆积密度和振实密度。[0229]顾名思义，干法制粒法不使用“湿”法制粒液，如水或乙醇，以帮助混合和压实活性成分和赋形剂以形成颗粒。因此，滚柱压实颗粒不需要在制片之前进行干燥步骤以去除多余水分。[0230]如上所述，颗粒可被表征为由两种或两种以上细粉末材料形成单个团块的固体集料或凝聚颗粒。尽管颗粒的特征为集料，但应当理解，颗粒可表征为粒子，且多个颗粒可进一步表征为粒子(或颗粒)大小分布或其它粒径属性。[0231]因此，在该方法中制备的且包含本文所述萘普生钠和颗粒内赋形剂的颗粒可通过其粒径属性来表征，以区别于未混合的原始细粉形式的萘普生钠和/或颗粒内赋形剂。在前述方法的又一些实施方案中，颗粒可通过其粒径属性(例如，平均粒径、粒径分布、粒径范围等)来表征。[0232]滚柱压实颗粒的粒径分布可通过本领域已知的方法确定，包括例如，使用机械筛(例如，连续应用一系列筛或筛网材料)或激光衍射粒径分析仪进行筛分分析，以量化给定粒径范围内的材料量(即质量百分比分布)。在一些实施方案中，滚柱压实颗粒的粒径分布为至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的颗粒的粒径大于或等于250μm。在其它实施方案中，滚柱压实颗粒的粒径分布为小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％的颗粒的粒径大于或等于250μm。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒的粒径分布为20％至90％、20％至80％、20％至70％、30％至90％、30％至80％、30％至70％、40％至90％、40％至80％、40％至70％、50％至90％、50％至80％或50％至70％的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0233]除了粒径分布外，滚柱压实颗粒的堆积密度和振实密度还可以表示材料的沉降、流动和/或可压缩能力。堆积密度和振实密度可通过本领域已知的方法确定。例如，可将给定质量的材料放置在圆柱形体积测量容器中，使其沉降，测量所占的体积，并将所得密度计算为堆积密度。然后，可以使用轻微的机械力振实相同质量的材料，例如，使其从指定的控制高度掉落，并将所得密度计算为振实密度。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒的堆积密度为至少0.3g/cc、至少0.4g/cc或至少0.5g/cc。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒的堆积密度小于或等于0.9g/cc、小于或等于0.8g/cc，或小于或等于0.7g/cc。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒的堆积密度为0.3至0.9g/cc、0.3至0.8g/cc、0.3至0.7g/cc、0.4至0.9g/cc、0.4至0.8g/cc、0.4至0.7g/cc、0.5至0.9g/cc、0.5至0.8g/cc或0.5至0.7g/cc。[0234]在又一些实施方案中，该滚柱压实颗粒的振实密度为至少0.5g/cc、至少0.6g/cc、至少0.7g/cc。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒的振实密度小于或等于0.95g/cc、小于或等于0.9g/cc，或小于或等于0.8g/cc。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒的振实密度为0.5至0.95g/cc、0.5至0.9g/cc、0.5至0.8g/cc、0.6至0.95g/cc、0.6至0.9g/cc、0.6至0.8g/cc、0.7至0.95g/cc、0.7至0.9g/cc或0.7至0.8g/cc。[0235]该滚柱压实颗粒还可通过其可压缩率表征，其可计算为可压缩率＝振实密度-堆积密度/振实密度)x100。在上述方法的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒的可压缩率为至少5％、至少10％或至少15％。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒的可压缩率小于或等于30％、小于或等于25％，或小于或等于20％。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒的可压缩率为5％至30％、5％至25％、5％至20％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、15％至30％或15％至25％。[0236]上述方法的制片混合物可具有许多可测量特性，包括但不限于粒径分布、堆积密度、振实密度、可压缩率和/或流动性。这些特性可能会影响所得片剂的溶出和崩解特性。最终制片混合物的粒径分布、堆积密度和振实密度可按照上述滚柱压实颗粒的方法确定。[0237]制片混合物的粒径分布可通过上述用于评估滚柱压实颗粒的粒径分布类似的方法确定，例如，连续使用一系列筛子或网眼材料。在一些实施方案中，该制片混合物的粒径分布为至少20％、至少30％或至少40％的颗粒的粒径大于或等于250μm。在其它实施方案中，该制片混合物的粒径分布为小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％的颗粒的粒径大于或等于250μm。在某些实施方案中，该制片混合物的粒径分布为20％至90％、20％至80％、20％至70％、30％至90％、30％至80％、30％至70％、40％至90％、40％至80％或40％至70％的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0238]如上所述，可以通过本领域已知的方法类似地测量该制片混合物的堆积密度和振实密度。在一些实施方案中，该制片混合物的堆积密度为至少0.3g/cc、至少0.4g/cc或至少0.5g/cc。在一些实施方案中，该制片混合物的堆积密度小于或等于0.9g/cc、小于或等于0.8g/cc，或小于或等于0.7g/cc。在某些实施方案中，该制片混合物的堆积密度为0.3至0.9g/cc、0.3至0.8g/cc、0.3至0.7g/cc、0.4至0.9g/cc、0.4至0.8g/cc、0.4至0.7g/cc、0.5至0.9g/cc、0.5至0.8g/cc或0.5至0.7g/cc。[0239]在又一些实施方案中，该制片混合物的振实密度为至少0.5g/cc、至少0.6g/cc、至少0.7g/cc。在一些实施方案中，该制片混合物的振实密度小于或等于0.95g/cc、小于或等于0.9g/cc，或小于或等于0.8g/cc。在某些实施方案中，该制片混合物的振实密度为0.5至0.95g/cc、0.5至0.9g/cc、0.5至0.8g/cc、0.6至0.95g/cc、0.6至0.9g/cc、0.6至0.8g/cc、0.7至0.95g/cc、0.7至0.9g/cc或0.7至0.8g/cc。[0240]在上述方法的一些实施方案中，该制片混合物的可压缩率为至少5％、至少10％或至少15％。在一些实施方案中，该制片混合物的可压缩率小于或等于30％、小于或等于25％，或小于或等于20％。在某些实施方案中，该制片混合物的可压缩率为5％至30％、5％至25％、5％至20％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、15％至30％或15％至25％。[0241]在上述方法中，压缩该制片混合物的步骤可以通过任何合适的压片机进行。在一些实施方案中，向该制片混合物施加的压缩力可以改变。例如，在一些实施方案中，以至少6kn，或至少10kn，或至少15kn的压缩力对该制片混合物进行压缩。在其它实施方案中，以小于或等于30kn、小于或等于25kn，或小于或等于20kn的压缩力压缩该制片混合物。在某些实施方案中，以6至30kn、6至25kn、6至20kn、10至30kn、10至25kn、10至20kn、15至30kn、15至25kn或15至20kn的压缩力压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。[0242]在前述方法的一些实施方案中，该方法还包括将萘普生钠片剂包衣，以提供包衣的萘普生钠片剂。[0243]在一些实施方案中，前述方法的一个或多个步骤可以以连续方法或间歇方法进行。[0244]在又一个方面中，本文提供了用于制备双层萘普生钠片剂的方法，该双层萘普生钠片剂包含包含萘普生钠的颗粒和一种或多种其它活性药物成分，如本文所述。在一些实施方案中，用于制备双层萘普生钠片剂的方法包括类似的颗粒内赋形剂和如上所述用于制备包含萘普生钠的滚柱压实颗粒以形成双层片剂的初级(或萘普生钠)层的类似步骤。本文所述的双层萘普生钠片剂的制备方法还将用于萘普生钠层的滚柱压实颗粒和制片混合物的制备与一种或多种其它活性药物制剂(例如对乙酰氨基酚)和赋形剂(包括超级崩解剂)的平行制备结合起来，作为制片混合物，形成双层片剂的次级层。[0245]在一个方面，本文提供了一种制备双层萘普生钠片剂的方法，该方法包括：将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂以及一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；研磨该带状物，得到颗粒；将颗粒与甘露醇、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到初级制片混合物；将一种或多种其它活性药物成分、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地一种或多种粘合剂或助压剂组合，得到次级制片混合物；以及压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0246]参考图4，工艺200是用于制备双层萘普生钠片剂的示例性工艺。在步骤202中，将萘普生钠与颗粒内赋形剂(例如，甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁，以及淀粉羟乙酸钠)组合，形成共混混合物。萘普生钠和颗粒内赋形剂以干粉形式提供。与上述工艺100的工艺步骤104和106类似，在步骤204和206中处理所得的共混混合物，得到颗粒化的萘普生钠。在步骤204中，通过滚柱压实将包含萘普生钠和颗粒内赋形剂的共混混合物压实，形成带状物。在步骤206中，研磨该带状物，得到滚柱压实颗粒。然后，在步骤208中，将滚柱压实颗粒与颗粒外赋形剂(例如，甘露醇、淀粉羟乙酸钠、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠以及可选地胶体二氧化硅)组合，得到初级制片混合物。在平行的步骤210中，将一种或多种其它活性药物成分(例如对乙酰氨基酚)、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地一种或多种粘合剂或助压剂组合，得到次级制片混合物。在制备了这两种制片混合物后，将这两种制片混合物传递至压片机中进行压缩。压片机可选择性地进行外部润滑处理，以便于压片，如步骤212所述。在步骤214中，随后压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0247]应当认识到，示例性工艺200可适于容纳本文所述的替代活性药物成分、助溶剂和/或赋形剂。还应当理解，在其它变体中，工艺200可包括其它处理步骤。在其它变体中，可省略工艺200中的某些步骤。[0248]在又一个方面，本文提供了一种制备萘普生钠片剂的方法，该方法包括：将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁，以及淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；研磨该带状物，得到颗粒；将颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠以及可选地胶体二氧化硅组合，得到初级制片混合物；将对乙酰氨基酚、胶体二氧化硅、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁，以及交联羧甲纤维素钠组合，得到次级制片混合物；以及压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0249]在一些实施方案中，步骤204和206中所述的双层萘普生钠片剂的滚柱压实颗粒的制备类似于工艺100中步骤104和106中所述萘普生钠片剂的颗粒制备。此外，步骤204和206中所述双层萘普生钠片剂的滚柱压实颗粒的特征类似于工艺100中步骤104和106中所述萘普生钠片剂的颗粒的制备。[0250]例如，在一些实施方案中，如本文所述，在施加的压力、辊速和辊间隙下，可通过压片机压实双层萘普生钠片剂的制备中提供的共混混合物。在可与前述实施例组合的一些实施方案中，所得滚柱压实带状物可通过其固相分数、孔隙率、硬度和/或厚度来表征，如本文所述。在又一些实施方案中，将带状材料转化为颗粒的研磨步骤可通过研磨速度来表征。在可与前述任何实施例组合的其它实施方案中，通过研磨步骤产生的滚柱压实颗粒可通过其粒径分布、堆积密度和振实密度来表征，如本文所述。[0251]进一步参考图4，在步骤212中，在使用两种制片混合物形成双层片剂之前，可向压片机或其他制片设备中加入外部润滑剂。使用外部润滑剂可通过减少材料粘附在压片机上，而促进最终片剂的排出。在前述的其它实施方案中，该方法包括可选地在压缩之前向压片机中施加一种或多种外部润滑剂。在一些实施方案中，该一种或多种外部润滑剂包括羟丙基甲基纤维素、硬脂酸锌、巴西棕榈蜡或其任何组合。[0252]用于制备双层萘普生钠片剂的工艺200与用于制备(单层)萘普生钠片剂的工艺100在平行制备次级制片混合物(如步骤210所示)以及压缩步骤214的细节方面不同。根据所使用的压片机，步骤214中两种制片混合物的压缩以形成双层萘普生钠片剂可在单个压缩步骤或两步工艺中进行，该两步工艺包括首先(预)压缩其中一种制片混合物以形成一个层，随后将剩余的制片混合物与已制备的层一起加载到压片机中，并压缩剩余的制片混合物和制备层，形成双层片剂。应当认识到，在使用两步制片工艺的情况下，可在对初级制片混合物或次级制片混合物进行预压缩的情况下，对压缩顺序进行排序。[0253]在初级制片混合物和次级制片混合物在单个压缩步骤中进行压缩的一些实施方案中，以至少1kn、至少2kn、至少3kn、至少4kn、至少5kn、至少10kn、至少15kn、至少20kn或至少25kn的压缩力对初级制片混合物和次级制片混合物进行压缩。在其它实施方案中，以小于或等于45kn、小于或等于40kn、小于或等于35kn、小于或等于30kn、小于或等于25kn或小于或等于20kn的压缩力对初级制片混合物和次级制片混合物进行压缩。在某些实施方案中，以5kn至45kn、5kn至40kn、5kn至35kn、5kn至30kn、5kn至25kn、5kn至20kn、5kn至15kn、5kn至10kn、10kn至45kn、10kn至40kn、10kn至35kn、10kn至30kn、10kn至25kn、10kn至20kn、10kn至15kn、15kn至45kn、15kn至40kn、15kn至35kn、15kn至30kn、15kn至25kn、15kn至20kn、20kn至45kn、20kn至40kn、20kn至35kn、20kn至30kn、20kn至25kn、25kn至45kn，25kn至40kn、25kn至35kn、25kn至30kn、30kn至45kn、30kn至40kn、30kn至35kn、35kn至45kn、35kn至40kn或40kn至45kn之间的压缩力对初级制片混合物和次级制片混合物进行压缩。[0254]在初级制片混合物和次级制片混合物在两步工艺中进行压缩的一些实施方案中，可以以第一压缩力对初级制片混合物或次级制片混合物进行压缩，以形成第一层，之后以第二压缩力将次级制片混合物或初级制片混合物压缩在第一层上，以形成该双层萘普生钠片剂。如本文所用的，术语“第一层”和“第二层”描述作为形成双层片剂的过程的一部分制备的层的顺序；本文所用的术语“初级层”可用于指代“萘普生钠层”，术语“次级层”可用于指代双层片剂中含有“一种或多种其它活性药物成分”(例如对乙酰氨基酚)的层。[0255]在一些实施方案中，该方法包括压缩该初级制片混合物，得到第一层；以及将该次级制片混合物压缩在第一层上，得到双层萘普生钠片剂。在某些实施方案中，该方法包括以第一压缩力压缩该初级制片混合物，得到萘普生钠层；以及以第二压缩力将次级制片混合物压缩在该萘普生钠层上，得到双层萘普生钠片剂。在其它实施方案中，该方法包括压缩该次级制片混合物，得到第一层；以及将该初级制片混合物压缩在该第一层上，得到双层萘普生钠片剂。在某些其它实施方案中，该方法包括以第一压缩力压缩该次级制片混合物，得到乙酰氨基酚层；以及以第二压缩力将该初级制片混合物压缩在该对乙酰氨基酚层上，得到双层萘普生钠片剂。[0256]在一些实施方案中，该第一压缩力为至少1kn、至少2kn、至少3kn、至少4kn、至少5kn、至少10kn、至少15kn、至少20kn或至少25kn。在其它实施方案中，该第一压缩力为小于或等于45kn、小于或等于40kn、小于或等于35kn、小于或等于30kn、小于或等于25kn，或小于或等于20kn。在一些实施方案中，该第二压缩力为至少5kn、至少10kn、至少15kn、至少20kn或至少25kn。在其它实施方案中，该第二压缩力为小于或等于45kn、小于或等于40kn、小于或等于35kn、小于或等于30kn、小于或等于25kn，或小于或等于20kn。[0257]在一些实施方案中，第一压缩力和第二压缩力是相同的。在其它实施方案中，第一压缩力和第二压缩力是不同的。在又一些实施方案中，第一压缩力小于或等于第二压缩力。[0258]使用方法[0259]在本发明的又一个方面，本文提供了本文所述萘普生钠片剂的使用方法。[0260]如本文所述，萘普生钠可用于治疗与各种病症相关的炎症，以及缓解轻度至中度疼痛。[0261]在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用该萘普生钠片剂。在前述实施方案的某些实施方案中，该疼痛与关节炎、头痛、肌肉疼痛、牙痛、背痛、普通感冒或痛经相关。在又一些实施方案中，本文提供了一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用该萘普生钠片剂。[0262]如本文所述，受试者可包括但不限于哺乳动物，或更具体地人。[0263]在上述方法的某些实施方案中，该萘普生钠片剂口服施用。在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂配制为用于口服施用。[0264]在其它方面，本发明提供了一种制品，例如包含本文所述萘普生钠片剂的容器，以及包含该萘普生钠片剂使用说明的标签。[0265]在又一些方面，提供一种试剂盒，其包含本文所述的萘普生钠片剂；以及包含此类萘普生钠片剂使用说明的药品说明书。[0266]在再一个方面，本文提供了本文所述双层萘普生钠片剂的使用方法。与本文所述的萘普生片剂类似，本发明中提供的双层萘普生钠片剂可用于治疗与多种病症相关的炎症，以及缓解轻度至中度疼痛。[0267]在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用该双层萘普生钠片剂。在前述实施方案的某些实施方案中，该疼痛与关节炎、头痛、肌肉疼痛、牙痛、背痛、普通感冒或痛经相关。在又一些实施方案中，本文提供了一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用该双层萘普生钠片剂。在上述方法的一些实施方案中，该施用步骤包括使该受试者一剂施用两片该双层萘普生钠片剂。[0268]在上述方法的某些实施方案中，该双层萘普生钠片剂口服施用。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂配制为用于口服施用。[0269]在其它方面，本发明提供了一种制品，例如包含本文所述双层萘普生钠片剂的容器，以及包含该双层萘普生钠片剂使用说明的标签。[0270]在又一些方面，本发明提供一种试剂盒，其包含本文所述的双层萘普生钠片剂；以及包含此双层萘普生钠片剂使用说明的药品说明书。[0271]列举实施方案[0272]以下列举的实施方案代表本发明的一些方面。[0273]1.萘普生钠片剂，其包含：[0274]包含萘普生钠的颗粒；[0275]甘露醇；[0276]胶体二氧化硅；[0277]一种或多种润滑剂；以及[0278]一种或多种超级崩解剂，[0279]其中如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。[0280]2.萘普生钠片剂，其包含：[0281]包含萘普生钠的颗粒；[0282]甘露醇；[0283]胶体二氧化硅；[0284]硬脂酸；[0285]淀粉羟乙酸钠；以及[0286]硬脂酸镁，[0287]其中如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。[0288]3.如实施方案1或实施方案2所述的萘普生钠片剂，其中该片剂包含60-80％w/w的萘普生钠。[0289]4.如实施方案1至3中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂包含10-20％w/w的甘露醇。[0290]5.如实施方案1至4中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该颗粒包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠。[0291]6.如实施方案1至5中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该颗粒为该萘普生钠片剂总重量的至少85％w/w。[0292]7.如实施方案1至6中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂包含甘露醇、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。[0293]8.如实施方案1至7中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂包含胶体二氧化硅作为颗粒外赋形剂。[0294]9.如实施方案1至8中任一项所述的萘普生钠片剂，其还包含薄膜包衣。[0295]10.如实施方案1至9中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该萘普生钠片剂的崩解时间小于5分钟。[0296]11.如实施方案1至10中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该萘普生钠片剂的硬度为2至14千克力(kp)。[0297]12.如实施方案1至11中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如200转后进行的usp脆碎度测试所确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度小于或等于1％。[0298]13.一种制备根据实施方案1所述的萘普生钠片剂的方法，该方法包括：[0299]将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂和一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；[0300]通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；[0301]研磨该带状物，得到颗粒；[0302]将颗粒与甘露醇、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及[0303]压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。[0304]14.一种制备根据实施方案1至12中任一项所述的萘普生钠片剂的方法，该方法包括：[0305]将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；[0306]通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；[0307]研磨该带状物，得到颗粒；[0308]将该颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及[0309]压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。[0310]15.如实施方案13或实施方案14所述的方法，其中通过在18至30巴的施加力下进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0311]16.如实施方案13至15中任一项所述的方法，其中通过以4至9rpm的辊速进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0312]17.如实施方案13至16中任一项所述的方法，其中通过以1.0至4.0mm的辊间隙进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0313]18.如实施方案13至17中任一项所述的方法，其中该带状物的孔隙率为10％至60％。[0314]19.如实施方案13至18中任一项所述的方法，其中该带状物的固相分数为0.4至0.9。[0315]20.如实施方案13至19中任一项所述的方法，其中以40至160rpm的研磨速度研磨该带状物，得到颗粒。[0316]21.如实施方案13至20中任一项所述的方法，其中该颗粒的粒径分布为至少50％w/w的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0317]22.如实施方案13至21中任一项所述的方法，其中该颗粒的堆积密度为0.3至0.9g/cc。[0318]23.如实施方案13至22中任一项所述的方法，其中该颗粒的振实密度为0.6至0.9g/cc。[0319]24.如实施方案13至23中任一项所述的方法，其中该制片混合物的粒径分布为至少40％w/w的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0320]25.如实施方案13至24中任一项所述的方法，其中该制片混合物的堆积密度为0.3g/cc至0.9g/cc。[0321]26.如实施方案13至25中任一项所述的方法，其中该制片混合物的振实密度为0.6g/cc至0.9g/cc。[0322]27.如实施方案13至26中任一项所述的方法，其中以6至30kn的压缩力压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。[0323]28.如实施方案13至27中任一项所述的方法，其还包括使该萘普生钠片剂包衣，得到包衣的萘普生钠片剂。[0324]29.一种通过实施方案13至28中任一项所述的方法得到的萘普生钠片剂。[0325]30.一种治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用根据实施方案1至12中任一项或实施方案29所述的萘普生钠片剂。[0326]31.如实施方案30所述的方法，其中该疼痛与关节炎、肌肉疼痛、背痛、痛经、头痛、牙痛或普通感冒相关。[0327]32.一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用根据实施方案1至12中任一项或实施方案29所述的萘普生钠片剂。[0328]33.一种双层萘普生钠片剂，其包含：[0329]初级层，该初级层包含：[0330]包含萘普生钠的颗粒；[0331]甘露醇；[0332]胶体二氧化硅；[0333]一种或多种粘合剂；[0334]一种或多种润滑剂；和[0335]一种或多种超级崩解剂，以及[0336]次级层，该次级层包含：[0337]一种或多种其它活性药物成分；[0338]胶体二氧化硅；[0339]一种或多种粘合剂；[0340]一种或多种润滑剂；以及[0341]一种或多种超级崩解剂，[0342]其中如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该片剂的崩解时间小于5分钟。[0343]34.如实施方案33所述的双层萘普生钠片剂，其中该初级层中的一种或多种颗粒外润滑剂和该次级层中的一种或多种润滑剂是相同的。[0344]35.如实施方案33或实施方案34所述的双层萘普生钠片剂，其中该初级层中的一种或多种颗粒外超级崩解剂和该次级层中的一种或多种超级崩解剂是相同的。[0345]36.一种双层萘普生钠片剂，其包含：[0346]萘普生钠层，该萘普生钠层包含：[0347]包含萘普生钠的颗粒；[0348]甘露醇；[0349]胶体二氧化硅；[0350]淀粉羟乙酸钠；[0351]淀粉和/或部分预糊化淀粉；[0352]硬脂酸或硬脂酸镁；和[0353]交联羧甲纤维素钠，以及[0354]对乙酰氨基酚层，该对乙酰氨基酚层包含：[0355]对乙酰氨基酚；[0356]胶体二氧化硅；[0357]淀粉和/或部分预糊化淀粉；[0358]硬脂酸或硬脂酸镁；以及[0359]交联羧甲纤维素钠，[0360]其中如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该片剂的崩解时间小于5分钟。[0361]37.如实施方案33至36中任一项所述的双层萘普生钠片剂，其中该片剂包含100至200mg萘普生钠。[0362]38.如实施方案33至37中任一项所述的双层萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂包含150mg萘普生钠。[0363]39.如实施方案33至38中任一项所述的双层萘普生钠片剂，其中该颗粒包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁，以及淀粉羟乙酸钠。[0364]40.如实施方案33至39中任一项所述的双层萘普生钠片剂，其中包含萘普生钠的颗粒为该片剂总重量的至少25％w/w。[0365]41.如实施方案33至40中任一项所述的萘普生钠片剂，其还包含薄膜包衣。[0366]42.如实施方案33至41中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的崩解时间小于4分钟。[0367]43.如实施方案33至42中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试确定的，该萘普生钠片剂的硬度为2至14千克力(kp)。[0368]44.根据实施方案33至43中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如200转后进行usp脆碎度测试确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度小于或等于1％。[0369]45.一种制备根据实施方案33所述的双层萘普生钠片剂的方法，该方法包括：[0370]将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂和一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；[0371]通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；[0372]研磨该带状物，得到颗粒；[0373]将颗粒与甘露醇、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到初级制片混合物；[0374]将一种或多种其它活性药物成分、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂和一种或多种超级崩解剂组合，得到次级制片混合物；以及[0375]压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0376]46.一种制备根据实施方案33至44中任一项所述的萘普生钠片剂的方法，该方法包括：[0377]将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁，以及淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；[0378]通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；[0379]研磨该带状物，得到颗粒；[0380]将颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠以及可选地胶体二氧化硅组合，得到初级制片混合物；以及[0381]将对乙酰氨基酚、胶体二氧化硅、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁，以及交联羧甲纤维素钠组合，得到次级制片混合物；以及[0382]压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0383]47.如实施方案45或实施方案46所述的方法，其中通过在18至30巴的施加力下进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0384]48.如实施方案45至47中任一项所述的方法，其中通过以4至9rpm的辊速进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0385]49.如实施方案45至48中任一项所述的方法，其中通过以1.0至4.0mm的辊间隙进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0386]50.如实施方案45至49中任一项所述的方法，其中该带状物的孔隙率为10％至60％。[0387]51.如实施方案45至50中任一项所述的方法，其中该带状物的固相分数为0.4至0.9。[0388]52.如实施方案45至51中任一项所述的方法，其中以40至160rpm的研磨速度研磨该带状物，得到颗粒。[0389]53.如实施方案45至52中任一项所述的方法，其中该颗粒的粒径分布为至少50％w/w的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0390]54.如实施方案45至53中任一项所述的方法，其中该颗粒的堆积密度为0.3至0.9g/cc。[0391]55.如实施方案45至54中任一项所述的方法，其中该颗粒的振实密度为0.6至0.9g/cc。[0392]56.如实施方案45至55中任一项所述的方法，其中该制片混合物的粒径分布为至少40％w/w的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0393]57.如实施方案45至56中任一项所述的方法，其中该制片混合物的堆积密度为0.3g/cc至0.9g/cc。[0394]58.如实施方案45至57中任一项所述的方法，其中该制片混合物的振实密度为0.6g/cc至0.9g/cc。[0395]59.如实施方案45至58中任一项所述的方法，其中以6至30kn的压缩力压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0396]60.如实施方案45至59中任一项所述的方法，其中压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物以形成双层萘普生钠片剂的步骤包括：[0397]以第一压缩力压缩该初级制片混合物，得到萘普生钠层；以及[0398]以第二压缩力将该次级制片混合物压缩在该萘普生钠层上，形成双层萘普生钠片剂。[0399]61.如实施方案45至59中任一项所述的方法，其中压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物以形成双层萘普生钠片剂的步骤包括：[0400]以第一压缩力压缩该次级制片混合物，得到第一层；以及[0401]以第二压缩力将该初级制片混合物压缩在该第一层上，形成双层萘普生钠片剂。[0402]62.如实施方案60或实施方案61所述的方法，其中该第一压缩力为1kn至30kn，该第二压缩力为5kn至30kn。[0403]63.如实施方案45至62中任一项所述的方法，该方法还包括使该双层萘普生钠片剂包衣，得到包衣的双层萘普生钠片剂。[0404]64.一种通过实施方案45至63中任一项所述的方法得到的双层萘普生钠片剂。[0405]65.一种治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用根据实施方案33至44中任一项或实施方案64所述的双层萘普生钠片剂。[0406]66.如实施方案65所述的方法，其中该疼痛与关节炎、肌肉疼痛、背痛、痛经、头痛、牙痛或普通感冒相关。[0407]67.一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用根据实施方案33至44中任一项或实施方案64所述的双层萘普生钠片剂。[0408]实施例[0409]通过参考以下实施例将更好地理解当前公开的主题，提供这些实施例是作为本发明的示例而非限制。[0410]实施例1：萘普生钠片剂的制备[0411]本实施例描述了使用甘露醇、无水磷酸氢钙或两者作为颗粒内和颗粒外稀释剂通过干法制粒制备萘普生钠片剂。表1a示出了本实施例中用于滚柱压实的三种测试共混混合物。将这三种测试共混混合物按表1a所示的质量比例混合，使的穿过辗压机(滚柱压实机辊速为9rpm，辊压为20巴，辊间隙为4.0mm)，并碾磨所得到的压实带状物(碾磨速度为107rpm)。[0412]表1a[0413][0414][0415]将三个测试共混混合物中的每一个所产生的滚柱压实颗粒进一步与相应的颗粒外赋形剂按表1b所示的质量比例混合，并压缩成片剂(压缩力为15kn)。[0416]表1b[0417][0418]与通过流化床制粒法制备的市售萘普生钠片剂(“标准”)相比，对如上所述制备的萘普生钠片剂的溶出度概况进行了测试。[0419]市售萘普生钠片剂(“比较例”)用表2所示的成分制备。市售萘普生钠片剂可按照下文详述的一般流程进行制备。首先将萘普生钠与微晶纤维素、聚维酮和水组合，通过湿式制粒法法(高剪切/流化床制粒)得到颗粒。然后将颗粒干燥至具有一定的含水量，并研磨至一定的粒径。将研磨后的颗粒进一步与微晶纤维素、滑石粉和硬脂酸镁组合，以促进接下来制片步骤中的压缩和排出。将该混合物制成片剂，并涂覆上合适的制片包衣，得到最终的萘普生钠片剂。[0420]表2[0421][0422][0423]*干燥后，颗粒中残留的水[0424]根据美国药典关于萘普生钠常释剂型溶出度的标准化方案(usp34-nf29chapter《711》dissolution,stage6harmonizationbulletindateddecember1,2011；以及naproxensodiummonographusp41-nf36,interimrevisionannouncementdatedmay1,2018)，测定了三种测试中受试片剂和对比例片剂的溶出度概况，现对其简要总结如下。[0425]将单个片剂放置在转速为50rpm的桨式装置(装置2)中，该装置含有ph值为7.4的0.1m磷酸盐缓冲液(900ml，平衡至37±0.5℃)。在10分钟、20分钟、30分钟和45分钟时取等份磷酸盐缓冲液。在332nm处通过紫外吸收光谱法测定溶出介质中溶解的萘普生钠的量。每种测试都对六片片剂进行溶出度测量。[0426]表3示出了观察到的每个时间点在ph7.4磷酸盐缓冲液中溶解的萘普生的百分比，作为每种测试进行的六次测量的平均值。发现含有甘露醇作为主要稀释剂的制剂的总溶出速度最快。[0427]表3[0428][0429][0430]实施例2：萘普生钠片剂在不同溶出介质中的溶出度概况[0431]本实施例描述了通过干法制粒法制备萘普生钠片剂，以及评估其在不同溶出介质中的溶出度概况。[0432]将usp级萘普生钠与甘露醇(ez，喷雾干燥)、胶体二氧化硅硬脂酸和淀粉羟乙酸钠按表4a(与表1a中的测试1相同)中详述的比例混合，以制备共混混合物，用于后续滚柱压实。[0433]使该共混混合物穿过滚柱压实机(滚柱压实机辊速为9rpm；辊压为20巴；辊间隙为4.0mm)，形成滚柱压实带状物，然后通过特定开口的筛网进行碾磨(碾磨速度为107rpm)，形成包含萘普生钠的自由流动的滚柱压实颗粒。[0434]表4a[0435][0436]*为片剂芯重量(表2)[0437]然后将滚柱压实颗粒与其它赋形剂甘露醇(sd200，喷雾干燥)、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁按表4b所示的比例混合(与表1b中的测试1相同)。以15kn的压缩力将所得的最终共混物(制片混合物)在压片机中进行压缩，得到未包衣的萘普生钠片剂。[0438]表4b[0439][0440][0441]然后用两种薄膜包衣(ys-1-4215和qx)中的一种对该制片步骤生产的未包衣片剂进行包衣。[0442]根据上述实施例1(表2)中所述的usp溶出度测试测定实施例1中提供的包衣受试片剂和对比例片剂的溶出度概况。将单个片剂放置在转速为50rpm的桨式装置(装置2)中，该装置含有ph值为7.4的0.1m磷酸盐缓冲液(900ml，平衡至37±0.5℃)。在10分钟、20分钟、30分钟和45分钟时取等份磷酸盐缓冲液。在332nm处通过紫外吸收光谱法测定溶出介质中溶解的萘普生钠的量。[0443]表5示出了每个时间点观察到的在ph7.4磷酸盐缓冲液中溶解的萘普生的百分比，作为每种测试的六片片剂的平均值。图2示出了萘普生钠片剂在ph7.4磷酸盐缓冲液中随时间变化的溶出度概况(即溶液中萘普生钠的百分比占初始片剂中萘普生钠总量的百分比)的对比图。[0444]表5[0445][0446]此外，还进行了额外的评估，以确定在酸性条件下通过干法制粒法/滚柱压实法制备的萘普生钠包衣片剂的溶出度概况。美国药典关于萘普生钠常释片的溶出方案适用于用ph值为5.8的磷酸盐缓冲液代替ph值为7.4的标准磷酸盐缓冲液来取代溶出介质。表6示出了每个时间点观察到的在ph5.8磷酸盐缓冲液中溶解的萘普生的百分比。图3示出了萘普生钠片剂在ph值为5.8的缓冲液中的溶出度概况与相同片剂在ph值为7.4的缓冲液中的溶出度概况随时间变化的对比图。表6中的结果是每种测试的六片片剂的平均百分比。[0447]表6[0448][0449]如图2所示，通过干法制粒制备的萘普生钠片剂的溶出度概况优于通过湿式制粒法制备的萘普生钠片剂的溶出度概况。还如图3所示，通过干法制粒/滚柱压实法制备的萘普生钠片剂在酸性介质中表现出相同的溶出度概况。[0450]实施例3：工艺参数评估[0451]本实施例描述了干法制粒/滚柱压实工艺中各种参数对最终加工材料(滚柱压实带状物、颗粒、共混物和制片混合物)性能的影响，以及最终萘普生钠片剂的溶出度概况、崩解时间、硬度和脆碎度的评估。[0452]如本实施例所示，本文所述萘普生钠片剂的配方产生具有一致物理特性的工艺材料，并且最终的萘普生钠片剂即使在最初经受可变滚柱压实参数时也表现出持续增强的溶出度。[0453]第i部分－滚柱压实参数[0454]按照上面表4a中详述的质量比例，制备用于滚柱压实颗粒的萘普生钠和颗粒内赋形剂(甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、淀粉羟乙酸钠)的共混混合物。在如下表7所示的不同滚柱压实工艺条件下，对该共混混合物进行十三次不同的滚柱压实。[0455]表7[0456][0457][0458]十三次滚柱压实中的每一次都采用了不同的辊速、辊间隙、辊压值和辊类型组合，以评估其集料对最终滚柱压实带状物的影响。对所得滚柱压实带状物的硬度、厚度、真实密度、包络密度、固相分数和孔隙率进行了评估。结果如表8所示。[0459]如表8所示，在一系列滚柱压实参数下生产的滚柱压实带状物显示出相当恒定的孔隙率。[0460]表8[0461][0462][0463]第ii部分－研磨速度[0464]在对上述第i部分中制备的带状物进行研磨之前，对研磨速度对颗粒粒径的影响进行了简要评估。按照上面表4a中的质量比例制备共混混合物。使用滚柱压实机以80％的进给速率、7rpm的辊速、20巴的辊压和2.0mm的辊间隙压实该共混混合物。以三种不同的研磨速度(60rpm、85rpm和108rpm)中的一种通过研磨机进行研磨，得到颗粒。[0465]将所得颗粒依次通过七个不同筛眼尺寸的筛子(以及相应的标称筛孔)过筛：no.20(841μm)、no.40(420μm)、no.60(250μm)、no.80(177μm)、no.100(149μm)、no.200(74μm)和no.325(44μm)，并记录每个筛上残留的材料质量。每个筛子上残留的总质量计算为通过七个筛子的材料总质量的百分比，以确定滚柱压实颗粒的粒径分布。从三种不同研磨速度获得的颗粒粒径分布如表9所示。[0466]表9[0467][0468]在三种不同的研磨速度下产生的颗粒，其粒径分布变化不大。[0469]第iii部分—颗粒和制片共混物的粒径分布[0470]在对带状物特性进行评估之后，将来自第i部分中13次滚柱压实中每一次的带状物研磨(研磨速度为85rpm)成颗粒，并将颗粒过筛，以确定粒径分布。将颗粒依次穿过七个不同筛孔尺寸的筛子(以及相应的标称筛孔)过筛：no.20(841μm)、no.40(420μm)、no.60(250μm)、no.80(177μm)、no.100(149μm)、no.200(74μm)和no.325(44μm)，并记录每个筛上残留的材料质量。每个筛子上残留的总质量计算为通过七个筛子的材料总质量的百分比，以确定滚柱压实颗粒的粒径分布。这13次滚柱压实所获得的颗粒的粒径分布示于表10中。[0471]表10[0472][0473]然后将从十三次滚柱压实中获得的颗粒与颗粒外赋形剂(甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和胶体二氧化硅)混合，得到制片混合物(按照表11的比例)。[0474]表11[0475]片剂芯mg/片％滚柱压实颗粒28291.6％甘露醇103.2％淀粉羟乙酸钠82.6％硬脂酸镁51.6％胶体二氧化硅31.0％片剂芯重量308100.00[0476]然而，在制片之前，要将该制片共混物过筛，以测定其粒径分布。与对上述颗粒的分析类似，将每次滚柱压实的制片共混物依次穿过七个不同筛孔尺寸的筛子(以及相应的标称筛孔)过筛：no.20(841μm)、no.40(420μm)、no.60(250μm)、no.80(177μm)、no.100(149μm)、no.200(74μm)和no.325(44μm)，并记录每个筛上残留的材料质量。每个筛子上残留的总质量计算为通过七个筛子的材料总质量的百分比，以确定该最终制片共混物的粒径分布，如表12所示。最终制片共混物的粒径分布与滚柱压实颗粒的粒径分布非常相似。[0477]表12[0478][0479][0480]还测定了该滚柱压实颗粒和给制片混合物(最终共混物)的堆积密度、振实密度和卡尔指数(可压缩率)，如表13所示。[0481]表13[0482][0483]第iii部分—制片[0484]在压片机中，在六种不同的压缩力(6kn、10.8kn、15.5kn、20.8kn、25kn和30kn)下对上述第ii部分中的十三种制片混合物进行压缩。使用半自动片剂测试仪(sotaxpharmatestst50)测量这十三种共混物在这六种压缩力下得到的片剂的最终重量、厚度和硬度。在各压缩力下压缩的片剂的厚度和硬度如表14至表15所示。[0485]表14[0486][0487]表15[0488][0489][0490]还在水中，在带盘的篮式支架组件中，根据usp崩解测试(usp43-nf38,chapter《701》disintegration,stage4harmonizationbulletindatedapril26,2019；uncoatedtabletprocedure,basket-rackassembly)，对78片片剂的崩解(13次滚柱压实×压缩力)进行了评估。结果如表16所示。[0491]表16[0492][0493]根据usp片剂断裂力测试和usp脆碎度测试，使用片剂测试仪进一步表征十三次滚柱压实中每一次所产生的片剂的硬度和脆碎度。观察到的硬度和脆碎度如下表17至表18所示。[0494]表17[0495][0496]表18[0497][0498][0499]为了进行比较，还测定了通过湿式制粒法(如上实施例例1所述)制备的市售萘普生钠片剂的硬度、脆碎度和崩解时间。采用湿式制粒法工艺生产的片剂硬度为6-16kp，脆碎度为0.3％。发现这些片剂在水中大约8分钟就会崩解。[0500]测定了在15.5kn压缩力下制成片剂的13次滚柱压实中每一次所获得的包衣片剂的溶出度概况。使用两种不同的包衣—ys-1-4215(“ys”)和qx(“qx”)对13次滚柱压实中的每片片剂进行评估。根据usp溶出度测试(装置2，桨式，ph7.8磷酸盐缓冲液,于37℃±0.5℃下)(usp34-nf29chapter《711》dissolution,stage6harmonizationbulletindateddecember1,2011；andnaproxensodiummonographusp41-nf36,interimrevisionannouncementdatedmay1,2018)，确定了片剂溶出度概况。每种包衣类型的六片片剂(六片“ys”包衣片剂和六片“qx”包衣片剂)在每次滚柱压实时都进行评估，并在每个时间点都测量溶出百分比。下表19示出了两种类型的包衣片剂和一种市售片剂(对比例片剂，表2)的平均溶出度概况(每个时间点六片的平均值)。[0501]表19[0502][0503][0504]实施例4：萘普生钠对乙酰氨基酚双层复合片剂的制备[0505]本实施例描述了单层或双层形式的包含萘普生钠颗粒与对乙酰氨基酚组合的口服片剂的制备和崩解曲线。还评估了单独包含萘普生钠或对乙酰氨基酚的各种片剂的崩解特性，以与该复合片剂进行比较。[0506]如本实施例所示，将滚柱压实萘普生钠颗粒与对乙酰氨基酚组合在单层片剂中，与含有单独活性药物成分萘普生钠或对乙酰氨基酚的片剂的崩解时间相比，崩解时间明显更长。出乎意料的是，观察到由一层为萘普生钠滚柱压实颗粒而第二层为对乙酰氨基酚组成的双层片剂的崩解时间明显短于该单层片剂，且比单独包含萘普生钠的片剂崩解更快。[0507]第i部分—单层片剂和双层复合片剂的评估[0508]表20示出了根据本发明制备的三种片剂制剂的组成，包括包含萘普生钠滚柱压实颗粒的口服片剂、包含萘普生钠滚柱压实颗粒与对乙酰氨基酚的复合单层片剂，以及包含萘普生钠滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚分别位于单个层的双层复合片剂。本实施例中使用的萘普生钠颗粒是如上文实施例1所述通过滚柱压实制备的颗粒；本实施例中的颗粒与实施例1中的颗粒的不同之处在于，将硬脂酸镁代替硬脂酸用作润滑剂。所制备的萘普生钠颗粒的平均粒径为至少90％的颗粒(d90)为1694μm。从商业供应商处获得对乙酰氨基酚颗粒(包含对乙酰氨基酚和淀粉)；对乙酰氨基酚颗粒的平均粒径d90为1537μm。[0509]表20中所示的萘普生钠片剂是使用本实施例中制备的颗粒(硬脂酸镁)，但根据实施例1中所述的方案制备的。[0510]对于单层和双层复合片剂，这两种复合片剂使用与萘普生钠片剂相同的滚柱压实颗粒成分。将每种片剂制剂中加入的萘普生钠颗粒的量调整为表20中所示的期望质量；根据所添加的颗粒的原始成分和重量，计算颗粒提供的萘普生钠含量。复合片剂中萘普生钠的含量(150mg)低于单一活性萘普生钠片剂中萘普生钠的含量(220mg)，因为复合片剂是为期望的两片片剂为单剂量制备的。[0511]在单层片剂和双层片剂中，交联羧甲纤维素钠的量保持不变，以确保这两种制剂中不同数量和类型的超级崩解剂都不会影响所观察到的崩解时间。单层片剂和双层片剂中所使用的其它成分的量保持不变，以确保赋形剂对崩解的影响相同。[0512]表20[0513][0514][0515]表21[0516][0517][0518]将表20中所述的两种复合片剂制剂在压片机中进行压缩。使用8kn的单次压缩力制备单层片剂；制备双层片剂时，第一层(对乙酰氨基酚层)的初始压缩力为1kn，以最终压缩力8kn添加第二层(萘普生钠层)，形成双层片剂。[0519]根据usp片剂断裂力测试和usp脆碎度测试，使用片剂测试仪进一步表征每种配方生产的片剂的硬度和脆碎度。如表21所示，单层片剂显示出相似的硬度和脆碎度。还在水中，在带盘的篮式支架组件中，根据usp崩解测试(usp43-nf38,chapter《701》disintegration,stage4harmonizationbulletindatedapril26,2019；uncoatedtabletprocedure,basket-rackassembly)对片剂进行评估。如表21所示，该复合双层片剂在不到4分钟内崩解，而单层片剂的崩解时间超过10分钟，几乎是该双层片剂崩解时间的四倍。[0520]图5a示出了包含萘普生钠(滚柱压实颗粒)和对乙酰氨基酚组合的单层片剂(左图)和包含萘普生钠(滚柱压实颗粒)在第一层而对乙酰氨基酚在第二层的双层片剂(右图)的照片。图5b-图5e示出了单层复合片剂和双层复合片剂中每种片剂的三片片剂随时间的示例性对比崩解时间的照片。图中示出了在0秒(图5b)、10秒(图5c)、35秒(图5d)和3分3秒(图5e)时每种制剂在崩解装置中的崩解时间的照片。照片中显示的设置和样品未用于表21中提供的崩解时间测量；将标准usp崩解测试所需的塑料盘从标准崩解仪中移除，以提高照片文档的可视性。如图5b-图5e所示，在表21中采集的崩解时间中，与单层组合片剂相比，包含萘普生钠和对乙酰氨基酚颗粒的双层片剂显示出更快的崩解时间。[0521]由于单层片剂和双层片剂的配方、形状、尺寸和等物理性质相似，因此崩解时间的差异归因于萘普生钠和对乙酰氨基酚基质效应对片剂崩解的影响。观察到双层片剂中的对乙酰氨基酚层在40秒爆裂并崩解，而萘普生钠层的厚度和尺寸减小，并在3分钟40秒崩解。这些观察结果表明，对乙酰氨基酚通过突然释放而崩解，而萘普生钠遵循崩解的表面侵蚀机制。另一方面，单层片剂的尺寸减小，并在13分45秒崩解。[0522]在进一步比较中，如根据usp崩解测试测定的，将观察到的崩解时间与萘普生钠和对乙酰氨基酚的单活性制剂的崩解时间对比绘出。图6a和图6b示出了(1)市售萘普生钠片剂(如表2所述的比较例)的崩解时间曲线；(2)市售对乙酰氨基酚片剂(预糊化淀粉、硬脂酸镁粉末、纤维素粉末、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠)的崩解时间；(3)包含萘普生钠滚柱压实颗粒的片剂(表20所述的萘普生钠片剂)的崩解时间；(4)包含萘普生钠滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚的复合双层片剂(表20中的复合双层片剂)的崩解时间；(5)包含萘普生钠滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚的复合单层片剂(表20中的组合单层片剂)的崩解时间；以及(6)包含对乙酰氨基酚的半层片剂(表20中双层复合片剂的第一层，在1kn下压缩)的崩解时间。[0523]如图6a和图6b所示，该复合双层片剂的崩解时间短于市售萘普生钠片剂和使用萘普生钠滚柱压实颗粒制备的单一活性片剂的崩解时间。[0524]该双层片剂中萘普生钠的崩解时间缩短归因于萘普生钠片剂和双层片剂中萘普生钠半层的相对尺寸。该双层片剂构造中的萘普生钠半层厚度为2.1mm，而市售的标准萘普生片剂(条目#1)和包含萘普生钠滚柱压实颗粒的片剂(条目#3)的厚度为4.3mm。该双层片剂中的对乙酰氨基酚快速崩解后，该萘普生钠半层的暴露表面积与体积比大于仅含萘普生钠的片剂的暴露表面积与体积比，这有助于缩短崩解时间。[0525]相比之下，观察到单层复合片剂的崩解时间远长于单独使用萘普生钠(传统片剂或颗粒剂)和单独施用对乙酰氨基酚的崩解时间。该单层片剂的崩解时间相对于单活性片剂的崩解时间增加，归因于该单层片剂中萘普生钠和对乙酰氨基酚相互作用而产生的基质效应。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：3.本发明总体涉及通过干法制粒法制备的口服片剂，并且更具体地，涉及溶出度概况和崩解时间增强的萘普生钠片剂、用于制备该萘普生钠片剂的干法制粒方法，以及该萘普生钠片剂的使用方法。
背景技术：
：：4.萘普生钠是一种非类固醇抗炎药(nsaid)，用于治疗与多种病症相关的炎症，长效缓解轻度至中度疼痛。尽管萘普生钠最常以常释(immediaterelease)口服片剂的形式销售，但萘普生钠的常释制剂在施用后表现出治疗效果起效时间延迟(例如，延迟高达1个小时)。萘普生钠片剂具有改进的特性，例如初始溶出速率更快和/或崩解时间更短，起效时间更快。萘普生钠片剂的治疗效果起效时间更早，随后可更快地减轻炎症和疼痛，这是消费者所期望的。5.几十年来，市售萘普生钠片剂的成分基本保持不变，这是因为它们与湿式制粒法法兼容，湿式制粒法法生产的片剂具有一致、公认的物理化学性质。然而，尽管湿式制粒法法具有可重复性，但其包括许多工艺步骤，除非针对特定于单个制造厂的操作设备和条件进行优化，否则会导致整个生产过程中效率极低，损失大量材料。此外，与湿式制粒法法相关的各种阶段和程序通常涉及安装新设备或更新设备以提高效率或生产能力所付出的巨大成本。6.全球对萘普生钠的需求不断增长，这重新激起了人们寻求相较于现有方法能够提高生产能力和效率的改进制剂和替代方法的兴趣。研发新方法和/或制剂的困难在于，用于制造该制剂的新工艺方法必须与现有方法一样具有成本效益和可靠性，而新制剂必须具有与原制剂相同或更好的药物释放度和生物利用度曲线。虽然过去对萘普生钠片剂的替代制剂及其制造工艺已经有所研究，但在商业规模上尚未成功替代现有制剂和相关湿式制粒法法。7.设计制造萘普生钠片剂的成本效益高的替代方法存在难度，这也阻碍了可能包括萘普生作为关键活性药物成分之一的新的固定剂量组合的研发。根据萘普生和其它活性物质的物理和化学相容性要求，包含萘普生钠和其它活性成分的口服片剂的制备增加了对赋形剂的限制，因而使成本和制造考虑更加复杂。消费者还希望固定剂量组合与独立的制剂相比，能够为其它活性成分提供相同或更好的药物释放和生物利用度曲线。尽管存在任何生产限制，但对于具有不同溶出度和崩解特性和/或储存稳定性要求的活性成分来说，确定一种能够满足这些药物释放和生物利用度标准的可行制剂是一项非常重要的任务。对于包含萘普生钠的片剂，其生产考虑因素非常重要，因此要想调整赋形剂而得到令人满意的固定剂量复合制剂，灵活性甚至会更低。8.因此，仍然需要改进萘普生钠作为唯一活性药物成分或萘普生钠与其它活性药物成分组合的口服片剂的配方，以及改进其生产方法。技术实现要素：9.本发明提供了萘普生钠片剂，其具有比现有制剂增强的溶出度概况(例如，初始溶出速率更快)和更短的崩解时间。萘普生钠片剂的性能改善可通过赋形剂的独特组成与干法滚柱压实法相结合来实现，以在片剂内提供比现有制剂更易渗透溶出介质(例如，水)的颗粒。该萘普生钠片剂的溶解更快和崩解时间更短，会使减轻炎症和疼痛的治疗效果的开始时间更快。10.除了提高萘普生钠片剂的特性外，本文提供的制备萘普生钠片剂的方法还可以通过使用较少的赋形剂材料，减少所需工艺步骤的总数，实现比现有湿式制粒法法更简单、更高效的制造，生产出针对一系列不同工艺参数具有一致溶出和崩解曲线的片剂。这些工艺可用于制备包含萘普生钠作为唯一活性成分或萘普生钠与其它活性药物成分组合的口服片剂。11.在一个方面，本文提供了萘普生钠片剂，其包含：12.包含萘普生钠的颗粒；13.甘露醇；14.胶体二氧化硅；15.一种或多种润滑剂；以及16.一种或多种超级崩解剂，17.其中如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。18.在另一个方面，本文提供了萘普生钠片剂，其包含：19.包含萘普生钠的颗粒；20.甘露醇；21.胶体二氧化硅；22.硬脂酸；23.淀粉羟乙酸钠；以及24.硬脂酸镁，25.其中如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。26.在又一个方面，本文提供了制备本文所述萘普生钠片剂的方法，其包括：27.将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂和一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；28.通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；29.研磨该带状物，得到颗粒；30.将该颗粒与甘露醇、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及31.压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。32.在再一个方面，本文提供了制备本文所述萘普生钠片剂的方法，其包括：33.将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；34.通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；35.研磨该带状物，得到颗粒；36.将该颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及37.压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。38.在又一个方面，本文提供了一种治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用本文所述的萘普生钠片剂。39.在再一个方面，本文提供了一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用本文所述的萘普生钠片剂。40.本发明还提供了将萘普生钠与一种或多种其它活性药物成分(例如对乙酰氨基酚)组合的双层萘普生钠片剂。更具体地，本发明提供了固定剂量复合双层片剂，其初级层中包含萘普生钠滚柱压实颗粒，次级层中包含对乙酰氨基酚。本文提供的双层片剂将萘普生钠和对乙酰氨基酚的互补崩解机制与包含上述萘普生钠的滚柱压实颗粒的独特组分配对，以提供可以惊人地显示出比包含萘普生钠作为唯一活性药物的现有片剂制剂崩解时间更短的制剂。41.在另一个方面，本文提供了一种双层萘普生钠片剂，其包含：42.初级层，该初级层包含：43.包含萘普生钠的颗粒；44.甘露醇；45.胶体二氧化硅；46.一种或多种粘合剂；47.一种或多种润滑剂；和48.一种或多种超级崩解剂；以及49.次级层，该次级层包含：50.一种或多种其它活性药物成分；51.胶体二氧化硅；52.一种或多种粘合剂；53.一种或多种润滑剂；和54.一种或多种超级崩解剂，55.其中如于37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该片剂的崩解时间小于5分钟。56.在又一个方面，本文提供了一种双层萘普生钠片剂，其包含：57.萘普生钠层，该萘普生钠层包含：58.包含萘普生钠的颗粒；59.甘露醇；60.胶体二氧化硅；61.淀粉羟乙酸钠；62.淀粉和/或部分预糊化淀粉；63.硬脂酸或硬脂酸镁；和64.交联羧甲纤维素钠；以及65.对乙酰氨基酚层，该对乙酰氨基酚层包含：66.对乙酰氨基酚；67.胶体二氧化硅；68.淀粉和/或部分预糊化淀粉；69.硬脂酸或硬脂酸镁；和70.交联羧甲纤维素钠，71.其中如于37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该片剂的崩解时间小于5分钟。72.在另一个方面，本文提供了一种治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用本文所述的双层萘普生钠片剂。73.在又一个方面，本文提供了一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用本文所述的双层萘普生钠片剂。附图说明74.通过结合附图参考以下描述可以理解本技术。75.图1描述了用于制备本文所述萘普生钠片剂的示例性工艺。76.图2示出了如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，通过干法滚柱压实法制备的萘普生钠片剂(具有两个不同的薄膜包衣)的溶出度概况与通过湿式制粒法法制备的市售萘普生钠薄膜包衣口服片剂的溶出度概况的比较。77.图3示出了如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，通过干法滚柱压实法制备的萘普生钠片剂(具有两个薄膜包衣)的溶出度概况与通过湿式制粒法法制备的市售萘普生钠薄膜包衣口服片剂的溶出度概况的比较。78.图4示出了用于制备本文所述的双层萘普生钠片剂的示例性工艺。79.图5a-图5e示出了对比崩解研究过程中不同时间点的包含萘普生钠和对乙酰氨基酚的复合单层和双层片剂。图5a示出了包含萘普生钠颗粒(干法滚柱压实制备)和对乙酰氨基酚颗粒(市售)的单层口服片剂的照片(左图)，以及在初级层中包含萘普生钠颗粒(干法滚柱压实制备)和在次级层中含有对乙酰氨基酚颗粒的口服双层片剂的照片(右图)。图5b-图5e示出了在0秒(图5b)、10秒(图5c)、35秒(图5d)和3分3秒(图5e)时每种制剂在崩解装置中的崩解所用时间的照片。80.图6a-图6b示出了萘普生钠和对乙酰氨基酚的各种片剂制剂的崩解时间的对比图。具体实施方式81.本发明提供了通过干法制粒制备的萘普生钠片剂，更具体地，提供了包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂可具有比现有制剂增强的溶出度概况和更短的崩解时间。在本发明的一个方面，本发明的萘普生钠片剂包含：包含萘普生钠的颗粒；甘露醇；胶体二氧化硅；硬脂酸；淀粉羟乙酸钠；以及硬脂酸镁。82.与市售萘普生钠片剂相比，包含萘普生钠颗粒和本文所述特定赋形剂的萘普生钠片剂可显示出优异的溶出度概况。具体而言，本发明的萘普生钠片剂可在10分钟后表现出约80％的萘普生钠溶出，并在20分钟内表现出几乎完全或完全(95％或以上)的萘普生钠溶出，而采用现有湿式制粒法制备的萘普生钠片剂需要至少20分钟才能达到80％的溶出度，需要30分钟或更长时间才能达到完全溶出。83.通过在片剂中使用选定的颗粒内和颗粒外赋形剂，可以改善本文所提供的片剂的溶出和崩解特性。观察到萘普生钠根据表面侵蚀机制发生崩解；通过提高所存在的超级崩解剂的浓度不会强烈影响或加速其崩解。然而，对于本发明的片剂，颗粒外赋形剂(甘露醇、淀粉羟乙酸钠和可选地胶体二氧化硅)的特定选择和组合被认为可以促进溶出介质(例如水)到片剂内芯的吸收和传输。类似地，使用颗粒内赋形剂(甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸和胶体二氧化硅)的选定组合物可能会产生可压实成片剂但仍具有相当多孔的颗粒，以促进溶出介质穿过片剂并穿透较大的颗粒。颗粒外赋形剂与干法滚柱压实法的组合可以得到比现有制剂更易穿透溶出介质，从而增强溶出和崩解特性的萘普生钠片剂。84.除了具有增强特性的特定萘普生钠片剂制剂外，本文还提供了用于制备该萘普生钠片剂的干法制粒法。本发明的方法涉及干法制粒，特别是通过滚柱压实进行干法制粒，与通过湿式制粒法制备的市售口服片剂相反。湿式制粒法和干法制粒都涉及粉末材料的凝聚或致密化，以促进下游加工。然而，干法制粒法通过直接物理压缩而实现致密化，而湿式制粒法法利用制粒溶剂或流体而诱导聚集。制备本发明萘普生钠片剂的基于干法制粒的方法包括首先将萘普生钠与上述颗粒内赋形剂混合为共混混合物。使该共混混合物穿过滚柱压实机，并将压实的材料碾磨成多孔颗粒。再将该颗粒与上述颗粒外赋形剂组合，并压缩成最终片剂剂型。85.通过使用总体较少的赋形剂材料，减少生产步骤数量，改进生产时间，并以最小的工艺参数优化生产具有一致溶出和崩解特征的片剂，使用本文所提供的滚柱压实法最终可实现比现有湿式制粒法法更有效的生产。例如，滚柱压实法可以很容易地在连续工艺或批量工艺中进行调整，这与主要通过批量处理进行的湿式制粒法法不同。湿式制粒法法通常采用分批处理，以留出足够的停留时间，从而获得期望的粒径分布和残留水分含量。滚柱压实法的其他好处可包括降低前期安装成本，灵活扩大和/或减少生产批次，以及降低操作成本。86.此外，还意外地观察到，对于干法制粒(辊速、辊压、研磨速度等)和制片(压缩力)过程中的一系列工艺参数值，使用本文所述的特定赋形剂组合都可以实现萘普生钠片剂溶出度概况的增强。已经观察到，本文所述的干法制粒法不仅与本文所述赋形剂的选择组合相容，而且还可以以令人惊讶的一致孔隙率和粒径分布水平在颗粒内形成多孔结构，尽管滚柱压实参数会发生变化。因此，萘普生钠片剂的赋形剂组合物可被描述为与滚柱压实法高度相容，并会导致片剂具有增强的溶出度，在一系列工艺参数下具有高重复性。87.在另一个方面，本发明提供了萘普生钠片剂，其包含包含萘普生钠的颗粒和一种或多种其它活性药物成分。由于不同的治疗效果机制、不同的疗效开始时间和不同的药代动力学半衰期，包含萘普生钠和其它活性药物成分的固定剂量组合物可提供附加或补充的治疗益处。例如，包含萘普生钠和对乙酰氨基酚(或其它镇痛剂)的固定剂量组合物可提供补充的止痛和/或解热效果。萘普生钠是一种非类固醇抗炎药(nsaid)，被广泛用作长效止痛药(半衰期在8到12小时之间)，但起效相对较慢。相反，对乙酰氨基酚是一种非nsaid镇痛剂，起效快(15分钟内)，但半衰期更短(4小时)，镇痛效果的总持续时间也短得多。萘普生钠和对乙酰氨基酚组合在单一剂型中为消费者提供了快速止痛和持久止痛的双重优势。88.在一个方面，本发明提供了一种双层萘普生钠片剂，其包含萘普生钠层，该萘普生钠层包含：含有本文所述萘普生钠的颗粒、甘露醇；胶体二氧化硅；淀粉羟乙酸钠；淀粉和/或部分预糊化淀粉；硬脂酸或硬脂酸镁；和交联羧甲纤维素钠，以及对乙酰氨基酚层，其中该对乙酰氨基酚层包含：对乙酰氨基酚；胶体二氧化硅；淀粉和/或部分预糊化淀粉；硬脂酸或硬脂酸镁，以及交联羧甲纤维素钠。89.出乎意料的是，观察到在双层片剂配置中含有本文所述萘普生钠滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚的复合片剂显示出比仅包含萘普生钠的片剂(无论是以通过湿式制粒法制备的市售萘普生钠片剂的形式，还是以如本文所述通过干法制粒(滚柱压实法)制备的萘普生钠片剂的形式)更短的崩解时间。90.在不受理论约束的情况下，在分层包含萘普生钠颗粒和对乙酰氨基酚的双层萘普生钠片剂中观察到比单独的活性萘普生钠片剂更短的崩解时间，这归因于萘普生钠和对乙酰氨基酚的互补崩解机制，以及萘普生钠被限制在单个半层中。与萘普生钠的侵蚀崩解相反，对乙酰氨基酚的崩解与存在的超级崩解剂的数量直接相关。由于双层片剂中存在超级崩解剂，所以观察到对乙酰氨基酚层在数十秒内就发生崩解。对乙酰氨基酚层的快速崩解导致剩余的萘普生钠半层暴露于崩解介质的表面积增加，这被认为能够使萘普生钠层更快崩解，并导致该双层片剂的总崩解时间缩短。91.以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这些描述并不是对本发明范围的限制，而是作为对示例性实施方案的描述。92.本文中对“约”值或参数的引用包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，关于“约x”的描述包括对“x”的描述。93.应当理解，本文描述的方面和变体还包括“包含”和/或“基本包含”方面和变体。94.包含滚柱压实颗粒的口服单层和双层片剂95.在本发明的一个方面，本文提供了一种口服片剂，其包含滚柱压实颗粒和颗粒外赋形剂，其中该滚柱压实片剂包含活性药物成分和颗粒内赋形剂。在一些实施方案中，该活性药物成分为萘普生钠，并且该滚柱压实颗粒包含萘普生钠。96.在一些实施方案中，本文提供了萘普生钠片剂，其包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒；甘露醇；胶体二氧化硅；一种或多种润滑剂，以及超级崩解剂。在其它实施方案中，本文提供了萘普生钠片剂，其包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒；甘露醇；胶体二氧化硅；硬脂酸；淀粉羟乙酸钠；以及硬脂酸镁。在一些变体中，如usp装置-2(桨)在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少80％(±5％)的萘普生钠，20分钟时溶出100％(±5％)的萘普生钠。97.滚柱压实颗粒98.如本文所述，本发明提供了使用滚柱压实工艺通过干法制粒制备的口服片剂。因此，本发明提供了包含滚柱压实颗粒的口服片剂。99.与通过湿式制粒法制备的市售萘普生钠片剂相比，本发明的萘普生钠片剂具有增强的溶出度概况。此外，溶出度概况的增强似乎主要是片剂独特成分的结果，即萘普生钠与滚柱压实颗粒内部(颗粒内)和外部(颗粒外)赋形剂的选择和数量相结合，而在滚柱压实和制片过程中受工艺参数的影响最小。如本文所述，滚柱压实颗粒的独特成分和结构特性，包括其粒径分布和孔隙率，有助于形成一致的物理轮廓，包括但不限于溶出度和崩解时间。100.本文所述的术语“颗粒”可定义为固体集料或凝聚颗粒，其在单个团块中包含两种或两种以上细粉末材料。本文使用的术语“滚柱压实颗粒”应理解为是指通过滚柱压实制备的颗粒。101.本发明的滚柱压实颗粒包含至少一种活性药物成分，例如萘普生钠和颗粒内赋形剂。在该活性成分为萘普生钠的一些实施方案中，本文提供了一种包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂，其中该滚柱压实颗粒包含萘普生钠。102.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少75重量％(或％w/w)、至少80％w/w、至少85％w/w或至少90％w/w的滚柱压实颗粒。在其他实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于95％w/w、小于或等于92％w/w，或小于或等于90％w/w的滚柱压实颗粒。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的75-95％w/w、75-92％w/w、75-90％w/w、80-95％w/w、80-92％w/w、80-90％w/w、85-95％w/w、85-92％w/w、85-90％w/w、90-95％w/w或90-92％w/w的滚柱压实颗粒。103.活性药物成分104.如上所述，本发明提供了一种含有滚柱压实颗粒的口服片剂，其中该滚柱压实颗粒包含至少一种活性药物成分。在一些实施方案中，本文提供了包含滚柱压实颗粒的口服片剂，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠作为活性药物成分。应当认识到，包含萘普生钠的本发明的口服片剂也可称为“萘普生钠片剂”。“萘普生钠片剂”还可表征为单层萘普生钠片剂或双层萘普生钠片剂。105.萘普生钠是非类固醇抗炎药(nsaid)中的一种活性化合物，其广泛用于治疗炎症相关病症。萘普生钠除了具有抗炎作用外，还具有退热和镇痛作用，用于治疗各种疾病，包括但不限于关节炎、痛经、肌肉痛、背痛、头痛、牙痛和普通感冒等轻微疼痛。106.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含至少50mg或至少100mg萘普生钠。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含小于或等于300mg、小于或等于250mg、小于或等于200mg，或小于或等于150mg萘普生钠。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至150mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至300mg、200mg至250mg，或250mg至300mg萘普生钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含100mg、110mg、150mg、200mg、220mg、250mg或300mg萘普生钠。在某些其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含220mg萘普生钠。107.在一些实施方案中，本文所述的萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少40％w/w、至少50％w/w、至少60％w/w或至少70％w/w的萘普生钠。在其它实施方案中，本文所述的萘普生钠片剂包含该萘普生钠片总重量的小于或等于95％w/w、小于或等于90％w/w、小于或等于85％w/w，或小于或等于80％w/w的萘普生钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠总重量的40-95％w/w、40-90％w/w、40-85％w/w、40-80％w/w、50-95％w/w、50-90％w/w、50-85％w/w、50-80％w/w、60-95％w/w、60-90％w/w、60-85％w/w、60-80％w/w、70-95％w/w、70-90％w/w、70-85％w/w或70-80％w/w的萘普生钠。108.在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少50％w/w、至少60％w/w或至少70％w/w的萘普生钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于90％w/w、小于或等于80％w/w或小于或等于75％w/w的萘普生钠。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的50-90％w/w、50-80％w/w、50-75％w/w、60-90％w/w、60-80％w/w、70-90％w/w、70-80％w/w或70-75％w/w的萘普生钠。109.然而，应当承认，本发明的干法制粒法及其兼容赋形剂也可适用于制备包含在镇痛效果、起效机制、化学结构、理化性质或其任何组合方面类似萘普生钠的其它药物的口服片剂，这些药物取代萘普生钠作为主要活性成分。或者，应当认识到，本发明的口服片剂和干法制粒法可适用于包含多种活性药物成分的药物组合，其中萘普生钠可以是其中一种此类成分。在一些实施方案中，包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒的口服片剂可包含一种或多种其它活性药物成分。在某些实施方案中，该口服片剂包含单个层，其包含萘普生钠滚柱压实颗粒和一种或多种其它活性药物成分。合适的其它活性成分可包括但不限于用于治疗疼痛、发热和/或感冒和流感的活性药物成分，例如对乙酰氨基酚、苯肾上腺素、伪麻黄碱、多西拉敏、右美沙芬和/或愈创甘油醚，或其任何药学上可接受的盐。110.颗粒内赋形剂111.除了活性药物成分外，本文所述的口服片剂的滚柱压实颗粒还可包含赋形剂，例如填充剂、润滑剂、分散剂、超级崩解剂等，以提供任何期望的物理特性，例如用于下游制造和使用。该滚柱压实颗粒内包含的此类赋形剂可称为颗粒内赋形剂。在一些实施方案中，本发明的具有滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂还包含颗粒内赋形剂。如上所述，萘普生钠与颗粒内赋形剂的组合可以在包含本文所述的萘普生钠的所得颗粒内形成多孔结构，并赋予所得萘普生钠片剂增强的溶出特性。112.在一些实施方案中，包含萘普生钠的滚柱压实颗粒包含甘露醇。如另一方式所述，在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含甘露醇作为颗粒内赋形剂。甘露醇是一种水溶性糖醇，在许多配方中用作稀释剂、填充剂和崩解剂。甘露醇也以各种商业商品名著称，包括但不限于和在一些实施方案中，该甘露醇是喷雾干燥的甘露醇。在前述的一些实施方案中，该甘露醇的平均粒径为至少50μm、至少75μm、至少100μm、至少125μm或至少150μm。在其它实施方案中，该甘露醇的平均粒径小于或等于300μm、小于或等于275μm、小于或等于250μm、小于或等于225μm，或小于或等于200μm。在某些实施方案中，该甘露醇的平均粒径为50μm至300μm、50μm至250μm、50μm至200μm、100μm至300μm、100μm至250μm、100μm至200μm、150μm至300μm、150μm至250μm，或50μm至200μm。113.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少5％w/w、至少10％w/w，或至少15％w/w的甘露醇。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于30％w/w、小于或等于25％w/w，或小于或等于20％w/w的甘露醇。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的5-30％w/w、5-25％w/w、5-20％w/w、10-30％w/w、10-25％w/w、10-20％w/w、15-30％w/w、15-25％w/w或15-20％w/w的甘露醇。114.应当认识到，如上所述的颗粒内甘露醇可以由其它合适的崩解剂(例如多元醇)替代或与其它合适的崩解剂(例如多元醇)组合。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含一种或多种多元醇。本文提供的片剂中使用的多元醇可包括但限于糖醇，例如山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇和乳糖醇。在某些实施方案中，一种或多种多元醇是一种或多种糖醇。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含甘露醇、山梨糖醇、乳糖醇或木糖醇，或其组合。115.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少5％w/w、至少10％w/w或至少15％w/w的多元醇。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于30％w/w、小于或等于25％w/w，或小于或等于20％w/w的多元醇。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的5-30％w/w、5-25％w/w、5-20％w/w、10-30％w/w、10-25％w/w、10-20％w/w、15-30％w/w、15-25％w/w或15-20％w/w的多元醇。116.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含胶体二氧化硅。在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含胶体二氧化硅作为颗粒内赋形剂。胶体二氧化硅(也称为)是一种助流剂，可增强粉末混合物在制造过程中的流动性，并减少摩擦。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的胶体二氧化硅。117.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含一种或多种润滑剂。在前述的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂酸。如另一方式所述，在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含硬脂酸作为颗粒内赋形剂。硬脂酸既是一种润滑剂又是一种增溶剂，有助于在制造过程中实现期望的粉末混合物流动性，以及片剂实际使用中达到期望的溶出度概况。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸。118.在其它实施方案中，可以使用硬脂富马酸钠代替硬脂酸作为润滑剂。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂富马酸钠。如另一方式所述，在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含硬脂富马酸钠作为颗粒内赋形剂。与硬脂酸类似，硬脂富马酸钠也是一种润滑剂，可用于调节颗粒的流动性。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂富马酸钠。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂富马酸钠。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂富马酸钠。119.在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂酸镁。与硬脂酸和硬脂富马酸钠类似，硬脂酸镁也起润滑剂的作用。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸镁。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸镁。120.在其它实施方案中，硬脂酸、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁可以组合用作润滑剂。121.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂酸和硬脂富马酸钠。在其他实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂富马酸钠作为颗粒内赋形剂。在硬脂酸和硬脂富马酸钠均用作颗粒内赋形剂的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合。122.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含硬脂酸和硬脂酸镁。在其他实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂酸镁作为颗粒内赋形剂。在硬脂酸和硬脂酸镁均用作颗粒内赋形剂的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂酸镁的组合。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸和硬脂酸镁的组合。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸和硬脂酸镁的组合。123.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含一种或多种超级崩解剂。在前述的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含淀粉羟乙酸钠。在替代描述中，在一些实施方案中，包含滚柱压实颗粒的萘普生钠片剂包含淀粉羟乙酸钠作为颗粒内赋形剂。淀粉羟乙酸钠—羧甲基醚的钠盐，商业上也称为或—通常作为超级崩解剂用于药物剂型中。淀粉羟乙酸钠，作为高吸湿性多孔材料，可以促进水在整个剂型中的传导和渗透，从而缩短溶出和崩解时间。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的淀粉羟乙酸钠。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于3％w/w的淀粉羟乙酸钠。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-3％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-3％w/w的淀粉羟乙酸钠。124.在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的至少5％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w或至少20％w/w的颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的小于或等于40％w/w、小于或等于35％w/w、小于或等于30％w/w，或小于或等于25％w/w的颗粒内赋形剂。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含该滚柱压实颗粒总重量的5-40％w/w、5-35％w/w、5-30％w/w、5-25％w/w、10-40％w/w、10-35％w/w、10-30％w/w、10-25％w/w、15-40％w/w、15-35％w/w、15-30％w/w、15-25％w/w、20-40％w/w、20-35％w/w、20-30％w/w或20-25％w/w/w的颗粒内赋形剂。125.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。在又一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。126.颗粒外赋形剂127.如本文所述，包含滚柱压实颗粒的口服片剂可包含活性药物成分和颗粒内的颗粒内赋形剂以及颗粒外的颗粒外赋形剂。可以将其它赋形剂(颗粒外赋形剂)加入到该滚柱压实颗粒中，以助于将颗粒粘合在一起，为颗粒提供用于压缩的容积/体积，并使最终的片剂具有结构稳定性。合适的颗粒外赋形剂可包括但不限于诸如粘合剂、润滑剂、分散剂、超级崩解剂等的赋形剂。在一些实施方案中，具有滚柱压实颗粒的本发明萘普生钠片剂还包含颗粒外赋形剂。128.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇作为颗粒外赋形剂。如上所述，甘露醇是一种可以起各种赋形剂作用(例如，稀释剂、填充剂和崩解剂)的糖醇。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.5％w/w、至少0.75％w/w、至少1％w/w、至少2％w/w或至少3％％w/w的颗粒外甘露醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于7％w/w，或小于或等于5％w/w的颗粒外甘露醇。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.75-10％w/w、0.75-7％w/w、0.75-5％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w或3-5％w/w的颗粒外甘露醇。129.在一些实施方案中，甘露醇的某些特性或类型可尤其适用于本文所述的颗粒外甘露醇。在一些实施方案中，该甘露醇是喷雾干燥的甘露醇。在前述的一些实施方案中，该甘露醇的平均粒径为至少50μm、至少75μm、至少100μm、至少125μm或至少150μm。在其它实施方案中，该甘露醇的平均粒径小于或等于300μm、小于或等于275μm、小于或等于250μm、小于或等于225μm，或小于或等于200μm。在某些实施方案中，该甘露醇的平均粒径为50μm至300μm、50μm至250μm、50μm至200μm、100μm至300μm、100μm至250μm、100μm至200μm、150μm至300μm、150μm至250μm，或50μm至200μm。130.与上述颗粒内甘露醇一样，还应认识到，上述颗粒外甘露醇也可被其它合适的崩解剂(例如多元醇)替代或与其它合适的崩解剂(例如多元醇)组合。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含一种或多种多元醇作为颗粒外赋形剂。本文提供的片剂中使用的多元醇可包括但限于糖醇，例如山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇和乳糖醇。在某些实施方案中，一种或多种多元醇是一种或多种糖醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、山梨糖醇、乳糖醇或木糖醇或其组合作为颗粒外赋形剂。131.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含多元醇作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.5％w/w、至少0.75％w/w、至少1％w/w、至少2％w/w或至少3％w/w的颗粒外多元醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、小于或等于7％w/w，或小于或等于5％w/w的颗粒外多元醇。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.75-10％w/w、0.75-7％w/w、0.75-5％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w或3-5％w/w的颗粒外多元醇。132.在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含一种或多种颗粒外超级崩解剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含淀粉羟乙酸钠作为颗粒外赋形剂。如上所述，淀粉羟乙酸钠可用作药物制剂中的超级崩解剂，以促进溶出介质在整个萘普生钠片剂中的传导和渗透。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w、至少1％w/w或至少2％w/w的颗粒外淀粉羟乙酸钠。在其他实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或3％w/w的颗粒外淀粉羟乙酸钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-3％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w、1-3％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w或2-3％w/w的颗粒外淀粉羟乙酸钠。133.在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含一种或多种颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。硬脂酸镁是一种在各种剂型中用作润滑剂以降低粉末材料对加工设备的粘附并促进片剂从压片机中排出的赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂酸镁。134.在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含胶体二氧化硅作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。135.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂酸。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的颗粒外硬脂酸。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂酸。136.在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂富马酸钠作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂富马酸钠。在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包括该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸和硬脂富马酸钠的组合作为颗粒外赋形剂。137.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含作为颗粒外赋形剂的甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠或其任何组合。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和可选地胶体二氧化硅作为颗粒外赋形剂。在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和胶体二氧化硅作为颗粒外赋形剂。138.在又一些实施方案中，包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒的口服片剂可包含该滚柱压实颗粒外部的一种或多种其它活性药物成分。在某些实施方案中，该口服片剂包含单个层，该单个层包含萘普生钠滚柱压实颗粒和一种或多种其它颗粒外活性药物成分。合适的其它颗粒外活性成分可包括但不限于用于治疗疼痛、发热和/或感冒和流感的活性药物成分，例如对乙酰氨基酚、苯肾上腺素、伪麻黄碱、多西拉敏、右美沙芬和/或愈创甘油醚，或其任何药学上可接受的盐(例如，盐酸伪麻黄碱或硫酸伪麻黄碱)。139.颗粒内和颗粒外赋形剂140.如本文所述，该萘普生钠片剂可包含一种或多种赋形剂，作为颗粒内和颗粒外赋形剂。本发明的赋形剂可适合用作颗粒内赋形剂、颗粒外赋形剂或同时用作两者，其可包括但不限于甘露醇、胶体二氧化硅、淀粉羟乙酸钠。141.例如，在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含甘露醇作为颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂。在该萘普生钠片剂包含颗粒内甘露醇和颗粒外甘露醇的一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少5％w/w、至少10％w/w或至少15％w/w的甘露醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于40％w/w、小于或等于30％w/w，或小于或等于20％w/w的甘露醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于40％w/w、小于或等于30％w/w，或小于或等于20％w/w的甘露醇。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、15-40％w/w、15-30％w/w或15-20％w/w的甘露醇。142.在该片剂包含一种或多种多元醇(例如，山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇和乳糖醇)作为颗粒内和颗粒外赋形剂的又一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少5％w/w、至少10％w/w或至少15％w/w的一种或多种多元醇。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于40％w/w、小于或等于30％w/w，或小于或等于20％w/w的一种或多种多元醇。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、15-40％w/w、15-30％w/w或15-20％w/w的一种或多种多元醇。143.在该萘普生钠片剂包含淀粉羟乙酸钠作为颗粒内和颗粒外赋形剂的一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含至少约1％w/w、至少约2％w/w、至少约3％w/w或至少约4％w/w的淀粉羟乙酸钠。在该萘普生钠片剂包含颗粒内和颗粒外淀粉羟乙酸钠的其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含小于或等于10％w/w、小于或等于9％w/w、小于或等于8％w/w、小于或等于7％w/w、小于或等于6％w/w，或小于或等于5％w/w的淀粉羟乙酸钠。在该萘普生钠片剂包含淀粉羟乙酸钠作为颗粒内和颗粒外赋形剂的某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w、1-3％w/w、2-10％w/w、2-8％w/w、2-6％w/w、2-4％w/w、3-10％w/w、3-9％w/w、3-7％w/w、3-5％w/w、4-10％w/w、4-8％w/w、4-6％w/w或4-5％w/w的羧酸淀粉钠。144.在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含胶体二氧化硅作为颗粒内和颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的胶体二氧化硅。145.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂酸作为颗粒内和颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂酸。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸。146.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含硬脂富马酸钠作为颗粒内和颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂富马酸钠。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的小于或等于10％w/w、7％w/w、5％w/w或2％w/w的硬脂富马酸钠。在某些实施方案中，该萘普生钠片剂包含该萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-7％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-7％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-7％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂富马酸钠。147.应当注意，本发明的干法制粒(滚柱压实)法不同于萘普生钠片剂生产中更常用的湿式制粒法法，因为不使用液体制粒液。因此，在一些实施方案中，该萘普生钠片剂不含水和/或乙醇。148.在其它实施方案中，本发明的萘普生钠片剂不包含作为颗粒内或颗粒外赋形剂的某些成分，其可用于增强湿式制粒法中颗粒内结合。例如，在一些实施方案中，本文所述的萘普生钠片剂不包含微晶纤维素(mcc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)或其它纤维素衍生物。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂不含聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)或诸如交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)的衍生物。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂不含交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，该萘普生钠片剂不含聚乙二醇。在再一些实施方案中，该萘普生钠片剂不含玉米淀粉或滑石粉。149.包衣150.在一些实施方案中，该萘普生钠片剂还包含薄膜包衣。在一些变体中，该薄膜包衣包含聚乙烯醇。在某些实施方案中，该薄膜包衣是常释包衣。151.在其它实施方案中，该薄膜包衣还包含着色剂、调味剂或其组合。152.片剂溶出、崩解和其它特性153.通过仔细选择与滚柱压实结合的赋形剂，本发明的萘普生钠片剂的药物释放曲线为：该片剂在相对较短的时间内崩解，活性药物成分在溶液中的溶解速度比现有萘普生钠片剂更快。154.萘普生和萘普生钠不溶于酸性介质(包括胃ph)。萘普生钠的体内吸收主要发生在小肠内。因此，萘普生片剂(包括萘普生钠片剂)的药物释放曲线可在更好地反映小肠各部分所提供环境的条件(例如，ph7.4和/或ph5.8)下进行表征。155.在一个方面，本文提供了萘普生钠片剂，其包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒，其中该萘普生钠片剂具有增强的溶出度概况。溶出度是指在标准化条件下，随着时间的推移，活性成分从给定剂型释放到溶液中的量的度量。美国药典为萘普生钠片剂的溶出度评估提供了标准化方案(usp34-nf29,chapter《711》dissolution,stage6harmonizationbulletindateddecember1,2011；以及naproxensodiummonographusp41-nf36,interimrevisionannouncementdatedmay1,2018,0.1mphosphatebufferofph7.4,900ml,37℃±0.5℃,apparatus2,50rpm,45min)。如本文所述，提及溶解的活性药物成分(萘普生钠)的百分比时使用的术语“约”应理解为包括±5％的变化。156.在一些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约70％、至少约75％或至少约80％的萘普生钠。在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出小于或等于约95％、小于或等于约90％或小于或等于约85％的萘普生钠。在某些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出70％至95％、70％至90％、70％至85％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、80％至95％、80％至90％或80％至85％的萘普生钠。157.在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为20分钟时溶出至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的萘普生钠。158.在又一些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少70％、至少75％或至少80％的萘普生钠，20分钟时溶出至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的萘普生钠。在某些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟溶出至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出约100％的萘普生钠。159.令人惊讶的是，还观察到，当在ph5.4下评估时，本发明的萘普生钠片剂显示出与在ph7.4下观察到的相似的溶出度概况。本文所述的萘普生钠片剂的类似溶出度概况的观察结果与传统湿式制粒法制备的萘普生钠片剂的溶出情况进行了对比。为了评估该萘普生钠片剂在酸性条件下的溶出度概况，采用了usp用于萘普生钠片剂的标准化溶出方案，使用ph5.8的磷酸盐缓冲液，而不是ph7.4的弱碱性缓冲液，所有其他参数保持相同(900ml、仪器2、50rpm、45分钟、37℃±0.5℃)。160.在某些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约70％、至少约75％或至少约80％的萘普生钠。在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出小于或等于约95％、小于或等于约90％，或小于或等于约85％的萘普生钠。在某些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出70％至95％、70％至90％、70％至85％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、80％至95％、80％至90％或80％至85％的萘普生钠。161.在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为20分钟时溶出至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的萘普生钠。162.在又一些实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少70％、至少75％或至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的萘普生钠。在其它实施方案中，如usp装置-2(桨)于37℃±0.5℃下在ph5.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该萘普生钠片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。163.在其它实施方案中，本发明的萘普生钠片剂具有增强的崩解特性。完全崩解被定义为残留在测试装置屏幕上或粘附在盘(如果使用的话)下表面上的任何单元残留物(不溶性包衣或胶囊壳碎片除外)是一个没有明显坚固内芯的软质块。片剂的崩解可使用usp-nf(usp43-nf38,chapter《701》disintegration,stage4harmonizationbulletindatedapril26,2019；uncoatedtabletprocedure,basket-rackassemblyat37℃±0.5℃)中所述的方案确定。简言之，该方案包括将六片相同的未包衣或普通包衣片剂在固定温度(例如，37℃±0.5℃)下浸入含有水或特定活性成分的指定介质的单独试管(例如，带盘的篮架组件)中，持续规定时间。对片剂的崩解度进行目测评估。164.本发明萘普生钠片剂的崩解时间可通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试来确定。例如，在一些实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该萘普生钠片剂的崩解时间小于约8分钟、小于约7分钟、小于约6分钟、小于约5分钟或小于约4分钟。在其他实施方案中，如通过在37℃±0.5℃的水中使用带盘的篮架组件进行的usp崩解测试所确定的，该萘普生钠片剂的崩解时间为至少约1分钟、至少约2分钟或至少约3分钟。在某些实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该萘普生钠片剂的崩解时间为1分钟至8分钟、1分钟至7分钟、1分钟至6分钟、1分钟至5分钟、1分钟至4分钟、2分钟至8分钟、2分钟至7分钟、2分钟至6分钟、2分钟至5分钟，2分钟至4分钟、3分钟至8分钟、3分钟至7分钟、3分钟至6分钟、3分钟至5分钟、3分钟至4分钟。在其它实施方案中，该萘普生钠片剂不是口腔崩解片剂。165.除其药代动力学特性外，本发明的萘普生钠片剂还可具有其他特性，例如物理耐久性和结构完整性。物理耐久性和结构完整性是评估药物剂型商业可行性的其它考虑因素。166.片剂硬度(或片剂断裂力)是可用于量化片剂在各种条件下的结构完整性的特性，这些条件可能是片剂在使用前的储存、运输和搬运过程中暴露的条件。硬度可通过本领域已知的压缩测试方法，例如usp第《1217》章《片剂断裂力》(usp35-nf30chapter《1217》tabletbreakingforce,datedmay1,2012)中所述的方法，以及合适的测量仪器，例如放置在内部的片剂(硬度)测试仪来测定。硬度是指导致片剂断裂所需的机械力(片剂断裂力)。在一些实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该萘普生钠片剂的硬度为至少2千克力(kp)、至少3kp、至少4kp、至少5kp或至少6kp。在其它实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该萘普生钠片剂的硬度小于或等于18kp、小于或等于17kp、小于或等于16kp、小于或等于15kp、小于或等于14kp、小于或等于13kp或小于或等于12kp。在某些实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该萘普生钠片剂的硬度为2至18kp、2至16kp、2至14kp、2至12kp、4至18kp、4至16kp、4至14kp、4至12kp、6至18kp、6至16kp、6至14kp或6至12kp。167.脆碎度是可用于评估片剂的耐久性，以及片剂在轻压或摩擦接触下破碎成小块的趋势的另一个常见的特性。usp第《1216》章《片剂脆碎度》(usp35-nf30,chapter《1216》friability,datedmay1,2012)中描述了用于测量脆碎度的方法和测试仪器(脆碎度测试仪)。简言之，将待评估的预称重的压缩未包衣片剂放置在内径在283至291mm之间、深度在36至40mm之间的滚筒中。该滚筒由透明的合成聚合物制成，具有抛光的内表面，经受最小静态载荷。将该滚筒连接在以25±1转/分钟(rpm)旋转的装置的水平轴上，并通过滚筒主体内从滚筒中部延伸至外壁的弯曲突出部(内径在75.5至85.5mm之间)翻转封闭的片剂。将压缩片剂在滚筒中翻滚固定的转数，例如总共100转或200转。再将该片剂从滚筒中取出，称重，并检查是否有裂纹、破裂或断裂。片剂脆碎度是指片剂在粉碎过程中质量损失的百分比。168.在一些实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度为至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％或至少0.5％。在其它实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度小于或等于1％、小于或等于0.9％、小于或等于0.8％、小于或等于0.7％、小于或等于0.6％，或小于或等于0.5％。在某些实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度为0.1％至1％、0.1％至0.9％、0.1％至0.7％、0.1％至0.5％、0.3％至1％、0.3％至0.9％、0.3％至0.7％、0.3％至0.5％、0.5％至1％、0.5％至0.9％或0.5％至0.7％。169.包含滚柱压实萘普生钠颗粒的复合口服双层片剂170.在又一个方面，本文提供了包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒和一种或多种其它活性药物成分的复合双层口服片剂。可与包含萘普生钠的滚柱压实颗粒组合的合适的其它活性药物成分可包括但不限于对乙酰氨基酚、苯肾上腺素、伪麻黄碱、多西拉敏、右美沙芬和/或愈创甘油醚，或其任何药学上可接受的盐。在一个方面，本文提供了一种包含包含萘普生钠的滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚的双层口服片剂。171.如上所述，包含包含萘普生钠的颗粒的口服片剂可与一种或多种其它活性药物成分组合，以提供药物复合剂型，其中萘普生钠可以是一种此类成分。例如，对乙酰氨基酚是一种解热镇痛药，根据其疗效开始时间和半衰期，其可适合用作萘普生钠的补充活性成分。172.令人惊讶地是，观察到将一层中的萘普生钠滚柱压实颗粒与单独的次级层中作为其它活性成分的对乙酰氨基酚组合的双层片剂构造，与仅包含萘普生钠的对比单层片剂或包含萘普生钠和对乙酰氨基酚的单层片剂相比，崩解时间明显缩短。173.双层片剂的初级(或萘普生钠)层174.在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含初级层(或萘普生钠层)，其中该初级(或萘普生钠)层包含包含萘普生钠的颗粒。相对于本文所述的颗粒内赋形剂和量，包含萘普生钠的滚柱压实颗粒的颗粒内组合物可用于双层萘普生钠片剂中所用的颗粒。175.在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。在再一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒包含萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。176.在又一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠的组合作为颗粒内赋形剂。177.在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含至少50mg或至少100mg萘普生钠。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含小于或等于300mg、小于或等于250mg、小于或等于200mg，或小于或等于150mg的萘普生钠。在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至150mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至300mg、200mg至250mg，或250mg至300mg萘普生钠。在某些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含100mg、110mg、150mg、200mg、220mg、250mg或300mg萘普生钠。在某些其它实施例中，该双层萘普生钠片剂包含110mg或150mg萘普生钠。178.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少10％w/w、至少12％w/w、至少15％w/w、至少17％w/w的萘普生钠。在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于30％w/w、小于或等于27％w/w、小于或等于25％w/w，或小于或等于22％w/w的萘普生钠。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的10-30％w/w、10-27％w/w、10-25％w/w、10-22％w/w、10-20％w/w、10-17％w/w、10-15％w/w、10-12％w/w、12-30％w/w、12-27％w/w、12-25％w/w、12-22％w/w、12-20％w/w、12-17％w/w、12-15％w/w、15-30％w/w、15-27％w/w、15-25％w/w、15-22％w/w、15-20％w/w、15-17％w/w、17-30％w/w、17-27％w/w、17-25％w/w、17-22％w/w、17-20％w/w、20-30％w/w、20-27％w/w、20-25％w/w、20-22％w/w、22-30％w/w、22-27％w/w、22-25％w/w、25-30％w/w、25-27％w/w或27-30％w/w的萘普生钠。179.在一些实施方案中，该双层片剂的初级(或萘普生钠)层包含颗粒外赋形剂，包括但不限于润滑剂、助流剂、粘合剂和超级崩解剂。180.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含一种或多种颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，该一种或多种颗粒外润滑剂包括硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或其任何组合。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外润滑剂。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外润滑剂。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外润滑剂。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂酸镁。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外硬脂酸。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外硬脂酸。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外硬脂酸。181.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含一种或多种助流剂。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含颗粒外胶体二氧化硅。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外胶体二氧化硅。182.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含一种或多种粘合剂。粘合剂可包含在该初级(或萘普生钠)层中，以帮助维持颗粒与同一层中其它颗粒外赋形剂之间的粘附。合适的粘合剂可包括但不限于淀粉或淀粉衍生物(例如，部分预糊化淀粉)或其任何组合。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含淀粉和/或部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含淀粉。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外淀粉。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外淀粉。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外淀粉。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外部分预糊化淀粉。在其他实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外部分预糊化淀粉。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外部分预糊化淀粉。183.在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含一种或多种超级崩解剂作为颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂中的初级(或萘普生钠)层包含微晶纤维素(mcc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)或其它纤维素衍生物。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含颗粒外超级崩解剂。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外超级崩解剂。在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外超级崩解剂。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外超级崩解剂。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含颗粒外交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的颗粒外交联羧甲纤维素钠。在其它实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的颗粒外交联羧甲纤维素钠。在某些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的颗粒外交联羧甲纤维素钠。184.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层包含着色剂。185.双层片剂的次级(或对乙酰氨基酚)层186.在一些实施方案中，本文提供的双层萘普生钠片剂包含次级层，该次级层包含一种或多种其它活性药物成分。在一些实施方案中，该次级层还可包含或不包含萘普生钠。在一些实施方案中，该次级层包含萘普生钠。在其它实施方案中，该次级层不含萘普生钠。187.在一些实施方案中，该次级层包含一种或多种其它活性药物成分，其中该一种或多种其它活性药物成分包括对乙酰氨基酚。在次级层包含对乙酰氨基酚的一些实施方案中，该次级层也可称为对乙酰氨基酚层。188.在次级层包含对乙酰氨基酚的一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含至少50mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg对乙酰氨基酚。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含小于或等于500mg，或小于或等于400mg的对乙酰氨基酚。在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至325mg、50mg至200mg、50mg至100mg、100mg至500mg、100mg至400mg、100mg至325mg、100mg至200mg、200mg至500mg、200mg至400mg、200mg至325mg、325mg至500mg、325mg至400mg，或400mg至500mg的对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含100mg、250mg、325mg或500mg对乙酰氨基酚。在某些其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂包含325mg对乙酰氨基酚。189.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少45％w/w、至少47％w/w、至少50％w/w、至少52％w/w或至少55％w/w的对乙酰氨基酚。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于70％w/w、小于或等于65％w/w、小于或等于60％w/w，或小于或等于57％w/w的对乙酰氨基酚。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的45-70％w/w、45-65％w/w、45-60％w/w、45-57％w/w、45-55％w/w、45-52％w/w、45-50％w/w、45-47％w/w、47-70％w/w、47-65％w/w、47-60％w/w，47-57％w/w、47-55％w/w、47-52％w/w、47-50％w/w、50-70％w/w、50-65％w/w、50-60％w/w、50-57％w/w、50-55％w/w、50-52％w/w、52-70％w/w、52-65％w/w、52-60％w/w、52-57％w/w、52-55％w/w、55-70％w/w、55-65％w/w、55-60％w/w、55-57％w/w、57-70％w/w、57-65％w/w、57-60％w/w、60-70％w/w、60-65％w/w或65-70％w/w的对乙酰氨基酚。190.应当认识到，该其它活性药物成分可适于用作该双层萘普生钠片剂次级层中的一种或多种其它活性药物成分，以替代对乙酰氨基酚或与对乙酰氨基酚组合的形式。还应当认识到，显示出与对乙酰氨基酚类似的崩解机制或对本文所述对乙酰氨基酚层观察到的崩解时间相对较快的活性药物成分也可提供具有较短崩解时间的最终双层萘普生钠片剂。191.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含一种或多种粘合剂。粘合剂可包含在该次级层(或对乙酰氨基酚)层中，以帮助维持活性药物成分(例如，对乙酰氨基酚)与同一层中赋形剂之间的粘附。合适的粘合剂可包括但不限于淀粉或淀粉衍生物(例如，部分预糊化淀粉)或其任何组合。192.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w或至少5％w/w的淀粉。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于15％w/w、小于或等于12％w/w，或小于或等于10％w/w的淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的2-15％w/w、2-12％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-15％w/w、3-12％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-15％w/w、4-12％w/w、4-10％w/w、4-7％w/w、4-5％w/w、5-15％w/w、5-12％w/w、5-10％w/w、5-7％w/w、7-15％w/w、7-12％w/w、7-10％w/w、10-15％w/w、10-12％w/w或12-15％w/w的淀粉。193.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w或至少5％w/w的部分预糊化淀粉。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于15％w/w、小于或等于12％w/w，或小于或等于10％w/w的部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的2-15％w/w、2-12％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-15％w/w、3-12％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-15％w/w、4-12％w/w、4-10％w/w、4-7％w/w、4-5％w/w、5-15％w/w、5-12％w/w、5-10％w/w、5-7％w/w、7-15％w/w、7-12％w/w、7-10％w/w、10-15％w/w、10-12％w/w或12-15％w/w的部分预糊化淀粉。194.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含淀粉和部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w或至少5％w/w的淀粉和部分预糊化淀粉。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于15％w/w、小于或等于12％w/w，或小于或等于10％w/w的淀粉和部分预糊化淀粉。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的2-15％w/w、2-12％w/w、2-10％w/w、2-7％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-15％w/w、3-12％w/w、3-10％w/w、3-7％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-15％w/w、4-12％w/w、4-10％w/w、4-7％w/w、4-5％w/w、5-15％w/w、5-12％w/w、5-10％w/w、5-7％w/w、7-15％w/w、7-12％w/w、7-10％w/w、10-15％w/w、10-12％w/w或12-15％w/w的淀粉和部分预糊化淀粉。195.如本文所述，对乙酰氨基酚表现出与崩解剂和/或超级崩解剂的存在直接相关的崩解行为。在本文所述的双层萘普生钠片剂中，在次级(对乙酰氨基酚)层中掺入崩解助剂显著有助于双层片剂整体观察到的快速崩解时间。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含一种或多种超级崩解剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少1％w/w、至少2％w/w或至少3％w/w的超级崩解剂。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于6％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于4％w/w的超级崩解剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的1-6％w/w、1-5％w/w、1-4％w/w、1-3％w/w、1-2％w/w、2-6％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-6％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-6％w/w、4-5％w/w或5-6％w/w的超级崩解剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少1％w/w、至少2％w/w或至少3％w/w的交联羧甲纤维素钠。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于6％w/w、小于或等于5％w/w，或小于或等于4％w/w的交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的1-6％w/w、1-5％w/w、1-4％w/w、1-3％w/w、1-2％w/w、2-6％w/w、2-5％w/w、2-4％w/w、2-3％w/w、3-6％w/w、3-5％w/w、3-4％w/w、4-6％w/w、4-5％w/w或5-6％w/w的交联羧甲纤维素钠。196.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含一种或多种助流剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含胶体二氧化硅。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的胶体二氧化硅。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的胶体二氧化硅。在某些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的胶体二氧化硅。197.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的润滑剂。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的润滑剂。在某些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的润滑剂。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸镁。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸镁。在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的至少0.1％w/w、至少0.5％w/w或至少1％w/w的硬脂酸。在其它实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的小于或等于5％w/w，或小于或等于2％w/w的硬脂酸。在某些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含该双层萘普生钠片剂总重量的0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2％w/w、0.5-10％w/w、0.5-5％w/w、0.5-2％w/w、1-10％w/w、1-5％w/w或1-2％w/w的硬脂酸。198.在一些实施方案中，该次级(或对乙酰氨基酚)层包含着色剂。199.在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层中的一种或多种颗粒外润滑剂与该次级(或对乙酰氨基酚)层中的一种或多种润滑剂是相同的。在一些实施方案中，该初级(或萘普生钠)层中的一种或多种颗粒外超级崩解剂与该次级(或对乙酰氨基酚)层中的一种或多种超级崩解剂是相同的。200.在一些实施方案中，该双层萘普生钠片剂还包含薄膜包衣。在一些变体中，该薄膜包衣包含聚乙烯醇。在某些实施方案中，该薄膜包衣是常释包衣。在其它实施方案中，该薄膜包衣还包含着色剂、调味剂或其组合。201.双层片剂的溶出、崩解和其它特性202.在一些实施方案中，本文提供的双层萘普生钠片剂可通过其崩解和/或溶出特性来表征。如本文所述，该双层萘普生钠片剂的崩解时间出乎意料地短。203.本发明的双层萘普生钠片剂的崩解时间可通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试来确定。例如，在一些实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的崩解时间小于约8分钟、小于约7分钟、小于约6分钟、小于约5分钟或小于约4分钟。在其它实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的崩解时间为至少约1分钟、至少约2分钟或至少约3分钟。在某些实施方案中，如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的崩解时间为1分钟至8分钟、1分钟至7分钟、1分钟至6分钟、1分钟至5分钟、1分钟至4分钟、2分钟至8分钟、2分钟至7分钟、2分钟至6分钟、2分钟至5分钟，2分钟至4分钟、3分钟至8分钟、3分钟至7分钟、3分钟至6分钟、3分钟至5分钟、3分钟至4分钟。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂不是口腔崩解片剂。204.该双层萘普生钠片剂也可通过如本文所述的usp装置-2溶出度测试确定的溶出度概况来表征。如上对于单层萘普生钠片剂所述的，该双层萘普生钠片剂还可通过与其物理耐久性和结构完整性相关的许多特性来表征。205.在一些实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的硬度为至少2千克力(kp)、至少3kp、至少4kp、至少5kp或至少6kp。在其它实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的硬度小于或等于18kp、小于或等于17kp、小于或等于16kp、小于或等于15kp、小于或等于14kp、小于或等于13kp，或小于或等于12kp。在某些实施方案中，如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的硬度为2至18kp、2至16kp、2至14kp、2至12kp、4至18kp、4至16kp、4至14kp、4至12kp、6至18kp、6至16kp、6至14kp或6至12kp。206.在一些实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的脆碎度为至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％或至少0.5％。在其它实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的脆碎度小于或等于1％、小于或等于0.9％、小于或等于0.8％、小于或等于0.7％、小于或等于0.6％，或小于或等于0.5％。在某些实施方案中，如通过200转后usp脆碎度测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的脆碎度为0.1％至1％、0.1％至0.9％、0.1％至0.7％、0.1％至0.5％、0.3％至1％、0.3％至0.9％、0.3％至0.7％、0.3％至0.5％、0.5％至1％、0.5％至0.9％或0.5％至0.7％。207.口服片剂的制备方法208.如本文所述，本发明的口服片剂，更具体地本发明的萘普生钠片剂通过干法制粒法而不是湿式制粒法法制备。在一个方面，本发明提供了制备本文所述的包含滚柱压实颗粒的口服片剂的方法。209.制粒是一种将单个粉末成分组合，并转化为含有两种或两种以上粉末成分且具有明确尺寸分布的预成型集料或凝聚颗粒(颗粒)，以助于确保制造过程后期制片片和/或其他机械处理的一致性的方法。滚柱压实干燥制粒是将活性药物成分和干燥赋形剂的混合物通过一对滚柱压实机，将粉末压缩成片状或带状，然后将其碾磨成颗粒的过程。制粒之后，将颗粒与其它赋形剂组合，压缩成片剂形式。干法制粒不需要使用“湿”法制粒液在制粒阶段结合赋形剂，因此不需要进行下游干燥以去除制粒液的残余水分的步骤。210.由于可用于与活性药物成分混合的赋形剂的多样性，以及滚柱压实过程中可能影响最终产品性能的不同调整参数，因此干法制粒可能是一个复杂的过程。例如，赋形剂的选择、辊速、辊隙/压入角和进给速度是可能影响压实带密度的几个变量。具有特定带状物密度的一致均匀带状物的生产可能会影响获得可重复颗粒(尺寸分布、孔隙率)的能力。颗粒生产工艺的可重复性可能进一步影响下游混合和制片工艺中所用材料的均匀性、可压缩率和可压实性，进而影响片剂的溶出度概况、崩解时间和硬度。因此，在涉及干法制粒的方法中控制工艺参数和其它变量对于确保片剂质量和可重复性可能是重要的。211.发现含有本文所述药学上可接受赋形剂的萘普生钠制剂在流动性、可压缩率和最小材料损失(由于粘附/拾取)方面与滚柱压实和制片唯一相容。此外，发现颗粒内赋形剂的组成在一系列工艺参数下都很容易形成，同时仍能产生具有一致孔隙率和粒径分布的滚柱压实颗粒，并最终形成具有增强的溶出和崩解特性的高度可重复萘普生钠片剂。212.在一个方面，本文提供了一种制备萘普生钠片剂的方法，该方法包括：将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂以及一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；研磨该带状物，得到颗粒；将颗粒与甘露醇、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。213.参考图1，工艺100是用于制备萘普生钠片剂的示例性工艺。在步骤102中，萘普生钠与颗粒内赋形剂(例如甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠)组合，形成共混混合物。萘普生钠和颗粒内赋形剂以干粉形式提供。在步骤104和106中处理所得的共混混合物，得到颗粒化的萘普生钠。在步骤104中，通过滚柱压实将包含萘普生钠和颗粒内赋形剂的共混混合物压实，得到带状物。在步骤106中，研磨该带状物，得到滚柱压实颗粒。然后，在步骤108中，将滚柱压实颗粒与颗粒外赋形剂(例如，甘露醇、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁以及可选地胶体二氧化硅)组合，得到制片混合物。然后，在步骤110中，压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。214.在另一个方面，本文提供了一种制备萘普生钠片剂的方法，该方法包括：将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；研磨该带状物，得到颗粒；将颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。215.值得注意的是，本文所述的用于萘普生钠片剂的组分与通过滚柱压实和随后的压缩的干法制粒相容，以提供在整个制造过程中具有增强的溶出和最小的材料损失的片剂。本文所述的萘普生钠片剂的颗粒内和颗粒外赋形剂的具体选择还令人惊讶地产生具有增强的溶出度概况的片剂，其即使在调节加工参数时也保持一致。216.例如，通过滚柱压实对共混混合物进行压实的步骤通常会产生辊压实的带状物，其性质取决于共混混合物被压实的条件而变化。用于辊式压实的工艺参数可包括但不限于共混混合物进入辊式压实机的进料速率，所用辊的类型(光滑辊和/或锯齿辊)、辊速、辊间隙和辊压。受这些变量影响的所得带状物的性质包括但不限于孔隙率、固相分数、硬度和/或厚度。217.如前述方法中所述，在制备共混混合物之后，将共混混合物进行滚柱压实。参考图1，步骤104，在一些实施方案中，通过在可变工艺设置下的滚柱压实来压实共混混合物，该可变工艺设置包括例如辊的施加压力(例如，18至30巴)、辊速(例如，4至9rpm)和辊间隙(例如，1.0至4.0mm)。218.所施加的压力、辊速和辊间隙均可影响所得滚柱压实材料的硬度、厚度和孔隙率。在前述方法的一些实施方案中，通过在至少10巴、至少15巴或至少18巴的施加力下进行滚柱压实来压实共混混合物。在其它实施方案中，通过以小于或等于40巴、小于或等于35巴，或小于或等于30巴的施加力进行滚柱压实将共混混和物压实。在某些实施方案中，通过以10至40巴、10至35巴、10至30巴、15至40巴、15至35巴、15至30巴、18至40巴、18至35巴或18至30巴的施加力进行滚柱压实将该共混混和物压实。219.在一些实施方案中，通过在至少1rpm、至少2rpm、至少3rpm或至少4rpm的辊速下进行滚柱压实来压实共混混合物。在其它实施方案中，通过在小于或等于12rpm、小于或等于11rpm、小于或等于10rpm，或小于或等于9rpm的辊速下进行滚柱压实来压实该共混混合物。在某些实施方案中，通过以1rpm至12rpm、1rpm至11rpm、1rpm至10rpm、1rpm至9rpm、2rpm至12rpm、2rpm至11rpm、2rpm至10rpm、2rpm至9rpm、3rpm至12rpm、3rpm至11rpm、3rpm至10rpm、3rpm至9rpm、4rpm至12rpm、4rpm至11rpm、4rpm至10rpm或4rpm至9rpm的辊速进行滚柱压实来将该共混混合物压实。220.在又一些实施方案中，通过在至少0.5mm，或至少1mm，或至少1.5mm的辊间隙下进行滚柱压实来压实该共混混合物。在再一些实施方案中，通过以小于或等于6mm、小于或等于5mm，或小于或等于4mm的辊间隙进行滚柱压实来压实该共混混合物。在某些实施方案中，通过以0.5至6mm、0.5至5mm、0.5至4mm、1至6mm、1至5mm、1至4mm、1.5至6mm、1.5至5mm或1.5至4mm的辊间隙进行滚柱压实来压实该共混混合物。221.除了上述辊参数外，还应当认识到，还可使用光滑和/或锯齿辊通过滚柱压实来压实该共混混合物。在一些实施方案中，用于滚柱压实该共混混合物的辊为光滑辊、锯齿辊或其组合。222.应当了解，步骤104中粉末混合物的滚柱压实会得到压实或致密化的材料，其形状可根据辊表面轮廓的变化而变化。在一些实施方案中，该压实或致密化的粉末混合物可形成矩形片状，其可称为带状物或滚柱压实带状物。例如，可通过固相分数、孔隙率、硬度和/或厚度来表征所得的带状物。223.在一些实施方案中，该滚柱压实带状物可以通过它们的固相分数(或相对密度)来表征。固相分数是固体材料而非空隙或孔隙所占材料体积百分比的度量。固相分数可计算为材料包络密度(pe)与材料真实密度(po)的比率(sf＝pe/po)。包络密度测量为固体介质的位移，该固体介质可贴合所研究材料的表面，但不会插入到空隙或孔隙中；真实密度是通过气体置换来测量的，它反映了材料的固体体积，包括空隙和孔隙。在一些实施方案中，该滚柱压实带状物的固相分数为至少0.4、至少0.45、至少0.5、至少0.55或至少0.6。在其它实施方案中，该滚柱压实带状物的固相分数小于或等于0.9、小于或等于0.85、小于或等于0.8、小于或等于0.75，或小于或等于0.7。在某些实施方案中，该滚柱压实带状物的固相分数为0.4至0.9、0.4至0.8、0.4至0.7、0.5至0.9、0.5至0.8、0.5至0.7、0.6至0.9、0.6至0.8或0.6至0.7。224.上述方法的滚柱压实带状物也可通过其孔隙率来表征。孔隙率是材料内部空隙空间(未被固体占据空间)的度量。孔隙率可通过以下等式由固相分数(sf)计算得出：孔隙率＝[1-sf]×100％。在一些实施方案中，该滚柱压实带状物的孔隙率为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％或至少30％。在其它实施方案中，该滚柱压实带状物的孔隙率小于或等于60％、小于或等于55％、小于或等于50％、小于或等于45％，或小于或等于40％。在某些实施方案中，该滚柱压实带状物的孔隙率为10％至60％、10％至50％、10％至40％、20％至60％、20％至50％、20％至40％、30％至60％、30％至50％或30％至40％。[0225]该滚柱压实带状物还可通过其硬度和/或厚度进行表征，其可通过本领域已知的方法确定。该滚柱压实带状物的厚度可通过游标卡尺测量确定。该带状物的厚度可使用相应配置的硬度测量仪器，利用snap、bend和/或break测试方法进行测量。例如，测量硬度的合适方法可涉及具有三点弯曲设置或配置的仪器。在三点设置中，将待评估的一段带状物放置在带状物段任一端的两个支撑“支点”的顶部；第三个中央“支点”位于带状物段上方，并通过操纵施加向下的力来诱导弯曲/断裂。[0226]应当认识到，上述方法的滚柱压实带状物可具有一个或多个上述特征的组合。[0227]滚柱压实带状物生产完成后，通过研磨步骤完成干法制粒工艺，以将该带状物转化为大量滚柱压实颗粒。在一些实施方案中，以至少40rpm、60rpm、80rpm或100rpm的研磨速度研磨该带状物。在其它实施方案中，以小于或等于160rpm、小于或等于140rpm、小于或等于120rpm，或小于或等于100rpm的研磨速度研磨该带状物。在某些实施方案中，以40至160rpm、40至140rpm、40至120rpm、40至100rpm、60至160rpm、60至140rpm、60至120rpm、60至100rpm、80至160rpm、80至140rpm、80至120rpm、80至100rpm、100至160rpm、100至140rpm或100至120rpm的研磨速度研磨该带状物。[0228]在前述方法的一些实施方案中，该方法还包括筛选该滚柱压实颗粒，得到具有特定粒径分布的滚柱压实颗粒。然而，在本发明的方法中，观察到通过研磨步骤产生的滚柱压实颗粒在一系列滚柱压实参数和/或碾磨速度范围内具有一致的粒径分布、堆积密度和振实密度。[0229]顾名思义，干法制粒法不使用“湿”法制粒液，如水或乙醇，以帮助混合和压实活性成分和赋形剂以形成颗粒。因此，滚柱压实颗粒不需要在制片之前进行干燥步骤以去除多余水分。[0230]如上所述，颗粒可被表征为由两种或两种以上细粉末材料形成单个团块的固体集料或凝聚颗粒。尽管颗粒的特征为集料，但应当理解，颗粒可表征为粒子，且多个颗粒可进一步表征为粒子(或颗粒)大小分布或其它粒径属性。[0231]因此，在该方法中制备的且包含本文所述萘普生钠和颗粒内赋形剂的颗粒可通过其粒径属性来表征，以区别于未混合的原始细粉形式的萘普生钠和/或颗粒内赋形剂。在前述方法的又一些实施方案中，颗粒可通过其粒径属性(例如，平均粒径、粒径分布、粒径范围等)来表征。[0232]滚柱压实颗粒的粒径分布可通过本领域已知的方法确定，包括例如，使用机械筛(例如，连续应用一系列筛或筛网材料)或激光衍射粒径分析仪进行筛分分析，以量化给定粒径范围内的材料量(即质量百分比分布)。在一些实施方案中，滚柱压实颗粒的粒径分布为至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的颗粒的粒径大于或等于250μm。在其它实施方案中，滚柱压实颗粒的粒径分布为小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％的颗粒的粒径大于或等于250μm。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒的粒径分布为20％至90％、20％至80％、20％至70％、30％至90％、30％至80％、30％至70％、40％至90％、40％至80％、40％至70％、50％至90％、50％至80％或50％至70％的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0233]除了粒径分布外，滚柱压实颗粒的堆积密度和振实密度还可以表示材料的沉降、流动和/或可压缩能力。堆积密度和振实密度可通过本领域已知的方法确定。例如，可将给定质量的材料放置在圆柱形体积测量容器中，使其沉降，测量所占的体积，并将所得密度计算为堆积密度。然后，可以使用轻微的机械力振实相同质量的材料，例如，使其从指定的控制高度掉落，并将所得密度计算为振实密度。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒的堆积密度为至少0.3g/cc、至少0.4g/cc或至少0.5g/cc。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒的堆积密度小于或等于0.9g/cc、小于或等于0.8g/cc，或小于或等于0.7g/cc。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒的堆积密度为0.3至0.9g/cc、0.3至0.8g/cc、0.3至0.7g/cc、0.4至0.9g/cc、0.4至0.8g/cc、0.4至0.7g/cc、0.5至0.9g/cc、0.5至0.8g/cc或0.5至0.7g/cc。[0234]在又一些实施方案中，该滚柱压实颗粒的振实密度为至少0.5g/cc、至少0.6g/cc、至少0.7g/cc。在一些实施方案中，该滚柱压实颗粒的振实密度小于或等于0.95g/cc、小于或等于0.9g/cc，或小于或等于0.8g/cc。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒的振实密度为0.5至0.95g/cc、0.5至0.9g/cc、0.5至0.8g/cc、0.6至0.95g/cc、0.6至0.9g/cc、0.6至0.8g/cc、0.7至0.95g/cc、0.7至0.9g/cc或0.7至0.8g/cc。[0235]该滚柱压实颗粒还可通过其可压缩率表征，其可计算为可压缩率＝振实密度-堆积密度/振实密度)x100。在上述方法的一些实施方案中，该滚柱压实颗粒的可压缩率为至少5％、至少10％或至少15％。在其它实施方案中，该滚柱压实颗粒的可压缩率小于或等于30％、小于或等于25％，或小于或等于20％。在某些实施方案中，该滚柱压实颗粒的可压缩率为5％至30％、5％至25％、5％至20％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、15％至30％或15％至25％。[0236]上述方法的制片混合物可具有许多可测量特性，包括但不限于粒径分布、堆积密度、振实密度、可压缩率和/或流动性。这些特性可能会影响所得片剂的溶出和崩解特性。最终制片混合物的粒径分布、堆积密度和振实密度可按照上述滚柱压实颗粒的方法确定。[0237]制片混合物的粒径分布可通过上述用于评估滚柱压实颗粒的粒径分布类似的方法确定，例如，连续使用一系列筛子或网眼材料。在一些实施方案中，该制片混合物的粒径分布为至少20％、至少30％或至少40％的颗粒的粒径大于或等于250μm。在其它实施方案中，该制片混合物的粒径分布为小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％的颗粒的粒径大于或等于250μm。在某些实施方案中，该制片混合物的粒径分布为20％至90％、20％至80％、20％至70％、30％至90％、30％至80％、30％至70％、40％至90％、40％至80％或40％至70％的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0238]如上所述，可以通过本领域已知的方法类似地测量该制片混合物的堆积密度和振实密度。在一些实施方案中，该制片混合物的堆积密度为至少0.3g/cc、至少0.4g/cc或至少0.5g/cc。在一些实施方案中，该制片混合物的堆积密度小于或等于0.9g/cc、小于或等于0.8g/cc，或小于或等于0.7g/cc。在某些实施方案中，该制片混合物的堆积密度为0.3至0.9g/cc、0.3至0.8g/cc、0.3至0.7g/cc、0.4至0.9g/cc、0.4至0.8g/cc、0.4至0.7g/cc、0.5至0.9g/cc、0.5至0.8g/cc或0.5至0.7g/cc。[0239]在又一些实施方案中，该制片混合物的振实密度为至少0.5g/cc、至少0.6g/cc、至少0.7g/cc。在一些实施方案中，该制片混合物的振实密度小于或等于0.95g/cc、小于或等于0.9g/cc，或小于或等于0.8g/cc。在某些实施方案中，该制片混合物的振实密度为0.5至0.95g/cc、0.5至0.9g/cc、0.5至0.8g/cc、0.6至0.95g/cc、0.6至0.9g/cc、0.6至0.8g/cc、0.7至0.95g/cc、0.7至0.9g/cc或0.7至0.8g/cc。[0240]在上述方法的一些实施方案中，该制片混合物的可压缩率为至少5％、至少10％或至少15％。在一些实施方案中，该制片混合物的可压缩率小于或等于30％、小于或等于25％，或小于或等于20％。在某些实施方案中，该制片混合物的可压缩率为5％至30％、5％至25％、5％至20％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、15％至30％或15％至25％。[0241]在上述方法中，压缩该制片混合物的步骤可以通过任何合适的压片机进行。在一些实施方案中，向该制片混合物施加的压缩力可以改变。例如，在一些实施方案中，以至少6kn，或至少10kn，或至少15kn的压缩力对该制片混合物进行压缩。在其它实施方案中，以小于或等于30kn、小于或等于25kn，或小于或等于20kn的压缩力压缩该制片混合物。在某些实施方案中，以6至30kn、6至25kn、6至20kn、10至30kn、10至25kn、10至20kn、15至30kn、15至25kn或15至20kn的压缩力压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。[0242]在前述方法的一些实施方案中，该方法还包括将萘普生钠片剂包衣，以提供包衣的萘普生钠片剂。[0243]在一些实施方案中，前述方法的一个或多个步骤可以以连续方法或间歇方法进行。[0244]在又一个方面中，本文提供了用于制备双层萘普生钠片剂的方法，该双层萘普生钠片剂包含包含萘普生钠的颗粒和一种或多种其它活性药物成分，如本文所述。在一些实施方案中，用于制备双层萘普生钠片剂的方法包括类似的颗粒内赋形剂和如上所述用于制备包含萘普生钠的滚柱压实颗粒以形成双层片剂的初级(或萘普生钠)层的类似步骤。本文所述的双层萘普生钠片剂的制备方法还将用于萘普生钠层的滚柱压实颗粒和制片混合物的制备与一种或多种其它活性药物制剂(例如对乙酰氨基酚)和赋形剂(包括超级崩解剂)的平行制备结合起来，作为制片混合物，形成双层片剂的次级层。[0245]在一个方面，本文提供了一种制备双层萘普生钠片剂的方法，该方法包括：将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂以及一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；研磨该带状物，得到颗粒；将颗粒与甘露醇、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到初级制片混合物；将一种或多种其它活性药物成分、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地一种或多种粘合剂或助压剂组合，得到次级制片混合物；以及压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0246]参考图4，工艺200是用于制备双层萘普生钠片剂的示例性工艺。在步骤202中，将萘普生钠与颗粒内赋形剂(例如，甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁，以及淀粉羟乙酸钠)组合，形成共混混合物。萘普生钠和颗粒内赋形剂以干粉形式提供。与上述工艺100的工艺步骤104和106类似，在步骤204和206中处理所得的共混混合物，得到颗粒化的萘普生钠。在步骤204中，通过滚柱压实将包含萘普生钠和颗粒内赋形剂的共混混合物压实，形成带状物。在步骤206中，研磨该带状物，得到滚柱压实颗粒。然后，在步骤208中，将滚柱压实颗粒与颗粒外赋形剂(例如，甘露醇、淀粉羟乙酸钠、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠以及可选地胶体二氧化硅)组合，得到初级制片混合物。在平行的步骤210中，将一种或多种其它活性药物成分(例如对乙酰氨基酚)、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地一种或多种粘合剂或助压剂组合，得到次级制片混合物。在制备了这两种制片混合物后，将这两种制片混合物传递至压片机中进行压缩。压片机可选择性地进行外部润滑处理，以便于压片，如步骤212所述。在步骤214中，随后压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0247]应当认识到，示例性工艺200可适于容纳本文所述的替代活性药物成分、助溶剂和/或赋形剂。还应当理解，在其它变体中，工艺200可包括其它处理步骤。在其它变体中，可省略工艺200中的某些步骤。[0248]在又一个方面，本文提供了一种制备萘普生钠片剂的方法，该方法包括：将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁，以及淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；研磨该带状物，得到颗粒；将颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠以及可选地胶体二氧化硅组合，得到初级制片混合物；将对乙酰氨基酚、胶体二氧化硅、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁，以及交联羧甲纤维素钠组合，得到次级制片混合物；以及压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0249]在一些实施方案中，步骤204和206中所述的双层萘普生钠片剂的滚柱压实颗粒的制备类似于工艺100中步骤104和106中所述萘普生钠片剂的颗粒制备。此外，步骤204和206中所述双层萘普生钠片剂的滚柱压实颗粒的特征类似于工艺100中步骤104和106中所述萘普生钠片剂的颗粒的制备。[0250]例如，在一些实施方案中，如本文所述，在施加的压力、辊速和辊间隙下，可通过压片机压实双层萘普生钠片剂的制备中提供的共混混合物。在可与前述实施例组合的一些实施方案中，所得滚柱压实带状物可通过其固相分数、孔隙率、硬度和/或厚度来表征，如本文所述。在又一些实施方案中，将带状材料转化为颗粒的研磨步骤可通过研磨速度来表征。在可与前述任何实施例组合的其它实施方案中，通过研磨步骤产生的滚柱压实颗粒可通过其粒径分布、堆积密度和振实密度来表征，如本文所述。[0251]进一步参考图4，在步骤212中，在使用两种制片混合物形成双层片剂之前，可向压片机或其他制片设备中加入外部润滑剂。使用外部润滑剂可通过减少材料粘附在压片机上，而促进最终片剂的排出。在前述的其它实施方案中，该方法包括可选地在压缩之前向压片机中施加一种或多种外部润滑剂。在一些实施方案中，该一种或多种外部润滑剂包括羟丙基甲基纤维素、硬脂酸锌、巴西棕榈蜡或其任何组合。[0252]用于制备双层萘普生钠片剂的工艺200与用于制备(单层)萘普生钠片剂的工艺100在平行制备次级制片混合物(如步骤210所示)以及压缩步骤214的细节方面不同。根据所使用的压片机，步骤214中两种制片混合物的压缩以形成双层萘普生钠片剂可在单个压缩步骤或两步工艺中进行，该两步工艺包括首先(预)压缩其中一种制片混合物以形成一个层，随后将剩余的制片混合物与已制备的层一起加载到压片机中，并压缩剩余的制片混合物和制备层，形成双层片剂。应当认识到，在使用两步制片工艺的情况下，可在对初级制片混合物或次级制片混合物进行预压缩的情况下，对压缩顺序进行排序。[0253]在初级制片混合物和次级制片混合物在单个压缩步骤中进行压缩的一些实施方案中，以至少1kn、至少2kn、至少3kn、至少4kn、至少5kn、至少10kn、至少15kn、至少20kn或至少25kn的压缩力对初级制片混合物和次级制片混合物进行压缩。在其它实施方案中，以小于或等于45kn、小于或等于40kn、小于或等于35kn、小于或等于30kn、小于或等于25kn或小于或等于20kn的压缩力对初级制片混合物和次级制片混合物进行压缩。在某些实施方案中，以5kn至45kn、5kn至40kn、5kn至35kn、5kn至30kn、5kn至25kn、5kn至20kn、5kn至15kn、5kn至10kn、10kn至45kn、10kn至40kn、10kn至35kn、10kn至30kn、10kn至25kn、10kn至20kn、10kn至15kn、15kn至45kn、15kn至40kn、15kn至35kn、15kn至30kn、15kn至25kn、15kn至20kn、20kn至45kn、20kn至40kn、20kn至35kn、20kn至30kn、20kn至25kn、25kn至45kn，25kn至40kn、25kn至35kn、25kn至30kn、30kn至45kn、30kn至40kn、30kn至35kn、35kn至45kn、35kn至40kn或40kn至45kn之间的压缩力对初级制片混合物和次级制片混合物进行压缩。[0254]在初级制片混合物和次级制片混合物在两步工艺中进行压缩的一些实施方案中，可以以第一压缩力对初级制片混合物或次级制片混合物进行压缩，以形成第一层，之后以第二压缩力将次级制片混合物或初级制片混合物压缩在第一层上，以形成该双层萘普生钠片剂。如本文所用的，术语“第一层”和“第二层”描述作为形成双层片剂的过程的一部分制备的层的顺序；本文所用的术语“初级层”可用于指代“萘普生钠层”，术语“次级层”可用于指代双层片剂中含有“一种或多种其它活性药物成分”(例如对乙酰氨基酚)的层。[0255]在一些实施方案中，该方法包括压缩该初级制片混合物，得到第一层；以及将该次级制片混合物压缩在第一层上，得到双层萘普生钠片剂。在某些实施方案中，该方法包括以第一压缩力压缩该初级制片混合物，得到萘普生钠层；以及以第二压缩力将次级制片混合物压缩在该萘普生钠层上，得到双层萘普生钠片剂。在其它实施方案中，该方法包括压缩该次级制片混合物，得到第一层；以及将该初级制片混合物压缩在该第一层上，得到双层萘普生钠片剂。在某些其它实施方案中，该方法包括以第一压缩力压缩该次级制片混合物，得到乙酰氨基酚层；以及以第二压缩力将该初级制片混合物压缩在该对乙酰氨基酚层上，得到双层萘普生钠片剂。[0256]在一些实施方案中，该第一压缩力为至少1kn、至少2kn、至少3kn、至少4kn、至少5kn、至少10kn、至少15kn、至少20kn或至少25kn。在其它实施方案中，该第一压缩力为小于或等于45kn、小于或等于40kn、小于或等于35kn、小于或等于30kn、小于或等于25kn，或小于或等于20kn。在一些实施方案中，该第二压缩力为至少5kn、至少10kn、至少15kn、至少20kn或至少25kn。在其它实施方案中，该第二压缩力为小于或等于45kn、小于或等于40kn、小于或等于35kn、小于或等于30kn、小于或等于25kn，或小于或等于20kn。[0257]在一些实施方案中，第一压缩力和第二压缩力是相同的。在其它实施方案中，第一压缩力和第二压缩力是不同的。在又一些实施方案中，第一压缩力小于或等于第二压缩力。[0258]使用方法[0259]在本发明的又一个方面，本文提供了本文所述萘普生钠片剂的使用方法。[0260]如本文所述，萘普生钠可用于治疗与各种病症相关的炎症，以及缓解轻度至中度疼痛。[0261]在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用该萘普生钠片剂。在前述实施方案的某些实施方案中，该疼痛与关节炎、头痛、肌肉疼痛、牙痛、背痛、普通感冒或痛经相关。在又一些实施方案中，本文提供了一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用该萘普生钠片剂。[0262]如本文所述，受试者可包括但不限于哺乳动物，或更具体地人。[0263]在上述方法的某些实施方案中，该萘普生钠片剂口服施用。在又一些实施方案中，该萘普生钠片剂配制为用于口服施用。[0264]在其它方面，本发明提供了一种制品，例如包含本文所述萘普生钠片剂的容器，以及包含该萘普生钠片剂使用说明的标签。[0265]在又一些方面，提供一种试剂盒，其包含本文所述的萘普生钠片剂；以及包含此类萘普生钠片剂使用说明的药品说明书。[0266]在再一个方面，本文提供了本文所述双层萘普生钠片剂的使用方法。与本文所述的萘普生片剂类似，本发明中提供的双层萘普生钠片剂可用于治疗与多种病症相关的炎症，以及缓解轻度至中度疼痛。[0267]在一些实施方案中，本文提供了治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用该双层萘普生钠片剂。在前述实施方案的某些实施方案中，该疼痛与关节炎、头痛、肌肉疼痛、牙痛、背痛、普通感冒或痛经相关。在又一些实施方案中，本文提供了一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用该双层萘普生钠片剂。在上述方法的一些实施方案中，该施用步骤包括使该受试者一剂施用两片该双层萘普生钠片剂。[0268]在上述方法的某些实施方案中，该双层萘普生钠片剂口服施用。在其它实施方案中，该双层萘普生钠片剂配制为用于口服施用。[0269]在其它方面，本发明提供了一种制品，例如包含本文所述双层萘普生钠片剂的容器，以及包含该双层萘普生钠片剂使用说明的标签。[0270]在又一些方面，本发明提供一种试剂盒，其包含本文所述的双层萘普生钠片剂；以及包含此双层萘普生钠片剂使用说明的药品说明书。[0271]列举实施方案[0272]以下列举的实施方案代表本发明的一些方面。[0273]1.萘普生钠片剂，其包含：[0274]包含萘普生钠的颗粒；[0275]甘露醇；[0276]胶体二氧化硅；[0277]一种或多种润滑剂；以及[0278]一种或多种超级崩解剂，[0279]其中如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。[0280]2.萘普生钠片剂，其包含：[0281]包含萘普生钠的颗粒；[0282]甘露醇；[0283]胶体二氧化硅；[0284]硬脂酸；[0285]淀粉羟乙酸钠；以及[0286]硬脂酸镁，[0287]其中如usp装置-2于37℃±0.5℃下在ph7.4磷酸盐缓冲液中进行的溶出度测试所确定的，该片剂的溶出度概况为10分钟时溶出至少约80％的萘普生钠，20分钟时溶出100％的萘普生钠。[0288]3.如实施方案1或实施方案2所述的萘普生钠片剂，其中该片剂包含60-80％w/w的萘普生钠。[0289]4.如实施方案1至3中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂包含10-20％w/w的甘露醇。[0290]5.如实施方案1至4中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该颗粒包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠。[0291]6.如实施方案1至5中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该颗粒为该萘普生钠片剂总重量的至少85％w/w。[0292]7.如实施方案1至6中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂包含甘露醇、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。[0293]8.如实施方案1至7中任一项所述的萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂包含胶体二氧化硅作为颗粒外赋形剂。[0294]9.如实施方案1至8中任一项所述的萘普生钠片剂，其还包含薄膜包衣。[0295]10.如实施方案1至9中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该萘普生钠片剂的崩解时间小于5分钟。[0296]11.如实施方案1至10中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试所确定的，该萘普生钠片剂的硬度为2至14千克力(kp)。[0297]12.如实施方案1至11中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如200转后进行的usp脆碎度测试所确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度小于或等于1％。[0298]13.一种制备根据实施方案1所述的萘普生钠片剂的方法，该方法包括：[0299]将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂和一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；[0300]通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；[0301]研磨该带状物，得到颗粒；[0302]将颗粒与甘露醇、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及[0303]压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。[0304]14.一种制备根据实施方案1至12中任一项所述的萘普生钠片剂的方法，该方法包括：[0305]将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸和淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；[0306]通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；[0307]研磨该带状物，得到颗粒；[0308]将该颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁以及可选地胶体二氧化硅组合，得到制片混合物；以及[0309]压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。[0310]15.如实施方案13或实施方案14所述的方法，其中通过在18至30巴的施加力下进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0311]16.如实施方案13至15中任一项所述的方法，其中通过以4至9rpm的辊速进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0312]17.如实施方案13至16中任一项所述的方法，其中通过以1.0至4.0mm的辊间隙进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0313]18.如实施方案13至17中任一项所述的方法，其中该带状物的孔隙率为10％至60％。[0314]19.如实施方案13至18中任一项所述的方法，其中该带状物的固相分数为0.4至0.9。[0315]20.如实施方案13至19中任一项所述的方法，其中以40至160rpm的研磨速度研磨该带状物，得到颗粒。[0316]21.如实施方案13至20中任一项所述的方法，其中该颗粒的粒径分布为至少50％w/w的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0317]22.如实施方案13至21中任一项所述的方法，其中该颗粒的堆积密度为0.3至0.9g/cc。[0318]23.如实施方案13至22中任一项所述的方法，其中该颗粒的振实密度为0.6至0.9g/cc。[0319]24.如实施方案13至23中任一项所述的方法，其中该制片混合物的粒径分布为至少40％w/w的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0320]25.如实施方案13至24中任一项所述的方法，其中该制片混合物的堆积密度为0.3g/cc至0.9g/cc。[0321]26.如实施方案13至25中任一项所述的方法，其中该制片混合物的振实密度为0.6g/cc至0.9g/cc。[0322]27.如实施方案13至26中任一项所述的方法，其中以6至30kn的压缩力压缩该制片混合物，得到萘普生钠片剂。[0323]28.如实施方案13至27中任一项所述的方法，其还包括使该萘普生钠片剂包衣，得到包衣的萘普生钠片剂。[0324]29.一种通过实施方案13至28中任一项所述的方法得到的萘普生钠片剂。[0325]30.一种治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用根据实施方案1至12中任一项或实施方案29所述的萘普生钠片剂。[0326]31.如实施方案30所述的方法，其中该疼痛与关节炎、肌肉疼痛、背痛、痛经、头痛、牙痛或普通感冒相关。[0327]32.一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用根据实施方案1至12中任一项或实施方案29所述的萘普生钠片剂。[0328]33.一种双层萘普生钠片剂，其包含：[0329]初级层，该初级层包含：[0330]包含萘普生钠的颗粒；[0331]甘露醇；[0332]胶体二氧化硅；[0333]一种或多种粘合剂；[0334]一种或多种润滑剂；和[0335]一种或多种超级崩解剂，以及[0336]次级层，该次级层包含：[0337]一种或多种其它活性药物成分；[0338]胶体二氧化硅；[0339]一种或多种粘合剂；[0340]一种或多种润滑剂；以及[0341]一种或多种超级崩解剂，[0342]其中如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该片剂的崩解时间小于5分钟。[0343]34.如实施方案33所述的双层萘普生钠片剂，其中该初级层中的一种或多种颗粒外润滑剂和该次级层中的一种或多种润滑剂是相同的。[0344]35.如实施方案33或实施方案34所述的双层萘普生钠片剂，其中该初级层中的一种或多种颗粒外超级崩解剂和该次级层中的一种或多种超级崩解剂是相同的。[0345]36.一种双层萘普生钠片剂，其包含：[0346]萘普生钠层，该萘普生钠层包含：[0347]包含萘普生钠的颗粒；[0348]甘露醇；[0349]胶体二氧化硅；[0350]淀粉羟乙酸钠；[0351]淀粉和/或部分预糊化淀粉；[0352]硬脂酸或硬脂酸镁；和[0353]交联羧甲纤维素钠，以及[0354]对乙酰氨基酚层，该对乙酰氨基酚层包含：[0355]对乙酰氨基酚；[0356]胶体二氧化硅；[0357]淀粉和/或部分预糊化淀粉；[0358]硬脂酸或硬脂酸镁；以及[0359]交联羧甲纤维素钠，[0360]其中如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该片剂的崩解时间小于5分钟。[0361]37.如实施方案33至36中任一项所述的双层萘普生钠片剂，其中该片剂包含100至200mg萘普生钠。[0362]38.如实施方案33至37中任一项所述的双层萘普生钠片剂，其中该萘普生钠片剂包含150mg萘普生钠。[0363]39.如实施方案33至38中任一项所述的双层萘普生钠片剂，其中该颗粒包含甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁，以及淀粉羟乙酸钠。[0364]40.如实施方案33至39中任一项所述的双层萘普生钠片剂，其中包含萘普生钠的颗粒为该片剂总重量的至少25％w/w。[0365]41.如实施方案33至40中任一项所述的萘普生钠片剂，其还包含薄膜包衣。[0366]42.如实施方案33至41中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如通过在37℃±0.5℃下使用带盘的篮架组件在水中进行的usp崩解测试所确定的，该双层萘普生钠片剂的崩解时间小于4分钟。[0367]43.如实施方案33至42中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如由片剂测试仪根据usp片剂断裂力测试确定的，该萘普生钠片剂的硬度为2至14千克力(kp)。[0368]44.根据实施方案33至43中任一项所述的萘普生钠片剂，其中如200转后进行usp脆碎度测试确定的，该萘普生钠片剂的脆碎度小于或等于1％。[0369]45.一种制备根据实施方案33所述的双层萘普生钠片剂的方法，该方法包括：[0370]将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂和一种或多种超级崩解剂组合，得到共混混合物；[0371]通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；[0372]研磨该带状物，得到颗粒；[0373]将颗粒与甘露醇、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种超级崩解剂以及可选地胶体二氧化硅组合，得到初级制片混合物；[0374]将一种或多种其它活性药物成分、胶体二氧化硅、一种或多种润滑剂和一种或多种超级崩解剂组合，得到次级制片混合物；以及[0375]压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0376]46.一种制备根据实施方案33至44中任一项所述的萘普生钠片剂的方法，该方法包括：[0377]将萘普生钠、甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸或硬脂酸镁，以及淀粉羟乙酸钠组合，得到共混混合物；[0378]通过滚柱压实将该共混混合物压实，形成带状物；[0379]研磨该带状物，得到颗粒；[0380]将颗粒与甘露醇、淀粉羟乙酸钠、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠以及可选地胶体二氧化硅组合，得到初级制片混合物；以及[0381]将对乙酰氨基酚、胶体二氧化硅、淀粉和/或部分预糊化淀粉、硬脂酸或硬脂酸镁，以及交联羧甲纤维素钠组合，得到次级制片混合物；以及[0382]压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0383]47.如实施方案45或实施方案46所述的方法，其中通过在18至30巴的施加力下进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0384]48.如实施方案45至47中任一项所述的方法，其中通过以4至9rpm的辊速进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0385]49.如实施方案45至48中任一项所述的方法，其中通过以1.0至4.0mm的辊间隙进行滚柱压实来压实该共混混和物。[0386]50.如实施方案45至49中任一项所述的方法，其中该带状物的孔隙率为10％至60％。[0387]51.如实施方案45至50中任一项所述的方法，其中该带状物的固相分数为0.4至0.9。[0388]52.如实施方案45至51中任一项所述的方法，其中以40至160rpm的研磨速度研磨该带状物，得到颗粒。[0389]53.如实施方案45至52中任一项所述的方法，其中该颗粒的粒径分布为至少50％w/w的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0390]54.如实施方案45至53中任一项所述的方法，其中该颗粒的堆积密度为0.3至0.9g/cc。[0391]55.如实施方案45至54中任一项所述的方法，其中该颗粒的振实密度为0.6至0.9g/cc。[0392]56.如实施方案45至55中任一项所述的方法，其中该制片混合物的粒径分布为至少40％w/w的颗粒的粒径大于或等于250μm。[0393]57.如实施方案45至56中任一项所述的方法，其中该制片混合物的堆积密度为0.3g/cc至0.9g/cc。[0394]58.如实施方案45至57中任一项所述的方法，其中该制片混合物的振实密度为0.6g/cc至0.9g/cc。[0395]59.如实施方案45至58中任一项所述的方法，其中以6至30kn的压缩力压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物，得到双层萘普生钠片剂。[0396]60.如实施方案45至59中任一项所述的方法，其中压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物以形成双层萘普生钠片剂的步骤包括：[0397]以第一压缩力压缩该初级制片混合物，得到萘普生钠层；以及[0398]以第二压缩力将该次级制片混合物压缩在该萘普生钠层上，形成双层萘普生钠片剂。[0399]61.如实施方案45至59中任一项所述的方法，其中压缩该初级制片混合物和该次级制片混合物以形成双层萘普生钠片剂的步骤包括：[0400]以第一压缩力压缩该次级制片混合物，得到第一层；以及[0401]以第二压缩力将该初级制片混合物压缩在该第一层上，形成双层萘普生钠片剂。[0402]62.如实施方案60或实施方案61所述的方法，其中该第一压缩力为1kn至30kn，该第二压缩力为5kn至30kn。[0403]63.如实施方案45至62中任一项所述的方法，该方法还包括使该双层萘普生钠片剂包衣，得到包衣的双层萘普生钠片剂。[0404]64.一种通过实施方案45至63中任一项所述的方法得到的双层萘普生钠片剂。[0405]65.一种治疗有此需要的受试者疼痛的方法，该方法包括使该受试者施用根据实施方案33至44中任一项或实施方案64所述的双层萘普生钠片剂。[0406]66.如实施方案65所述的方法，其中该疼痛与关节炎、肌肉疼痛、背痛、痛经、头痛、牙痛或普通感冒相关。[0407]67.一种使有此需要的受试者退热的方法，该方法包括使该受试者施用根据实施方案33至44中任一项或实施方案64所述的双层萘普生钠片剂。[0408]实施例[0409]通过参考以下实施例将更好地理解当前公开的主题，提供这些实施例是作为本发明的示例而非限制。[0410]实施例1：萘普生钠片剂的制备[0411]本实施例描述了使用甘露醇、无水磷酸氢钙或两者作为颗粒内和颗粒外稀释剂通过干法制粒制备萘普生钠片剂。表1a示出了本实施例中用于滚柱压实的三种测试共混混合物。将这三种测试共混混合物按表1a所示的质量比例混合，使的穿过辗压机(滚柱压实机辊速为9rpm，辊压为20巴，辊间隙为4.0mm)，并碾磨所得到的压实带状物(碾磨速度为107rpm)。[0412]表1a[0413][0414][0415]将三个测试共混混合物中的每一个所产生的滚柱压实颗粒进一步与相应的颗粒外赋形剂按表1b所示的质量比例混合，并压缩成片剂(压缩力为15kn)。[0416]表1b[0417][0418]与通过流化床制粒法制备的市售萘普生钠片剂(“标准”)相比，对如上所述制备的萘普生钠片剂的溶出度概况进行了测试。[0419]市售萘普生钠片剂(“比较例”)用表2所示的成分制备。市售萘普生钠片剂可按照下文详述的一般流程进行制备。首先将萘普生钠与微晶纤维素、聚维酮和水组合，通过湿式制粒法法(高剪切/流化床制粒)得到颗粒。然后将颗粒干燥至具有一定的含水量，并研磨至一定的粒径。将研磨后的颗粒进一步与微晶纤维素、滑石粉和硬脂酸镁组合，以促进接下来制片步骤中的压缩和排出。将该混合物制成片剂，并涂覆上合适的制片包衣，得到最终的萘普生钠片剂。[0420]表2[0421][0422][0423]*干燥后，颗粒中残留的水[0424]根据美国药典关于萘普生钠常释剂型溶出度的标准化方案(usp34-nf29chapter《711》dissolution,stage6harmonizationbulletindateddecember1,2011；以及naproxensodiummonographusp41-nf36,interimrevisionannouncementdatedmay1,2018)，测定了三种测试中受试片剂和对比例片剂的溶出度概况，现对其简要总结如下。[0425]将单个片剂放置在转速为50rpm的桨式装置(装置2)中，该装置含有ph值为7.4的0.1m磷酸盐缓冲液(900ml，平衡至37±0.5℃)。在10分钟、20分钟、30分钟和45分钟时取等份磷酸盐缓冲液。在332nm处通过紫外吸收光谱法测定溶出介质中溶解的萘普生钠的量。每种测试都对六片片剂进行溶出度测量。[0426]表3示出了观察到的每个时间点在ph7.4磷酸盐缓冲液中溶解的萘普生的百分比，作为每种测试进行的六次测量的平均值。发现含有甘露醇作为主要稀释剂的制剂的总溶出速度最快。[0427]表3[0428][0429][0430]实施例2：萘普生钠片剂在不同溶出介质中的溶出度概况[0431]本实施例描述了通过干法制粒法制备萘普生钠片剂，以及评估其在不同溶出介质中的溶出度概况。[0432]将usp级萘普生钠与甘露醇(ez，喷雾干燥)、胶体二氧化硅硬脂酸和淀粉羟乙酸钠按表4a(与表1a中的测试1相同)中详述的比例混合，以制备共混混合物，用于后续滚柱压实。[0433]使该共混混合物穿过滚柱压实机(滚柱压实机辊速为9rpm；辊压为20巴；辊间隙为4.0mm)，形成滚柱压实带状物，然后通过特定开口的筛网进行碾磨(碾磨速度为107rpm)，形成包含萘普生钠的自由流动的滚柱压实颗粒。[0434]表4a[0435][0436]*为片剂芯重量(表2)[0437]然后将滚柱压实颗粒与其它赋形剂甘露醇(sd200，喷雾干燥)、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁按表4b所示的比例混合(与表1b中的测试1相同)。以15kn的压缩力将所得的最终共混物(制片混合物)在压片机中进行压缩，得到未包衣的萘普生钠片剂。[0438]表4b[0439][0440][0441]然后用两种薄膜包衣(ys-1-4215和qx)中的一种对该制片步骤生产的未包衣片剂进行包衣。[0442]根据上述实施例1(表2)中所述的usp溶出度测试测定实施例1中提供的包衣受试片剂和对比例片剂的溶出度概况。将单个片剂放置在转速为50rpm的桨式装置(装置2)中，该装置含有ph值为7.4的0.1m磷酸盐缓冲液(900ml，平衡至37±0.5℃)。在10分钟、20分钟、30分钟和45分钟时取等份磷酸盐缓冲液。在332nm处通过紫外吸收光谱法测定溶出介质中溶解的萘普生钠的量。[0443]表5示出了每个时间点观察到的在ph7.4磷酸盐缓冲液中溶解的萘普生的百分比，作为每种测试的六片片剂的平均值。图2示出了萘普生钠片剂在ph7.4磷酸盐缓冲液中随时间变化的溶出度概况(即溶液中萘普生钠的百分比占初始片剂中萘普生钠总量的百分比)的对比图。[0444]表5[0445][0446]此外，还进行了额外的评估，以确定在酸性条件下通过干法制粒法/滚柱压实法制备的萘普生钠包衣片剂的溶出度概况。美国药典关于萘普生钠常释片的溶出方案适用于用ph值为5.8的磷酸盐缓冲液代替ph值为7.4的标准磷酸盐缓冲液来取代溶出介质。表6示出了每个时间点观察到的在ph5.8磷酸盐缓冲液中溶解的萘普生的百分比。图3示出了萘普生钠片剂在ph值为5.8的缓冲液中的溶出度概况与相同片剂在ph值为7.4的缓冲液中的溶出度概况随时间变化的对比图。表6中的结果是每种测试的六片片剂的平均百分比。[0447]表6[0448][0449]如图2所示，通过干法制粒制备的萘普生钠片剂的溶出度概况优于通过湿式制粒法制备的萘普生钠片剂的溶出度概况。还如图3所示，通过干法制粒/滚柱压实法制备的萘普生钠片剂在酸性介质中表现出相同的溶出度概况。[0450]实施例3：工艺参数评估[0451]本实施例描述了干法制粒/滚柱压实工艺中各种参数对最终加工材料(滚柱压实带状物、颗粒、共混物和制片混合物)性能的影响，以及最终萘普生钠片剂的溶出度概况、崩解时间、硬度和脆碎度的评估。[0452]如本实施例所示，本文所述萘普生钠片剂的配方产生具有一致物理特性的工艺材料，并且最终的萘普生钠片剂即使在最初经受可变滚柱压实参数时也表现出持续增强的溶出度。[0453]第i部分－滚柱压实参数[0454]按照上面表4a中详述的质量比例，制备用于滚柱压实颗粒的萘普生钠和颗粒内赋形剂(甘露醇、胶体二氧化硅、硬脂酸、淀粉羟乙酸钠)的共混混合物。在如下表7所示的不同滚柱压实工艺条件下，对该共混混合物进行十三次不同的滚柱压实。[0455]表7[0456][0457][0458]十三次滚柱压实中的每一次都采用了不同的辊速、辊间隙、辊压值和辊类型组合，以评估其集料对最终滚柱压实带状物的影响。对所得滚柱压实带状物的硬度、厚度、真实密度、包络密度、固相分数和孔隙率进行了评估。结果如表8所示。[0459]如表8所示，在一系列滚柱压实参数下生产的滚柱压实带状物显示出相当恒定的孔隙率。[0460]表8[0461][0462][0463]第ii部分－研磨速度[0464]在对上述第i部分中制备的带状物进行研磨之前，对研磨速度对颗粒粒径的影响进行了简要评估。按照上面表4a中的质量比例制备共混混合物。使用滚柱压实机以80％的进给速率、7rpm的辊速、20巴的辊压和2.0mm的辊间隙压实该共混混合物。以三种不同的研磨速度(60rpm、85rpm和108rpm)中的一种通过研磨机进行研磨，得到颗粒。[0465]将所得颗粒依次通过七个不同筛眼尺寸的筛子(以及相应的标称筛孔)过筛：no.20(841μm)、no.40(420μm)、no.60(250μm)、no.80(177μm)、no.100(149μm)、no.200(74μm)和no.325(44μm)，并记录每个筛上残留的材料质量。每个筛子上残留的总质量计算为通过七个筛子的材料总质量的百分比，以确定滚柱压实颗粒的粒径分布。从三种不同研磨速度获得的颗粒粒径分布如表9所示。[0466]表9[0467][0468]在三种不同的研磨速度下产生的颗粒，其粒径分布变化不大。[0469]第iii部分—颗粒和制片共混物的粒径分布[0470]在对带状物特性进行评估之后，将来自第i部分中13次滚柱压实中每一次的带状物研磨(研磨速度为85rpm)成颗粒，并将颗粒过筛，以确定粒径分布。将颗粒依次穿过七个不同筛孔尺寸的筛子(以及相应的标称筛孔)过筛：no.20(841μm)、no.40(420μm)、no.60(250μm)、no.80(177μm)、no.100(149μm)、no.200(74μm)和no.325(44μm)，并记录每个筛上残留的材料质量。每个筛子上残留的总质量计算为通过七个筛子的材料总质量的百分比，以确定滚柱压实颗粒的粒径分布。这13次滚柱压实所获得的颗粒的粒径分布示于表10中。[0471]表10[0472][0473]然后将从十三次滚柱压实中获得的颗粒与颗粒外赋形剂(甘露醇、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁和胶体二氧化硅)混合，得到制片混合物(按照表11的比例)。[0474]表11[0475]片剂芯mg/片％滚柱压实颗粒28291.6％甘露醇103.2％淀粉羟乙酸钠82.6％硬脂酸镁51.6％胶体二氧化硅31.0％片剂芯重量308100.00[0476]然而，在制片之前，要将该制片共混物过筛，以测定其粒径分布。与对上述颗粒的分析类似，将每次滚柱压实的制片共混物依次穿过七个不同筛孔尺寸的筛子(以及相应的标称筛孔)过筛：no.20(841μm)、no.40(420μm)、no.60(250μm)、no.80(177μm)、no.100(149μm)、no.200(74μm)和no.325(44μm)，并记录每个筛上残留的材料质量。每个筛子上残留的总质量计算为通过七个筛子的材料总质量的百分比，以确定该最终制片共混物的粒径分布，如表12所示。最终制片共混物的粒径分布与滚柱压实颗粒的粒径分布非常相似。[0477]表12[0478][0479][0480]还测定了该滚柱压实颗粒和给制片混合物(最终共混物)的堆积密度、振实密度和卡尔指数(可压缩率)，如表13所示。[0481]表13[0482][0483]第iii部分—制片[0484]在压片机中，在六种不同的压缩力(6kn、10.8kn、15.5kn、20.8kn、25kn和30kn)下对上述第ii部分中的十三种制片混合物进行压缩。使用半自动片剂测试仪(sotaxpharmatestst50)测量这十三种共混物在这六种压缩力下得到的片剂的最终重量、厚度和硬度。在各压缩力下压缩的片剂的厚度和硬度如表14至表15所示。[0485]表14[0486][0487]表15[0488][0489][0490]还在水中，在带盘的篮式支架组件中，根据usp崩解测试(usp43-nf38,chapter《701》disintegration,stage4harmonizationbulletindatedapril26,2019；uncoatedtabletprocedure,basket-rackassembly)，对78片片剂的崩解(13次滚柱压实×压缩力)进行了评估。结果如表16所示。[0491]表16[0492][0493]根据usp片剂断裂力测试和usp脆碎度测试，使用片剂测试仪进一步表征十三次滚柱压实中每一次所产生的片剂的硬度和脆碎度。观察到的硬度和脆碎度如下表17至表18所示。[0494]表17[0495][0496]表18[0497][0498][0499]为了进行比较，还测定了通过湿式制粒法(如上实施例例1所述)制备的市售萘普生钠片剂的硬度、脆碎度和崩解时间。采用湿式制粒法工艺生产的片剂硬度为6-16kp，脆碎度为0.3％。发现这些片剂在水中大约8分钟就会崩解。[0500]测定了在15.5kn压缩力下制成片剂的13次滚柱压实中每一次所获得的包衣片剂的溶出度概况。使用两种不同的包衣—ys-1-4215(“ys”)和qx(“qx”)对13次滚柱压实中的每片片剂进行评估。根据usp溶出度测试(装置2，桨式，ph7.8磷酸盐缓冲液,于37℃±0.5℃下)(usp34-nf29chapter《711》dissolution,stage6harmonizationbulletindateddecember1,2011；andnaproxensodiummonographusp41-nf36,interimrevisionannouncementdatedmay1,2018)，确定了片剂溶出度概况。每种包衣类型的六片片剂(六片“ys”包衣片剂和六片“qx”包衣片剂)在每次滚柱压实时都进行评估，并在每个时间点都测量溶出百分比。下表19示出了两种类型的包衣片剂和一种市售片剂(对比例片剂，表2)的平均溶出度概况(每个时间点六片的平均值)。[0501]表19[0502][0503][0504]实施例4：萘普生钠对乙酰氨基酚双层复合片剂的制备[0505]本实施例描述了单层或双层形式的包含萘普生钠颗粒与对乙酰氨基酚组合的口服片剂的制备和崩解曲线。还评估了单独包含萘普生钠或对乙酰氨基酚的各种片剂的崩解特性，以与该复合片剂进行比较。[0506]如本实施例所示，将滚柱压实萘普生钠颗粒与对乙酰氨基酚组合在单层片剂中，与含有单独活性药物成分萘普生钠或对乙酰氨基酚的片剂的崩解时间相比，崩解时间明显更长。出乎意料的是，观察到由一层为萘普生钠滚柱压实颗粒而第二层为对乙酰氨基酚组成的双层片剂的崩解时间明显短于该单层片剂，且比单独包含萘普生钠的片剂崩解更快。[0507]第i部分—单层片剂和双层复合片剂的评估[0508]表20示出了根据本发明制备的三种片剂制剂的组成，包括包含萘普生钠滚柱压实颗粒的口服片剂、包含萘普生钠滚柱压实颗粒与对乙酰氨基酚的复合单层片剂，以及包含萘普生钠滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚分别位于单个层的双层复合片剂。本实施例中使用的萘普生钠颗粒是如上文实施例1所述通过滚柱压实制备的颗粒；本实施例中的颗粒与实施例1中的颗粒的不同之处在于，将硬脂酸镁代替硬脂酸用作润滑剂。所制备的萘普生钠颗粒的平均粒径为至少90％的颗粒(d90)为1694μm。从商业供应商处获得对乙酰氨基酚颗粒(包含对乙酰氨基酚和淀粉)；对乙酰氨基酚颗粒的平均粒径d90为1537μm。[0509]表20中所示的萘普生钠片剂是使用本实施例中制备的颗粒(硬脂酸镁)，但根据实施例1中所述的方案制备的。[0510]对于单层和双层复合片剂，这两种复合片剂使用与萘普生钠片剂相同的滚柱压实颗粒成分。将每种片剂制剂中加入的萘普生钠颗粒的量调整为表20中所示的期望质量；根据所添加的颗粒的原始成分和重量，计算颗粒提供的萘普生钠含量。复合片剂中萘普生钠的含量(150mg)低于单一活性萘普生钠片剂中萘普生钠的含量(220mg)，因为复合片剂是为期望的两片片剂为单剂量制备的。[0511]在单层片剂和双层片剂中，交联羧甲纤维素钠的量保持不变，以确保这两种制剂中不同数量和类型的超级崩解剂都不会影响所观察到的崩解时间。单层片剂和双层片剂中所使用的其它成分的量保持不变，以确保赋形剂对崩解的影响相同。[0512]表20[0513][0514][0515]表21[0516][0517][0518]将表20中所述的两种复合片剂制剂在压片机中进行压缩。使用8kn的单次压缩力制备单层片剂；制备双层片剂时，第一层(对乙酰氨基酚层)的初始压缩力为1kn，以最终压缩力8kn添加第二层(萘普生钠层)，形成双层片剂。[0519]根据usp片剂断裂力测试和usp脆碎度测试，使用片剂测试仪进一步表征每种配方生产的片剂的硬度和脆碎度。如表21所示，单层片剂显示出相似的硬度和脆碎度。还在水中，在带盘的篮式支架组件中，根据usp崩解测试(usp43-nf38,chapter《701》disintegration,stage4harmonizationbulletindatedapril26,2019；uncoatedtabletprocedure,basket-rackassembly)对片剂进行评估。如表21所示，该复合双层片剂在不到4分钟内崩解，而单层片剂的崩解时间超过10分钟，几乎是该双层片剂崩解时间的四倍。[0520]图5a示出了包含萘普生钠(滚柱压实颗粒)和对乙酰氨基酚组合的单层片剂(左图)和包含萘普生钠(滚柱压实颗粒)在第一层而对乙酰氨基酚在第二层的双层片剂(右图)的照片。图5b-图5e示出了单层复合片剂和双层复合片剂中每种片剂的三片片剂随时间的示例性对比崩解时间的照片。图中示出了在0秒(图5b)、10秒(图5c)、35秒(图5d)和3分3秒(图5e)时每种制剂在崩解装置中的崩解时间的照片。照片中显示的设置和样品未用于表21中提供的崩解时间测量；将标准usp崩解测试所需的塑料盘从标准崩解仪中移除，以提高照片文档的可视性。如图5b-图5e所示，在表21中采集的崩解时间中，与单层组合片剂相比，包含萘普生钠和对乙酰氨基酚颗粒的双层片剂显示出更快的崩解时间。[0521]由于单层片剂和双层片剂的配方、形状、尺寸和等物理性质相似，因此崩解时间的差异归因于萘普生钠和对乙酰氨基酚基质效应对片剂崩解的影响。观察到双层片剂中的对乙酰氨基酚层在40秒爆裂并崩解，而萘普生钠层的厚度和尺寸减小，并在3分钟40秒崩解。这些观察结果表明，对乙酰氨基酚通过突然释放而崩解，而萘普生钠遵循崩解的表面侵蚀机制。另一方面，单层片剂的尺寸减小，并在13分45秒崩解。[0522]在进一步比较中，如根据usp崩解测试测定的，将观察到的崩解时间与萘普生钠和对乙酰氨基酚的单活性制剂的崩解时间对比绘出。图6a和图6b示出了(1)市售萘普生钠片剂(如表2所述的比较例)的崩解时间曲线；(2)市售对乙酰氨基酚片剂(预糊化淀粉、硬脂酸镁粉末、纤维素粉末、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠)的崩解时间；(3)包含萘普生钠滚柱压实颗粒的片剂(表20所述的萘普生钠片剂)的崩解时间；(4)包含萘普生钠滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚的复合双层片剂(表20中的复合双层片剂)的崩解时间；(5)包含萘普生钠滚柱压实颗粒和对乙酰氨基酚的复合单层片剂(表20中的组合单层片剂)的崩解时间；以及(6)包含对乙酰氨基酚的半层片剂(表20中双层复合片剂的第一层，在1kn下压缩)的崩解时间。[0523]如图6a和图6b所示，该复合双层片剂的崩解时间短于市售萘普生钠片剂和使用萘普生钠滚柱压实颗粒制备的单一活性片剂的崩解时间。[0524]该双层片剂中萘普生钠的崩解时间缩短归因于萘普生钠片剂和双层片剂中萘普生钠半层的相对尺寸。该双层片剂构造中的萘普生钠半层厚度为2.1mm，而市售的标准萘普生片剂(条目#1)和包含萘普生钠滚柱压实颗粒的片剂(条目#3)的厚度为4.3mm。该双层片剂中的对乙酰氨基酚快速崩解后，该萘普生钠半层的暴露表面积与体积比大于仅含萘普生钠的片剂的暴露表面积与体积比，这有助于缩短崩解时间。[0525]相比之下，观察到单层复合片剂的崩解时间远长于单独使用萘普生钠(传统片剂或颗粒剂)和单独施用对乙酰氨基酚的崩解时间。该单层片剂的崩解时间相对于单活性片剂的崩解时间增加，归因于该单层片剂中萘普生钠和对乙酰氨基酚相互作用而产生的基质效应。当前第1页12当前第1页12
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。