治疗神经性耳鸣的中药组合物

1.本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗神经性耳鸣和/或耳聋的中药组合物及其制备方法。


背景技术：

2.神经性耳聋、耳鸣主要是感音神经病变的耳聋以及出现的耳鸣。神经性耳聋、耳鸣的主要原因是内耳的毛器官病变以及听神经病变引起，患者出现内耳出血、病毒感染、血管的痉挛、听动脉的血管栓塞等会导致内耳损伤，内耳的毛细胞出血，合并感染，可以出现神经性耳聋的表现，从而导致耳鸣的可能。耳鸣给患者造成的困扰除了持续的恼人的枯燥鸣声外，还常常给生活和工作带来一系列的不良影响，如影响睡眠、听觉、情绪、工作等，进一步还可导致抑郁、焦虑、烦躁等心理症状的产生，更严重者完全无法工作，甚至有自杀倾向，耳鸣是一种常见的临床症状，发病率高达，而且随年龄增加有升高趋势，为此，急需开发出更多安全有效的治疗耳鸣的药物满足临床治疗的需要。
3.目前西医多采用营养神经类，扩张血管类，溶栓类药物治疗，均不能有效地控制本病，而且药物的不良反应和耐药性也限制西药的使用。而中医认为，耳鸣病因病机复杂多变，实证主要以肝火上扰、痰火郁结多见；虚证主要以脾胃虚弱、气血亏虚、肾精不足为主。
4.cn112755115a(中国专利申请号202110108332.1)分开了一种治疗神经性耳鸣、耳聋的中药组合物及其制备方法，能够解决患者由于肝火上扰、痰火郁结以及脾胃虚弱、气血亏虚、肾精不足引发的神经性耳鸣、耳聋的技术问题。该中药组合物包括：葛根60-64份、川芎40-44份、川续断40-44份、柴胡40-44份、丹参40-44份、当归40-44份、知母40-44份、黄芪40-44份、桑寄生40-44份、磁石120-124份。该发明制得的治疗神经性耳鸣、耳聋的中药组合物具有益气补肾、活血化瘀、滋阴潜阳、行气升阳通窍的功效，对治疗神经性耳鸣、耳聋效果明显。
5.然而，本领域技术人员仍然期待更为有效的药物以治疗神经性耳鸣、耳聋。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种具有益气补肾、活血化瘀、滋阴潜阳、行气升阳通窍的功效的中药组合物，以用于治疗神经性耳鸣、耳聋。已经出人意料的发现，具有本发明配方制法的中药组合物呈现某种或多种优良的效果，例如呈现更优良的生物学活性，本发明基于此类发现而得以完成。
7.为此，本发明第一方面提供了一种中药组合物，其由如下中药材原料制成：葛根60-64份、川芎40-44份、川续断40-44份、柴胡40-44份、丹参40-44份、当归40-44份、知母40-44份、黄芪40-44份、桑寄生40-44份、磁石120-124份。
8.根据本发明第一方面的中药组合物，其由如下中药材原料制成：葛根60-62份、川芎40-42份、川续断40-42份、柴胡40-42份、丹参40-42份、当归40-42份、知母40-42份、黄芪40-42份、桑寄生40-42份、磁石120-122份。
9.根据本发明第一方面的中药组合物，其由如下中药材原料制成：葛根60份、川芎40份、川续断40份、柴胡40份、丹参40份、当归40份、知母40份、黄芪40份、桑寄生40份、磁石120份。
10.根据本发明第一方面的中药组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
11.(1)将川芎浸没到浓度为50％～70％的乙醇溶液中，在室温下浸渍(例如15～60min)、过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
12.(2)将葛根、知母、丹参混合粉碎，过80-120目筛，得细粉，其余为粗粉；
13.(3)将步骤(2)粗粉与川续断、柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡(例如0.5～2h例如1h)后，煎煮三次(例如每次煎煮的水量为药材重量的5～10倍例如8倍，每次煎煮时间为0.5～2.5h，例如第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；(例如每次煎煮的水量为药材重量的5～10倍，每次煎煮时间为0.5～2.5h)；
14.(4)将步骤(3)混合滤液、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(例如干燥温度50～70℃例如60℃)，得干燥混合物，粉碎，即为中药组合物。
15.根据本发明第一方面的中药组合物，其中步骤(1)乙醇浓度为55％～65％，例如60％。
16.根据本发明第一方面的中药组合物，其中步骤(1)浸渍时间为15～45min，例如15～30min，例如15～25min，例如20min。
17.根据本发明第一方面的中药组合物，其中步骤(2)过筛后，取细粉30％，其余作为粗粉使用。
18.根据本发明第一方面的中药组合物，其中步骤(2)过100目筛。
19.根据本发明第一方面的中药组合物，其中步骤(3)是照如下步骤的方法进行的：将步骤(2)粗粉与柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡(例如0.5～2h例如1h)后，煎煮三次(例如每次煎煮的水量为药材重量的5～10倍例如8倍，每次煎煮时间为0.5～2.5h，例如第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；另将川续断加水浸泡(例如0.5～1.5h例如1h)后，煎煮三次(例如每次煎煮的水量为药材重量的5～10倍例如8倍，每次煎煮时间为0.5～2.5h，例如第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，合并三次煎液，过滤，浓缩得川续断稠膏，备用。
20.根据本发明第一方面的中药组合物，其中步骤(4)是照如下步骤的方法进行的：将步骤(3)混合滤液、川续断稠膏、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(例如干燥温度50～70℃例如60℃)，得干燥混合物，粉碎，即为中药组合物。
21.根据本发明第一方面的中药组合物，其是用于治疗神经性耳鸣、耳聋的组合物。
22.进一步的，本发明第二方面提供了制备中药组合物的方法，所述中药组合物由如下中药材原料制成：葛根60-64份、川芎40-44份、川续断40-44份、柴胡40-44份、丹参40-44份、当归40-44份、知母40-44份、黄芪40-44份、桑寄生40-44份、磁石120-124份。
23.根据本发明第二方面的方法，所述中药组合物由如下中药材原料制成：葛根60-62份、川芎40-42份、川续断40-42份、柴胡40-42份、丹参40-42份、当归40-42份、知母40-42份、黄芪40-42份、桑寄生40-42份、磁石120-122份。
24.根据本发明第二方面的方法，所述中药组合物由如下中药材原料制成：葛根60份、川芎40份、川续断40份、柴胡40份、丹参40份、当归40份、知母40份、黄芪40份、桑寄生40份、磁石120份。
25.根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
26.(1)将川芎浸没到浓度为50％～70％的乙醇溶液中，在室温下浸渍(例如15～60min)、过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
27.(2)将葛根、知母、丹参混合粉碎，过80-120目筛，得细粉，其余为粗粉；
28.(3)将步骤(2)粗粉与川续断、柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡(例如0.5～2h例如1h)后，煎煮三次(例如每次煎煮的水量为药材重量的5～10倍例如8倍，每次煎煮时间为0.5～2.5h，例如第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；(例如每次煎煮的水量为药材重量的5～10倍，每次煎煮时间为0.5～2.5h)；
29.(4)将步骤(3)混合滤液、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(例如干燥温度50～70℃例如60℃)，得干燥混合物，粉碎，即为中药组合物。
30.根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)乙醇浓度为55％～65％，例如60％。
31.根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)浸渍时间为15～45min，例如15～30min，例如15～25min，例如20min。
32.根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)过100目筛。
33.根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)是照如下步骤的方法进行的：将步骤(2)粗粉与柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡(例如0.5～2h例如1h)后，煎煮三次(例如每次煎煮的水量为药材重量的5～10倍例如8倍，每次煎煮时间为0.5～2.5h，例如第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；另将川续断加水浸泡(例如0.5～1.5h例如1h)后，煎煮三次(例如每次煎煮的水量为药材重量的5～10倍例如8倍，每次煎煮时间为0.5～2.5h，例如第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，合并三次煎液，过滤，浓缩得川续断稠膏，备用。
34.根据本发明第二方面的方法，其中步骤(4)是照如下步骤的方法进行的：将步骤(3)混合滤液、川续断稠膏、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(例如干燥温度50～70℃例如60℃)，得干燥混合物，粉碎，即为中药组合物。
35.进一步的，本发明第三方面提供了一种中药制剂，其中包含本发明第一方面任一项所述中药组合物或者本发明第二方面任一项所述方法制得的中药组合物以及枸橼酸钠。
36.根据本发明第三方面的中药制剂，其中枸橼酸钠添加量是川芎药材重量的0.4～0.6％例如0.5％。
37.根据本发明第三方面的中药制剂，其是在制备所述中药组合物的步骤(4)中将枸橼酸钠随川芎稠膏一起添加制得的。
38.根据本发明第三方面的中药制剂，其中还任选地包含选自下列的一种或多种药用辅料：填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂。
39.根据本发明第三方面的中药制剂，其是呈选自下列的制剂形式：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等等。众所周知，可以通过添加不同种类的药用辅料制备成不同的制剂形式，例
如对于颗粒剂、胶囊剂而言可以不添加其它药用辅料，而制备片剂时可以添加润滑剂，对于有味感偏好的患者群体可以添加矫味剂。这些制剂形式和药用辅料的选择是本领域技术人员的常规技能。
40.根据本发明任一方面和/或任一实施方案，其还具有如实施例所述任一技术特征和/或技术方案。
41.本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
42.本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
43.本发明人出人预料的发现，当将川续断单独提取时组合物中的化学成份能够显著提高，并且发现影响现有技术方案川续断化学成分提取率较低的原因可能是受磁石的影响。另外，本发明人出人预料的发现，在制备中药组合物的后续阶段添加适量枸橼酸钠，能够显著提高中药组合物的抗吸湿能力。
44.本发明中药组合物中各方药来源及功效作用如下：
45.葛根为豆科植物野葛pueraria lobata(willd.)ohwi的干燥根。习称野葛。秋、冬二季采挖，趁鲜切成厚片或小块；干燥。解肌退热，生津止渴，透疹，升阳止泻，通经活络，解酒毒。用于外感发热头痛，项背强痛，口渴，消渴，麻疹不透，热痢，泄泻，眩晕头痛，中风偏瘫，胸痹心痛，酒毒伤中。
46.川芎为伞形科植物川芎ligusticum chuanxiong hort.的干燥根茎。夏季当茎上的节盘显著突出，并略带紫色时采挖，除去泥沙，晒后烘干，再去须根。活血行气，祛风止痛。用于胸痹心痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，头痛，风湿痹痛。
47.川续断为川续断科植物川续断dipsacus asper wall.ex henry的干燥根。秋季采挖，除去根头和须根，用微火烘至半干，堆置“发汗”至内部变绿色时，再烘干。补肝肾，强筋骨，续折伤，止崩漏。用于肝肾不足，腰膝酸软，风湿痹痛，跌扑损伤，筋伤骨折，崩漏，胎漏。柴胡为伞形科植物柴胡bupleurum chinense dc.或狭叶柴胡bupleurumscorzonerifolium willd.的干燥根。按性状不同，分别习称“北柴胡”和“南柴胡”。春、秋二季采挖，除去茎叶和泥沙，干燥。疏散退热，疏肝解郁，升举阳气。用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子宫脱垂，脱肛。
48.丹参为唇形科植物丹参salvia miltiorrhiza bge.的干燥根和根茎。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。用于胸痹心痛，脘腹胁痛，癥瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。
49.当归为伞形科植物当归angelica sinensis(oliv.)diels的干燥根。秋末采挖，除去须根和泥沙，待水分稍蒸发后，捆成小把，上棚，用烟火慢慢熏干。补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑损伤，痈
疽疮疡，肠燥便秘。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。
50.知母为百合科植物知母anemarrhena asphodeloides bge.的干燥根茎。春、秋二季采挖，除去须根和泥沙，晒干，习称“毛知母”；或除去外皮，晒干。清热泻火，滋阴润燥。用于外感热病，高热烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘。
51.黄芪为豆科植物蒙古黄芪astragalusmem branaceus(fisch.)bge.var.mongholicus(bge.)hsiao或膜荚黄芪astragalus membranaceus(fisch.)bge.的干燥根。春、秋二季采挖，除去须根和根头，晒干。补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，内热消渴，血虚萎黄，半身不遂，痹痛麻木，痈疽难溃，久溃不敛。
52.桑寄生为桑寄生科植物桑寄生taxillus chinensis(dc.)danser的干燥带叶茎枝。冬季至次春采割，除去粗茎，切段，干燥，或蒸后干燥。祛风湿，补肝肾，强筋骨，安胎元。用于风湿痹痛，腰膝酸软，筋骨无力，崩漏经多，妊娠漏血，胎动不安，头晕目眩。
53.磁石为氧化物类矿物尖晶石族磁铁矿，主含四氧化三铁(fe3o4)。采挖后，除去杂石。镇惊安神，平肝潜阳，聪耳明目，纳气平喘。用于惊悸失眠，头晕目眩，视物昏花，耳鸣耳聋，肾虚气喘。
54.本发明能产生的有益效果包括：
55.1)本发明制得的治疗神经性耳鸣、耳聋的中药组合物具有益气补肾、活血化瘀、滋阴潜阳、行气升阳通窍的功效，对治疗神经性耳鸣、耳聋效果明显。其中，耳鸣病因病机复杂多变，实证主要以肝火上扰、痰火郁结多见；虚证主要以脾胃虚弱、气血亏虚、肾精不足为主，川芎、川续断、柴胡、丹参以及黄芪之间的协同作用，缓解了患者由于肝火上扰、痰火郁结以及脾胃虚弱、气血亏虚、肾精不足引发的神经性耳鸣、耳聋。
56.2)与现有技术相比，本发明制得的治疗神经性耳鸣、耳聋的中药组合物的原料构成合理、药性平和、组方简单、机理明确、毒副作用小等，对于提高广大群众的生存与生活质量、保护广大群众的健康，进而提高劳动生产力，具有重要意义和较高的实用价值。由于本病发病率高，该产品临床应用后，能够产生良好的社会效益和经济效益。
57.3)本发明制得的中药组合物化学活性物质含量高，生物活性得以提高，并且具有明显更优良的抗吸湿稳定性。
具体实施方式
58.下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域的技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。在本发明中，涉及“干燥”操作时，如未另外说明，均指干燥至水分含量在2～2.5％范围内，这也是制药领域常规的干燥程度。
59.实施例1：制备中药组合物
60.步骤1，按如下重量分数称取原料：葛根600g、川芎400g、川续断410g、柴胡400g、丹参420g、当归400g、知母420g、黄芪410g、桑寄生420g、磁石1200g。
61.步骤2，将川芎浸没到浓度为60％的乙醇溶液中，在室温下，浸渍20min，过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
62.步骤3，将上述重量分的葛根、知母、丹参混合打粉，过100目筛，得细粉(30％，
432g)，其余为粗粉(余量70％，1008g)；
63.步骤4，将上述粗粉与上述重量分的川续断、柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡1h后，其中，水的用量是药材的8倍，煎煮三次，第一次煎煮时间为1.5h，第二次煎煮时间和第三次煎煮时间均为1h，分次过滤，将滤液合并，得混合滤液，备用；
64.步骤5，将上述混合滤液、细粉以及川芎稠膏混合，在60℃干燥，得干燥混合物为颗粒状(1131g，此干燥混合物用于物理化学和生物学性能测试，下同)，将所述干燥混合物粉碎，过20目筛，制成颗粒，压片，包糖衣，制成片剂。
65.实施例1a：参照实施例1，不同的仅是不添加磁石得到干燥混合物。
66.实施例1b：参照实施例1，不同的仅是磁石不与川续断、柴胡、当归、黄芪、桑寄生一起提取而是参照步骤4工艺条件单独进行提取，得到两种混合滤液一起用于步骤5操作得到干燥混合物。
67.实施例1c：参照实施例1，不同的仅是磁石减量至1/4即300g得到干燥混合物。
68.实施例2：制备中药组合物
69.步骤1，按如下重量分数称取原料：葛根600g、川芎400g、川续断410g、柴胡400g、丹参420g、当归400g、知母420g、黄芪410g、桑寄生420g、磁石1200g。
70.步骤2，将川芎浸没到浓度为60％的乙醇溶液中，在室温下浸渍20min，过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
71.步骤3，将上述重量分的葛根、知母、丹参混合打粉，过100目筛，得细粉(30％)，其余为粗粉(余量70％)；
72.步骤4，将上述粗粉与上述重量分的川续断、柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡1h后，其中，水的用量是药材的8倍，煎煮三次，第一次煎煮时间为1.5h，第二次煎煮时间和第三次煎煮时间均为1h，分次过滤，将滤液合并，得混合滤液，备用；
73.步骤5，将上述混合滤液、细粉以及川芎稠膏混合，在60℃干燥，得干燥混合物为颗粒状(1129g)，将所述干燥混合物粉碎，过20目筛，制粒，填充，制成胶囊剂。
74.实施例3：制备中药组合物
75.步骤1，按如下重量分数称取原料：葛根600g、川芎400g、川续断410g、柴胡400g、丹参420g、当归400g、知母420g、黄芪410g、桑寄生420g、磁石1200g。
76.步骤2，将川芎浸没到浓度为60％的乙醇溶液中，在室温下浸渍20min，过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
77.步骤3，将上述重量分的葛根、知母、丹参混合打粉，过100目筛，得细粉(30％)，其余为粗粉(余量70％)；
78.步骤4，将上述粗粉与上述重量分的川续断、柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡1h后，其中，水的用量是药材的8倍，煎煮三次，第一次煎煮时间为1.5h，第二次煎煮时间和第三次煎煮时间均为1h，分次过滤，将滤液合并，得混合滤液，备用；
79.步骤5，将上述混合滤液、细粉以及川芎稠膏混合，在60℃干燥，得干燥混合物为颗粒状(1132g)，将所述干燥混合物粉碎，过20目筛，制粒，制成颗粒剂。
80.实施例4：制备中药组合物
81.一种治疗神经性耳鸣和耳聋的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：步骤1，按如下重量分数称取原料：葛根600g、川芎400g、川续断410g、柴胡400g、丹参420g、当归400g、
知母420g、黄芪410g、桑寄生420g、磁石1200g。
82.步骤2，将川芎浸没到浓度为60％的乙醇溶液中，在室温下浸渍20min，过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
83.步骤3，将上述重量分的葛根、知母、丹参混合打粉，过100目筛，得细粉(30％)，其余为粗粉(余量70％)；
84.步骤4，将上述粗粉与上述重量分的川续断、柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡1h后，其中，水的用量是药材的8倍，煎煮三次，第一次煎煮时间为1.5h，第二次煎煮时间和第三次煎煮时间均为1h，分次过滤，将滤液合并，得混合滤液，备用；
85.步骤5，将上述混合滤液、细粉以及川芎稠膏混合，在60℃干燥，得干燥混合物为颗粒状(1130g)，将所述干燥混合物粉碎，过80目筛，制丸，制成丸剂。
86.实施例11：制备中药组合物
87.药材组方：葛根600g、川芎400g、川续断410g、柴胡400g、丹参420g、当归400g、知母420g、黄芪410g、桑寄生420g、磁石1200g。
88.制法：
89.(1)将川芎浸没到浓度为60％的乙醇溶液中，在室温下浸渍20min、过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
90.(2)将葛根、知母、丹参混合粉碎，过100目筛，得细粉(30％，432g)，其余为粗粉(余量70％，1008g)；
91.(3)将步骤(2)粗粉与柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡1h后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；另将川续断加水浸泡(1h)后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，合并三次煎液，过滤，浓缩得川续断稠膏，备用；
92.(4)将步骤(3)混合滤液、川续断稠膏、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(60℃)，得干燥混合物为颗粒状(1134g)，粉碎，即为中药组合物。
93.实施例12：制备中药组合物
94.药材组方：葛根640g、川芎420g、川续断400g、柴胡440g、丹参400g、当归440g、知母400g、黄芪440g、桑寄生400g、磁石1240g。
95.制法：
96.(1)将川芎浸没到浓度为50％的乙醇溶液中，在室温下浸渍60min、过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
97.(2)将葛根、知母、丹参混合粉碎，过120目筛，得细粉(30％)，其余为粗粉(余量70％)；
98.(3)将步骤(2)粗粉与柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡2h后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；另将川续断加水浸泡(0.5h)后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，合并三次煎液，过滤，浓缩得川续断稠膏，备用；
99.(4)将步骤(3)混合滤液、川续断稠膏、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(70
℃)，得干燥混合物为颗粒状(1142g)，粉碎，即为中药组合物。
100.实施例13：制备中药组合物
101.药材组方：葛根620g、川芎440g、川续断440g、柴胡420g、丹参440g、当归420g、知母440g、黄芪400g、桑寄生440g、磁石1220g。
102.制法：
103.(1)将川芎浸没到浓度为70％的乙醇溶液中，在室温下浸渍15min、过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
104.(2)将葛根、知母、丹参混合粉碎，过80目筛，得细粉(30％)，其余为粗粉(余量70％)；
105.(3)将步骤(2)粗粉与柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡0.5h后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；另将川续断加水浸泡(1.5h)后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，合并三次煎液，过滤，浓缩得川续断稠膏，备用；
106.(4)将步骤(3)混合滤液、川续断稠膏、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(50℃)，得干燥混合物为颗粒状(1149g)，粉碎，即为中药组合物。
107.实施例21：制备中药组合物
108.药材组方：葛根600g、川芎400g、川续断410g、柴胡400g、丹参420g、当归400g、知母420g、黄芪410g、桑寄生420g、磁石1200g。
109.制法：
110.(1)将川芎浸没到浓度为60％的乙醇溶液中，在室温下浸渍20min、过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
111.(2)将葛根、知母、丹参混合粉碎，过100目筛，得细粉(30％，432g)，其余为粗粉(余量70％，1008g)；
112.(3)将步骤(2)粗粉与柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡1h后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；另将川续断加水浸泡(1h)后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，合并三次煎液，过滤，浓缩得川续断稠膏，备用；
113.(4)将步骤(3)混合滤液、川续断稠膏、枸橼酸钠(其添加量是川芎药材重量的0.5％)、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(60℃)，得干燥混合物为颗粒状(1133g)，粉碎，即为中药组合物。
114.在本发明中，术语“中药组合物”与术语“中药制剂”本质上并无差别，例如上述粉碎所得中药组合物为细颗粒形式，其直接装胶囊即得胶囊剂、直接分装到铝塑复合袋中即为颗粒剂，添加适当的辅料例如润滑剂可以压制成片剂，等等，这些胶囊剂、颗粒剂或片剂即为制药领域的制剂概念。
115.实施例22：制备中药组合物
116.药材组方：葛根640g、川芎420g、川续断400g、柴胡440g、丹参400g、当归440g、知母400g、黄芪440g、桑寄生400g、磁石1240g。
117.制法：
118.(1)将川芎浸没到浓度为50％的乙醇溶液中，在室温下浸渍60min、过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
119.(2)将葛根、知母、丹参混合粉碎，过120目筛，得细粉(30％)，其余为粗粉(余量70％)；
120.(3)将步骤(2)粗粉与柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡2h后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；另将川续断加水浸泡(0.5h)后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，合并三次煎液，过滤，浓缩得川续断稠膏，备用；
121.(4)将步骤(3)混合滤液、川续断稠膏、枸橼酸钠(其添加量是川芎药材重量的0.4％)、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(70℃)，得干燥混合物为颗粒状(1146g)，粉碎，即为中药组合物。
122.实施例23：制备中药组合物
123.药材组方：葛根620g、川芎440g、川续断440g、柴胡420g、丹参440g、当归420g、知母440g、黄芪400g、桑寄生440g、磁石1220g。
124.制法：
125.(1)将川芎浸没到浓度为70％的乙醇溶液中，在室温下浸渍15min、过滤、浓缩得川芎稠膏，备用；
126.(2)将葛根、知母、丹参混合粉碎，过80目筛，得细粉(30％)，其余为粗粉(余量70％)；
127.(3)将步骤(2)粗粉与柴胡、当归、黄芪、桑寄生和磁石加水浸泡0.5h后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，每次煎煮后进行过滤，将三次过滤后的滤液进行合并，得混合滤液，备用；另将川续断加水浸泡(1.5h)后，煎煮三次(第一次加8倍量水煎煮1.5h、第二次加7倍量水煎煮1h、第三次加6倍量水煎煮1h)，合并三次煎液，过滤，浓缩得川续断稠膏，备用；
128.(4)将步骤(3)混合滤液、川续断稠膏、枸橼酸钠(其添加量是川芎药材重量的0.6％)、步骤(2)细粉以及川芎稠膏混合，干燥(50℃)，得干燥混合物为颗粒状(1145g)，粉碎，即为中药组合物。
129.试验例1：组合物的生物活性考察
130.参考马春蕾文献(马春蕾，等，羟基红花黄色素a防治耳鸣的实验研究，滨州医学院学报，2020，43(1):8)方法，考察本发明制得的一些组合物对耳鸣的治疗效果。
131.本试验用到的一些试药如下：
132.实施例1、实施例11、实施例21制得的颗粒状干燥混合物；
133.羟基红花黄色素a(hydroxysafflor yellow a，hsya)，购自上海研生；
134.生理盐水(normal saline，ns)，0.9％氯化钠注射液，双鹤药业；
135.水杨酸钠(sodium salicylate，ss)，购自阿拉丁。
136.参考文献方法，采用出生后8～10周、体重18～20g、听力正常的c57bl/6(b6，h-2b)雄性小鼠(空军军医大学动物实验中心，许可证号：scxk(陕)2019-001)，利用听觉惊跳
(acoustic startle，as)反应配以前间隙抑制听觉惊跳反应(gap pre-pulse inhibition of the acoustic startle，gpias)筛选出无耳鸣的小鼠。
137.选取合格小鼠随机分成以下各组(每组10只)：
138.第1组给予生理盐水(ns)0.4ml/只腹腔注射、
139.第2组给予水杨酸钠(ss)400mg/kg剂量用ns溶解并以0.4ml/只腹腔注射、
140.第3组给予ss(400mg/kg)联合hsya(20mg/kg)用ns溶解并以0.4ml/只腹腔注射、
141.第4组给予ss(400mg/kg，用ns溶解并以0.4ml/只腹腔注射)联合实施例1颗粒(每kg动物体重给药剂量折算成相当于包含0.5g葛根药材的颗粒量，ns混悬后以0.6ml/只灌胃给药)、
142.第5组给予ss(400mg/kg，用ns溶解并以0.4ml/只腹腔注射)联合实施例11颗粒(每kg动物体重给药剂量折算成相当于包含0.5g葛根药材的颗粒量，ns混悬后以0.6ml/只灌胃给药)、
143.第6组给予ss(400mg/kg，用ns溶解并以0.4ml/只腹腔注射)联合实施例21颗粒(每kg动物体重给药剂量折算成相当于包含0.5g葛根药材的颗粒量，ns混悬后以0.6ml/只灌胃给药)。
144.各组每日1次，连续3d。完成最后一次给药2h后再次进行as反应测试耳鸣发生情况。
145.上述折算成相当于包含0.5g葛根药材的颗粒量相当于人用剂量的15倍。
146.如文献所提及的as反应配以gpias反应(tdt，rz6，美国)是检测耳鸣是否存在的行为学实验。其实验原理是根据听觉功能正常的动物在突然听到很大的惊吓声音(115db)时反射性产生惊跳，这一现象被称为as反应。当实验动物在接受持续的较低响度和不同频率的窄带噪声(60db，spl背景噪声)刺激过程中嵌入一段无声的间隙(gap)时，听觉功能正常的小鼠能够感知这一无声间隙的出现因而产生警觉，对其后跟随而来的较大声音(115db，spl)产生的惊跳反应的幅度会大大地减小。但是，耳鸣小鼠，尤其是耳鸣的频率与背景噪声的频率一致时，小鼠因自身耳鸣的存在不能辨别出gap的存在因而不会产生警觉，对随后的较大的刺激声音仍然产生很大幅度的惊跳。利用一个没有嵌入无声间隙的背景噪声(no gap)和一个嵌入无声间隙的背景噪声(gap)作为背景刺激声音的配对实验所获得的小鼠as反应幅度之比来判断小鼠是否存在耳鸣。实验中所给予的背景噪声分别为8和16khz窄带噪声，带宽为1khz，以了解耳鸣发生的频率范围。
147.照文献所述方法进行试验，所有小鼠在开始试验前连续3d被放置在透明盒子中进行适应10min。进行gpias实验时，将每只小鼠放置在一个位于暗室的透明盒子中，透明盒子被放置在一个灵敏的压电传感器上，其产生的电压与数字信号处理器产生的声音所引起响应的大小成正比。该平台的输出经过放大、采样、存储于计算机内，之后进行离线分析。gpias由100次有前间隙试验(gap试验)和100次无前间隙试验(no gap试验)组成，有前间隙试验和无前间隙试验采用随机配对法。耳鸣的程度以有前间隙的刺激所引出反应的幅度与无前间隙的刺激所引出反应的幅度之比的百分数计算(ratio＝gap/no gap
×
100％)。
148.采用stat9.3软件进行分析，计量资料以(x
±
s)表示，采用anova，组间比较采用t-test进行检验。p《0.05为差异有统计学意义。
149.各组as反应幅度之比的结果如下表：
150.组别as反应幅度之比(8khz)as反应幅度之比(16khz)第1组(ns)74.75
±
2.4677.42
±
3.68第2组(ss)111.23
±
3.44***135.35
±
7.42***第3组(ss hsya)101.64
±
4.7386.74
±
6.47###第4组(ss 实施例1)103.38
±
5.13122.32
±
5.24#第5组(ss 实施例11)99.32
±
3.6290.44
±
3.73###,$$第6组(ss 实施例21)102.71
±
4.1691.24
±
4.86###,$$
151.注：与ns注射组相比，***p《0.005；与ss注射组相比，#p《0.1、###p《0.005；与第4组相比，$$p《0.05。
152.与文献结果相符，ss组动物在8khz和16khz两种条件下的as反应幅度之比均显著高于ns组，表明试验模型是成功的，动物注射ss后产生耳鸣；ss hsya组动物在两种频率条件下的结果与文献基本一致；三种实施例颗粒 ss的动物在8khz条件下的结果与ss组相比均稍有降低但均差异无统计学意义(p》0.05)；实施例11或12颗粒 ss的动物在16khz条件下的结果与ss组相比有显著降低(p《0.005)；实施例1颗粒 ss的动物在16khz条件下的结果与ss组相比有统计学意义的降低(p《0.1)；出人预料的是，在16khz条件下，实施例11或12颗粒结果显著低于实施例1颗粒(p《0.05)，表明实施例11或12颗粒明显优于实施例1颗粒。
153.总之，ss引起的小鼠耳鸣的频率在16khz附近，hsya、实施例11和12颗粒能够有效地防止ss引发的小鼠耳鸣，并且效果显著优于实施例1颗粒。
154.试验例2：川续断化学成分的跟踪
155.在本发明各种具体实例中，制备中药组合物是，使用的川续断药材为同一批次。
156.参照2015年版《中国药典》一部329页续断品种项下的【含量测定】方法，测定川续断药材中的川续断皂苷vi的百分含量(c0)，结果为2.63％。以此含量作为各实例制备中药组合物时投料量的理论值(即每投料100g川续断药材制备组合物时相当于理论投入2.63g川续断药材皂苷vi)。另外使用该【含量测定】测定各实施例制备得到的干燥混合物中川续断皂苷vi的百分含量(c1)。
157.以下式计算实施例1等制备中药组合物的工艺实例中，川续断药材皂苷vi回收率：
158.川续断药材皂苷vi回收率＝[(干燥混合物重量
×
c1)
÷
(川续断药材投量重量
×
c0)]
×
100％
[0159]
结果：实施例1～4川续断药材皂苷vi回收率在63～68％范围内例如实施例1＝65.3％，实施例1a、实施例1b、实施例1c的川续断药材皂苷vi回收率分别为92.2％、89.7％、76.8％，实施例11～13川续断药材皂苷vi回收率在86～91％范围内例如实施例11＝90.4％，实施例21～23川续断药材皂苷vi回收率在85～92％范围内例如实施例21＝89.6％。
[0160]
上述结果表明，川续断药材中的活性物质川续断药材皂苷vi在提取过程中受磁石影响而造成回收率的降低，改用本发明方法可以避免回收率降低的问题。川续断药材皂苷vi回收率较低的可能是造成实施例1组合物在防止ss引发小鼠耳鸣方面效果弱于实施例11组合物的原因。
[0161]
试验例3：中药组合物的抗吸湿性能
[0162]
本实施例测定本发明制得的一些组合物的吸湿性。
[0163]
方法：将实施例11～13、实施例21～23所得颗粒状的干燥混合物分别疏松地平铺于干燥的预先称重的直径10cm的表面皿中，厚度1cm，精密称定重量并计算初始颗粒重量w0；接着将其置于温度25℃、湿度rh70％的环境中放置14天，精密稳定重量并计算14天颗粒重量w14，以下式计算颗粒的吸湿百分数：
[0164]
吸湿百分数(％)＝[(w14—w0)
÷
w0]
×
100％
[0165]
结果：实施例11～13颗粒吸湿百分数在17～21％范围内例如实施例11颗粒为19.3％，实施例21～23颗粒吸湿百分数在3～6％范围内例如实施例21颗粒为4.7％，结果显示在制备工艺的最后阶段添加少量枸橼酸钠有助于提高颗粒状中药组合物的抗湿性能。
[0166]
虽然，本说明书中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。